專利名稱：：可作為治療劑的對血清素受體具有親和力的芳烷基吲哚、其制備工藝及其含有該物質的...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種新的四環(huán)芳烷基吲哚，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有上述物質的藥物學上可接收的組合物。通式(I)本發(fā)明也涉及一種制備通式(I)所表示的化合物，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、幾何異構體(geometricforms)、氮氧化物、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有上述物質的藥物學上可接收的組合物的方法。本發(fā)明通式(I)所表示的化合物是5-HT(血清素)配位體，如興奮劑和拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明通式(I)所表示的化合物的化學特性，其可以單獨或同時調整(modulate)N-乙酰-5-甲氧基色胺(褪黑激素)受體，即其要么是褪黑激素配位體(如興奮劑和拮抗劑)，要么與5-HT和褪黑激素受體相互作用。因此，本發(fā)明通式(I)所表示的化合物對治療疾病是有益的，其中5-HT和/或褪黑激素的活性得到調整，以達到所期望的效果。明確的說，本發(fā)明的化合物對治療和/或預防精神病、妄想呆癡癥、精神抑郁、心理壓抑、癲狂、精神分裂癥、精神分裂性失常、憂慮、偏頭痛、抑郁、毒癮、痙攣、性格失常、高血壓、孤獨癥、手術后緊張綜合癥、酒精中毒、恐慌疾病、強迫性疾病、生物時鐘異常(chronobiologicalabnormalities)、晝夜節(jié)律、憂慮癥、骨質疏松癥、缺血性中風、通過低的內生的褪黑激素水平降低幼小嬰兒的嬰兒猝死癥的風險、生殖性疾病、青光眼疾病和睡眠疾病有效。本發(fā)明通式(I)所表示的化合物也對治療精神分裂癥引起的心理癥狀、情緒癥狀、植物精神癥狀和意識運動癥狀，以及其他安定藥引起的錐體束外的運動副作用有效。本發(fā)明通式(I)所表示的化合物也可用于治療神經(jīng)紊亂變性疾病，例如阿爾茨海默氏(Alzheimer)疾病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥以及化學治療引起的嘔吐。本發(fā)明通式(I)所述化合物還可用于調節(jié)進食行為，因此可用于降低因肥胖引起的疾病和死亡。
背景技術：
：很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病受到腎上腺素、多巴胺能、5-羥色胺能的(serotenergic)神經(jīng)傳遞素系統(tǒng)的影響。血清素關聯(lián)于很多疾病和情況中，其來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這些疾病和情況關于睡眠、進食、感受痛苦、控制體溫、控制血壓、抑郁、焦慮、精神分裂癥以及其他的身體狀態(tài)(參考文獻Fuller，R.W.，DrugsActingonSerotonergicNEURONALSystems，BiologyofSerotonergicTransmission，JohnWiley&SonsLtd.(1982)，221-247；BoullinD.J.，SerotonininMentalabnormalities(1978)，1，316；BarchasJ.et.AL.，SerotoninandBehavior(1973))。血清素在周圍系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要的作用，如在胃腸系統(tǒng)中，發(fā)現(xiàn)血清素調節(jié)多種收縮性、分泌性的以及電生理作用。由于血清素在人體內的廣泛分布，影響5-羥色胺系統(tǒng)的藥物可以有很多益處和用途。特別是，優(yōu)選的化合物有對受體特定的興奮和/或對抗效果，用于治療廣泛領域的紊亂疾病，包括焦慮、抑郁、高血壓、偏頭痛、肥胖、強制性紊亂紊亂、精神分裂癥、孤獨癥、神經(jīng)紊亂變性疾病，例如阿爾茨海默氏疾病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、以及化學治療引起的嘔吐。(參考文獻GershonM.D.et.al.，Theperipheralactionsof5-Hydroxytryptamine(1989)，246；SaxenaP.R.et.AL.，JournalofCardiovascularPharmacology(1990)，supplement7，15)。血清素受體的主要種類(5-HT1-7)含有14～18個被正式分類的獨立受體。(參考文獻Glennonetal，NeuroscienceandBehavioralReviews(1990)，14，35和HoyerD.etal，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。最近發(fā)現(xiàn)的有關亞類識別、分布、結構和功能的信息表明可能識別新型的、亞類的特定試劑，該試劑具有改進的臨床效果，同時具有較小的副作用。5-HT6受體在1993年得到確認(參考文獻Monsmaetal，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327和RuatM.etal，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。有幾種抗抑郁劑和非典型的安定藥以很好的親和性結合到5-HT6受體上，這種結合可能是它們作用方式中的一個因素。(參考文獻Rothetal，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleightetal，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8，1217-1224；Boursonetal，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boessetal，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleightetal，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT6受體與產(chǎn)生的壓力、憂慮狀態(tài)相聯(lián)系(參考文獻Yoshiokaetal，LifeSciences(1998)，17/18，1473-1477)。所有這些研究和報告都表明對抗5-HT6受體的化合物可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。強有力的證據(jù)表明褪黑激素對于許多神經(jīng)中樞和內分泌功能的調節(jié)很重要，特別是表現(xiàn)出晝夜規(guī)律和年度規(guī)律的那些。因此，這種可能性具有巨大的利益，即臨床醫(yī)生利用代謝更穩(wěn)定、具有興奮劑或拮抗劑性質的褪黑激素的類似物，其療效也可以期望超過激素本身。本申請以前，PCT專利申請?zhí)峁┝舜罅康年P于研究褪黑激素的文獻和不同配位體的潛在治療應用的報告。通過特效的褪黑激素受體的中間物，這些效果是明顯的。分子生物的研究已經(jīng)證實大量亞型受體的存在可以結合激素(TrendsPharmacol.Sci.，1995，16，p.50；WO9704094)。褪黑激素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過大腦內的受體影響神經(jīng)系統(tǒng)。除此之外，許多研究表明通過周圍褪黑激素受體，存在周圍器官褪黑激素的直接作用。褪黑激素的受體出現(xiàn)在心臟、肺、前列腺、性腺、白細胞、視網(wǎng)膜、垂體、甲狀腺、腎腺、內臟和血液器官(Withyachumnarnkuletal.，LifeSci，1265，1986)。目前，三種褪黑激素的受體亞型已經(jīng)被確認，即MT-I，MT-2和Mel1c(Barreftetal.，Biol.SignalsRecept.，1999，86-14)。有證據(jù)表明褪黑激素興奮劑和拮抗劑對許多疾病和病況將有潛在的醫(yī)療用途。PCT申請WO00/72815深入討論了這些化合物的應用和使用，以及此處參考文獻中所述的詳細情況。美國專利US6465660和美國申請公開號為US2003/0105087也討論了一些三環(huán)的吲哚和四環(huán)吖吲哚的衍生物，其具有很有價值的、關于褪黑系數(shù)能(melatoninergic)的受體的藥物特性。US4,839,377和US4,855,314專利涉及5-取代3-氨烷基吲哚。這些化合物據(jù)說可用于治療偏頭痛。英國專利2,035,310涉及3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和酰氨化合物(carboxamides)。這些化合物據(jù)說可用于治療過度緊張、雷蒙德氏(Raymond)病和偏頭痛。歐洲專利303,506涉及3-多羥基吡啶基-5取代-1H-吲哚。這些化合物據(jù)說有5-HT1受體興奮劑和收縮血管的活性，對治療偏頭痛有效。歐洲專利354,777涉及到N-哌啶基吲哚基乙基-烷烴磺酰胺藥物的衍生物。這些化合物據(jù)說是5-HT1受體興奮劑，有收縮血管的效果，可用于治療頭痛。歐洲專利438,230涉及到吲哚-取代5元芳香雜環(huán)(indole-substitutedfive-memberedheteroaromatic)的化合物。這些化合物據(jù)說有“類似5-HT1”受體興奮劑活性，并可用于治療偏頭痛和紊亂紊亂癥，對該些紊亂紊亂癥表現(xiàn)出這些受體的選擇性興奮劑。歐洲專利313,397涉及5-雜環(huán)吲哚的衍生物。這些化合物據(jù)說在預防和治療偏頭痛、陣頭痛及與血管紊亂有關的頭痛中有優(yōu)異的療效。