專利名稱：作為磷酸二酯酶iv抑制劑的噻唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物 其中R1和R2彼此獨立地是H、OH、OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8或Hal，R1和R2也可以合在一起是-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3和R3′彼此獨立地是H、A″R7、COA″R7、COOA″R7、CONH2、CONHA″R7、CON(A″R7)(AR7)、CONR10Het、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NCOA″R7或NCOOA″R7，V和W是氧或氫取代基，條件是如果V是O，則W是H，H，反之亦然，B是芳香碳環(huán)或雜環(huán)基，其可以是未取代的或被R4、R5和/或R6單取代、二取代或三取代，X是N或CR3′，R4、R5和R6彼此獨立地是H、A″R7、OH、OA″R7、NO2、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NHCOA″R7、NHCOOA″R7、NHCONH2、NHCONHA″R7、NHCON(A″R7)(AR7)、Hal、COOH、COOA″R7、CONH2、CONHA″R7、CON(A″R7)(AR7)、
或 R7是H、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′、NH2、NHA、NAA′、NCOA、NCOOA、OH或OA，R8是A、含有 3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或含有2-8個碳原子的鏈烯基，R9是含有1-10個碳原子的烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或含有2-8個碳原子的鏈烯基，其中一個、二個或三個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe、NEt和/或-CH＝CH-基團替換，和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，Y是含有1-10個碳原子的亞烷基或含有2-8個碳原子的亞烯基，其中一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替換和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，A和A′彼此獨立地是含有1-10個碳原子的烷基或含有2-8個碳原子鏈烯基，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替換和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，或芳基或Het，
A和A′也可以合在一起是含有2-7個碳原子的亞烷基鏈，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH、NR9、NCOR9或NCOOR9替換，A″和A彼此獨立地不存在或是含有1-10個碳原子的亞烷基、含有2-8個碳原子的亞烯基或含有3-7個碳原子的亞環(huán)烷基，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替換和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，A″和A 也可以合在一起是含有2-7個碳原子的亞烷基鏈，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH、NR9、NCOR9或NCOOR9替換，芳基是苯基、萘基、芴基或聯(lián)苯基，它們均是未取代的或被Hal、R11、OR10、N(R10)2、NO2、CN、COOR10、CON(R10)2、NR10COR10、NR10CON(R10)2、NR10SO2A、COR10、SO2N(R10)2或S(O)mR11單取代、二取代或三取代，R10是H或含有1-6個碳原子的烷基，R11是含有1-6個碳原子的烷基，Het是含1或2個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，其是未取代的或被羰基氧、Hal、R11、OR10、N(R10)2、NO2、CN、COOR10、CON(R10)2、NR10COR10、NR10CON(R10)2、NR10SO2R11、COR10、SO2NR10和/或S(O)mR11單取代或二取代，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2。
在例如J.Med.Chem.38，4878(1995)中描述了作為黃體酮受體配體的1-苯甲酰基四氫噠嗪化合物。在例如EP 0 922 036、EP 1 124 809或WO01/04099中描述了其他芳烷?；鶉}嗪化合物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用于藥物生產(chǎn)的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學性質(zhì)和良好的耐受性。具體地講，它們表現(xiàn)出對“咯利普蘭不敏感的”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的特異性抑制作用。
式I化合物表現(xiàn)出與細胞內(nèi)cAMP增加有關的選擇性磷酸二酯酶IV抑制作用(N.Sommer等人，Nature Medicine，1，244-248(1995))。例如可類似于C.W.Davis在Biochim.Biophys.Acta 797，354-362(1984)中所述的方法測定PDE IV的抑制作用。
本發(fā)明的化合物對磷酸二酯酶IV的親和力可通過測定其IC50值(達到50％抑制酶活性時所需的抑制劑濃度)來進行測定。
本發(fā)明化合物可用于治療哮喘疾病。例如，T.J.Trophy等人在Thorax，46，512-523(1991)中已經(jīng)對PDE IV抑制劑的抗哮喘作用進行了描述，并且例如可通過T.Olsson，Acta allergologica 26，438-447(1971)中的方法測定。
由于cAMP可抑制溶骨細胞并刺激成骨細胞(S.Kasugai等人，M 681和K.Miyamoto，M 682，美國骨與礦物研究協(xié)會(American Society forBone and Mineral Research)第18次年會的摘要，1996)，因此本發(fā)明化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥。
另外，該化合物還表現(xiàn)出對TNF(腫瘤壞死因子)產(chǎn)生的拮抗作用并因此適合于治療過敏和炎癥疾病、自身免疫疾病如例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、節(jié)段性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、移植排斥反應、惡病質(zhì)和敗血癥。
本發(fā)明物質(zhì)的抗炎作用以及其治療例如自身免疫疾病如多發(fā)性硬化癥或類風濕性關節(jié)炎的效力可按照與N.Sommer等人，Nature Medicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等人，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)中相似的方法來確定。
該化合物可用于治療惡病質(zhì)。其抗惡病質(zhì)的作用可通過惡病質(zhì)TNF-依賴模型進行測試(P.Costelli等人，J.Clin.Invest.95，236ff.(1995)；J.M.Argiles等人，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))。
PDE IV抑制劑也可抑制腫瘤細胞的生長并因此適合用于治療腫瘤(D.Marko等人，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。在例如WO95/35281、WO 95/17399或WO 96/00215中對PDE IV抑制劑在腫瘤治療中的作用進行了描述。
PDE IV抑制劑可降低敗血癥模型的死亡率并因此適合用于治療敗血癥(W.Fisher等人，Biochem.Pharmacol.45，2399ff.(1993))。
它們還可用于治療記憶障礙、動脈粥樣硬化、特應性皮炎和AIDS。
在例如EP 77 92 91中對PDE IV抑制劑在治療哮喘、炎癥疾病、糖尿病、特應性皮炎、銀屑病、AIDS、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用進行了描述。
式I化合物可在人藥和獸藥中用作藥物活性組分。它們還可用作制備其它藥物活性組分的中間體。
此外，本發(fā)明還涉及式I的4型磷酸二酯酶抑制劑(PDE IV抑制劑)在治療疾病中的用途，并且涉及式I化合物與其它藥物的聯(lián)合。
參考WO 01/57025，其公開了作為PDE IV抑制劑的特定嘧啶衍生物、其在治療疾病中的用途以及其與其它藥物的聯(lián)合。
因此，本發(fā)明具體涉及式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物在制備用于治療患有由PDE IV同工酶通過調(diào)節(jié)人嗜酸性粒細胞活化和脫粒而介導的疾病或病情的患者的藥物中的用途。
WO 01/57025公開了各種體外分析法和動物模型試驗，其能提供足以確定和證明式I化合物的治療效用的數(shù)據(jù)。
式I化合物可抑制PDE IV同工酶，并且由于PDE IV同工酶家族在所有哺乳動物的生理學中起重要作用，因此式I化合物具有廣泛的治療應用。PDE IV同工酶所起的酶作用是使促炎白細胞中的3′，5′-單磷酸腺苷(cAMP)胞內(nèi)水解。而cAMP又可以調(diào)節(jié)體內(nèi)多種激素效應，并且因此，PDE IV的抑制在多種生理學過程中起重要作用。在本領域中有大量文獻描述了PDE抑制劑對多種炎癥細胞響應的效應，所述的效應除了cAMP增加外，還包括對過氧化物產(chǎn)生、脫粒、趨化現(xiàn)象和腫瘤壞死因子(TNF)在嗜酸性紅細胞、嗜中性粒細胞及單核細胞中釋放的抑制。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物以及式I化合物和其鹽以及溶劑化物的制備方法，其特征在于a)為了制備其中V是H，H且W是O的式I化合物將式II的化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，與式III的化合物進行反應， 其中L是Cl、Br、I或游離的或活性功能性修飾的OH基，且R3、X和B如權(quán)利要求1中所定義，條件是任何其他存在的OH和/或氨基都是被保護的，然后，如果需要的話，除去保護基團和/或b)通過下面的方法將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3和/或B轉(zhuǎn)化成一個或多個其它的基團R1、R2、R3和/或Bi)將醚或酯裂解，ii)將OH官能團烷基化或酰化，iii)將氨基還原性烷基化，iv)將氨基與丙二腈進行反應，
v)將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基，和/或通過用酸進行處理將式I的堿性化合物轉(zhuǎn)化成其鹽中的一種。
另外，本發(fā)明還涉及這些化合物的光學活性形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋體、非對映異構(gòu)體和水合物及溶劑化物。該化合物的溶劑化物是指由于惰性溶劑分子與化合物之間的相互吸引力而使惰性溶劑分子加合到化合物上得到的物質(zhì)。溶劑化物例如是一水合物、二水合物或醇化物。
術語可藥用的衍生物用于指，例如本發(fā)明的化合物的鹽，也可以指所謂的前藥化合物。
術語前藥衍生物用于指，例如烷基或酰基基團、糖或寡肽修飾的式I化合物，這些化合物在生物體中可被快速裂解而釋放出本發(fā)明的活性化合物。
可藥用衍生物也包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述的衍生物。
使用下面的縮寫Ac乙酰基BOC 叔丁氧基羰基CBZ或Z芐氧基羰基DCCl 二環(huán)己基碳二亞胺DCM 氯甲烷DMF 二甲基甲酰胺EA乙酸乙酯EDCl N-乙基-N，N’-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺Et乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt 1-羥基苯并三唑Me甲基MBHA 4-甲基二苯甲胺
Mtr 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺?；鵋ONSu N-羥基琥珀酰亞胺OBut 叔丁基酯Oct 辛?；鵒Me 甲酯OEt 乙酯POA 苯氧基乙?；鵗FA 三氟乙酸Trt 三苯甲基(三苯基甲基)。
對于所有不止一次出現(xiàn)的基團，其含義是彼此獨立的。
除非另外說明，本文中的基團R1、R2、R3、V、W、X、B和L的定義如式I、II和III中所述。
含有1-10個碳原子的烷基為含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，優(yōu)選含1、2、3、4、5或6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如為甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，還優(yōu)選為異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基、異戊基或正己基。特別優(yōu)選為甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
環(huán)烷基優(yōu)選含3-7個碳原子，優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)丁基，此外還優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基，此外也可以是環(huán)庚基；特別優(yōu)選環(huán)戊基。
鏈烯基優(yōu)選為乙烯基、烯丙基、2-丁烯基或3-丁烯基、異丁烯基或仲丁烯基；此外還優(yōu)選為4-戊烯基、異戊烯基或5-己烯基。
亞烷基優(yōu)選為直鏈的，并且優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，此外還優(yōu)選為亞丙基或亞丁基。
亞烷基環(huán)烷基為例如環(huán)己基甲基或環(huán)戊基乙基。
含有1-6個碳原子的烷基為含1、2、3、4、5或6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如為甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，還優(yōu)選為異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基、異戊基或正己基。特別優(yōu)選為甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、丁基、正戊基或正己基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，也可以是I。
基團R1和R2可相同或不同，并且優(yōu)選位于苯環(huán)的3-位或4-位。例如，它們彼此獨立地為H、羥基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2-CH3、F、Cl、Br或I或者一起為亞甲二氧基。然而，它們優(yōu)選分別為甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、芐氧基，但也可以是氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基或者1-氟-乙氧基、2-氟-乙氧基、1，2-二氟-乙氧基、2，2-二氟-乙氧基、1，2，2-三氟-乙氧基或2，2，2-三氟-乙氧基。
在另一個實施方案中，R1和R2彼此獨立地為含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基。
烷氧基含有1、2、3、4、5或6個碳原子并且是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。
在另一個實施方案中，R1和R2彼此獨立地為含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基。
烷氧基為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
R1特別優(yōu)選為乙氧基、芐氧基、F、丙氧基或異丙氧基，也可以是二氟甲氧基或環(huán)烷氧基例如環(huán)戊氧基。R1特別優(yōu)選為4-甲氧基或4-乙氧基。
R2特別優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、F或乙基，也可以是二氟甲氧基或環(huán)烷氧基例如環(huán)戊氧基。R2特別優(yōu)選為3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基。
R3優(yōu)選是H、A″R7、COA″R7、CON(A″R7)(AR7)或CO-NR10-Het，特別優(yōu)選是H或A″R7。
在另一個實施方案中，R3優(yōu)選是例如H、COOH、CO-CH2-NAA′、CO-CH2-CH2-NAA′、CO-CH2-NHA′或CO-CH2-CH2-NHA′。
R3特別優(yōu)選是H。
X優(yōu)選是N或CH，特別優(yōu)選是N。
B是芳族碳環(huán)基團，例如苯基、萘基、芴基或聯(lián)苯基，或者是雜環(huán)基，其中這些基團可以是未取代的或者可以被R4、R5和/或R6單取代、二取代或三取代，并且其中所說的雜環(huán)基優(yōu)選是含有1或2個N、O和/或S原子的飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)。
B優(yōu)選是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或者可以被R4、R5和/或R6單取代、二取代或三取代。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，B為苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或者可以被OH、OA、NO2、NH2、NAA′ 或 單取代、二取代或三取代。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，B是未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基或吡嗪基。
R4、R5和R6優(yōu)選是H。
R7優(yōu)選是H、COOH、NHA或NAA′，特別優(yōu)選是H。
R8優(yōu)選為R11、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基或含有4-8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基。
R9優(yōu)選為含有1-10個碳原子的烷基，特別優(yōu)選含有1-6個碳原子的烷基。
Y優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
A和A′優(yōu)選彼此獨立地為含有1-10個碳原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替換，或者彼此獨立地為芳基或Het。
A″和A優(yōu)選彼此獨立地不存在或為含有1-10個碳原子的亞烷基，其中一個CH2基團可被NH或NR9替換。
A″和A也可以合在一起為含有2-7個碳原子的亞烷基鏈，其中一個CH2基團可被NH或NR9替換。
芳基為例如未取代的苯基、萘基、芴基或聯(lián)苯基，還優(yōu)選為被甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氨基羰基單取代、二取代或三取代的苯基、萘基、芴基或聯(lián)苯基。
Het為例如2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，此外還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基或1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基或1，2，4-三唑-5-基、1-四唑基或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-基或1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基或1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基或1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基或1，2，3-噻二唑-5-基、3-噠嗪基或4-噠嗪基、吡嗪基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、4-異吲哚基或5-異吲哚基、1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基或5-苯并咪唑基、1-苯并吡唑基、3-苯并吡唑基、4-苯并吡唑基、5-苯并吡唑基、6-苯并吡唑基或7-苯并吡唑基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基或7-苯并噁唑基、3-苯并異噁唑基、4-苯并異噁唑基、5-苯并異噁唑基、6-苯并異噁唑基或7-苯并異噁唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基、2-苯并異噻唑基、4-苯并異噻唑基、5-苯并異噻唑基、6-苯并異噻唑基或7-苯并異噻唑基、4-苯并-2，1，3-噁二唑基、5-苯并-2，1，3-噁二唑基、6-苯并-2，1，3-噁二唑基或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基或8-異喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基或8-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基或8-喹唑啉基、5-喹喔啉基或6-喹喔啉基、2-2H-苯并-1，4-噁嗪基、3-2H-苯并-1，4-噁嗪基、5-2H-苯并-1，4-噁嗪基、6-2H-苯并-1，4-噁嗪基、7-2H-苯并-1，4-噁嗪基或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外還優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基、1，4-苯并-二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基或2，1，3-苯并噻二唑-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基也可以被部分或全部氫化。
因此Het也可以是例如2，3-二氫-2-呋喃基、2，3-二氫-3-呋喃基、2，3-二氫-4-呋喃基或2，3-二氫-5-呋喃基、2，5-二氫-2-呋喃基、2，5-二氫-3-呋喃基、2，5-二氫-4-呋喃基或2，5-二氫-5-呋喃基、四氫-2-呋喃基或四氫-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-噻吩基或四氫-3-噻吩基、2，3-二氫-1-吡咯基、2，3-二氫-2-吡咯基、2，3-二氫-3-吡咯基、2，3-二氫-4-吡咯基或2，3-二氫-5-吡咯基、2，5-二氫-1-吡咯基、2，5-二氫-2-吡咯基、2，5-二氫-3-吡咯基、2，5-二氫-4-吡咯基或2，5-二氫-5-吡咯基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基、四氫-1-咪唑基、四氫-2-咪唑基或四氫-4-咪唑基、2，3-二氫-1-吡唑基、2，3-二氫-2-吡唑基、2，3-二氫-3-吡唑基、2，3-二氫-4-吡唑基或2，3-二氫-5-吡唑基、四氫-1-吡唑基、四氫-3-吡唑基或四氫-4-吡唑基、1，4-二氫-1-吡啶基、1，4-二氫-2-吡啶基、1，4-二氫-3-吡啶基或1，4-二氫-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-吡啶基、1，2，3，4-四氫-2-吡啶基、1，2，3，4-四氫-3-吡啶基、1，2，3，4-四氫-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-5-吡啶基或1，2，3，4-四氫-6-吡啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基、2-嗎啉基、3-嗎啉基或4-嗎啉基、四氫-2-吡喃基、四氫-3-吡喃基或四氫-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基或1，3-二噁烷-5-基、六氫-1-噠嗪基、六氫-3-噠嗪基或六氫-4-噠嗪基、六氫-1-嘧啶基、六氫-2-嘧啶基、六氫-4-嘧啶基或六氫-5-嘧啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-喹啉基、1，2，3，4-四氫-3-喹啉基、1，2，3，4-四氫-4-喹啉基、1，2，3，4-四氫-5-喹啉基、1，2，3，4-四氫-6-喹啉基、1，2，3，4-四氫-7-喹啉基或1，2，3，4-四氫-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-4-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-5-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-6-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基或1，2，3，4-四氫-8-異喹啉基、2-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基、3-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基、5-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基、6-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基、7-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基或2，3-二氫苯并呋喃-6-基、2，3-(2-氧代-亞甲二氧基)苯基或者為3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜-6-基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜-7-基，此外還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
在另一優(yōu)選的實施方案中，Het特別優(yōu)選為未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，特別優(yōu)選吡啶基。
在另一優(yōu)選的實施方案中，Het為含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，其可以被羰基氧、OH或OA單取代或二取代。其中Het特別優(yōu)選例如2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑啉-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-己(＝2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)、2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛-3-酮-2-基，特別優(yōu)選是2-氧代-哌啶-1-基。
n優(yōu)選是0或1。
在另一個實施方案中，Het特別優(yōu)選為含有1或2個N原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以被含有1-6個碳原子的烷基單取代或二取代。
因此，本發(fā)明具體涉及其中至少一個所提及的基團具有上述指出的優(yōu)選含義之一的式I化合物。化合物的一些優(yōu)選的小組可用下述子結(jié)構(gòu)式Ia至In表示，其與式I一致，并且其中沒有詳細指定的基團如式I下所定義，但是其中在Ia中 R1和R2彼此獨立地為含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基；在Ib中 R1和R2彼此獨立地為H、甲氧基、乙氧基、芐氧基、丙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、F、Cl、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基或環(huán)庚氧基；在Ic中 R1和R2彼此獨立地為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基或F；在Id中 R1是4-甲氧基或4-乙氧基，R2是3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基；在Ie中 R3是H或A″R7，在If中 X 是N或CH；
在Ig中 B是芳族碳環(huán)或含有1或2個N、O和/或S原子的飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)；在Ih中 B是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或被R4、R5和/或R6單取代、二取代或三取代；在Ii中 B是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或被OH、OA、NO2、NH2、NAA′、 或 單取代、二取代或三取代；在Ij中 B 是未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基或吡嗪基；在Ik中 R1和R2彼此獨立地為含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，X 是N或CH，R3是H或A″R7，
A″和A彼此獨立地不存在或者是含有1-10個碳原子的亞烷基，其中一個CH2基團可以被NH或NR9所替換，A″和A也可以合在一起是含有2-7個碳原子的亞烷基鏈，其中一個CH2基團可以被NH或NR9所替換，B 是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或可以被OH、OA、NO2、NH2、NAA′、 或 單取代、二取代或三取代，R7是H、COOH、NHA或NAA′，R9是含有1-6個碳原子的烷基，A和A′彼此獨立地為含有1-10個碳原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換；在Il中 R1是4-甲氧基或4-乙氧基，R2是3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基，X 是N，R3是H或含有1-6個碳原子的烷基，
B 是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或可以被OH、OA、NO2、NH2、NAA’、 或 單取代、二取代或三取代，R7是H，R9是含有1-6個碳原子的烷基，A和A′彼此獨立地為含有1-10個碳原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換；在Im中R1是4-甲氧基或4-乙氧基，R2是3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基，X是N，R3是H或含有1-6個碳原子的烷基，V是H，H，W是O，B是未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基或吡嗪基；在In中R1是4-甲氧基或4-乙氧基，
R2是3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基，X 是N，R3是H或含有1-6個碳原子的烷基，V 是H，H，W 是O，B 是未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基或吡嗪基，或苯基，所述苯基是未取代的或者可以被OH、OA、NO2、NH2、NAA’、 或 單取代，A和A′彼此獨立地為含有1-10個碳原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換；以及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
此外式I化合物及制備它們的起始原料可通過本身已知的方法制備，例如文獻中描述的方法(如標準著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(有機化學方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知和適合于所提及反應的反應條件下制備。也可使用本身已知的、但此處沒有詳細提及的改變方法。
在式II和III的化合物中，R1、R2、R3、X和B具有所述含義，特別是所述的優(yōu)選含義。
一些式II的起始原料是已知的。如果其不是已知的，則其可以用本身已知的方法來進行制備。
一些式III的起始原料是已知的。如果其不是已知的，則其可以用本身已知的方法來進行制備。
如果需要的話，還可以不從反應產(chǎn)物中將其分離出來而是立即將其進一步轉(zhuǎn)化成式I的化合物來就地形成該起始原料。另一方面，可以分步進行反應。
式I的化合物可以優(yōu)選地通過將式II的化合物與式III的化合物進行反應來獲得。
具體地，式II化合物與式III化合物的反應可在有或無惰性溶劑、溫度為約-20至約150℃、優(yōu)選20至100℃之間的條件下進行。
適宜的惰性溶劑的實例為烴類如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或上述溶劑的混合物。
在式III的化合物中，L優(yōu)選為Cl、Br、I或游離的或活性功能性修飾的OH基如活性酯、咪唑酰胺(imidazolide)或含有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?。用于在典型的?；磻谢罨然脑摲N基團描述于文獻(如標準著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(有機化學方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中。例如，活性酯優(yōu)選通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺就地制備。
例如，可以用醋酸或存在于水、水/THF或水/二噁烷中的NaOH或KOH，在0至100℃的溫度下來對酯進行皂化。
此外，可以用酰氯或酸酐以常規(guī)方式對游離氨基和/或羥基進行?；?，或使用未取代或被取代的烷基鹵化物對其進行烷基化，或者將其與CH3-C(＝NH)-OEt進行反應，有利地在惰性溶劑，如二氯甲烷或THF和/或在存在堿如三乙胺或吡啶的條件下，在-60至+30℃的溫度下進行反應。
此外，還可以通過將一個或多個基團R1、R2、R3和/或B轉(zhuǎn)化成一個或多個其它的基團R1、R2、R3和/或B來將式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I的化合物，例如通過下面的方式來進行i)、將酯或醚裂解，ii)、將OH官能團烷基化或?；?，iii)、通過與醛和復合氫化物反應將胺還原性烷基化，iv)、將氨基與丙二腈反應，v)、將硝基還原為氨基(例如通過在阮內(nèi)鎳或Pd/碳存在下，在惰性溶劑如甲醇或乙醇中氫化)，vi)、將氰基轉(zhuǎn)化為四唑基，vii)、通過與醇反應將羧基酯化，和/或viii)、在氫解條件下將硝基烷基化得到烷基化的胺。
藥用鹽及其它形式上述本發(fā)明的化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明也包括使用根據(jù)本領域眾所周知的方法由各種有機和無機酸和堿得到的這些化合物的可藥用鹽形式。式I化合物的大部分可藥用鹽形式可通過常規(guī)方法制備。當式I化合物含羧酸基團時，其適宜的鹽可通過將該化合物與適宜的堿反應得到相應的堿加成鹽形成。該堿的實例為堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇化物，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及各種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷酰胺。還可包括式I化合物的鋁鹽。對于某些式I化合物，其酸加成鹽可通過將所述化合物用可藥用有機酸和無機酸處理形成，所述的酸例如為氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸；其它無機酸及其相應的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽等；烷基和單芳基磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；其它有機酸及其相應的鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括但不局限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、粘酸鹽(galacterate)(來源于粘液酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。
此外，本發(fā)明的化合物的堿鹽包括但不局限于鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。上述鹽中優(yōu)選為銨鹽；堿金屬鈉鹽和鉀鹽；和堿土金屬鈣鹽和鎂鹽。由可藥用有機無毒堿得到的式I化合物的鹽包括但不局限于伯胺、仲胺和叔胺、包括天然取代胺在內(nèi)的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(芐乍生)、二環(huán)己基氨、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及三-(羥甲基)-甲胺(氨丁三醇)的鹽。
含有堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物可被如下試劑四價化(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴。所述鹽使本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物的制備成為可能。
在上述所提及的藥物鹽中，優(yōu)選的藥物鹽包括但不局限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、杏仁酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇鹽。
式I的堿性化合物的酸加成鹽可通過常規(guī)方法將其游離堿形式與足夠量的所需酸反應生成鹽來制備。游離堿可通過常規(guī)方法將鹽形式與堿反應并分離出游離堿來重新生成。游離堿形式與其各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面多少有些不同，但是對于本發(fā)明的目的而言，所述鹽與其各自的游離堿形式是相當?shù)摹?br> 如所指出的，可用金屬或胺、如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成式I化合物的可藥用堿加成鹽。金屬優(yōu)選為鈉、鉀、鎂和鈣。有機胺優(yōu)選為N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽可通過常規(guī)方法將其游離酸形式與足夠量的所需堿反應生成鹽來制備。該游離酸形式可通過常規(guī)方法將鹽形式與酸反應并且分離出游離酸來重新生成。游離酸形式與它們各自的鹽形式在物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面多少有些不同，但是在本發(fā)明的目的中，所述鹽與它們各自的游離酸形式是相當?shù)摹?br> 當本發(fā)明的化合物含有多于一個能形成該可藥用鹽的基團時，多鹽形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。典型的多鹽形式的實例包括但不局限于二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。
根據(jù)上述可以看出，如此處使用的短語“可藥用鹽”意欲指含有以其鹽形式使用的、尤其是與以前所用的所述活性成分的游離形式或任何其它鹽形式相比、使所述活性成分的藥動學性質(zhì)改善的所述鹽形式使用的式I化合物的活性成分。所述活性成分的可藥用鹽形式也可賦予所述活性成分以前所沒有的預期藥動學性質(zhì)，甚至可積極影響所述活性成分與其體內(nèi)治療活性有關的藥動學。
所述活性成分可被有利影響的藥動學性質(zhì)包括，例如所述活性成分穿過細胞膜轉(zhuǎn)運的方式，該方式反過來可直接和積極影響所述活性成分的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。雖然藥物組合物的給藥途徑很重要，并且多種解剖、生理和病理因素可關鍵性地影響生物利用度，然而所述活性成分的溶解度通常取決于其所用的具體鹽形式的種類。此外，如本領域技術人員可以理解的，所述活性成分的水溶液使所述活性成分在所治療患者體內(nèi)的吸收速率最快，而脂類溶液、懸浮液和固體劑型使所述活性成分的吸收速度降低。
出于安全、方便和經(jīng)濟的原因，式I化合物最優(yōu)選的給藥途徑為口服攝入，然而該口服劑型的吸收可被物理性質(zhì)如極性、胃腸道粘膜刺激引起的嘔吐、消化酶和低pH破壞、當有食物或其它藥物存在時的異常吸收或促進、以及粘膜酶代謝、腸道菌群代謝或肝代謝不利地影響。將所述活性成分制備成不同的可藥用鹽形式可有效地克服或緩和在口服劑型吸收中所遇到的一個或多個上述問題。
可通過有機合成領域的化學家已知的任何常規(guī)方法從其最終形成的反應混合物中分離出根據(jù)此處描述的方法制備的式I化合物。分離出的化合物可通過已知的方法純化?？刹捎枚喾N方法和技術來分離和純化，包括例如，蒸餾、重結(jié)晶、柱色譜法、離子交換色譜法、凝膠色譜法、親合色譜法、制備型薄層色譜法以及溶劑萃取。
立體異構(gòu)體式I范圍內(nèi)的化合物可以是如下化合物其組成原子盡管有相同的連接，然而在空間中仍能以兩種或多種不同的方式排列。結(jié)果，所述化合物以立體異構(gòu)體的形式存在。順式-反式異構(gòu)僅僅是立體異構(gòu)體現(xiàn)象的一種類型。當所述立體異構(gòu)體互為不能重疊的鏡像時，它們是具有手性或剛性的對映體，因為在其組成結(jié)構(gòu)中存在一個或多個非對稱碳原子。旋光異構(gòu)體具有光學活性，因此是可區(qū)分的，因為它們以相同的量但卻是相反的方向旋轉(zhuǎn)偏振光平面。