這些成分也聲稱具有極好的“類5-HT1”受體興奮作用。國際專利公開文本W(wǎng)O91/18897涉及到5-雜環(huán)吲哚衍生物。這些化合物據(jù)說對預防和治療偏頭痛、陣頭痛及與血管紊亂有關的疼痛有極好的療效。這些化合物也聲稱具有極好的“類5-HT1”受體興奮作用。歐洲專利457,701涉及芳氧基胺的衍生物，其對5-HT1D血清素受體具有高度親和力。這些化合物據(jù)說可用于治療血清素受體功能紊亂有關的疾病，比如偏頭痛。歐洲專利497,512A2涉及到一類咪唑、三唑和四唑的衍生物，它們是可選的“類5-HT1”受體的興奮劑。這些化合物據(jù)說可用于治療偏頭痛與相關的紊亂。國際專利公開文本W(wǎng)O93/00086描述了一系列的四氫咔唑的衍生物作為5-HT1受體興奮劑，它們對治療偏頭痛與相關的癥狀有效。國際專利公開文本W(wǎng)O93/23396涉及作為5-HT1受體興奮劑的合并的咪唑、三唑衍生物，它們被用于治療偏頭痛與其它紊亂癥。SchoeffterP.等發(fā)表在EuropeanJournalofPharmacology，244，251-257(1993)上的論文“SDZ216-525，aselectiveandpotent5-HT1Areceptorantagonist”涉及到甲基4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2-苯并異噻唑啉-2-基)丁基]-1-哌嗪基}1H-吲哚-3-羧酸酯作為5HT1A受體的興奮劑。國際專利公開文本W(wǎng)O94/06769涉及到2-取代-4-哌嗪-苯并噻吩的衍生物，它們是血清素5-HT1A和5-HT1D受體試劑，在治療緊張、抑郁、偏頭痛、中風、絞痛和過度緊張方面有效。
發(fā)明內容本發(fā)明的概括本發(fā)明涉及一新的四環(huán)芳烷基，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有上述物質的藥物學上可接收的組合物。更具體的說，本發(fā)明涉及通式(I)表示的新的四環(huán)芳烷基，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有上述物質的藥物學上可接收的組合物，以及這些化合物在藥物中的應用。通式(I)其中，R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、雜環(huán)烷氧羰基、雜環(huán)芳氧羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰氨基、芳烷氧羰氨基、氨羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接氧或硫的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一個或多個雙鍵與雜原子的結合。R13和R14可以相同或不同，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C2-C12)的鏈烷醇、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子一起形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“附加的雜原子”。“n”是1～8之間的整數(shù)。n優(yōu)選為1～4。n代表的碳鏈可以是線性或支鏈。通式(I)所表示的部分化合物列舉如下11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚鹽酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚馬來酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚D，L-蘋果酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚草酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚檸檬酸鹽；2-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚檸檬酸鹽；2-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N-環(huán)丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚檸檬酸鹽；2-氟-11-(2-N-環(huán)丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；1l-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-N-甲基-N-環(huán)丙基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；4-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3，4-二氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；1-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N，N-二乙酰氨基)乙基]-4-甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-4-甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-2-磺氨基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-碘-11-[(2-N-乙酰氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-4-甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N-甲基-N-乙酰氨基)乙基]-4-甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-2-磺酰胺基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-碘-11-[(2-N-甲氨基)乙基]-2-甲氧基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-三氟甲基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2，4-二氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(3-(吡咯烷-1-基))-1-羥丙-1-基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羥丙-1-基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-乙基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基-1-羥乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲氧基-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；4-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；4-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-異吲哚基(isoindolo)[2，1-a]吲哚；以及其立體異構體、氮氧化物、多晶型體、藥學上可接受的鹽和溶質。本發(fā)明也考查了通式(I)表示的化合物的一些有用的生物活性代謝物。本發(fā)明通式(I)所表示的化合物可用于治療和/或預防期望調節(jié)5-HT活性的病況。本發(fā)明通式(I)所表示的化合物可用于治療和/或預防期望調節(jié)褪黑激素活性的病況。本發(fā)明通式(I)所表示的化合物可用于治療和/或預防這樣的病況，其中對5-HT和褪黑激素活性的調節(jié)產(chǎn)生了期望的效果。根據(jù)上述所知，本發(fā)明提供了通式(I)表示的化合物的用途，用于生產(chǎn)對治療和/或預防某種中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常具有潛在用途的藥劑，如焦慮、抑郁、痙攣紊亂、強迫性失常、偏頭痛、認知性記憶失常(例如阿爾茨海默氏疾病和與年齡相關的記憶下降)、ADHD(注意力不足/過于活躍癥，AttentionDeficientDisorder/HyperactivitySyndrome)、性格異常、精神病、妄想呆癡癥、精神抑郁、癲狂、精神分裂癥、精神分裂性紊亂、戒除如可卡因、白酒、煙堿和苯并二氮等藥癮的后遺癥、恐慌疾病、生物時鐘異常、生理節(jié)奏、憂慮癥、骨質疏松癥、缺血性中風、通過低的內生的褪黑激素水平降低幼小嬰兒的嬰兒猝死癥的風險、生殖、青光眼和睡眠紊亂(包括生物節(jié)奏失常)和與脊髓外傷和/或頭部受傷(如腦水腫)相關的失常等。本發(fā)明的化合物可以進一步期望治療輕度認知性受損和其他神經(jīng)退化失常，如阿爾茨海默氏疾病、帕金森癥和亨廷頓舞動癥。本發(fā)明的化合物也期望在某些腸胃機能(gastrointestinal)失常的治療中得到應用，如腸道不適綜合征(Irritablebowelsyndrome)或化療導致的嘔吐。本發(fā)明的化合物也期望在飲食行為的調節(jié)上得到應用，同時這些化合物也能用于減少與超重相關的病癥和死亡。