當式I化合物中有兩個或多個非對稱碳原子時，每個所述的碳原子有兩種可能的構(gòu)型。當存在兩個非對稱碳原子時，例如，有四種可能的立體異構(gòu)體。另外，這四種可能的立體異構(gòu)體可能排列出六對兩兩不同的立體異構(gòu)體。為了使一對含多于一個非對稱碳的分子為旋光異構(gòu)體，其每個非對稱碳的構(gòu)型必須不同。那些不為旋光異構(gòu)體的分子對具有不同的立體異構(gòu)關系，即非對映異構(gòu)關系。不為旋光異構(gòu)體的立體異構(gòu)體稱為非對映異構(gòu)體，或者更常稱之為非對映體。
式I化合物所有眾所周知的立體化學方面可作為本發(fā)明的一部分。因此在本發(fā)明范圍內(nèi)，還包括為立體異構(gòu)體的式I化合物，并且其中立體異構(gòu)體為旋光異構(gòu)體、單獨旋光異構(gòu)體、所述旋光異構(gòu)體的外消旋混合物、以及含有不同于外消旋混合物中所述旋光異構(gòu)體比例的旋光異構(gòu)體比例的人工(即合成的)混合物。當式I化合物中含有為非對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體時，單獨非對映體和任兩種或多種所述非對映體任何比例的混合物也包括在所述化合物的范圍內(nèi)。
順便說明，當式I化合物中有一個產(chǎn)生其(-)(R)和(+)(S)旋光異構(gòu)體的非對稱碳原子時，具有治療活性并且可有效治療或預防此處所述的疾病和病情的其所有可藥用鹽形式、前藥及代謝物也包括在所述化合物的范圍內(nèi)。當式I化合物以(-)(R)和(+)(S)旋光異構(gòu)體形式存在時，如果全部、基本上全部或主要的治療活性在于僅一種所述旋光異構(gòu)體，或不想要的副作用存在于僅一種所述旋光異構(gòu)體，則僅(+)(S)旋光異構(gòu)體或僅(-)(R)旋光異構(gòu)體也在所述化合物范圍內(nèi)。此外當兩種旋光異構(gòu)體的生物學活性之間基本沒有差異時，(+)(S)旋光異構(gòu)體和(-)(R)旋光異構(gòu)體以外消旋混合物或其任何適當量的比例存在的非外消旋混合物也包括在所述式I化合物的范圍內(nèi)。
式I化合物的一對或一套旋光異構(gòu)體(如果存在的話)的特定生物學活性和/或理化性質(zhì)可能提示使用特定比例的所述旋光異構(gòu)體來形成最終的治療產(chǎn)品。例如，當存在一對旋光異構(gòu)體時，其可以以如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；和10％(R)-90％(S)的比例采用。在評價式I化合物的各種旋光異構(gòu)體(如果存在的話)的性質(zhì)后，可以以直觀的方式確定具有某種所需性質(zhì)的、構(gòu)成最終治療產(chǎn)品的一種或多種所述旋光異構(gòu)體的相應量。
同位素式I化合物同位素標記的形式也被認為包括在式I化合物的范圍內(nèi)。式I化合物同位素標記的形式與所述化合物是等同的，除了所述化合物的一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中常見的所述原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子替換。易于商業(yè)購得且根據(jù)既定方法可引入式I化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。可認為含上述一個或多個同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、前藥、或其可藥用鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同位素標記的式I化合物可以以多種有利的方式使用。例如，同位素標記的式I化合物、例如引入了放射性同位素如3H或14C的式I化合物可用于藥物和/或底物組織分布分析。特別優(yōu)選這些放射性同位素，即氚(3H)和C-14(14C)，因為它們易于制備和易于檢測。在式I化合物中引入重同位素，如氘(2H)，可產(chǎn)生基于所述同位素標記化合物更強的代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)點。更強的代謝穩(wěn)定性直接使體內(nèi)半衰期增加，或者可減少所需的劑量，其在大多數(shù)情況下可構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。通?？赏ㄟ^進行合成方案及有關描述、實施例和制備中公開的方法，用易得的同位素標記的反應物替換其相應的非同位素標記的反應物來制備同位素標記的式I化合物。
為了以初級動力學同位素效應控制所述化合物的氧化代謝，可將氘、即2H引入式I化合物中。所述初級動力學同位素效應是由于同位素核數(shù)的替換而引起的化學反應速率的變化，其由在所述同位素替換后形成共價鍵所需的基態(tài)能的變化所引起。重同位素替換通常使化學鍵的基態(tài)能降低，因此使鍵斷裂限速步驟的速率降低。如果鍵斷裂發(fā)生在沿多產(chǎn)物反應坐標的鞍點區(qū)或其附近時，可明顯改變產(chǎn)物分配的比率。例如，當氘與不可替換位點的碳原子鍵合時，kM/kD的速率差別典型地為2-7。如果將該速率差異成功地用于氧化不穩(wěn)定的式I化合物，則可顯著影響所述化合物的體內(nèi)性質(zhì)，并且可以改善藥動學性質(zhì)。
在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療藥物中，熟練的技術人員試圖最優(yōu)化藥動學參數(shù)，而同時保持想要的體外性質(zhì)。有理由推測，很多藥動學性質(zhì)不好的化合物易于氧化代謝。目前可得到的體外肝微粒體分析提供了關于該氧化代謝過程的有價值的信息，其從而可能合乎情理地設計通過對抗該氧化代謝而具有增強的穩(wěn)定性的氘代式I化合物。由此可使式I化合物的藥動學性質(zhì)顯著改善，并且可以以下術語量化表示體內(nèi)半衰期(t1/2)、最大治療效果時的濃度(Cmax)、劑量響應曲線下面積(AUC)以及F的增加；和清除率、劑量及成本的降低。
以下描述用來說明上述內(nèi)容具有多個氧化代謝的潛在位點(例如芐基上的氫原子和與氮原子連接的氫原子)的式I化合物可作為一系列類似物制備，其中氫原子的各種組合可被氘原子取代，因而使一些、大部分或所有的所述氫原子被氘原子取代。測定半衰期可方便并精確地確定對于抗氧化代謝改善的程度。在此方法中可以確定的是，作為氘氫交換的結(jié)果，母體化合物的半衰期可被延長約100％。
作為減少或消除不希望的毒性代謝物的方式，式I化合物中的氘-氫交換也可用于有利地改變起始化合物的代謝性質(zhì)。例如，當毒性代謝物通過氧化碳-氫(C-H)鍵斷裂產(chǎn)生時，可合乎情理地預期氘代類似物可顯著減少或消除不想要的代謝產(chǎn)物，即使是當特定的氧化不是限速步驟時?？烧业狡渌P于氘-氫交換的領域現(xiàn)階段狀態(tài)的信息，例如，Hanzlik等人，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990；Reider等人，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987；Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985；Gillette等人，Biochemistry33(10)2927-2937，1994和Jarman等人，Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
治療應用此外，本發(fā)明還涉及式I化合物治療心肌疾病的應用。
冠心病是西方世界最常見的死因。當冠狀動脈極其狹窄時，血流減少可能會引起心肌缺血。根據(jù)前述局部缺血期的嚴重程度，開始再灌注可引起心肌可逆或不可逆受損，該受損以收縮功能長期抑制或不可逆損失為特征。根據(jù)心肌受影響區(qū)域的大小，可發(fā)展為急性或慢性心力衰竭。
在上述情況中的具體臨床問題是，在通過PTCA初期成功地再灌注后出現(xiàn)再狹窄，甚至是在植入支架、溶栓或冠脈搭橋術后出現(xiàn)再狹窄。試驗動物研究和臨床研究中有證據(jù)表明在上述提及的各種心臟疾病，即冠心病本身、可逆或不可逆心肌缺血/再灌注損傷、急性或慢性心衰和再狹窄(包括支架內(nèi)(instent)-再狹窄和支架-支架內(nèi)(stent-in-stent)-再狹窄)中，炎癥過程起到因果關系的作用。所述炎癥過程涉及安置和侵入巨嗜細胞、嗜中性粒細胞和TH1及TH2輔助細胞。該白細胞應答產(chǎn)生了特殊的細胞因子模式，包括TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10和IL-13(Pulkki KJ細胞因子和心肌細胞死亡，Ann.Med.1997 29339-343；Birks EJ，Yacoub MH心衰中一氧化氮和細胞因子的作用，Coron.Artery.Dis.1997 8389-402)。這些種類的形成已經(jīng)在患有心肌缺血的人類患者中證實。動物模型表明，細胞因子產(chǎn)物與外周巨嗜細胞和嗜中性粒細胞的入侵有關，其可將損傷擴展到仍未受損的心肌。
然而，在細胞因子響應中起主要作用的是TNF-α，其可綜合炎癥和凋亡前應答，并且還可對心肌細胞直接起負作用(Ceconi C，Curello S，Bachetti T，Corti A，F(xiàn)errari R充血性心衰中的腫瘤壞死因子新千年的發(fā)病機制？Prog.Cardiovasc.Dis.1998 4125-30。Mann DL腫瘤壞死因子α對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響關于兩種細胞因子的故事，J.Card.Fail.19962S165-S172。Squadrito F，Altavilla D，Zingarelli B，等人腫瘤壞死因子在心肌缺血-再灌注損傷中的作用，Eur.J.Pharmacol.1993 237223-230)。
在心肌梗塞動物模型中已經(jīng)表明，在再灌注期可快速釋放TNF-α(Herskowitz A，Choi S，Ansari AA，Wesselingh S在局部缺血后/再灌注的心肌膜中的細胞因子mRNA表達，Am.J.Pathol.1995 146419-428)，并且藥物如地塞米松(Arras M，Strasser R，Mohri M等人腫瘤壞死因子-α在心臟微栓塞后由單核細胞/巨噬細胞表達并且被環(huán)孢菌素拮抗，Basic.Res.Cardiol.1998 9397-107)、環(huán)孢菌素A(Arras M，Strasser R，Mohri M等人腫瘤壞死因子-α在心臟微栓塞后由單核細胞/巨噬細胞表達并且被環(huán)孢菌素拮抗，Basic.Res.Cardiol.1998 9397-107。Squadrito F，Altavilla D，Squadritog等人環(huán)孢菌素A在大鼠中減少白細胞聚集并且防止心肌缺血再灌注損傷，Eur.J.Pharmacol.1999 364159-168)或氯克羅孟(Squadrito F，Altavilla D，Zingarelli B等人氯克羅孟，一種香豆素衍生物，在心肌缺血-再灌注損傷中對白細胞聚集、缺血性壞死和TNF-α生產(chǎn)的影響，Life Sci.1993 53341-355)的保護效力與循環(huán)TNF-α的減少相符。
式I的PDE IV抑制劑為巨嗜細胞和T-細胞細胞因子生產(chǎn)的有效拮抗劑。它們也可抑制T細胞增殖。因此，抑制PDE IV對于其病因與細胞因子產(chǎn)生和炎癥過程有關的心肌疾病具有有利的效力。
與PDE III抑制劑和早期的PDE IV抑制劑洛利普蘭相比，優(yōu)選的PDEIV抑制劑沒有可能導致在大多數(shù)心血管疾病治療中需要限制劑量的血液動力學副作用。
本發(fā)明基于以下目的發(fā)現(xiàn)具有有價值性質(zhì)的化合物的新用途，尤其是那些可用于制備藥物的化合物的新用途。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽在治療心肌疾病中具有非常有價值的藥理學性質(zhì)和較好的耐受性。
本發(fā)明優(yōu)選提供了式I化合物在制備用于治療心肌疾病的藥物中的用途，其中所述的心肌疾病表現(xiàn)出炎癥和免疫學性質(zhì)。
本發(fā)明更優(yōu)選提供了式I化合物在制備用于治療冠心病、可逆或不可逆心肌缺血/再灌注損傷、急性或慢性心力衰竭和再狹窄(包括支架內(nèi)再狹窄和支架-支架內(nèi)再狹窄)的藥物中的用途。
本發(fā)明優(yōu)選提供了式I化合物在制備用于治療或預防選自以下的一種或多種疾病、病理性紊亂和病情的藥物中的用途任何類型、病因或發(fā)病機制的哮喘；或選自下組的哮喘特應性哮喘；非特應性哮喘；變應性哮喘；特應性IgE介導的哮喘；支氣管哮喘；原發(fā)性哮喘；真氣喘；由病理生理學紊亂引起的內(nèi)因性哮喘；因環(huán)境因素引起的外因性哮喘；病因未知或不明的原發(fā)性哮喘；非特應性哮喘；支氣管哮喘；氣腫性哮喘；運動性哮喘；職業(yè)性哮喘；由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘；非變應性哮喘；早期哮喘；氣喘嬰兒綜合癥；慢性或急性支氣管收縮；慢性支氣管炎；小氣道阻塞；和肺氣腫；任何類型、病因或發(fā)病機制的梗阻性或炎癥氣道疾?。换蜻x自下組的梗阻性或炎癥氣道疾病哮喘；塵肺、慢性嗜酸細胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與其有關的呼吸困難的COPD；以不可逆、進行性氣道阻塞為特征的COPD；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和其它藥物治療引起的氣道高反應性加??；任何類型、病因或發(fā)病機制的塵肺；或選自鋁塵肺、炭肺(哮喘)、石棉肺、石末肺、因吸入鴕鳥羽毛灰塵引起的鴕鳥毛塵肺、因吸入鐵微粒引起的肺鐵末沉著病、硅肺、棉屑肺或棉花-灰塵性塵肺和滑石粉塵肺的塵肺；任何類型、病因或發(fā)病機制的支氣管炎；或選自急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌所致的支氣管炎和肺泡支氣管炎的支氣管炎；
任何類型、病因或發(fā)病機制的支氣管擴張；或選自圓柱形支氣管擴張、囊狀支氣管擴張、梭形支氣管擴張(fusiform bronchiectasis)、毛細管支氣管擴張、囊性支氣管擴張、干性支氣管擴張和濾泡性支氣管擴張的支氣管擴張癥；季節(jié)性過敏性鼻炎；或常年性過敏性鼻炎；或任何類型、病因或發(fā)病機制的鼻竇炎；或選自化膿性或非化膿性鼻竇炎的鼻竇炎；急性或慢性鼻竇炎；和篩骨、前、顎骨或蝶骨鼻竇炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的類風濕性關節(jié)炎；或選自急性關節(jié)炎、急性痛風性關節(jié)炎、原發(fā)性慢性關節(jié)炎、骨關節(jié)病、傳染性關節(jié)炎、萊姆關節(jié)炎、增生性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎和椎骨關節(jié)炎的類風濕性關節(jié)炎；痛風和與炎癥有關的發(fā)熱和疼痛；任何類型、病因或發(fā)病機制的與嗜酸性粒細胞有關的疾??；或者選自下組的與嗜酸性粒細胞有關的疾病嗜酸性粒細胞增多癥；肺嗜酸粒細胞浸潤癥；Loffier′s綜合癥；慢性嗜酸細胞性肺炎；熱帶性肺嗜酸細胞浸潤癥；支氣管肺炎性曲霉?。磺鼓[；含嗜酸性粒細胞的肉芽腫；變應性肉芽腫性脈管炎或Churg-Strauss綜合癥；結(jié)節(jié)性全動脈炎(PAN)；和全身壞死性血管炎；特應性皮炎；或變應性皮炎；或變應性或特應性濕疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的蕁麻疹；或選自免疫介導的蕁麻疹、補體介導的蕁麻疹、致蕁麻疹物質(zhì)引起的蕁麻疹、物理因素引起的蕁麻疹、緊張引起的蕁麻疹，特發(fā)性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、膽堿能蕁麻疹、正常染色體占優(yōu)勢形式或后天獲得形式中的寒性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹、巨大蕁麻疹和丘疹性蕁麻疹的蕁麻疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的結(jié)膜炎；或選自光化性結(jié)膜炎、急性卡他性結(jié)膜炎、急性觸染性結(jié)膜炎、變應性結(jié)膜炎，特應性結(jié)膜炎、慢性卡他性結(jié)膜炎、化膿性結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎的結(jié)膜炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的葡萄膜炎；或選自葡萄膜全部或部分發(fā)炎、前眼色素層炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉芽腫性葡萄膜炎、非肉芽腫性葡萄膜炎、晶狀體抗原性色素層炎、后色素層炎、脈絡膜炎和脈絡膜視網(wǎng)膜炎的葡萄膜炎；銀屑??；任何類型、病因或發(fā)病機制的多發(fā)性硬化癥；或選自原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥和復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥的多發(fā)性硬化癥；任何類型、病因或發(fā)病機制的自身免疫疾病或炎癥疾?。换蜻x自以下的自身免疫疾病或炎癥疾病自身免疫血液學疾病、溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血，特發(fā)性小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、Stevens-Johnson綜合征、先天性口炎性腹炎、自身免疫炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性腸炎、內(nèi)分泌性眼病、巴塞多病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、幼年期糖尿病或I型糖尿病、前眼色素層炎、肉芽腫性或后色素層炎、干燥型角膜結(jié)膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化或間質(zhì)性肺纖維化、肺硬變、膽囊纖維化、銀屑病關節(jié)炎、有或無腎病綜合征的腎小球腎炎、急性腎小球腎炎，特發(fā)性腎病綜合征、腎病的微小變化、炎癥/增生性皮膚病、銀屑病，特應性皮炎、接觸性皮炎、變應性接觸性皮炎、良性遺傳性天皰瘡、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡和尋常性天皰瘡；預防器官移植后的異源移植排斥反應；任何類型、病因或發(fā)病機制的炎性腸病(IBD)；或選自潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、膠原性結(jié)腸炎；息肉狀結(jié)腸炎、透壁性結(jié)腸炎和節(jié)段性腸炎(CD)的炎性腸病任何類型、病因或發(fā)病機制的感染性休克；或選自以下的感染性休克腎功能衰竭、急性腎功能衰竭、惡病質(zhì)、瘧疾惡病質(zhì)、垂體惡病質(zhì)、尿毒癥性惡病質(zhì)、心惡病質(zhì)、惡病質(zhì)腎上腺機能障礙或阿狄森氏病、生癌的惡病質(zhì)和人免疫缺陷病毒(HIV)感染后引起的惡病質(zhì)；肝損傷；肺性高血壓；和缺氧引起的肺性高血壓；
骨丟失疾病；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；任何類型、病因或發(fā)病機制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙；或選自以下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙抑郁；帕金森氏??；學習和記憶缺陷；遲發(fā)性運動障礙；藥物依賴性；動脈硬化癡呆；和伴隨亨廷頓舞蹈病、Wilson氏病、震顫麻痹和視丘萎縮出現(xiàn)的癡呆；感染，尤其是病毒引起的感染，其中所述的病毒使其宿主的TNF-α生產(chǎn)增加，或者其中所述的病毒對其宿主中TNG-α的增加敏感，從而使其復制或其它生命活動被不利地阻止，所述病毒包括選自HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細胞病毒、CMV、流行性感冒、腺病毒和皰疹病毒(包括帶狀皰疹和單純皰疹)的病毒；酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌對其宿主中TNG-α的增加或TNG-α生產(chǎn)的誘發(fā)敏感，例如真菌性腦膜炎；特別是當其與其它可選擇藥物聯(lián)合給藥用于治療全身酵母和真菌感染時，包括但不局限于多粘菌素，例如多鏈絲霉素B；咪唑，例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑，例如氟康唑和伊曲康唑(itranazole)和兩性霉素，如兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；局部缺血-再灌注損傷；自身免疫糖尿??；視網(wǎng)膜自身免疫；慢性淋巴細胞白血??；HIV感染；紅斑狼瘡；腎和輸尿管疾病；泌尿生殖和胃腸道疾??；和前列腺疾病。
具體地，式I化合物可有效治療(1)炎癥疾病和病情，包括關節(jié)炎癥、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、炎癥性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性腎小球腎炎、皮炎和節(jié)段性回腸炎；(2)呼吸疾病和病情，包括哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、慢性肺炎癥疾病、支氣管炎、慢性阻塞性氣道病和硅肺；(3)感染性疾病和病情，包括敗血癥、感染性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、因細菌、病毒或真菌感染引起的發(fā)熱和肌痛和流行性感冒；(4)免疫疾病和病情，包括自身免疫糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥反應、多發(fā)性硬化癥、銀屑病和過敏性鼻炎；和(5)其它疾病和病情，包括骨吸收疾病、再灌注損傷、由于感染或惡性疾病引起的惡病質(zhì)、由人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、或與AIDS有關的并發(fā)癥(ARC)引起的惡病質(zhì)；瘢痕瘤形成；瘢痕組織形成；I型糖尿病和白血病。
本發(fā)明還涉及式I化合物與一種或多種選自以下藥物的聯(lián)合(a)白三烯生物合成抑制劑選自以下的5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑和5-脂肪氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)噻吩-2-烷基磺胺類；2，6-二叔丁基苯酚腙；包括Zeneca ZD-2138的甲氧基四氫吡喃類；化合物SB-210661及其所屬的類別；L 739,010所屬的吡啶基取代-2-氰基-萘化合物類；L-746,530所屬的2-氰基喹啉化合物類；MK-591、MK-886和BAYx1005所屬的吲哚和喹啉化合物類；(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自L-651,392所屬的吩噻嗪-3-酮類化合物；CGS-25019c所屬的脒基類化合物；昂唑司特所屬的苯并噁唑胺類；BIIL 284/260所屬的苯基-甲亞胺酸酰胺類；和扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195所屬的化合物類；(c)PDE IV抑制劑；(d)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂肪氧化酶(5-LO)雙重抑制劑和血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(f)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗劑；(g)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、氯苯那敏；(h)胃保護H2受體拮抗劑；(i)口服或局部作為解充血劑使用的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥，包括丙己君、苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸塞洛唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素；j)與5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑聯(lián)合的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(k)抗膽堿能藥，包括異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平；(l)β1-至β4腎上腺素受體激動劑，包括異丙喘寧、異丙腎上腺素、喘息定、舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅，特布他林、奧西他林、比托特羅甲磺酸和吡布特羅；(m)甲基黃嘌呤，包括茶堿和氨茶堿；(n)色甘酸鈉；(o)毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；(p)COX-1抑制劑(NSAID)；COX-2選擇性抑制劑，包括羅非考昔；和一氧化氮NSAID；(q)I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物；(r)環(huán)索奈德；(s)全身副反應減少的吸入糖皮質(zhì)激素，包括強的松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安西龍丙酮化合物、倍氯米松二丙酸鹽、布德松、氟替卡松丙酸鹽和莫米松糠酸酯；(t)類胰蛋白酶抑制劑；(u)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(v)對抗內(nèi)源性炎癥實體活性的單克隆抗體；(w)IPL 576；(x)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括依那西普、英夫利昔單抗和D2E7；(y)DMARD，包括來氟米特；(z)TCR肽；(aa)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(bb)IMPDH抑制劑；(cc)粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(dd)組織蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制劑；(ff)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；(gg)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(hh)含金硫基團和多個親水基團形式的金；(ii)免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和氨甲蝶呤；(jj)抗痛風藥，例如秋水仙堿；(kk)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇；(II)排尿酸藥，例如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬隆；(mm)抗腫瘤藥，尤其是抗有絲分裂藥，包括長春花生物堿，如長春花堿和長春新堿；(nn)生長激素促分泌藥；(oo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，例如基質(zhì)降解酶、膠原酶和白明膠酶，以及聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)；尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質(zhì)降解酶-1(MMP-3)、基質(zhì)降解酶-2(MMP-10)和基質(zhì)降解酶-3(MMP-11)；(pp)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(qq)血小板衍生生長因子(PDGF)；(rr)成纖維細胞生長因子，例如基礎成纖維細胞生長因子(bFGF)；(ss)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒素；(uu)選自NKP-608C、SB233412(他奈坦)和D-4418的速激肽NK1和NK3受體拮抗劑；和(vv)選自UT-77和ZD-0892的彈性蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明涉及式I化合物與一種或多種其它治療藥物的聯(lián)合對患者共同給藥以得到某一特別想要的治療終結(jié)果。第二種及其它治療藥物也可以是如上所述的一種或多種化合物，或者是一種或多種本領域已知的和此處詳細描述的PDE IV抑制劑。更具體地，第二種及其它治療藥物選自不同類別的治療藥物。以下詳細描述了這些選擇。
如此處所用的，指式I化合物與一種或多種其它治療藥物“共同給藥”和“聯(lián)合給藥”的術語意欲指，并且確實指和包括下述(a)對需要治療的患者同時給予一種或多種化合物與一種或多種治療藥物的聯(lián)合，當所述成分一起制成基本上同時對所述患者釋放這些成分的單一劑型時；(b)對需要治療的患者基本上同時給予一種或多種化合物與一種或多種治療藥物的聯(lián)合，當這些成分分別制成基本上同時被患者攝入的單獨劑型時，其中所述成分基本上同時對所述患者釋放；(c)對需要治療的患者依次給予一種或多種化合物與一種或多種治療藥物的聯(lián)合，當這些成分分別制成單獨劑型時，其中所述的劑型被所述患者連續(xù)攝入，且每次攝入之間有明顯的時間間隔，因此基本上不同時對患者釋放所述成分；(d)對需要治療的患者依次給予一種或多種化合物與一種或多種治療藥物的聯(lián)合，當這些成分一起制成以控釋方式釋放所述成分的單一劑型時，因此，它們可在相同和/或不同的時間被患者同時、依次和/或重疊攝入。
與白三烯生物合成抑制劑的聯(lián)合5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑和5-脂肪氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑可使用一種或多種式I化合物與白三烯生物合成抑制劑、如5-脂肪氧化酶抑制劑或5-脂肪氧化酶激活蛋白拮抗劑聯(lián)合，以形成本發(fā)明的實施方案。5-脂肪氧化酶(5-LO)為代謝花生四烯酸的兩組酶之一，另一組為環(huán)氧合酶COX-1和COX-2。
5-脂肪氧化酶激活蛋白為能通過5-脂肪氧化酶刺激胞內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化的18kDa膜結(jié)合的、花生四烯酸結(jié)合蛋白。花生四烯酸轉(zhuǎn)化為5-過氧化氫廿碳四烯酸(5-HPETE)，該途徑最終導致炎癥白三烯的生成；因此，阻滯5-脂肪氧化酶激活蛋白或5-脂肪氧化酶本身可提供能有利干涉該途徑的預期靶點。該5-脂肪氧化酶抑制劑之一為齊留通。
可用于與式I化合物形成治療聯(lián)合的白三烯合成抑制劑類為下述(a)氧化還原作用活化劑，包括N-羥基脲；N-烷基-羥胺酸；亞硒酸鹽；羥基苯并呋喃；羥胺；和兒茶酚；參見Ford-Hutchinson等人，“5-脂肪氧化酶”Ann.Rev.Biochem.63，383-417，1994；Weitzel和Wendel，“含硒酶通過過氧化物濃度調(diào)節(jié)白細胞5-脂肪氧化酶的活性”J.Biol.Chem.268，6288-92，1993；Bjrnstedt等人，“將亞硒酸鹽與NADPH和哺乳動物硫氧還蛋白還原酶一起培養(yǎng)產(chǎn)生了硒化物，其可抑制脂肪氧化酶并且改變活性部位鐵的電子自旋共振波譜”Biochemistry 35，8511-6，1996；和Stewart等人，“N-羥基脲5-脂肪氧化酶抑制劑的構(gòu)效關系”J.Med.Chem.40，1955-68，1997；(b)烷化劑和能與SH基團反應的化合物，已發(fā)現(xiàn)它們可抑制白三烯的體外合成；參見Larsson等人，“1-氯-2，4，6-三硝基苯對5-脂肪氧化酶活性和細胞白三烯合成的影響”，Biochem.Pharmacol.55，863-71，1998；和(c)基于硫代吡喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑結(jié)構(gòu)的5-脂肪氧化酶競爭性抑制劑，其可作為5-脂肪氧化酶的非氧化還原抑制劑起作用；參見Ford-Hutchinson等人，同上；和Hamel等人，“作為有效的可口服的5-脂肪氧化酶抑制劑的取代的(吡啶基甲氧基)萘-L-739,010的合成、生物學特性和藥動學”，J.Med.Chem.40，2866-75，1997。
花生四烯酸羥胺酸鹽可抑制5-脂肪氧化酶的觀察結(jié)果使得發(fā)現(xiàn)了可臨床使用的5-脂肪氧化酶選擇性抑制劑，如N-羥基脲衍生物齊留通和ABT-761，如下表示 齊留通
ABT-761另一N-羥基脲化合物為芬留頓(Abbott-76745) 芬留頓另一N-羥基脲化合物為Abbott-79175 Abbott-79175。
Abbott-79175的作用時間比齊留通長；Brooks等人，J.Pharm.Exp.Therapeut 272 724，1995。
另一N-羥基脲化合物為Abbott-85761 Abbott-85761。
Abbott-85761通過均一、物理穩(wěn)定和接近于單分散制劑的氣霧劑給藥轉(zhuǎn)運至肺；Gupta等人，“5-脂肪氧化酶抑制劑Abbott-85761在比哥獵犬中的肺部給藥”International Journal of Pharmaceutics 147，207-218，1997。
芬留頓、Abbott-79175、Abbott-85761或其任意上述的衍生物或替泊沙林衍生物均可與式I化合物聯(lián)合，以構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
自從闡明了5-LO生物合成途徑，一直在進行著關于抑制5-脂肪氧化酶或拮抗肽基-或非肽基-白三烯受體是否更有利的討論。認為5-脂肪氧化酶抑制劑優(yōu)于LT-受體拮抗劑，因為5-脂肪氧化酶抑制劑阻斷了5-LO產(chǎn)物所有的作用，而LT-拮抗劑僅產(chǎn)生較窄的作用。然而，如下所述，本發(fā)明的實施方案包括式I化合物與LT-拮抗劑和5-LO抑制劑的聯(lián)合。具有不同于上述N-羥基脲和異羥肟酸類的化學結(jié)構(gòu)的5-脂肪氧化酶抑制劑也可用于與式I化合物聯(lián)合，以形成本發(fā)明的另一實施方案。該不同類別的實例為具有下式的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺類 其中X為O或S；R′為甲基、異丙基、正丁基、正辛基或苯基；R為正戊基、環(huán)己基、苯基、四氫-1-萘基、1-或2-萘基、或者被Cl、F、Br、CH3、OCH3、SCH3、SO2CH3、CF3或異丙基一或二取代的苯基。優(yōu)選的化合物為 這些化合物的更準確的描述可以參見Beers等人，“N-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺胺作為5-脂肪氧化酶的有效抑制劑”，Bioorganic & MedicinalChemistry 5(4)，779-786，1997。
另一類不同的5-脂肪氧化酶抑制劑為2，6-二叔丁基苯酚腙類抑制劑，其在Cuadro等人，“2，6-二叔丁基苯酚腙的合成以及作為5-脂肪氧化酶抑制劑的生物學評估”，Bioorganic & Medicinal Chemistry 6，173-180，1998中描述。該類化合物以下式表示
其中″Het″為苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、4-苯基嘧啶-2-基、4，6-二苯基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基、4-丁基嘧啶-2-基、4，6-二丁基嘧啶-2-基和4-甲基-6-苯基嘧啶-2-基。
N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺或2，6-二叔丁基苯酚腙或其任意上述的衍生物均可與上述式I化合物聯(lián)合以形成本發(fā)明的實施方案。
另一類不同的5-脂肪氧化酶抑制劑為Zeneca ZD-2138所屬的甲氧基四氫吡喃類抑制劑 ZD-2138。
ZD-2138在多種物種中具有高度的選擇性和口服活性，并且已經(jīng)評價了其口服治療哮喘和類風濕性關節(jié)炎的效力。有關ZD-2138及其衍生物的其它細節(jié)在Crawley等人，J.Med.Chem.，35，2600，1992和Crawley等人，J.Med.Chem.36，295，1993中公開。
另一類不同的5-脂肪氧化酶抑制劑為SmithKline Beecham化合物SB-210661所屬的類別
另兩類不同和有關的5-脂肪氧化酶抑制劑包括Merck Frosst公開的吡啶基取代的2-氰基萘化合物系列和2-氰基喹啉化合物系列。這兩類5-脂肪氧化酶抑制劑的實例分別為L-739,010和L-746,530 L-739,010 L-746,530關于L-739,010和L-746,530的其它細節(jié)在Dubé等人，“喹啉化合物作為有效的5-脂肪氧化酶抑制劑L-746,530的合成和生物學特性”Bioorganic & Medicinal Chemistry 8，1255-1260，1998和WO95/03309(Friesen等人)中公開。
包括Zeneca ZD-2138的甲氧基四氫吡喃類；或先導化合物SB-210661及其所屬的類別；或L 739,010所屬的吡啶基取代的2-氰基萘化合物系列，或L-746,530所屬的2-氰基喹啉化合物系列；或者任意上述類別的任意上述衍生物均可與式I化合物聯(lián)合以形成本發(fā)明的實施方案。
除了5-脂肪氧化酶，其它在白三烯生物合成中起重要作用的內(nèi)源性物質(zhì)為5-脂肪氧化酶激活蛋白(FLAP)。與5-脂肪氧化酶的直接作用相反，該蛋白的作用是間接的。然而，5-脂肪氧化酶激活蛋白拮抗劑可用于抑制白三烯的細胞合成，并且同樣也可用于與式I化合物聯(lián)合以形成本發(fā)明的實施方案。
已經(jīng)由吲哚和喹啉結(jié)構(gòu)合成了能結(jié)合5-脂肪氧化酶激活蛋白并因此阻止利用內(nèi)源性花生四烯酸的化合物；參見Ford-Hutchinson等人，同上；Rouzer等人“WK-886，一種有效并且是特異性的白三烯生物合成抑制劑，其阻斷并且逆轉(zhuǎn)離子載體攻擊的白細胞中膜與5-脂肪氧化酶的結(jié)合”J.Biol.Chem.265，1436-42，1990；和Gorenne等人，“{(R)-2-喹啉-2-基-甲氧基}苯基)-2-環(huán)戊基乙酸}(BAYx1005)，一種有效的白三烯合成抑制劑在人氣道中對于抗-IgE攻擊的效力”J.Pharmacol.Exp.Ther.268,868-72，1994。
MK-591，即quiflipon sodium，如下所示 MK-591。
上述吲哚和喹啉類化合物以及具體的化合物MK-591、IVIK-886和BAYx1005或者任意上述類別的任意上述衍生物均可與式I化合物聯(lián)合以形成本發(fā)明的實施方案。
與白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑的聯(lián)合可將一種或多種式I化合物與白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑聯(lián)合使用。這些白三烯在調(diào)節(jié)炎癥反應方面最引人注意的是LTB4和LTD4。以下段落中描述了這些白三烯受體拮抗劑的分類。
4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮、包括L-651,392為有效的LTB4受體拮抗劑，其在美國專利US 4,939,145(Guindon等人)和US 4,845,083(Lau等人)中公開
L-651,392。
包括CGS-25019c在內(nèi)的脒基類化合物在美國專利US 5,451,700(Morrissey和Suh)、US 5,488,160(Morrissey)和US 5,639,768(Morrissey和Suh)中描述。這些LTB4受體拮抗劑以CGS-25019c為代表，如下所示 CGS-25019c。
昂唑司特，LTB4受體拮抗劑苯并噁唑胺類之一，在歐洲專利EP535521(Anderskewitz等人)中描述 昂唑司特。
該組工作人員還發(fā)現(xiàn)了苯甲亞胺酸酰胺類LTB4受體拮抗劑，其在WO97/21670(Anderskewitz等人)和WO 98/11119(Anderskewitz等人)中描述，以BIIL 284/260為代表 BIIL 284/260。
扎魯司特為以名稱Accolate出售的LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑。其屬于美國專利US 4,859,692(Bernstein等人)、US 5,319,097(Holohan和Edwards)、US 5,294,636(Edwards和Sherwood)、US 5,482,963、US5,583,152(Bernstein等人)和US 5,612,367(Timko等人)中描述的雜環(huán)酰胺衍生物類 扎魯司特。
阿魯司特為LTD4受體拮抗劑，即Ro 23-3544/001 阿魯司特。
孟魯司特為以名稱Singulair出售的LTD4受體拮抗劑，其在美國專利US 5,565,473中描述 孟魯司特。
其它的LTD4受體拮抗劑包括普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195。
上述包括L-651,392的吩噻嗪-3-酮類化合物、包括CGS-25019c的脒基化合物類、包括昂唑司特的苯并噁唑胺類、以BIIL 284/260為代表的苯甲亞胺酸酰胺類、包括扎魯司特、阿魯司特和孟魯司特的雜環(huán)酰胺衍生物以及它們所屬的化合物類、或任意上述類別的任意上述衍生物均可與式I化合物聯(lián)合形成本發(fā)明的實施方案。
與其它治療藥物的聯(lián)合一種或多種式I化合物可與其它治療藥物和非治療藥物聯(lián)合使用以形成聯(lián)合形式，該聯(lián)合形式為本發(fā)明的其它實施方案，并且可用于治療相當數(shù)目此處描述的不同疾病、病理性紊亂和病情。所述實施方案含一種或多種式I化合物以及一種或多種下述物質(zhì)(a)PDE IV抑制劑；(b)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(c)5-脂肪氧化酶(5-LO)雙重抑制劑和血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(d)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗劑；(e)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮斯汀、氯苯那敏；(f)胃保護H2受體拮抗劑；(g)口服或局部作為解充血劑使用的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥，包括丙己君、苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(h)與5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑聯(lián)合的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(i)抗膽堿能藥，包括異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平；(j)β1-至β4-腎上腺素受體激動劑，包括異丙喘寧、異丙腎上腺素、喘息定、舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅，特布他林、奧西他林、比托特羅甲磺酸和吡布特羅；(k)茶堿和氨茶堿；(l)色甘酸鈉；