本發(fā)明提供了一種治療患有某種中樞神經(jīng)紊亂疾病的人類或動物患者的方法，這些疾病例如為焦慮、抑郁、痙攣紊亂、強迫性疾病、偏頭痛、認知記憶失常(例如阿爾茨海默氏疾病和與年齡相關的認知下降)、ADHD(注意力不足/過于活躍癥，AttentionDeficientDisorderHyperactivitySyndrome)、性格異常、精神病、妄想呆癡癥、精神抑郁癥、癲狂癥、精神分裂癥、精神分裂性失常、戒除如可卡因、白酒、煙堿和苯并二氮等藥癮的后遺癥、恐慌疾病、生物時鐘異常、生理節(jié)奏、憂慮癥、骨質疏松癥、缺血性中風、通過低的內生的褪黑激素水平降低幼小嬰兒的嬰兒猝死癥的風險、生殖、青光眼和睡眠紊亂(包括生理節(jié)奏失常)和與脊髓外傷和/或頭部受傷(如腦水腫)相關的失常等。本發(fā)明的化合物可以進一步期望用于治療輕度認知受損和其他神經(jīng)退化失常，如阿爾茨海默氏疾病、帕金森癥和亨廷頓舞動癥。本發(fā)明的化合物也期望用于某些GI(胃腸)病癥的治療，例如IBS(腸胃不適癥狀)或化學治療引起的嘔吐。本發(fā)明的化合物也期望用于調節(jié)飲食行為，并且這些化合物也可以用于減少與超重相關的病癥和死亡。本發(fā)明還提供了一種方法，用于治療患有某些CNS疾病的人類或動物患者，這些CNS疾病例如，焦慮、抑郁、痙攣紊亂、強迫性疾病、偏頭痛、認知記憶失常(例如阿爾茨海默氏疾病和與年齡相關的認知下降)、ADHD(注意力不足/過于活躍癥，AttentionDeficientDisorderHyperactivitySyndrome)、性格異常、精神病、妄想呆癡癥、精神抑郁癥、癲狂癥、精神分裂癥、精神分裂性失常、戒除如可卡因、白酒、煙堿和苯并二氮等藥癮的后遺癥、恐慌疾病、生物時鐘異常、生理節(jié)奏、憂慮癥、骨質疏松癥、缺血性中風、通過低的內生的褪黑激素水平降低幼小嬰兒的嬰兒猝死癥的風險、生殖、青光眼和睡眠紊亂(包括生理節(jié)奏失常)和與脊髓外傷和/或頭部受傷(如腦水腫)相關的失常等。本發(fā)明的化合物可以進一步期望用于治療輕度認知受損和其他神經(jīng)退化失常，如阿爾茨海默氏疾病、帕金森癥和亨廷頓舞動癥。本發(fā)明也提供一種期望在某些病例中調節(jié)5-HT和/或血清素受體的功能的方法。本發(fā)明也包括一同位素標記化合物，其和通式(I)定義的一致，除了其中的一個或多個原子被另一個原子取代，該原子具有一個原子質量或質量數(shù)(atomicmass)與通常的天然原子質量或質量數(shù)不同?？山Y合到本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘、溴和m锝(mTecnitium)的同位素，舉例如下2H，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，18F，99mTc，31P，S，123I和121I。本發(fā)明的化合物、藥物學上可接收的鹽和含有前述同位素和/或其他原子的其它同位素的所述化合物的前軀藥都在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明同位素標記化合物可用于藥物和/或底物組織的分布和靶向占用分析(substratetissuedistributionandtargetoccupancyassays)。例如，同位素標記化合物特別可用于SPECT(單光子發(fā)射計算層析X射線攝影法，singlephotonemissioncomputedtomography)和PET(正電子發(fā)射層析X射線攝影法，PositronEmissionTomography)。具有通式(I)的化合物或其鹽的有效量用于生產(chǎn)本發(fā)明的藥劑和常規(guī)的藥物助劑、載體和添加劑。本發(fā)明也涉及一種治療和/或預防紊亂的藥物組合物，在這種紊亂病況下需要在哺乳動物中調節(jié)5-HT和/或血清素，該組合物包括a.一種藥學可接收的載體；b.上述定義的通式(I)的化合物；以及c.一種5-HT再吸收的抑制劑，或其藥學上可接收的鹽；其中，每種活性化合物的量(通式(I)的化合物和5-HT再吸收的抑制劑)使這些化合物的結合對治療這種病況有效。本發(fā)明也涉及一種治療和/或預防紊亂的方法，在這種紊亂病況下需要在哺乳動物中調節(jié)5-HT和/或血清素，該組合物包括a.一種藥學可接收的載體；b.上述定義的通式(I)的化合物；以及c.一種5-HT再吸收的抑制劑，或其藥學上可接收的鹽；其中，每種活性化合物的量(通式(I)的化合物和5-HT再吸收的抑制劑)使這些化合物的結合對治療這種病況有效。本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，用于治療和/或預防紊亂，在這種紊亂病況下需要在哺乳動物體內調節(jié)5-HT和/或血清素，該組合物包括a.一種藥學可接收的載體；b.上述定義的通式(I)的化合物；以及c.或者是含血清素的或褪黑激素的配位體，或者是其藥學上可接收的鹽；其中，每種活性化合物的量(通式(I)的化合物和含血清素的或褪黑激素的配位體)使這些化合物的結合對治療這種病況有效。本發(fā)明也涉及一種治療和/或預防紊亂的方法，在這種紊亂病況下需要在哺乳動物體內調節(jié)5-HT和/或血清素，該方法包括a.一種藥學可接收的載體；b.上述定義的通式(I)的化合物；以及c.或者是含血清素的或褪黑激素的配位體，或者是其藥學上可接收的鹽；其中，每種活性化合物的量(通式(I)的化合物和含血清素的或褪黑激素的配位體)使這些化合物的結合對治療這種病況有效。本發(fā)明也涉及一種制備上述新化合物、其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、幾何體(geometricforms)、氮氧化物、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有這些物質的藥物組合物的方法。本發(fā)明的具體說明本發(fā)明涉及一種新的四環(huán)芳烷基，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有上述物質的藥物學上可接收的組合物。更特別的，本發(fā)明也涉及一種通式(I)表示的新四環(huán)芳烷基，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有上述物質的藥物學上可接收的組合物，以及這些化合物在藥物中的應用。通式(I)其中，R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨、二芳基氨、芳烷基氨、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、雜環(huán)烷氧羰基、雜芳氧羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一個或多個雙鍵與雜原子的結合。R13和R14可以相同或不同，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的炔基、(C2-C12)的鏈烷醇、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子一起形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“附加的雜原子”?！皀”是1～8之間的整數(shù)。n優(yōu)選為1～4。n代表的碳鏈可以是線性或支鏈。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12表示的合適的基團可以是鹵素原子，如氟、氯、溴或碘；全鹵烷基(perhaloalkyl)，特別是全鹵(C1-C6)烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基和類似物；取代或未取代的(C1-C12)烷基基團，線性或支鏈(C1-C8)烷基基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基等；取代或未取代的(C1-C12)烯基基團，如乙烯基、正丙烯基、2-戊烯基、己烯基、庚炔基、庚二烯基等；(C2-C12)炔基取代或未取代的(C2-C12)炔基基團，如乙炔等；(C3-C7)環(huán)烷基基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，環(huán)烷基基團可以被取代；(C3-C7)環(huán)炔基基團，如環(huán)戊炔基、環(huán)己炔基、環(huán)庚炔基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基(cycloheptatrienyl)等，該環(huán)炔基基團可以被取代；(C1-C12)烷氧基，特別是(C1-C6)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等，其可以被取代；環(huán)烷氧基(C3-C7)，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等，環(huán)烷氧基基團可以被取代；芳香基團，如苯基或萘基，芳香基團可以被取代；芳烷基基團，如苯甲基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，芳烷基基團可以被取代，以及取代的芳烷基是這樣的基團，如CH3C6H4CH2，Hal-C6H4CH2，CH3OC6H4CH2，CH3OC6H4CH2CH2等；芳烷氧基基團，如芐氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，芳烷氧基可以被取代；雜環(huán)基團，如氮雜環(huán)丙烯基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、哌嗪基等，雜環(huán)基團可以被取代；雜芳基基團，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并呲喃基、苯并呋喃基等，該雜芳基基團可以被取代；雜環(huán)(C1-C6)烷基，如吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、嗎啉基烷基、硫代嗎啉基烷基、噁唑啉基烷基等，該雜環(huán)烷基基團可以被取代；雜芳基烷基基團，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，該雜芳基烷基基團可以被取代；雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基，其中雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基部分(moieties)如上文定義，其可被取代；?