(m)毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；(n)COX-1抑制劑(NSAID)；COX-2選擇性抑制劑，包括羅非考昔；和一氧化氮NSAID；(o)I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物；(p)環(huán)索奈德；(q)全身副反應減少的吸入糖皮質(zhì)激素，包括強的松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安西龍丙酮化合物、倍氯米松二丙酸鹽、布德松、氟替卡松丙酸鹽和莫米松糠酸酯；(r)類胰蛋白酶抑制劑；(s)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(t)對抗內(nèi)源性炎癥實體活性的單克隆抗體；(u)IPL 576；(v)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括依那西普、英夫利昔單抗和D2E7；(w)DMARDs，包括來氟米特；(x)TCR肽；(y)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(z)IMPDH抑制劑；(aa)粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(bb)組織蛋白酶；(cc)MAP激酶抑制劑；(dd)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；(ee)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(ff)含金硫基團和多個親水基團形式的金；(gg)免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和氨甲蝶呤；(hh)抗痛風藥，例如秋水仙堿；(ii)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇；(jj)排尿酸藥，例如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬隆；
(kk)抗腫瘤藥，尤其是抗有絲分裂藥，包括長春花生物堿，如長春花堿和長春新堿；(ll)生長激素促分泌藥；(mm)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，即基質(zhì)降解酶、膠原酶和白明膠酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質(zhì)降解酶-1(MMP-3)、基質(zhì)降解酶-2(MMP-10)和基質(zhì)降解酶-3(MMP-11)；(nn)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(oo)血小板衍生生長因子(PDGF)；(pp)成纖維細胞生長因子，例如基礎成纖維細胞生長因子(bFGF)；(qq)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(rr)辣椒素；(ss)選自NKP-608C、SB233412(他奈坦)和D-4418的速激肽NK1和NK3受體拮抗劑；(tt)選自UT-77和ZD-0892的彈性蛋白酶抑制劑；(uu)阿糖腺苷A2α受體激動劑。
藥物組合物和制劑下述說明涉及以下方式式I化合物、當希望時可以是其與其它治療藥物或非治療藥物一起與在極大程度上為常規(guī)的可藥用賦形劑聯(lián)合，以形成適于不同給藥途徑的劑型，所述的劑型可用于任何給定的患者，并且適用于任何給定的所治療患者的疾病、病理性紊亂或病情。
本發(fā)明的藥物組合物含有任意一種或多種上述的本發(fā)明的抑制性化合物或其同樣如上所述的可藥用鹽，以及具有本領域眾所周知的賦形劑的性質(zhì)和預期性能的可藥用賦形劑。
與載體物質(zhì)聯(lián)合以形成單一劑型的活性成分的量可根據(jù)所治療的患者和具體給藥模式而變化。然而應當理解的是，對任意特定患者的具體劑量和治療方案取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物聯(lián)合以及治療醫(yī)師的判斷和所治療具體疾病的嚴重程度?；钚猿煞值牧恳踩Q于與之共同給藥的治療藥物或預防藥物(如果有的話)。
可使用式I化合物的酸形式、酯形式或所述化合物所屬的其它化合物化學類別。使用這些化合物的來源于各種有機和無機酸堿的可藥用鹽形式也同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)。含優(yōu)選化合物的活性成分通常可以以其鹽的形式使用，尤其是當與所述活性成分的游離形式或以前所用的某些其它鹽形式比較、所述鹽形式使所述活性成分的藥動學性質(zhì)改善時。所述活性成分的可藥用鹽形式也可使所述活性成分具有其原本未有的預期藥動學性質(zhì)，并且，甚至可積極影響所述活性成分與其體內(nèi)治療活性有關的藥動學。
所述活性成分可被有利影響的藥動學性質(zhì)包括，例如所述活性成分通過細胞膜轉(zhuǎn)運的方式，該方式反過來可直接和積極影響所述活性成分的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。雖然藥物組合物的給藥途徑很重要，并且各種解剖學、生理學和病理學因素可關鍵性地影響生物利用度，然而所述活性成分的溶解度通常取決于其所用的具體鹽形式的性質(zhì)。此外，如技術人員可以理解的，所述活性成分的水溶液使所述活性成分在所治療患者體內(nèi)的吸收速率最快，而脂類溶液、懸浮液和固體劑型使所述活性成分的吸收速率下降。出于安全、方便和經(jīng)濟的原因，式I化合物最優(yōu)選的給藥途徑為口服攝入，然而該口服劑型的吸收可被物理性質(zhì)如極性、胃腸道粘膜刺激引起的嘔吐、消化酶和低pH破壞、當有食物或其它藥物存在時的異常吸收或促進、以及粘膜酶代謝、腸道菌群代謝或肝代謝不利地影響。將所述活性成分制備成不同的可藥用鹽形式可有效地克服或緩和在口服劑型吸收中所遇到的一個或多個上述問題。
在上述可藥用鹽中，優(yōu)選的鹽包括但不局限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇鹽。
當式I化合物含多于一個能形成所述可藥用鹽的基團時，多鹽形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。典型的多鹽形式的實例包括但不局限于二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。
本發(fā)明的藥物組合物含一或多種上述的抑制劑化合物或其同樣如上所述的可藥用鹽，以及具有本領域眾所周知的賦形劑的性質(zhì)和預期性能的可藥用賦形劑。
如這里所用的術語“賦形劑”包括可藥用的稀釋劑、載體、輔助劑、組分、增溶劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑和技術人員所熟知的其它能使最終藥物組合物具有有利性質(zhì)的物質(zhì)。為了解釋所述賦形劑，以下給出了可用于本發(fā)明藥物組合物的可藥用載體的簡述，其后更詳細地說明了各種類型的成分。典型的載體包括但不以任何方式局限于離子交換組合物；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清蛋白；磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；氫化棕櫚油；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸醇溶蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽；膠態(tài)二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素類物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；和羊毛脂。
更具體地，用于本發(fā)明的藥物組合物的賦形劑包括各種級別和類別的、可彼此獨立地選自下述段落中引用的添加劑。
可加入酸性化劑或堿性化劑以得到想要的或預定的pH，其包括酸性化劑，例如乙酸、冰醋酸、蘋果酸和丙酸。也可使用強酸如鹽酸、硝酸和硫酸，但不優(yōu)選強酸。堿性化劑包括，例如依地醇、碳酸鉀、氫氧化鉀、四硼酸鈉、碳酸鈉和氫氧化鈉。也可使用含活性氨基基團的堿性化劑，例如二乙醇胺和三乙醇胺。
當藥物組合物作為強壓下的氣霧劑輸送時，需要有氣霧拋射劑。該拋射劑包括，例如可藥用的氟氯烷烴類，如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮氣；揮發(fā)性碳氫化合物，如丁烷、丙烷、異丁烷或其混合物。
當藥物組合物局部用于皮膚(所述皮膚可能有患病的不利情形或使皮膚接觸到細菌、真菌或原生動物感染的持續(xù)擦傷或割傷)時，可加入抗微生物劑，包括抗細菌劑、抗真菌劑和抗原生動物藥。抗微生物劑包括如芐醇、氯化丁醇、苯乙基醇、醋酸苯汞、山梨酸鉀和山梨酸的化合物?？拐婢鷦┌ㄈ绫郊姿帷⒛岵唇鸲□?、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲酸鈉的化合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中加入抗微生物防腐劑，以防止它們生長可能有害的微生物，所述的有害微生物通常在水相中生長，但是在某些情況下也在組合物的油相中生長。因此，希望防腐劑同時具有水溶性和脂溶性。適宜的抗微生物防腐劑包括，例如對羥基苯甲酸烷基酯、丙酸鹽、苯氧乙醇、尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉、脫氫乙酸鈉、苯扎氯銨、氯化芐乙銨、芐醇、乙內(nèi)酰脲衍生物、季銨化合物和陽離子聚合物、咪唑啉脲和乙二胺四乙酸三鈉(EDTA)。優(yōu)選防腐劑的用量為組合物總重量的約0.01％至約2.0％。
可加入抗氧化劑以使藥物組合物的所有成分免受組合物本身或使用環(huán)境中存在的氧化劑破壞或降解，例如anoxomer、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、辛酯和十二烷基酯、焦亞硫酸鈉、二氧化硫和生育酚。
可使用緩沖物質(zhì)以維持組合物的預期pH(一旦確定)免受外界物質(zhì)以及組合物成分平衡移動的影響。緩沖物質(zhì)可選自藥物組合物制備中熟練技術人員所熟知的緩沖物質(zhì)，例如乙酸鈣、偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀和酒石酸。
可使用螯合劑以輔助維持藥物組合物的離子強度，并可結(jié)合和有效除去破壞性的化合物和金屬，所述螯合劑包括，例如依地酸二鉀、依地酸二鈉和EDTA。
當局部使用本發(fā)明的藥物組合物時，可加入皮膚病活性藥物，包括，例如創(chuàng)傷愈合藥物，如肽衍生物、酵母、泛醇、己雷瑣辛、苯酚、鹽酸四環(huán)素、核纖層蛋白和激動素；治療皮膚癌的視黃醛類，如視黃醇、維A酸、異維A酸、阿維A酯、阿維A和arotinoid；治療皮膚感染的溫和抗菌劑，如間苯二酚、水楊酸、過氧化苯甲酰、紅霉素-過氧化苯甲酰、紅霉素和克林霉素；治療體癬、腳癬、念珠菌病和花斑癬的抗真菌藥，例如灰黃霉素、吡咯類如咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑和酮康唑，以及丙烯胺如萘替芬和特非那芬；治療皮膚單純皰疹、帶狀皰疹和水痘的抗病毒藥，例如阿昔洛韋、法昔洛韋和伐昔洛韋；治療瘙癢，特應性皮炎和接觸性皮炎的抗組胺藥，如苯海拉明、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、阿伐斯汀和替美斯??；緩解疼痛、刺激和瘙癢的局部麻醉藥，例如鹽酸苯佐卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸地步卡因和鹽酸普莫卡因；緩解疼痛和炎癥的局部止痛藥，例如水楊酸甲酯、樟腦、薄荷腦和間苯二酚；預防感染的局部抗菌藥，例如苯扎氯銨和聚維酮碘；和維生素及其衍生物，例如生育酚、醋酸維生素E、視黃酸和視黃醇。
可使用分散劑和助懸劑輔助穩(wěn)定制劑的制備，其包括例如，聚吉南、聚維酮和二氧化硅。
潤膚劑優(yōu)選為非油且水溶性的，該潤膚劑可柔軟和潤滑皮膚，特別是可柔軟和潤滑由于過度失水而變得干燥的皮膚。該潤膚劑可與本發(fā)明中預局部使用的藥物組合物聯(lián)合使用，包括，例如烴油和蠟、甘油三酯、乙?；瘑嗡岣视王?、C10-C20脂肪酸的甲酯或其它烷基酯、C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛酯及其衍生物、多元醇酯如聚乙二醇(200-600)，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、蠟酯、磷脂類和甾醇；用于制備水包油乳劑的乳化劑；賦形劑，如月桂氮卓酮和聚乙二醇甲基醚；濕潤劑，如山梨醇，甘油和透明質(zhì)酸；軟膏基質(zhì)，如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和泊洛沙姆；滲透促進劑，如二甲基異山梨醇酯、二乙基-乙二醇單乙基醚，1-十二烷基氮雜-環(huán)庚基-2-酮，和二甲亞砜(DMSO)；防腐劑，例如苯扎氯銨、氯化芐乙銨、對羥基苯甲酸烷基酯、乙內(nèi)酰脲衍生物、氯化十六烷基吡啶、尼泊金丙酯、季銨化合物如苯甲酸鉀和硫柳汞；含環(huán)糊精的多價螯合劑；溶劑，例如丙酮、乙醇、叔戊醇、丁醇、玉米油、棉花籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、異丙醇、異硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、礦物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和純水；穩(wěn)定劑，例如糖二酸鈣和百里酚；表面活性劑，例如拉匹氯銨；聚乙二醇單十二醚4，即α-十二烷基-ω-羥基-聚(氧基-1，2-乙二基)或聚乙二醇單月桂醚。
乳化劑，包括乳化和增稠劑以及乳劑助劑，可用于制備水包油型乳劑，所述的乳劑形成本發(fā)明的藥物組合物的基質(zhì)。該乳化劑包括，例如非離子型乳化劑，如C10-C20脂肪醇以及所述脂肪醇與2至20摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物、2至20摩爾環(huán)氧乙烷與(C6-C12)烷基苯酚的縮合產(chǎn)物、乙二醇的單和二(C10-C20)脂肪酸酯、C10-C20脂肪酸單酸甘油酯、二甘醇、分子量為200-6000的聚乙二醇、分子量為200-3000的聚丙二醇和特別是山梨醇、脫水山梨糖醇、聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇、親水性蠟酯、十八醇十六醇混合物、油醇、羊毛酯醇、膽固醇、甘油單酯和甘油二酯、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇和聚氧乙烯的混和單和二硬脂酸酯、1，2-丙二醇單硬脂酸酯和羥丙基纖維素。也可使用含活性氨基基團的乳化劑，其典型地包括陽離子型乳化劑，如脂肪酸皂，例如C10-C20脂肪酸的鈉皂、鉀皂和三乙醇胺皂；堿金屬、銨或取代銨的(C10-C30)烷基硫酸鹽、(C10-C30)烷基磺酸鹽和(C10-C50)烷基乙氧基醚磺酸鹽。其它適宜的乳化劑包括蓖麻油和氫化蓖麻油；卵磷脂；和通過蔗糖和/或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的2-丙烯酸聚合物與丙烯酸聚合物，其具有不同的粘度，以產(chǎn)品名卡波姆910、934、934p、940、941和1342區(qū)分。也可使用具有活性氨基基團的陽離子型乳化劑，包括基于季銨離子、嗎啉正離子和吡啶陽離子化合物的乳化劑。同樣，也可使用具有活性氨基基團的兩性乳化劑，如椰油甜菜堿、月桂二甲胺氧化物和椰油基咪唑啉。有用的乳化和增稠劑也包括十六醇和硬脂酸鈉；和乳劑助劑如油酸、硬脂酸和硬脂醇。
賦形劑包括，例如月桂氮卓酮和聚乙二醇單甲醚。當本發(fā)明的藥物組合物用于局部使用時，可使用滲透促進劑，所述的滲透促進劑包括，例如二甲基異山梨醇酯、二乙基-乙二醇-單乙醚、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮和二甲亞砜(DMSO)。該組合物也可典型地包括軟膏型基質(zhì)，例如凡士林、聚乙二醇、羊毛酯和泊洛沙姆，所述泊洛沙姆為聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，并且也可用作表面活性劑或乳化劑。
可使用防腐劑以防止本發(fā)明的藥物組合物受到周圍微生物的破壞性攻擊，其包括，例如苯扎氯銨、氯化芐乙銨、對羥基苯甲酸烷基酯、乙內(nèi)酰脲衍生物、氯化十六烷基吡啶、硫化甘油、苯酚、苯氧乙醇、尼泊金甲酯、咪唑烷基脲、脫氫乙酸鈉、尼泊金丙酯、季銨化合物、尤其是聚合物如聚塞氯銨、苯甲酸鉀、甲醛合次硫酸鈉、丙酸鈉和硫柳汞。
可使用多價螯合劑來改善本發(fā)明的藥物組合物的穩(wěn)定性，其包括，例如能與多數(shù)物質(zhì)形成包合物的天然環(huán)狀寡糖家族且具有不同環(huán)大小的環(huán)糊精，環(huán)上具有6-、7-和8-個葡糖殘基的環(huán)糊精通常分別稱之為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精。適宜的環(huán)糊精包括，例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、δ-環(huán)糊精和陽離子型環(huán)糊精。
可用于制備本發(fā)明的藥物組合物的溶劑包括，例如，丙酮、乙醇、水合戊醛、丁醇、玉米油、棉花籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、異丙醇、異硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、礦物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和純水。
適用的穩(wěn)定劑包括，例如，糖二酸鈣和百里酚。在局部用制劑中可典型地使用增稠劑，以得到預期的粘度和可操作性質(zhì)，所述增稠劑包括，例如，十六烷基酯蠟、肉豆蔻醇、石蠟油、合成石蠟油、乳化蠟、微晶體蠟、白蠟和黃蠟。
常使用糖以使本發(fā)明的藥物組合物具有多種想要的性質(zhì)以及改善得到的結(jié)果，所述糖包括，例如單糖、雙糖和多糖，如葡萄糖、木糖、果糖、reose、核糖、戊糖、阿拉伯糖、阿洛糖、塔羅糖、阿蜀糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、赤蘚糖、甘油醛或其任意的組合。
可使用表面活性劑來提高本發(fā)明的多組分藥物組合物的穩(wěn)定性，增強這些組合物現(xiàn)有的性質(zhì)，并賦予所述組合物新的性質(zhì)。表面活性劑可用作潤濕劑、減少水表面張力的消泡劑和乳化劑、分散劑和滲透促進劑，包括，例如拉匹氯銨；聚乙二醇單十二醚4，即α-十二烷基-ω-羥基-聚(氧基-1，2-乙二基)或聚乙二醇單月桂醚；聚乙二醇單十二醚9，即每個分子平均有9個環(huán)氧乙烷基團的聚乙二醇單月桂醚；單乙醇胺；壬苯醇醚4、9和10，即聚乙二醇單(對壬基苯基)醚；壬苯醇醚15，即α-(對壬基苯基)-ω-羥基-十五(氧乙烯基)；壬苯醇醚30，即α-(對壬基苯基)-ω-羥基三十(氧乙烯基)；泊洛沙林，即聚乙烯聚丙烯二醇非離子型聚合物，MW接近于3000；泊洛沙姆，參見上述軟膏型基質(zhì)的討論；聚烴氧基(8)、(40)和(50)硬脂酸酯，即聚(氧-1，2-乙二基)，α-氫-ω-羥基-十八烷酸酯；聚烴氧基10油醚，即聚(氧-1，2-乙二基)，α[(Z)-9-十八烷基-ω-羥基-；聚山梨酯20，即脫水山梨糖醇，單十二烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酯40，即脫水山梨糖醇，單十六烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酯60，即脫水山梨糖醇，單十八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酯65，即脫水山梨糖醇，三-十八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酯80，即脫水山梨糖醇，單-9-單癸烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酯85，即脫水山梨糖醇，三-9-十八碳烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；十二烷基硫酸鈉；脫水山梨糖醇單月桂酸酯；脫水山梨糖醇單油酸酯；脫水山梨糖醇單棕酸酯；脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇倍半油酸酯；脫水山梨糖醇三油酸酯；和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯。
本發(fā)明的藥物組合物可使用具有普通技能的技術人員所熟知的非常直觀的方法制備。當本發(fā)明的藥物組合物僅僅是水溶液和/或其它溶劑的溶液時，總組合物中的各種成分可以以任何實施順序混合，其主要是考慮便利而確定。可將水溶性小、但在同一含水助溶劑中具有足夠溶解度的所有成分溶解于所述助溶劑中，之后將助溶劑溶液加入賦形劑中的水中，從而使其中溶解的物質(zhì)溶解于水中?？刹捎帽砻婊钚詣┹o助該分散或溶解過程。