；鶊F，如乙?；?、丙酰基或苯甲?；擋；鶊F也可以被取代；酰氧基基團，如CH3COO、CH3CH2COO、C6H5COO等，其可選擇被取代；酰氨基基團，如CH3CONH、CH3CH2CONH、C6H5CONH、C6H5CONH等，其可以被取代；(C1-C6)的單烷氨基基團，如CH3NH、C2H5NH、C3H7NH、C6H13NH等，其可以被取代；(C1-C6)的二烷基氨基基團，如N(CH3)2、CH3(C2H5)N等，其可以被取代；芳氨基基團，如C6H5NH、CH3(C6H5)N、C6H4(CH3)NH、NH-C6H4-Hal等，其可以被取代；芳烷基氨基基團，如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，其可以被取代；(C1-C6)羥烷基可以被取代，(C1-C6)氨基烷基可以被取代；單(C1-C6)烷基氨(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨(C1-C6)烷基可以被取代，烷氧基烷基團，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等，其可以被取代；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧乙基等，其可以被取代；芳烷氧基烷基，例如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，其可以被取代(C1-C6)烷基硫基、硫代(C1-C6)烷基，其可以被取代，烷氧羰基氨基團，如C2H5OCONH、CH3OCONH等，其可以被取代；烷楊羰基氨基，如C2H5OCONH、CH3OCONH等，其可以被取代；芳氧羰基氨基，如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5，C6H4CH3OCONH，C6H4(OCH3)OCONH等可以被取代；芳烷氧羰基氨基，如C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCON(CH3)、C6H5CH2OCON(C2H5)，、C6H4CH3CH2OCONH、C6H4OCH3CH2OCONH等，其可以被取代；氨羰基氨基團；(C1-C6)烷氨基羰基氨基團，二(C1-C6)烷氨基羰基氨基團；(C1-C6)烷基氨基團、(C1-C6)烷基胍、二(C1-C6)烷基胍基團、肼基和羥基氨基團；羧酸或其衍生物，如氨基化合物，如CONH2，烷基氨羰基，如CH3NHCO、(CH3)2NCO、C2H5NHCO、(C2H5)2NCO，芳氨羰基如苯氨羰基(PhNHCO)，萘氨羰基(NapthyNHCO)等，芳烷氨基羰基，如Ph-CH2NHCO、PhCH2CH2NHCO等，雜芳氨基羰基和雜芳烷基氨羰基基團，其中雜芳基團如上文定義，雜環(huán)氨羰基，其中雜環(huán)基團如上文定義；羧酸衍生物，如酯，其中酯部分(estermoieties)是烷氧羰基基團，如取代或未取代的苯氧羰基和萘氧羰基等；芳烷氧羰基基團，如苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等，雜芳氧羰基，雜芳烷氧羰基，其中雜芳基團如上文定義，雜環(huán)氧羰基，其中雜環(huán)如上文定義，且這些羧酸衍生物也可以被取代；磺酸或其衍生物，如SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、SO2NHCF3、SO2NHCO(C1-C6)烷基，SO2NHCO芳基，其中芳基如上文定義，并且磺酸鹽的衍生物可以被取代；磷酸鹽及其衍生物，如P(O)(OH)2、P(O)(OC1-C6-烷基)2、P(O)(O-芳基)2等。由兩個鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8形成的合適的環(huán)的結構和與其相連的碳原子一起形成一個5元或6元環(huán)，其可以進一步選擇性的含有一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；環(huán)的結構可以是可選擇的取代苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基等。由R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8與和它們相連的鄰近的碳原子一起形成的環(huán)狀結構上的合適的取代基包括氧、羥基、鹵素原子如氯、溴和碘，以及硝基、氰基、氨基、甲酸基、(C1-C3)的烷基、(C1-C3)烷氧基、硫代烷基、苯或烷基硫代苯甲基基團相連接。R13和R14代表氫、取代或未取代的線性或支鏈(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等；(C2-C12)的鏈烷醇，如乙?；⒈趸?propanoyl)等；芳基基團，如苯基或萘基，芳基可以被取代；(C3-C7)的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，這些環(huán)烷基團可以被取代；芳烷基也可以被取代，被取代的芳烷基如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等；含有雜原子如氧、氮、硫或硒的(C3-C7)環(huán)雜烷基，可選擇含有一個或兩個多重鍵，如雙鍵或三鍵。此處與“氮原子”一起在R13和R14之間形成的合適的雜環(huán)，如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶、1，2，3，4-四氫-吡啶、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、二偶氮烷基(diazolinyl)等；雜環(huán)基團可以被取代；雜芳基團如吡啶基、咪唑基、四唑基等，雜芳基團可以被取代；雜環(huán)(C1-C6)烷基，如咯啶烷基烷基、哌啶基烷基、嗎啉基烷基、硫代嗎啉基烷基、噁唑啉基烷基等，雜環(huán)(C1-C6)烷基可以被取代；雜芳烷基團，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，雜芳烷基團可以被取代；雜芳氧基，雜芳烷氧基，雜環(huán)烷氧基，其中雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基部分(moieties)在如上文定義，并且可以進一步被取代。根據(jù)本發(fā)明通式(I)表示的具有非對稱的碳原子的化合物，其涉及D-形，L-形和D，L-混合物，在有許多非對稱的碳原子的情況下，非對映形和本發(fā)明擴展到這些非對映形中的每種形式和其混合物，這包括外消旋物。具有一個非對稱碳原子的通式(I)表示的那些化合物一般來講以外消旋物的形式得到，并能夠通過常規(guī)的方法將其中一個從另一個中分離，或者任何給定的異構體可以通過立體異構或非對稱合成得到。然而，也可從開始采用光活性的化合物，相應的，光活性或非對映形式的化合物可作為最終的化合物得到。根據(jù)通式(I)所表示的化合物，其中互變現(xiàn)象可以存在，本發(fā)明涉及所有可能的互變異構體及其可能的混合物。根據(jù)通式(I)所表示的含有幾何異構形式(geometricisomerism)的化合物，本發(fā)明涉及所有這些幾何異構體。通式(I)所表示的合適的藥學上可接受的化合物的酸式鹽可由前述本發(fā)明的堿式化合物制備，它們是那些生成無毒性酸式鹽的化合物，并包括含有藥學上可接受的陰離子的鹽，如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、安息香酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽(ethanesulfonate)、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、棕櫚鹽(palmoate)和草酸鹽。通式(I)所表示的合適的藥學上可接受的化合物的堿式鹽可由前述本發(fā)明的酸式化合物制備，它們是那些生成無毒性堿式鹽的化合物，并包括含有藥學上可接受的陽離子的鹽、如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂、有機堿式鹽如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇氨、膽堿、氨基丁三醇等；銨或取代銨鹽。構成本發(fā)明的一部分的藥學上可接受的鹽是用于定義，但不局限于上文所列的內容。除此之外，通式(I)所表示化合物的合適的藥學上可接受的鹽可以這樣得到通過使用季銨試劑(quarternizingagents)，將具有叔銨基團的衍生物通過文獻中已知的方法轉化為相應的季銨鹽?？赡艿募句@試劑(quarternizingagents)是，例如，烷基鹵化物如甲基碘、乙基溴和正丙基氯，包括芳烷鹵化物如苯甲基氯或2-苯乙基溴。除了藥學上可接受的鹽外，其它的鹽也包括在本發(fā)明中。它們可以在制備其它鹽的過程中、或在識別和表征該化合物或中間產(chǎn)物的過程中，作為化合物提純的中間物。通式(I)所表示的化合物的合適的藥學上可接受的鹽可以作為溶質存在，如溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。