當本發(fā)明的藥物組合物為乳劑形式時，藥物組合物的成分可按照下述常規(guī)方法混合。首先將連續(xù)水相加熱至約60℃至約95℃，優(yōu)選約70℃至約95℃，所用溫度的選擇取決于構(gòu)成水包油乳劑的成分的理化性質(zhì)。一旦連續(xù)水相達到所選擇的溫度，則將最終組合物中此時應加入的成分與水混合，并快速攪拌使之分散。接著，使水溫大約恢復至其原水平，之后將下一階段所包括的成分加入緩和攪拌的組合混合物中，并連續(xù)混合約5至約60分鐘，優(yōu)選約10至約30分鐘，混合時間取決于前兩個階段的成分。之后，將組合混合物的溫度逐漸或快速冷卻至約20℃至約55℃，加入剩余的任何成分，之后加入足夠量的水，使之達到在總組合物中的原預定濃度。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可以是無菌注射制劑的形式，例如無菌注射水或油狀懸浮液。該懸浮液可按照本領域已知的技術使用適宜的分散或潤濕劑和懸浮劑來制備。無菌注射制劑也可以是在無毒非胃腸道可用的稀釋劑或溶劑、例如1，3-丁二醇中的無菌注射溶液或懸浮液。在可接受的載體和溶劑中，可采用水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，也可常規(guī)采用無菌的穩(wěn)定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何中級穩(wěn)定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。和天然可藥用油(如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式)一樣，脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑。這些油溶液或懸浮液也可含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如RH、HClX或類似的醇。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任意可口服的劑型口服給藥，所述的可口服劑型包括但不局限于膠囊、片劑、水懸浮液或溶液。當為口服片劑時，常規(guī)使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。對于口服膠囊，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當為口服懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果希望的話，也可加入某種甜味劑、矯味劑或著色劑。然而，本發(fā)明的藥物組合物可以以栓劑形式直腸給藥。其可通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合而制備，其中所述的賦形劑在室溫下為固態(tài)，而在直腸溫度下為液態(tài)，因此其在直腸中可熔化以釋放藥物。該物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給藥，尤其是所治療的靶點包括局部應用易于到達的表面或器官時，包括眼部、皮膚或較低腸道的疾病。可制備適宜的局部用制劑用于這些表面或器官。
在較低腸道的局部應用可通過如上所述的直腸栓劑制劑進行，或者以適宜的灌腸劑進行。也可使用局部活性的透皮貼劑。
對于局部應用，可將該藥物組合物制成含有懸浮或溶解在一種或多種賦形劑中的活性成分的適宜軟膏。用于本發(fā)明的化合物局部給藥的賦形劑包括但不局限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。然而，可將該藥物組合物制成含有懸浮或溶解在一種或多種可藥用載體中的活性成分的適宜洗液或膏霜。適宜的賦形劑包括但不局限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯、十六烷基酯蠟、十六醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。
本化合物范圍內(nèi)的藥物組合物包括下述藥物組合物其以適于全身給藥的劑型提供治療有效量的、含有治療或預防由PDE IV活性控制介導的或與之有關的疾病、病理性紊亂和病情(如此處所述)所需的式I化合物的活性成分。該藥物組合物含適宜液體形式的所述活性成分，以下述方式轉(zhuǎn)運(1)動脈內(nèi)、真皮內(nèi)或透皮、皮下、肌肉內(nèi)、脊內(nèi)、鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)注射或輸注，其中所述活性成分(a)作為溶質(zhì)含在溶液中；(b)含在乳劑的非連續(xù)相或在注射或輸液時發(fā)生相逆轉(zhuǎn)的相逆轉(zhuǎn)乳劑的非連續(xù)相中，所述的乳劑含有適宜的乳化劑；或(c)以膠體或微粒形式作為懸浮固體含在懸浮液中，所述懸浮液含有適宜的懸浮劑；(2)作為藥物儲庫注射或輸注入適宜的身體組織或腔內(nèi)，其中所述組合物可存儲所述活性成分，并且隨后使所述活性成分以延遲釋放、緩釋和/或控釋的方式釋放以達到全身分布；(3)所述藥物組合物以適宜的固態(tài)形式滴入、吸入或吹入適宜的身體組織或腔內(nèi)，其中所述活性成分(a)包含在固體植入組合物中，使所述活性成分延遲釋放、緩釋和/或控釋；(b)包含在供吸入肺的特定組合物中；或(c)包含在供吹入適宜的身體組織或腔內(nèi)的特定組合物中，其中所述組合物可選能使所述活性成分延遲釋放、緩釋和/或控釋；或(4)攝入適宜的用于經(jīng)口輸送所述活性成分的固體或液體形式的藥物組合物，其中所述活性成分含在固體劑型中；或(b)包含在液體劑型中。
上述藥物組合物的具體劑型包括(1)作為特殊類型植入劑的栓劑，含在室溫下為固態(tài)而在體溫下熔化的基質(zhì)，其可將所含的活性成分緩慢釋放至體內(nèi)的周邊組織，該活性成分在此處被吸收并轉(zhuǎn)運，從而完成全身給藥；(2)選自下組的固體口服劑型(a)延遲釋放的口服片劑、膠囊、囊形片、糖錠、錠劑和多顆粒體系；(b)腸包衣片和膠囊，其可防止藥物在胃內(nèi)釋放和吸收而使之到達所治療患者遠離胃的部分；(c)緩釋口服片、膠囊和微粒，其能在達24個小時的時間內(nèi)以控制釋放的方式全身轉(zhuǎn)運活性成分；(d)速溶片；(e)軟膠囊(encapsulated solution)；(f)口腔貼片；(g)摻入所治療患者的食物中的顆粒形式；和(h)選自溶液、懸浮液、乳劑、逆乳、酏劑、浸膏、酊劑和濃縮液的液體口服劑型。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物包括下述藥物組合物其以適于局部給藥的劑型提供藥物有效量的、含有治療或預防由PDE IV活性控制介導的或與之有關的疾病、紊亂和病情(如此處所述)所需的式I化合物的活性成分，其中所述藥物組合物含有適宜的液態(tài)形式的所述活性成分，用于通過下述方式轉(zhuǎn)運活性成分(1)通過動脈內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、軟骨內(nèi)、肋內(nèi)、囊內(nèi)、真皮內(nèi)或透皮、束內(nèi)、韌帶內(nèi)、髓內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、神經(jīng)內(nèi)、眼內(nèi)(如眼睛給藥)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、跗骨內(nèi)或鞘內(nèi)對局部部位注射或輸注；包括將所述活性成分延遲釋放、控釋和/或緩釋至所述局部部位的成分；其中所述活性成分(a)作為溶質(zhì)含在溶液中；(b)含在乳劑的非連續(xù)相或在注射或輸液時發(fā)生相逆轉(zhuǎn)的相逆轉(zhuǎn)乳劑的非連續(xù)相中，所述的乳劑含有適宜的乳化劑；或(c)以膠體或微粒形式作為懸浮固體含在懸浮液中，所述懸浮液含有適宜的懸浮劑；或(2)作為藥物儲庫將活性成分轉(zhuǎn)運至所述局部部位的注射液或輸液，其中所述組合物可存儲所述活性成分，并且因此使所述活性成分向所述局部部位延遲釋放、緩釋和/或控釋，并且其中所述組合物還含有能確保所述活性成分主要在局部起作用而具有較少全身活性的成分；或者其中所述藥物組合物含有在適宜固體劑型中以下述方式轉(zhuǎn)運所述抑制劑的所述活性成分；(3)向所述局部部位滴入、吸入或吹入，其中所述活性成分包含在(a)置于所述局部部位的固體植入組合物中，所述組合物可選能使所述活性成分向所述局部部位延遲釋放、緩釋和/或控釋；(b)可吸入至局部部位包括肺的特定組合物中；或(c)可吹入至局部部位的特定組合物中，其中所述組合物含有能確保所述活性成分主要在局部起作用而全身活性不明顯的成分，并且可選能使所述活性成分向所述局部部位延遲釋放、緩釋或控釋。對于眼部應用，可將該藥物組合物制成在等滲、PH調(diào)節(jié)過的無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或者優(yōu)選制成在等滲、PH調(diào)節(jié)過的無菌鹽水中的溶液，其可含有或不含有防腐劑，如芐扎氯銨?？蛇x地，對于眼部應用，可將藥物組合物配制在軟膏中，如凡士林。
本發(fā)明的藥物組合物也可使用噴霧器、干粉吸入裝置或分配吸入裝置、以鼻腔氣霧劑或吸入劑給藥。該組合物可根據(jù)藥物制劑領域中眾所周知的技術制備，并且可使用芐醇或其它適宜的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、氟代烴和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑將其制備成鹽水溶液。
如已經(jīng)提到的，本發(fā)明的式I化合物可以以適宜液體形式的藥物組合物形式通過注射或輸注對所治療的患者全身給藥?；颊唧w內(nèi)有多個部位和器官系統(tǒng)，一旦注射或輸注了適當制備的藥物組合物，這些部位和器官系統(tǒng)能使藥物組合物滲透所治療患者的整個身體和所有器官系統(tǒng)。注射劑為通常通過注射器注入有關組織的單劑量藥物組合物。注射劑最常規(guī)的類型為肌肉內(nèi)、靜脈注射和皮下注射。作為對照，輸液是將藥物組合物逐漸輸入所涉及的組織內(nèi)。輸液最常規(guī)的類型為靜脈輸液。其它類型的注射劑或輸液包括動脈內(nèi)、真皮內(nèi)或透皮(包括皮下)或脊柱內(nèi)，尤其是鞘內(nèi)。在這些液體藥物組合物中，活性成分可作為溶質(zhì)包含在溶液中。這是該組合物最常規(guī)和最優(yōu)選的類型，但是其需要活性成分為具有較好水溶性的鹽形式。水(或鹽水)為該組合物至今最優(yōu)選的溶劑。偶爾也可使用過飽和溶液，但是這樣會出現(xiàn)使其不適于每天使用的穩(wěn)定性問題。
如果不能得到具有必需水溶解度的某個優(yōu)選化合物，如經(jīng)常發(fā)生的那樣，則制備乳劑是在技術人員的技能范圍內(nèi)的，所述乳劑為一種液體的小液滴(非連續(xù)相或內(nèi)相)分散在第二種液體(連續(xù)相或外相)中，且兩者不相混合?？墒褂每伤幱萌榛瘎┦箖煞N液體維持在乳化狀態(tài)。因此，如果活性成分為水不溶性的油，其可以以乳劑的非連續(xù)相給藥。同樣當活性成分為水不溶性、但可溶于與水不互溶的溶劑中時，也可使用乳劑。雖然活性成分可最常規(guī)地用作稱之為水包油乳劑的非連續(xù)相或內(nèi)相，但也可用作相逆轉(zhuǎn)乳劑(通常稱之為油包水乳劑)的非連續(xù)相或外相。此外活性成分可溶于水中，并且以簡單的水溶液給藥。然而，該類型的相逆轉(zhuǎn)乳劑在注射或輸注到含水介質(zhì)如血液中時會發(fā)生相逆轉(zhuǎn)，與使用水溶液相比，其具有將活性成分更快速和更有效地分散于水性介質(zhì)中的優(yōu)點?？墒褂帽绢I域所熟知的適宜可藥用乳化劑來制備相逆轉(zhuǎn)乳劑。
當活性成分的水溶性有限時，也可以以在懸浮液中的膠體或微粒形式的懸浮固體給藥，所述懸浮液用適宜的可藥用懸浮劑制備。也可將含活性成分的懸浮固體制備成延遲釋放、緩釋或控釋的組合物。
雖然全身給藥最常通過注射或輸注液體進行，然而在很多情況下，將活性成分以固體轉(zhuǎn)運是有利的，甚至是必須的。固體全身給藥可通過滴入、吸入或吹入含活性成分的適宜固體形式的藥物組合物進行。滴入活性成分可使滴入的固體植入組合物到達適宜的身體組織或腔內(nèi)。植入劑可含有生物兼容和生物可降解的骨架，其中固體活性成分顆粒分散于其中，或者如果可能，液態(tài)活性成分的液滴或單獨小胞分散于其中。希望基質(zhì)能被破壞并被身體完全吸收。還優(yōu)選骨架組合物能使活性物質(zhì)在較長時間內(nèi)、甚至是幾個月時間內(nèi)延遲釋放、緩釋和/或控釋。
術語“植入劑”通常指含活性成分的固體藥物組合物，而術語“儲庫”通常指含活性成分的液體藥物組合物，其可沉積在任意適宜的身體組織或腔內(nèi)以形成可緩慢轉(zhuǎn)移至周邊組織和器官、并最終達到全身分布的儲庫或池。然而，這些差別在本領域并不一定嚴格地遵守，并且因此，可認為液體植入劑和固體儲庫、甚至是混合的固體及液體形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？烧J為栓劑是植入劑的一種，因為它們含有在室溫下為固態(tài)而在患者體溫下熔融、從而將它們所含的活性成分緩慢釋放至患者體內(nèi)的周邊組織、在那里活性成分被吸收并轉(zhuǎn)運以完成全身給藥的基質(zhì)。
全身給藥也可通過粉末、即含活性成分的微粒組合物吸入或吹入來完成。例如，通過常規(guī)的微粒制劑噴霧裝置將粉末形式的活性成分吸入至肺中。作為微粒形式的活性成分也可通過簡單的吹或使用常規(guī)微粒制劑噴霧裝置、以吹入法(如吹入)或別的方式使之分散于適宜的身體器官或腔內(nèi)給藥。也可根據(jù)眾所周知的原則和已知的物質(zhì)將這些微粒組合物制成能延遲釋放、緩釋和/或控釋的制劑。
其它可使用液體或固體形式的本發(fā)明的活性成分的全身給藥方式包括透皮、鼻腔內(nèi)和眼睛途徑。具體地，可根據(jù)眾所周知的藥物轉(zhuǎn)運技術制備透皮貼劑，并且可用于所治療患者的皮膚，之后，活性成分由于其制備可溶性而穿過患者皮膚的表皮到達真皮層，在那兒其構(gòu)成患者全身循環(huán)的一部分，最終使活性成分在預期較長時間內(nèi)達到全身分布。也包括置于皮膚表皮層下、即置于所治療患者皮膚的表皮和真皮之間的植入劑。該植入劑可根據(jù)轉(zhuǎn)運領域中眾所周知的原則和常用物質(zhì)來制備，并且可將其制成能使活性成分延遲釋放、緩釋或控釋至患者的全身循環(huán)中的劑型。該表皮下(表皮下)植入劑具有與透皮貼劑相同的使用便利和轉(zhuǎn)運效力，但不會象貼劑那樣由于暴露于患者皮膚的最外層而發(fā)生降解、損壞或意外除去。
在上述含優(yōu)選化合物的藥物組合物的描述中，對這些藥物組合物采用了“給藥”的多種等同的表達方式。當使用這些表達時，意欲指對需要治療的患者以此處描述的任意給藥途徑提供本發(fā)明的藥物組合物，其中所述活性成分為優(yōu)選的化合物，或其能有效治療所述患者中由PDE IV活性調(diào)節(jié)介導的或與之有關的疾病、病理性紊亂或病情的前藥、衍生物或代謝物。相應地，其他任何通過對患者給藥能直接或間接地得到優(yōu)選化合物的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？蓪⒃摶衔锟醋魇乔八帲⑶铱捎枚喾N即定的方法制備優(yōu)選化合物的該前藥形式。
可有效治療或預防由PDE IV活性控制介導的或與之有關的疾病、病理性紊亂或病情的化合物的劑量和劑量速率取決于多種因素，如抑制劑的性質(zhì)、患者體重、治療目標、所治療病變的性質(zhì)、所用的具體藥物組合物、以及治療醫(yī)師的觀察和結(jié)論。
例如，當劑型為口服劑型如片或膠囊時，式I化合物適宜的劑量水平為每天約0.1μg/kg至約50.0mg/kg體重、優(yōu)選為每天約5.0μg/kg至約5.0mg/kg體重、更優(yōu)選為每天約10.0μg/kg至約1.0mg/kg體重、最優(yōu)選為每天約20.0μg/kg至約0.5mg/kg體重的活性成分。
當劑型是用于對支氣管和肺局部給藥、例如通過粉末吸入或噴霧劑方式給藥時，化合物適宜的劑量水平為每天約0.001μg/kg至約10.0mg/kg體重、優(yōu)選為每天約0.5μg/kg至約0.5mg/kg體重、更優(yōu)選為每天約1.0μg/kg至約0.1mg/kg體重、最優(yōu)選為每天約2.0μg/kg至約0.05mg/kg體重的活性成分。
使用代表性的體重10kg和100kg來解釋如上所述的、可使用的每日口服劑量的范圍，式I化合物適宜的劑量水平為每天約1.0-10.0μg至500.0-5000.0mg、優(yōu)選為每天約50.0-500.0μg至約50.0-500.0mg、更優(yōu)選為每天約100.0-1000.0μg至約10.0-100.0mg、最優(yōu)選為每天約200.0-2000.0μg至約5.0-50.0mg的含優(yōu)選化合物的活性成分。這些劑量范圍給出了對指定患者每日活性成分的總劑量。每天劑量給予的次數(shù)取決于藥理學和藥動學因素，如活性成分的半衰期(其可反映其代謝速率和清除速率)以及治療所需的、在患者中所述活性成分達到的最小和最佳血藥濃度或其它體液中的濃度。
在確定每日劑量數(shù)目和每劑量給予的活性成分的量時，必須考慮多種其它因素。在這些其它因素中相當重要的是所治療患者的個體響應。因此，例如，當活性成分用于治療或預防哮喘并通過噴霧吸入至肺局部給藥時，每天可給予含自動備給或配藥裝置、即吸入劑“一噴”的一至四個劑量。每次劑量含約50.0μg至約10.0mg的活性成分。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物、和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及需要時含有賦形劑和/或輔助劑的藥物。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物、和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。
本發(fā)明還涉及含有下述單獨包裝的成套包裝(或試劑盒)(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
該成套包裝包括適宜的容器，例如盒子、單獨的小瓶、袋或安瓿。該成套包裝例如含有單獨的安瓿，每個安瓿含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及有效量的其它藥物活性成分。
上下文中所有的溫度均以℃給出。在下述實施例中，“常規(guī)處理”指如果需要，加入水；如果需要，根據(jù)終產(chǎn)品的組成，將pH調(diào)節(jié)為2至10；混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)；殘余物用硅膠色譜法和/或結(jié)晶進行純化。
質(zhì)譜 (MS)(電子碰撞電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+實施例11.1將4.3g間-氯過苯甲酸加入到3.5g 4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-甲酸甲酯在100ml DCM中的溶液中，并將該混合物再攪拌16小時。進行常規(guī)處理，得到2.1g 4-甲基-2-(1-氧化吡啶)-2-基噻唑-5-甲酸甲酯(“AA”)。
1.2將2.1g“AA”和3.4ml氫氧化鈉溶液(32％)在50ml水和50ml甲醇中的溶液在室溫下攪拌3小時。進行常規(guī)處理，得到1.7g 4-甲基-2-(1-氧化吡啶)-2-基噻唑-5-甲酸(“AB”)，HPLC-MS m/z 237。
1.3將1.7g“AB”和20ml亞硫酰氯回流2小時。除去亞硫酰氯，得到1.8g4-甲基-2-(1-氧化吡啶)-2-基噻唑-5-碳酰氯(“AC”)。
1.4將278mg“AC”加入到300mg 3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪和1g哌啶子基甲基-聚苯乙烯在6ml DCM中的混合物中，并將該混合物在室溫下再攪拌16小時。除去該聚合物，并將濾液用Genevac(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸發(fā)，得到508mg 1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(1-氧化吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-甲酮(“AD”)，HPLC-MS m/z 493，
“AD”將“AC”與3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪，3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪，進行類似反應，得到下面的化合物1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(1-氧化吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-甲酮，HPLC-MS m/z 467；1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(1-氧化吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-甲酮，HPLC-MS m/z 453。
實施例2將1ml吡啶加入到1.1g 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪在20ml DCM中的溶液中，隨后向其中加入1.2g 4-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-5-碳酰氯，鹽酸鹽(“BA”)，然后將該混合物在室溫下再攪拌16小時。進行常規(guī)處理，得到1.7g 1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-5-基)-甲酮。
類似的反應得到如下化合物1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-5-基)-甲酮，1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-5-基)-甲酮。
實施例3與實施例2相似，將1.1g 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪與1.2g 4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-碳酰氯，鹽酸鹽(“BB”)反應得到化合物1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-基)-甲酮，(1,5g)。