也可以制備這些溶質的混合物。這些溶質可以來源于溶劑結晶、溶劑制備或結晶的過程中、或對這些溶劑是外來物。這種溶質在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明也包含了通式(I)的化合物的藥物學上可接受的前軀物。前軀藥物是被化學修飾過的藥物，可以在作用的位置不具有生物活性，但是，其可以通過一個或多個生物酶或其他的體內過程進行降解或修飾從而還原成其母體形式。和母體相比，這個前軀藥物應有不同的藥物動力學性質，以通過粘膜上皮細胞更容易吸收，具有更好的鹽的形式，或溶解性，和/或改進的系統(tǒng)穩(wěn)定性(例如，血漿半衰期的增加)。通常，這些化學修飾包括1.酯或氨類衍生物，其可以酯酶或脂肪酶分解(cleaved)；2.縮氨酸，其可以通過特定的或非特定的蛋白酶進行標記；或3.在作用點積累的衍生物，其通過對前軀藥物或修飾的前軀藥物的膜選擇發(fā)生積累；或者上述1～3的任意結合。合適的前軀藥物的衍生物的制備和選擇的常規(guī)工藝已公開于，如H.Bundgard，Designofprodrugs，(1985)。通式(I)的化合物可以通過下述任一方法制備。本發(fā)明也提供了制備上述通式(I)的化合物及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、幾何異構體(geometricforms)、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質的方法，此處描述的新型中間體，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和“n”如上文定義，可以通過下述的任一方法制備方案1通式(I)的化合物可以通過環(huán)化具有下述通式(II)的新中間體進行制備，其中X是鹵素如氯、溴和碘，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和“n”如上文定義，以Pd(O)或Pd(II)的衍生物作為催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(雙-三-鄰-甲苯基膦)鈀等；并且如果必要，其后i)將式(I)的一種化合物轉化為式(I)的另一化合物；和/或ii)消去任何保護基團；和/或iii)形成其中的藥學上可接受的鹽、溶質、多晶型體或前軀藥物。這種環(huán)化反應能夠通過使用不同的鈀的催化劑實現(xiàn)。該反應在堿中如CH3COOK受到影響。該反應可以在這些溶劑中進行，如THF、DMF、DMSO、DMA、DME、丙酮等，優(yōu)選用二甲基乙酰胺。惰性氣體氛圍可以通過使用惰性氣體如氮氣、氬氣或氦氣維持。反應溫度根據(jù)溶劑的選擇可以是50℃～200℃，優(yōu)選為160℃。反應時間為1～24小時，優(yōu)選為10～20小時。方案2通式(I)的化合物可以通過反應下列通式(III)的化合物，其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和“n”如上文定義，在連續(xù)幾步或一步中通過與合適的烷化劑如R13X或R14X或XR13R14X制得，其中X是很好的離去基團如鹵素、羥基等；其后，如果需要或可取，進行上述的步驟(i)、(ii)和/和(iii)。該反應優(yōu)選在對反應條件惰性的有機溶劑中進行，如丙酮、THF或DMF等。惰性氣體氛圍可以通過使用惰性氣體如氮氣、氬氣或氦氣維持。反應在堿如K2CO3、Na2CO3、TEA或其混合物中受到影響。反應溫度根據(jù)采用的溶劑可以是20℃～200℃，優(yōu)選為30℃～150℃。反應時間為1～24小時，優(yōu)選為2～6小時。方案3通式(I)的化合物可以通過反應下述通式(VI)的化合物，其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、和“n”如上文定義，與甲醛和下述式(V)的化合物，NHR13R14(V)其中R13和R14如上文定義；其后如果需要或可取，進行上述步驟(i)、(ii)和/和(iii)。上述反應溫度優(yōu)選為50℃～150℃。甲醛能夠以水溶液的形式，即40％的福爾馬林溶液，或甲醛的多聚形式，如多聚甲醛或三聚甲醛。當使用這些聚合形式，摩爾過量的無機酸如鹽酸加入從聚合物中再生游離乙醛。該反應優(yōu)選在對反應條件惰性的有機溶劑中進行，如甲醇、乙醇或3-甲基丁醇等或其混合物，優(yōu)選使用丙酮或DMF。惰性氣體氛圍可以通過使用惰性氣體如氮氣、氬氣或氦氣維持。反應溫度根據(jù)溶劑的選擇可以是30℃～100℃。反應時間為1～24小時，優(yōu)選為2～6小時。方案4通式(I)可以通過另一側鏈上含有-C(＝O)基團的式(I)表示的化合物制備，通過已知的方法還原相應的-C(OH，H)或-C(H，H)化合物；以及其后如果需要或者可取，進行上述的步驟(i)、(ii)和/和(iii)。通式(II)表示的新的中間體及其立體異構體和其鹽，表示如下，其中，X是鹵素如氯、溴或碘。R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈烷基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、雜環(huán)烷氧羰基、雜芳氧羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨羰基氨基、二烷氨羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒和雙鍵和雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括結合上述的一個或多個雙鍵與雜原子。R13和R14可以是相同或不同的，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的炔基、(C2-C12)的鏈烷醇、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子一起形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“附加的雜原子”?！皀”是1～8之間的整數(shù)。n優(yōu)選為1～4。n代表的碳鏈可以是線性或支鏈。本發(fā)明也提供了一種制備通式(II)表示的新的中間體的方法。路線-1通式(II)表示的化合物可以通過反應下述式(VI)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、R12、R13和R14和式(I)中定義的一致；與具有通式(VII)的化合物制備其中，R0、R5、R7、R7和R8和式(I)中定義的一致，其中X是鹵素，優(yōu)選為氯、溴或碘。該反應可在溶劑中進行，溶劑例如為THF、DMF、DMSO、DME、丙酮等，優(yōu)選使用丙酮或DMF。惰性氣體氛圍可以通過使用惰性氣體如氮氣、氬氣或氦氣維持。反應在堿如K2CO3、Na2CO3、NaH、KH或其混合物存在下受到影響。根據(jù)選擇的溶劑反應溫度可以是20℃～150℃，優(yōu)選為30℃～100℃。反應時間為1～24小時，優(yōu)選為2～6小時(參考文獻BioOrg.MedChem.2000.10，2295-2299)。優(yōu)選的，為式(VI)和式(VII)的化合物選擇的取代基不受反應條件的影響，或者敏感的基團用合適的基團進行保護。式(VI)的化合物可以商業(yè)購得，或它們可通過常規(guī)的方法進行制備，或使用已知的方法對商業(yè)上可購得的式(VI)的化合物進行修飾制備。PCT專利申請WO02/078693也提供了制備不同取代吲哚和色胺的方法，在本文引入作為參考。路線-2通式(II)表示的化合物可以通過下述路線制備其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n(＝2)在式(I)中定義；R表示的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R5、R6、R7和R8如上文定義；反應在氫氯化胺和甲醛存在下進行。上述反應優(yōu)選在50℃～150℃下進行。甲醛能夠以水溶液的形式，即40％的福爾馬林溶液，或甲醛的多聚形如多聚甲醛或三聚甲醛。當這些聚合形式被使用，摩爾過量的無機酸如鹽酸加入以從聚合物中再生出游離的乙醛。該反應優(yōu)選在對反應條件惰性的有機溶劑中進行，如甲醇、乙醇或3-甲基丁醇等或其混合物。惰性氣體氛圍可以通過使用惰性氣體如氮氣、氬氣或氦氣維持。根據(jù)溶劑選擇的反應溫度可以是20℃～150℃，優(yōu)選反應溫度范圍從30℃～100℃。反應時間為1～24小時，優(yōu)選為2～6小時。路線-3通式(II)所述的化合物可以通過還原下述式(II)所述的另一化合物制備，其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n(＝2)在式(I)中定義；R表示的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R0、R5、R6、R7和R8如上文定義；通過使用已知各種方法，催化還原(如鈀/碳)、化學還原(如硼氫化鈉)或酶還原。路線-4通式(II)的化合物可以由下述路線制備其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n如通式(I)中定義；R代表的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R0、R5、R6、R7和R8如上文定義；第一步是公知的strecker反應，其下一步是將氰轉化為酸，并最終將酸轉化為氨基化合物。第一步包括在合適的含有氰化鈉的溶劑水中加入亞硫酸氫鈉水溶液。后兩種轉化在文獻中有充分記載。路線-5通式(II)所述的化合物可以通過下述路線制備其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n如通式(I)中定義；R代表的是氫或基團如，其中R0是氫或線性或支鏈(C1～C2)烷基；其中，X是上述的鹵素。