類似的反應得到如下化合物1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-基)-甲酮，1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-基)-甲酮。
實施例4與實施例2類似，將300mg 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪與307mg 4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-碳酰氯(“BC”)反應得到化合物1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-基)-甲酮(484mg，HPLC-MS m/z 438)。
將“BC”與3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪進行類似的反應得到如下化合物1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-基)-甲酮，HPLC-MS m/z 452；1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-基)-甲酮，HPLC-MS m/z 478。
實施例5與實施例2類似，將1.04g 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪與1.08g 4-甲基-2-噻吩-2-基噻唑-5-碳酰氯(“CA”)反應給出化合物1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基噻唑-5-基)-甲酮(1,54g)。
進行類似的反應得到如下化合物1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基噻唑-5-基)-甲酮，1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基噻唑-5-基)-甲酮。
實施例6與實施例2相似，將3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪與4-甲基-2-苯基噻唑-5-碳酰氯，4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-噻唑-5-碳酰氯，4-甲基-2-(4-BOC-氨基苯基)-噻唑-5-碳酰氯反應得到如下化合物1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-苯基噻唑-5-基]-甲酮，1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-噻唑-5-基]-甲酮，1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(4-BOC-氨基苯基)-噻唑-5-基]-甲酮。
實施例77.1用HCl/二噁烷從1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(4-BOC-氨基苯基)-噻唑-5-基]-甲酮中除去BOC，得到化合物1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(4-氨基苯基)-噻唑-5-基]-甲酮(“DA”)。
7.2將270mg “DA”加入到0.6ml 25％HCl在10ml水中的溶液中。將該混合物冷卻至-2℃，向其中加入48.3mg NaNO2，將該混合物再攪拌1小時。然后，向其中加入43.5mg丙二腈，并將該混合物在室溫下再攪拌1小時。用飽和醋酸鈉溶液將該混合物的pH調(diào)至5，將沉淀出來的物質(zhì)濾出，用水洗滌并將其在50℃下干燥16小時。向濾液中加入等摩爾量的0.5N KOH/甲醇并將該混合物蒸發(fā)。將殘余物用乙醇重結(jié)晶。
收率230mg化合物2-[(4-{5-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-4-甲基噻唑-2-基}-苯基)亞肼基]丙二腈(“DB”) ″DB″.
7.3將500mg“DB”、66mg氯化銨、81mg疊氮化鈉和催化量的氯化鋰在4ml DMF中的溶液在120℃下攪拌24小時。進行常規(guī)處理，之后，將干燥的結(jié)晶重新溶解于甲醇中。向其中加入等當量的KOH/甲醇。除去溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯/乙醚。
收率460mg化合物2-[(4-{5-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-4-甲基噻唑-2-基}苯基)亞肼基]-2-(1H-四唑-5-基)-乙腈，鉀鹽 進行類似的反應得到如下化合物2-[(4-{5-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-4-甲基噻唑-2-基}苯基)亞肼基]-2-(1H-四唑-5-基)乙腈，2-[(4-{5-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-4-甲基噻唑-2-基}苯基)亞肼基]-2-(1H-四唑-5-基)-乙腈。
實施例I式I化合物對T-細胞增殖的影響通過Lymphoprep梯度方法，從健康供體的血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。在37C和10％CO2下，將96孔扁平微量滴定板各孔中的200,000個PBMC于含有5％加熱滅活人血清的RPMI 1640培養(yǎng)基(AB池)中培養(yǎng)5天。用單克隆抗體選擇性地刺激PBMC樣品中T-細胞的抗CD3作用。一式三份制備培養(yǎng)物，包括未處理的對照組。
將式I化合物以10-2M的濃度溶解在DMSO中并用培養(yǎng)基稀釋。對照培養(yǎng)物用與抑制劑濃度相當?shù)腄MSO處理。在分析結(jié)束前18小時將3H-胸腺嘧啶脫氧核苷加到培養(yǎng)物中。然后用β計數(shù)器測定細胞內(nèi)攝入的放射性。以不含抑制劑的對照的抑制百分數(shù)(平均值±SFN)計算至少三次獨立實驗的值。用這些值測定IC50值。
實施例II式I化合物對人外周血單核細胞產(chǎn)生細胞因子的影響通過Lymphoprep梯度方法，從健康供體的血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。在37℃和10％CO2下，將96孔扁平微量滴定板各孔中的200,000個PBMC于含有5％加熱滅活人血清(AB混合血漿)的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。一式三份制備培養(yǎng)物，包括對照組。制備10-2M濃度的式I化合物的DMSO溶液并用培養(yǎng)基稀釋。對照培養(yǎng)物用與抑制劑濃度相當?shù)腄MSO處理。
收集來自三次獨立實驗的培養(yǎng)物上清液，并用商購ELISA試驗試劑盒測定上清液中的細胞因子活性。以不含化合物的對照的抑制/刺激百分數(shù)計算數(shù)據(jù)。用這些數(shù)據(jù)測定IC50值或EC50值。
以下實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉于3升雙蒸水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)入注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，并在無菌條件下封口。每個注射小瓶含5mg活性成分。
實施例B栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，倒入模具中并使其冷卻。每枚栓劑含20mg活性成分。
實施例C溶液劑制備1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨于940ml雙蒸水中的溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，將溶液定容至1升，輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑形式使用。
實施例D軟膏劑在無菌條件下，將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林混合。
實施例E片劑將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方法壓制成片劑，每片含10mg活性成分。
實施例F包衣片用與實施例E相似的方法壓制片劑，然后以常規(guī)方法用包含蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣劑進行包衣。
實施例G膠囊劑以常規(guī)方法將2kg式I的活性成分填充入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含20mg活性成分。
實施例H安瓿劑將1kg式I的活性成分于60升雙蒸水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)入安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下封口。每支安瓿含10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物 其中R1和R2彼此獨立地是H、OH、OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8或Hal，R1和R2也可以合在一起是-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3和R3′彼此獨立地是H、A″R7、COA″R7、COOA″R7、CONH2、CONHA″R7、CON(A″R7)(AR7)、CONR10Het、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NCOA″R7或NCOOA″R7，V和W是氧或氫取代基，條件是如果V是O，則W是H，H，反之亦然，B是芳香碳環(huán)或雜環(huán)基，其可以是未取代的或被R4、R5和/或R6單取代、二取代或三取代，X是N或CR3′，R4、R5和R6彼此獨立地是H、A″R7、OH、OA″R7、NO2、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NHCOA″R7、NHCOOA″R7、NHCONH2、NHCONHA″R7、NHCON(A″R7)(AR7)、Hal、COOH、COOA″R7、CONH2、CONHA″R7、CON(A″R7)(AR7)、 或 R7是H、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′、NH2、NHA、NAA′、NCOA、NCOOA、OH或OA，R8是A、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或含有2-8個碳原子的鏈烯基，R9是含有1-10個碳原子的烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有4-8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或含有2-8個碳原子的鏈烯基，其中一個、二個或三個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe、NEt和/或-CH＝CH-基團替換，和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，Y是含有1-10個碳原子的亞烷基或含有2-8個碳原子的亞烯基，其中一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替換和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，A和A′彼此獨立地是含有1-10個碳原子的烷基或含有2-8個碳原子鏈烯基，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替換和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，或芳基或Het，A和A′也可以合在一起是含有2-7個碳原子的亞烷基鏈，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH、NR9、NCOR9或NCOOR9替換，A″和A 彼此獨立地不存在或是含有1-10個碳原子的亞烷基、含有2-8個碳原子的亞烯基或含有3-7個碳原子的亞環(huán)烷基，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替換和/或1-7個H原子可被F和/或Cl替換，A″和A也可以合在一起是含有2-7個碳原子的亞烷基鏈，其中的一個、兩個或三個CH2基團可被O、S、SO、SO2、NH、NR9、NCOR9或NCOOR9替換，芳基是苯基、萘基、芴基或聯(lián)苯基，它們均是未取代的或被Hal、R11、OR10、N(R10)2、NO2、CN、COOR10、CON(R10)2、NR10COR10、NR10CON(R10)2、NR10SO2A、COR10、SO2N(R10)2或S(O)mR11單取代、二取代或三取代，R10是H或含有1-6個碳原子的烷基，R11是含有1-6個碳原子的烷基，Het是含1或2個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，其是未取代的或被羰基氧、Hal、R11、OR10、N(R10)2、NO2、CN、COOR10、CON(R10)2、NR10COR10、NR10CON(R10)2、NR10SO2R11、COR10、SO2NR10和/或S(O)mR11單取代或二取代，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1和R2彼此獨立地為含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1和R2彼此獨立地為H、甲氧基、乙氧基、芐氧基、丙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、F、Cl、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基或環(huán)庚氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1和R2彼此獨立地為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基或F。
5.權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1為4-甲氧基或4-乙氧基，R2為3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基。
6.權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R3為H或A″R7。
7.權(quán)利要求1至6中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中X為N或CH。
8.權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中B是芳族碳環(huán)或含有1或2個N、O和/或S原子的飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)。
9.權(quán)利要求1至8中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中B是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或可以被R4、R5和/或R6單取代、二取代或三取代。
10.權(quán)利要求1至9中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中B是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或可以被OH、OA、NO2、NH2、NAA’、 或 單取代、二取代或三取代。
11.如權(quán)利要求1至10中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中B是未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基或吡嗪基。
12.如權(quán)利要求1至11中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1和R2彼此獨立地為含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，X是N或CH，R3是H或A″R7，A″和A彼此獨立地不存在或者是含有1-10個碳原子的亞烷基鏈，其中一個CH2基團可以被NH或NR9替換，A″和A還可以合在一起是含有2-7個碳原子的亞烷基，其中一個CH2基團可以被NH或NR9所替換，B是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或被OH、OA、NO2、NH2、NAA′單取代、二取代或三取代，R7是H、COOH、NHA或NAA′，R9是含有1-6個碳原子的烷基，A和A′彼此獨立地為含有1-10個碳原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替換。
13.如權(quán)利要求1至12中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1是4-甲氧基或4-乙氧基，R2是3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基，X是N，R3是H或含有1-6個碳原子的烷基，B是苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們均是未取代的或可以被OH、OA、NO2、NH2、NAA’、 或 單取代、二取代或三取代，R7是H，R9是含有1-6個碳原子的烷基，A和A′彼此獨立地為含有1-10個碳原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換。
14.如權(quán)利要求1至13中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1是4-甲氧基或4-乙氧基，R2是3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基，X是N，R3是H或含有1-6個碳原子的烷基，V是H，H，W是O，B是未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基或吡嗪基。
15.如權(quán)利要求1至14中一項或多項所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1是4-甲氧基或4-乙氧基，R2是3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-異丙氧基或3-環(huán)戊氧基，X是N，R3是H或含有1-6個碳原子的烷基，V是H，H，W是O，B是未取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基或吡嗪基，或苯基，所述苯基是未取代的或可以被OH、OA、NO2、NH2、NAA’、 或 單取代，A和A′彼此獨立地為含有1-10個碳原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換。
16.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自a)1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(1-氧化吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-甲酮，b)1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(1-氧化吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-甲酮，c)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(1-氧化吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-甲酮，d)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-5-基)-甲酮，e)1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-5-基)-甲酮，f)1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-5-基)-甲酮，g)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-基)-甲酮，h)1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-基)-甲酮，i)1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-5-基)-甲酮，j)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-基)-甲酮，k)1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-基)-甲酮，l)1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-基)-甲酮，m)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基噻唑-5-基)-甲酮，n)1-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基噻唑-5-基)-甲酮，o)1-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基噻唑-5-基)-甲酮，p)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-苯基噻唑-5-基]-甲酮，q)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基]-甲酮，r)1-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-基]-1-[4-甲基-2-(4-氨基苯基)噻唑-5-基]-甲酮，s)2-[(4-{5-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-4-甲基噻唑-2-基}苯基)亞肼基]丙二腈，t)2-[(4-{5-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-4-甲基噻唑-2-基}苯基)亞肼基]-2-(1H-四唑-5-基)乙腈，及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