第一步是公知步驟將氯轉化為氰，接著將氰轉化為酸，并最終將酸轉化為氨基化合物。路線-6通式(II)所述的化合物可以通過下述路線制備其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n式如通(I)中定義；R代表的是氫或線性或支鏈(C1～C2)烷基；其中，X是上述的鹵素。第一步在合適的溶劑中用合適的試劑如溴、溴化吡啶等進行溴化。根據(jù)公知的方法，下一步溴被胺取代。路線-7具有通式(II)的化合物可以通過下述路線制備其中，R0、R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n(＝2)如通式(I)中定義；是氫或烷基。起始物在吲哚化學中是公知的中間體，其氧化導致側鏈中CH2-C(＝O)-型的取代基。接著進行路線3所述的(即將羰基還原成羥基)和路線6(即溴化)所述的反應系列，可以制備不同取代基的側鏈。通式(III)所表示的新的中間體如下所示，其中R0是氫或線性或支鏈(C1～C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍，取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基，(C2-C12)的鏈炔基，(C3-C7)的環(huán)烷基，(C3-C7)的環(huán)鏈烯基，二環(huán)烷基，二環(huán)鏈烯基，(C1-C12)烷氧基，環(huán)(C3-C7)烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基，雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)烷基，雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?，酰氧基，酰氨基，單烷基氨基、雙烷基氨、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒和雙鍵和雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一個或多個雙鍵與雜原子的結合。“n”是1～8之間的整數(shù)。n優(yōu)選為1～4。n代表的碳鏈可以是線性或支鏈。本發(fā)明也提供了一種制備通式(III)表示的新的中間體的方法。取代的吲哚化合物在三氟乙酸中能夠和1-二甲基氨基-2-硝基乙烯進行烷基化，通過氫化鋁鋰還原成取代色胺。所有的步驟描述在J.Med.Chem.，1993，36，4069andJ.MedChem.，2000，43，1011-1018中。式(II)的化合物可以通過還原烷基化反應進行甲基化，其中在室溫下將甲醛、氰基硼氫化鈉置于乙腈中攪拌，得到具有通式(I)的化合物。通式(IV)表示的新中間體如下所示其中R0是氫或線性或支鏈(C1～C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?，酰氧基，酰氨基，單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；以及此處R9和R10代表的是和“氧”相連的雙鍵。本發(fā)明也提供了一種制備通式(IV)所示的中間體的方法，其包括通式(VIII)所述的環(huán)化化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文定義；在合適的溶劑中，以Pd(O)或Pd(II)的衍生物作為催化劑，例如四(三苯基膦)鈀、(雙-三-間-甲苯基膦(Bis-tri-o-tolylphosphine))鈀等。在上述任何合成過程中，保護相關分子上的活性或反應基團是必要和/或可取的。這可通過常規(guī)的保護基團實現(xiàn)，如在有機化學保護基團中所述(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，EdJ.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；andT.W.Greene&P.G.M.Wuts)和有機合成中的保護基團所述(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991)。例如，哌嗪基團合適的保護基包括BOC、COCCl3、COCF3。根據(jù)標準方法，保護基團可以消去。保護性基團用本領域公知的技術在隨后的方便步驟中消去。本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此它們也以立體異構體的形式存在。本發(fā)明化合物的立體異構體可以通過下述的一個或多個方法制備i)一個或多個反應物可以以其光活性形式使用；ii)光學純催化劑(Opticallypurecatalyst)或手性配位體與金屬催化劑一起可以用于還原過程。金屬催化劑包括銠、釕、銦等。手性配位體優(yōu)選為手性磷化氫(PrinciplesofAsymmetricsynthesis，J.E.BALDWINEd.，Tetrahedronseries，14，311-316)。iii)立體異構體的混合物可以通過常規(guī)的方法處理，如和手性酸或手性胺、或手性氨基乙醇、手性氨基酸形成非對映體的鹽。所得的非對映體的混合物可以通過如部分結晶作用、色譜分離等方法進行分離，接著是通過水解該衍生物分離光活性產(chǎn)品的另外步驟(Jacqueset.AL.，″Enantiomers，RacematesandResolution″，WileyInterscience，1981)。iv)立體異構體的混合物可以通過常規(guī)的方法拆分，如微生物拆分，以拆分與手性酸或手性堿形成的非對映體鹽。能夠用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟腦磺酸、氨基酸等。能夠用的手性堿可以是金雞納生物堿(cinchonaalkaloid)、番木鱉堿或堿性氨基酸如賴氨酸、精氨酸等。形成本發(fā)明一部分的藥學上可接受的鹽可以通過如下方法制備，即將式(I)的化合物用1～6當量的堿處理，堿如鋰、氨、取代氨、氫化鈉、甲氧基鈉、乙氧基鈉、氫氧化鈉、t-丁氧基鉀、氫氧化鈣、醋酸鈣、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等?？梢允褂萌軇?，如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、t-丁醇、二氧雜環(huán)己烷、異丙醇、異丙醚或其混合物?？梢允褂糜袡C堿如賴氨酸、精氨酸、甲基芐胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、膽鹼、胍和其衍生物。酸式鹽，實際中可以隨時制備，并由酸處理，酸如酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、馬來酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯磺基酸、p-甲苯磺酸、羥基萘酸、甲烷磺酸、蘋果酸、乙酸、安息香酸、琥珀酸、棕櫚酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等。溶劑包括水、酒精、醚、乙酸乙酯、二氧雜環(huán)己烷、DMF、低級烷酮如丙酮，或者它們的混合物。不同的多晶型體可以在不同的條件下由通式(I)所述的化合物通過結晶方法來制備，這些不同的條件例如用于結晶的不同溶劑或不同比例的溶劑混合物，各種不同的結晶方法如在結晶過程中的慢冷、快冷或速冷或逐漸冷卻。不同的多晶型體也可以這樣得到，即通過加熱化合物、融化化合物和通過逐步的或快速冷卻固化化合物，在真空或者惰性氣體下加熱或融化以及或者在真空或者惰性氣氛下冷卻。不同的多晶型體可以通過下述的一種或者多種技術進行鑒別，如差熱掃描量熱，粉末X射線衍射，IR光譜，固體探針核磁共振光譜和熱顯微鏡方法。本發(fā)明的另一方面還包括一種藥物組合物，至少含有一種通式(I)表示的化合物及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、幾何異構體(geometricforms)、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質作為活性成分，以及藥學上可以使用的載體、助劑等。本發(fā)明的藥物組合物可以采用傳統(tǒng)方式使用一種或多種藥學上可以接受的載體來配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可以配制成通過口服、口腔、鼻腔、注射(如靜脈、肌肉、皮下)或者直腸給藥，或者通過吸入或噴灑的合適形式給藥。根據(jù)給藥方式，病人的年齡、體重、疾病的性質和程度以及類似的因素來確定活性化合物的劑量。因此，這里提及的通式(I)的化合物的藥學上的有效劑量參考前述因素?？诜r，藥物組合物可以采用的形式有，例如，按照常規(guī)的藥學上可接受的賦形劑制成的藥片或膠囊，這些賦形劑如結合劑(如預先膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羥基丙基甲基纖維素)；填料(乳糖、微晶纖維素、磷酸鹽)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；分解質(如馬鈴薯淀粉或者淀粉乙醇酸鈉)或者潤濕劑(如月桂硫酸鈉)。藥片可以按照本領域的公知方法進行包覆?？谇环幍囊后w制劑可以采用的形式有，如溶液、糖漿或懸浮液，或者是干物質，在使用前以水或其他合適的載體配合使用。這種液體的制備可以通過傳統(tǒng)的藥學上可接受的添加劑進行制備，添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素、可以食用的氫化脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或者阿拉伯樹膠)；疏水劑(如杏仁油、油酯或者酒精)和防腐劑(例如甲基或丙基p-羥基安息香酸鹽(propylp-hydroxybenzoates)或者山梨酸)。對于口腔給藥，組合物可以采用常規(guī)方法制成的片劑或錠劑(lozenges)的形式。本發(fā)明的活性化合物可以配制成通過注射進行腸胃外投藥，包括用常規(guī)的導管插入術或灌輸。注射用配制劑可以是單位劑量的形式，如置于安瓿瓶中或者置于多劑量容器中，其中加有防腐劑。組合物可以是懸浮液、溶液、乳液，以油或水為載體，也可以含有成型劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。可選擇的，活性組分可以是粉末的形式，從而在使用前和適當?shù)慕橘|如無菌水組合使用。本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸給藥的形式，如栓劑或存留式灌腸劑，如含有常規(guī)的栓劑基質如可可油或者甘油酯。對于鼻腔或者吸入給藥，本發(fā)明活性化合物可以方便的從有壓力的容器或噴霧器中以氣霧的形式給藥，或者使用吸入器或者吹入器以膠囊的形式送入。在使用壓力氣霧的情況下，合適的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或者其它合適的氣體，單位劑量可以通過給出一個閥門用來分配一定計量量的方法確定。壓力容器或噴霧器中的藥劑可含有活性化合物的溶液或懸浮液，而當使用膠囊時，活性化合物優(yōu)選為粉末形式。在吸入器或吹入器中使用的膠囊或者軟片(如由明膠制成)可以配制成含有一種粉末混合物，這個混合物含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質如乳糖或淀粉。不管是口頭給藥，注射給藥，還是鼻腔給藥或者口腔給藥，對于治療普通成年人的上述癥狀，本發(fā)明活性化合物建議的劑量是每單位劑量服用0.1到200mg活性組分，比如該劑量每天服用1到4次。對于平均成年人，用于治療上述病況(比如偏頭痛)的氣霧劑優(yōu)選配置方式，是使每個計量的劑量或氣霧劑的的一次噴射含有本發(fā)明化合物20μg～1000μg。氣霧劑每天總的劑量在100μg～10mg范圍內。可以每天服藥數(shù)次，如2，3，4或8次，每次1，2，或3劑。本發(fā)明化合物對各種血清素受體的親和力通過標準放射配體結合分析來進行測量，描述如下。對不同的5-ht受體亞型的放射性受體結合分析i)5HT1A分析材料和方法受體來源通過HEK-293細胞表達的人體重組細胞放射配位體[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)最終的配位體濃度-參照化合物8-OH-DPAT陽性參照8-OH-DPAT培育條件室溫下，反應在含有10mMMgSO4，0.5mMEDTA和0.1％的抗壞血酸的50mMTRIS-HCI(pH7.4)中進行1小時。該反應通過快速真空過濾到玻璃纖維濾光器上來終止，濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與5HT1A結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻HoyerD.，EngelG.，etal.MolecularPharmacologyof5HT1and5-HT2RecognitionSitesinRatandPigBrainMembranesRadioligandBindingStudieswith[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-lodocyanopindolol，[3H]-Mesulergineand[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)withmodifications.SchoeffterP.andHoyerD.HowSelectiveisGR43175？InteractionswithFunctional5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and5-HT1DReceptors.Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmac.340135-138(1989)withmodifications.ii)5HT1B分析材料和方法受體來源小鼠纖維膜(Ratstriatalmembranes)放射配體[125I]lodocyanopindolol(2200Ci/mmol)最終的配位體濃度-非特定的決定體血清素-[10μM]參照化合物血清素陽性參照血清素培育條件反應在含有60μM異丙基腎上腺素的50mMTRIS-HCI(pH7.4)中，在37℃下反應60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與5HT1B結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·HoyerD.，EngelG.，etal.MolecularPharmacologyof5HT1and5-HT2RecognitionSitesinRatandPigBrainMembranesRadioligandBindingStudieswith[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-lodocyanopindolol，[3H]-Mesulergineand[3H]-Ketanserin.Eur.Jml.Pharmacol.11813-23(1985)withmodifications.·SchoeffterP.andHoyerD.HowselectiveisGR43175？InteractionswithFunctional5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and5-HT1Receptors.Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmac.340135-138(1989)withmodifications.iii)5HT1D分析材料和方法受體來源人體表皮放射配體[3H]5-Carboxamidotryptamine(20-70Ci/mmol)最終的配位體濃度-[2.0nM]非特定的決定體5-Carboxamidotryptamine(5-CT)-[1.0μM]參照化合物5-Carboxamidotryptamine(5-CT)陽性參照5-Carboxamidotryptamine(5-CT)培育條件反應在含有4mM氯化鈣、100nM8-OH-DPAT、100nM甲硫地平(Mesulergine)、10uM帕吉林(Pargyline)和0.1％的抗壞血酸50mMTRIS-HCI(pH7.7)中，在25℃下反應60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與克隆的5HT1D結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·WaeberC.，Schoeffter，PalaciosJ.M.andHoyerD.MolecularPharmacologyofthe5-HTIDRecognitionSitesRadioligandBindingStudiesinHuman，Pig，andCalfBrainMembranes.Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.337595-601(1988)withmodifications.iv)5HT2A分析材料和方法受體來源人體表皮放射配體[3H]酮色林(Ketanserin)(60-90Ci/mmol)最終的配位體濃度-[2.0nM]非特定的決定體酮色林-[3.0μM]參比化合物酮色林陽性參照酮色林培育條件室溫下，反應在50mMTRIS-HCI(pH7.5)中進行90分鐘。這個反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾波器上來中止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與5HT2A結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·LeysenJ.E.，NiemegeersC.J.，VanNuetenJ.M.andLaduronP.M.[3H]KetanserinASelectiveTritiatedLigandforSerotonin2ReceptorBindingSites.Mol.Pharmacol.21301-314(1982)withmodifications.·Martin，G.R.andHumphrey，P.P.A.ClassificationReviewReceptorsfor5-HTCurrentPerspectivesonClassificationandNomenclature.Neuropharmacol.33(3/4)261-273(1994).v)5HT2C分析材料和方法受體來源豬的脈絡血管膜(Pigchoroidplexusmembranes)放射配體[3H]甲硫地平(Mesulergine)(50-60Ci/mmol)最終的配位體濃度-[1.0nM]非特定的決定體血清素-[100μM]參比化合物米安色林(Mianserin)陽性參照米安色林培育條件反應在含有4mM的氯化鈣和0.1％的抗壞血酸的50mMTRIS-HCI(pH7.7)中，在37℃下進行60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與5HT2C結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·A.Pazos，D.Hoyer，andJ.Palacios.TheBindingofSerotonergicLigandstothePorcineChoroidPlexusCharacterizationofaNewTypeofSerotoninRecognitionSite.Eur.Jrnl.Pharmacol.106539-546(1985)withmodifications.