17.作為磷酸二酯酶IV抑制劑的如權(quán)利要求1至16中一項或多項所述的化合物。
18.制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)為了制備其中V是H，H且W是O的式I化合物將式II的化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，與式III的化合物進行反應， 其中L是Cl、Br、I或游離的或活性功能性修飾的OH基，且R3、X和B如權(quán)利要求1中所定義，條件是任何其他存在的OH和/或氨基都是被保護的，然后，如果需要的話，除去保護基團和/或b)通過下面的方法將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3和/或B轉(zhuǎn)化成一個或多個其它的基團R1、R2、R3和/或Bi)將醚或酯裂解，ii)將OH官能團烷基化或酰化，iii)將氨基還原性烷基化，iv)將氨基與丙二腈進行反應，v)將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基，和/或通過用酸進行處理將式I的堿性化合物轉(zhuǎn)化成其鹽中的一種。
19.一種藥物，含有至少一種權(quán)利要求1至16中一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，如果需要，還含有賦形劑和/或輔助劑。
20.權(quán)利要求1至16中一項或多項所述的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療患有由PDE IV同工酶通過調(diào)節(jié)人嗜酸性粒細胞的活化和脫粒而介導的疾病或病情的患者的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求20所述的權(quán)利要求1至16中一項或多項所定義的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物的用途，其用于制備用于治療過敏性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、銀屑病和其它皮膚疾病、炎癥疾病、自身免疫疾病，如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、節(jié)段性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、移植排斥反應、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、敗血癥、記憶障礙、動脈粥樣硬化和AIDS的藥物。
22.權(quán)利要求20或21中所述的權(quán)利要求1至16定義的式I化合物的用途，其用于制備用于治療或預防選自以下的一種或多種疾病、病理性紊亂和病情的藥物任何類型、病因或發(fā)病機制的哮喘；或選自下組的哮喘特應性哮喘；非特應性哮喘；變應性哮喘；特應性IgE介導的哮喘；支氣管哮喘；原發(fā)性哮喘；真氣喘；由病理生理學紊亂引起的內(nèi)因性哮喘；因環(huán)境因素引起的外因性哮喘；病因未知或不明的原發(fā)性哮喘；非特應性哮喘；支氣管哮喘；氣腫性哮喘；運動性哮喘；職業(yè)性哮喘；由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘；非變應性哮喘；早期哮喘；氣喘嬰兒綜合癥；慢性或急性支氣管收縮；慢性支氣管炎；小氣道阻塞；和肺氣腫；任何類型、病因或發(fā)病機制的梗阻性或炎癥氣道疾病；或選自下組的梗阻性或炎癥氣道疾病哮喘；塵肺、慢性嗜酸細胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與其有關的呼吸困難的COPD；以不可逆、進行性氣道阻塞為特征的COPD；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和其它藥物治療引起的氣道高反應性加劇；任何類型、病因或發(fā)病機制的塵肺；或選自鋁塵肺、炭肺(哮喘)、石棉肺、石末肺、因吸入鴕鳥羽毛灰塵引起的鴕鳥毛塵肺、因吸入鐵微粒引起的肺鐵末沉著病、硅肺、棉屑肺或棉花-灰塵性塵肺和滑石粉塵肺的塵肺；任何類型、病因或發(fā)病機制的支氣管炎；或選自急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌所致的支氣管炎和肺泡支氣管炎的支氣管炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的支氣管擴張；或選自圓柱形支氣管擴張、囊狀支氣管擴張、梭形支氣管擴張、毛細管支氣管擴張、囊性支氣管擴張、干性支氣管擴張和濾泡性支氣管擴張的支氣管擴張癥；季節(jié)性過敏性鼻炎；或常年性過敏性鼻炎；或任何類型、病因或發(fā)病機制的鼻竇炎；或選自化膿性或非化膿性鼻竇炎的鼻竇炎；急性或慢性鼻竇炎；和篩骨、前、顎骨或蝶骨鼻竇炎，任何類型、病因或發(fā)病機制的類風濕性關節(jié)炎；或選自急性關節(jié)炎、急性痛風性關節(jié)炎、原發(fā)性慢性炎癥關節(jié)炎、退行性關節(jié)炎、傳染性關節(jié)炎、萊姆關節(jié)炎、增生性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎和椎骨關節(jié)炎的類風濕性關節(jié)炎；痛風和與炎癥有關的發(fā)熱和疼痛；任何類型、病因或發(fā)病機制的與嗜酸性粒細胞有關的疾病；或者選自下組的與嗜酸性粒細胞有關的疾病嗜酸性粒細胞增多癥；肺嗜酸粒細胞浸潤癥；Loffier′s綜合癥；慢性嗜酸細胞性肺炎；熱帶性肺嗜酸細胞浸潤癥；支氣管肺炎性曲霉??；曲霉腫；含嗜酸性粒細胞的肉芽腫；變應性肉芽腫性脈管炎或Churg-Strauss綜合癥；結(jié)節(jié)性全動脈炎(PAN)；和全身壞死性血管炎；特應性皮炎；或變應性皮炎；或變應性或特應性濕疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的蕁麻疹；或選自免疫介導的蕁麻疹、補體介導的蕁麻疹、致蕁麻疹物質(zhì)引起的蕁麻疹、物理因素引起的蕁麻疹、緊張引起的蕁麻疹，特發(fā)性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、膽堿能蕁麻疹、正常染色體占優(yōu)勢形式或后天獲得形式中的寒性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹、巨大蕁麻疹和丘疹性蕁麻疹的蕁麻疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的結(jié)膜炎；或選自光化性結(jié)膜炎、急性卡他性結(jié)膜炎、急性觸染性結(jié)膜炎、變應性結(jié)膜炎，特應性結(jié)膜炎、慢性卡他性結(jié)膜炎、化膿性結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎的結(jié)膜炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的葡萄膜炎；或選自葡萄膜全部或部分發(fā)炎、前眼色素層炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉芽腫性葡萄膜炎、非肉芽腫性葡萄膜炎、晶狀體抗原性色素層炎、后色素層炎、脈絡膜炎和脈絡膜視網(wǎng)膜炎的葡萄膜炎；銀屑??；任何類型、病因或發(fā)病機制的多發(fā)性硬化癥；或選自原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥和復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥的多發(fā)性硬化癥；任何類型、病因或發(fā)病機制的自身免疫疾病或炎癥疾病；或選自以下的自身免疫疾病或炎癥疾病自身免疫血液學疾病、溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血，特發(fā)性小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、Stevens-Johnson綜合征、先天性口炎性腹炎、自身免疫炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性腸炎、內(nèi)分泌性眼病、巴塞多病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、幼年期糖尿病或I型糖尿病、前眼色素層炎、肉芽腫性或后色素層炎、干燥型角膜結(jié)膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化或間質(zhì)性肺纖維化、肺硬變、膽囊纖維化、銀屑病關節(jié)炎、有或無腎病綜合征的腎小球腎炎、急性腎小球腎炎，特發(fā)性腎病綜合征、腎病的微小變化、炎癥/增生性皮膚病、銀屑病，特應性皮炎、接觸性皮炎、變應性接觸性皮炎、良性遺傳性天皰瘡、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡和尋常性天皰瘡；預防器官移植后的異源移植排斥反應；任何類型、病因或發(fā)病機制的炎性腸病(IBD)；或選自潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、膠原性結(jié)腸炎；息肉狀結(jié)腸炎、透壁性結(jié)腸炎和節(jié)段性腸炎(CD)的炎性腸病任何類型、病因或發(fā)病機制的感染性休克；或選自以下的感染性休克腎功能衰竭、急性腎功能衰竭、惡病質(zhì)、瘧疾惡病質(zhì)、垂體惡病質(zhì)、尿毒癥性惡病質(zhì)、心惡病質(zhì)、惡病質(zhì)腎上腺機能障礙或阿狄森氏病、生癌的惡病質(zhì)和人免疫缺陷病毒(HIV)感染后引起的惡病質(zhì)；肝損傷；肺性高血壓；和缺氧引起的肺性高血壓；骨丟失疾??；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；任何類型、病因或發(fā)病機制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙；或選自以下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)降礙抑郁；帕金森氏病；學習和記憶缺陷；遲發(fā)性運動障礙；藥物依賴性；動脈硬化癡呆；和伴隨亨廷頓舞蹈病、Wilson氏病、震顫麻痹和視丘萎縮出現(xiàn)的癡呆；感染，尤其是病毒引起的感染，其中所述的病毒使其宿主的TNF-α生產(chǎn)增加，或者其中所述的病毒對其宿主中TNG-α的增加敏感，從而使其復制或其它生命活動被不利地阻止，所述病毒包括選自HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細胞病毒、CMV、流行性感冒、腺病毒和皰疹病毒(包括帶狀皰疹和單純皰疹)的病毒；酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌對其宿主中TNG-α的增加或TNG-α生產(chǎn)的誘發(fā)敏感，例如真菌性腦膜炎；特別是當其與其它可選擇藥物聯(lián)合給藥用于治療全身酵母和真菌感染時，包括但不局限于多粘菌素，例如多鏈絲霉素B；咪唑，例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑，例如氟康唑和伊曲康唑和兩性霉素，如兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；局部缺血-再灌注損傷；自身免疫糖尿?。灰暰W(wǎng)膜自身免疫；慢性淋巴細胞白血病；HIV感染；紅斑狼瘡；腎和輸尿管疾?。幻谀蛏澈臀改c道疾?。缓颓傲邢偌膊?。
23.權(quán)利要求20、21或22中所述的如權(quán)利要求1至16中定義的式I化合物的用途，其用于制備用于治療下述疾病的藥物(1)炎癥疾病和病情，包括關節(jié)炎癥、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、炎癥性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性腎小球腎炎、皮炎和節(jié)段性回腸炎；(2)呼吸疾病和病情，包括哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、慢性肺炎癥疾病、支氣管炎、慢性阻塞性氣道病和硅肺；(3)感染性疾病和病情，包括敗血癥、感染性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、因細菌、病毒或真菌感染引起的發(fā)熱和肌痛，和流行性感冒；(4)免疫疾病和病情，包括自身免疫糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥反應、多發(fā)性硬化癥、銀屑病和過敏性鼻炎；和(5)其它疾病和病情，包括骨吸收疾病、再灌注損傷、由于感染或惡性疾病引起的惡病質(zhì)、由人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、或與AIDS有關的并發(fā)癥(ARC)引起的惡病質(zhì)；瘢痕瘤形成；瘢痕組織形成；I型糖尿病和白血病。
24.權(quán)利要求20中所述的如權(quán)利要求1至16中定義的式I化合物的用途，其用于制備用于治療心肌疾病的藥物。
25.權(quán)利要求24中所述的如權(quán)利要求1至16中定義的式I化合物的用途，其用于制備用于治療心肌疾病的藥物，其中所述的心肌疾病表現(xiàn)出炎癥和免疫學特征。
26.權(quán)利要求20中所述的如權(quán)利要求1至16中定義的式I化合物的用途，其用于制備用于治療冠心病、可逆或不可逆性心肌缺血/再灌注損傷、急性或慢性心衰和再狹窄，包括支架內(nèi)再狹窄和支架-支架內(nèi)再狹窄的藥物。
27.如權(quán)利要求1至16中定義的化合物與選自下述的一種或多種藥物的聯(lián)合(a)白三烯生物合成抑制劑選自以下的5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑和5-脂肪氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)噻吩-2-烷基磺胺類；2，6-二叔丁基苯酚腙；Zeneca ZD-2138；SB-210661；吡啶基取代的2-氰基-萘化合物L-739,010；2-氰基喹啉化合物L-746,530；吲哚和喹啉化合物MK-591、MK-886和BAY x 1005；(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-酮類化合物L-651,392；脒基化合物CGS-25019c；苯并噁唑胺類化合物昂唑司特；苯基-甲亞胺酸酰胺類BIIL 284/260；和扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195；(c)PDE IV抑制劑；(d)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑；5-脂肪氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂肪氧化酶(5-LO)雙重抑制劑和血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(f)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗劑；(g)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氯卓斯汀和氯苯那敏；(h)胃保護H2受體拮抗劑；(i)口服或局部作為解充血劑使用的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥，選自丙己君、苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸塞洛唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(j)與一種或多種以上(a)中所述的5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑聯(lián)合的以上(i)中所述的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(k)抗膽堿能藥，包括異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平；(l)β1-至β4-腎上腺素受體激動劑，選自異丙喘寧、異丙腎上腺素、喘息定、舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅，特布他林、奧西他林、比托特羅甲磺酸和吡布特羅；(m)茶堿和氨茶堿；(n)色甘酸鈉；(o)毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；(p)COX-1抑制劑(NSAID)；和一氧化氮NSAID；(q)COX-2選擇性抑制劑羅非考昔；(r)I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物；(s)環(huán)索奈德；(t)全身副反應減少的吸入糖皮質(zhì)激素，選自強的松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安西龍丙酮化合物、倍氯米松二丙酸鹽、布德松、氟替卡松丙酸鹽和莫米松糠酸酯；(u)類胰蛋白酶抑制劑；(v)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(w)對抗內(nèi)源性炎癥實體活性的單克隆抗體；(x)IPL 576；(y)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，選自依那西普、英夫利昔單抗和D2E7；(z)DMARD，選自來氟米特；(aa)TCR肽；(bb)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(cc)IMPDH抑制劑；(dd)粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(ee)組織蛋白酶；(ff)MAP激酶抑制劑；(gg)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；(hh)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(ii)含金硫基團和各種親水基團形式的金；(jj)免疫抑制劑，選自環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和氨甲蝶呤；(kk)抗痛風藥，選自秋水仙堿；(ll)黃嘌呤氧化酶抑制劑，選自別嘌呤醇；(mm)排尿酸藥，選自丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬?。?nn)抗腫瘤藥，其為選自長春花堿和長春新堿的抗有絲分裂藥；(oo)生長激素促分泌藥；(pp)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，選自基質(zhì)降解酶、膠原酶、白明膠酶、聚集蛋白聚糖酶、膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質(zhì)降解酶-1(MMP-3)、基質(zhì)降解酶-2(MMP-10)和基質(zhì)降解酶-3(MMP-11)；(qq)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(rr)血小板衍生生長因子(PDGF)；(ss)成纖維細胞生長因子，選自基礎成纖維細胞生長因子(bFGF)；(tt)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(uu)辣椒素；(vv)選自NKP-608C、SB233412(他奈坦)和D-4418的速激肽NK1和NK3受體拮抗劑；(ww)選自UT-77和ZD-0892的彈性蛋白酶抑制劑；和(xx)腺苷A2a受體激動劑。
28.一種藥物，含有至少一種權(quán)利要求1至16中一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分。
29.含有下述單獨包裝的成套包裝(試劑盒)(a)有效量的權(quán)利要求1至16中一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噻唑衍生物，其中R
文檔編號C07D417/14GK1662529SQ03814060
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月19日
發(fā)明者H－M·埃根韋勒, M·沃爾夫 申請人:默克專利有限公司