·Hoyer，D.，Engel，G.，etal.MolecularPharmacologyof5HT1and5-HT2RecognitionSitesinRatandPigBrainMembranesRadioligandBindingStudieswith[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergineand[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)withmodifications.vi)5HT3分析材料和方法受體來源N1E-115細胞放射配體[3H]-GR65630(30-70Ci/mmol)最終的配位體濃度-非特定的決定體MDL-72222-[1.0μM]參比化合物MDL-72222陽性參照MDL-72222培育條件反應在含有150mMNaCl的20mMHEPES(pH7.4)中、在25℃下進行60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與5HT4結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·LummisS.C.R.，KilpatrickG.J.Characterizationof5HT3ReceptorsinIntactN1E-115NeuroblastomaCells.Eur.Jrnl.Pharmacol.189223-227(1990)withmodifications.·HoyerD.andNeijtH.C.IdentificationofSerotonin5-HT3RecognitionSitesinMembranesofN1E-115NeuroblastomaCellsbyRadioligandBinding.Mole.Pharmacol.33303(1988).·TyersM.B.5-HT3ReceptorsandtheTherapeuticPotentialof5HT3ReceptorAntagonists.Therapie.46431-435(1991).vii)5HT4分析材料和方法受體來源豚鼠紋狀膜(striatalmembranes)放射配體[3H]GR-113808(30-70Ci/mmol)最終的配位體濃度-非特定的決定體血清素(5-HT)-[30μM]參比化合物血清素(5-HT)陽性參照血清素(5-HT)培育條件反應在50mMHEPES(pH7.4)中、在37℃下進行60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與5HT4結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·GrossmanKilpatrick，C.，etal.DevelopmentofaRadioligandBindingAssayfor5HT4ReceptorsinGuineaPigandRatBrain.Brit.JPharmco.109618-624(1993).viii)5HT5A分析材料和方法受體來源HEK293細胞表示的人體重組細胞放射配體[3H]LSD(60-87Ci/mmol)最終的配位體濃度-[1.0nM]非特定的決定體Methiothepinmesylate-[1.0μM]參照化合物Methiothepinmesylate陽性參照Methiothepinmesylate培育條件反應在含有10nM的硫酸鎂和0.5mM的EDTA的50mMTRIS-HCI(pH7.4)中，在37℃下進行60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與克隆的5HT5A結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·ReeS.，etal.FEBSLetters，355242-246(1994)withmodificationsix)5HT6分析材料和方法受體來源HEK293細胞表達的人體重組細胞放射配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最終的配位體濃度-[1.5nM]非特定的決定體Methiothepinmesylate-參比化合物Methiothepinmesylate陽性參照Methiothepinmesylate培育條件反應在含有10mM的氯化鎂和0.5mM的EDTA的50mMTRIS-HCI(pH7.4)中，在37℃下進行60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與克隆的血清素-5HT6結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·MonsmaF.J.Jr，etal.，MolecularCloningandExpressionofNovelSerotoninReceptorwithHighAffinityforTricyclicPsychotropicDrugs.Mol.Pharmacol.(43)320-327(1993).x)5HT7分析材料和方法受體來源CHO細胞表達的人體重組細胞放射配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最終的配位體濃度-[2.5nM]非特定的決定體5-羧酰胺色胺(5-CT)-參比化合物5-羧酰胺色胺陽性參照5-羧酰胺色胺培育條件反應在含有10mM的氯化鎂和0.5mM的EDTA的50mMTRIS-HCI(pH7.4)中，在37℃下進行60分鐘。該反應通過迅速真空過濾到玻璃纖維濾光器(glassfiberfilters)上來終止。濾光器捕獲的放射能被確定，并與參照值進行比較，以確定測試的化合物與克隆的血清素-5HT7結合位點產(chǎn)生的交互作用。參考文獻·Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，MHamblin，D.Sibley，MolecularCloningandExpressionofa5-hydroxytryptamine7SerotoninReceptorSubtype.J.Biol.Chem.26818200-18204.根據(jù)此處描述的方法，下面的描述說明了制備通式(1)表示的各種取代化合物的方法。這些描述僅僅是提供說明而已，因此不能用來限制本發(fā)明的范圍。商業(yè)上的反應物不需要進一步提純就可以使用。室溫指的是20～30℃。熔點未修正。IR光譜使用KBr進行測量并處于固態(tài)。除非特別指出，所有的質譜都采用ESI條件。1H核磁共振光譜(NMR)在300MHz由Bruker裝置記錄。氘化氯仿(99.8％D)用作溶劑。TMS用作內部參考標準。被描述的化學位移值以每百萬的份數(shù)(δ)值表示和進行報告。NMR信號的多重峰采用下列縮寫s＝單峰，bs＝寬單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝重雙重峰，dt＝重三重峰，TT＝三個一組的三重峰(tripletoftriplets)，m＝多重峰。核磁共振，質譜分析對背景峰進行修正。在室溫下使用鈉D(589nm)測量特定的旋轉。色譜指使用60-120目的硅凝膠的柱色譜，在氮壓(閃色譜)(flashchromatography)下進行。說明1N，N-二甲基-1-(2’-溴芐-)色胺(D1)氫化鈉的懸浮液(9.0mmoles，0.36g(在礦物油中的60％懸浮液)，使用前用THF清洗)，在THF中攪拌并在0～5℃冷卻。在15分鐘分鐘的時間內，向這個冷卻液慢慢加入N，N-二甲基色胺在THF中的溶液(6.0mmoles)，使溫度保持在10℃以下；完成添加后，混合物加熱到25～30℃，并保持60分鐘。然后反應混合物冷卻到0～5℃，向上述充分攪拌的混合物中加入2’-溴芐基溴化物在THF中的溶液(6.0mmoles，1.5g該物質在7ml的THF中)，保持反應溫度在10℃以下(放熱反應)。反應混合物在20-25℃中繼續(xù)保持2-4小時。完成反應(TLC)后，過量的THF蒸餾掉，將濃縮物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。結合的乙酸乙酯層用水清洗，通過硫酸鈉干燥，并在50℃以下減壓蒸發(fā)干燥。粗殘留物通過硅膠色譜進行提純，用含有30％的甲醇的乙酸乙酯作為流動相，得到中間體N，N-二甲基-1-(2’-溴芐-)色胺，其通過IR，NMR和質譜分析進行鑒別。說明2～26(D2～D26)根據(jù)說明1所述的步驟，不同的吲哚中間體由取代的2-溴芐溴化物進行處理。這些化合物通過IR，NMR和質譜分析進行鑒別。下面列出這些化合物。List-1說明離子原子量(massion)(M+H)*D12-[1-(2-溴芐)吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺357D22-[1-(2-溴芐)-5-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺435D32-[1-(2-溴芐)-7-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺435D42-[1-(2-溴芐)-5-氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺391D52-[1-(2-溴芐)-5-氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺375D62-[1-(2-溴芐)-7-氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺375D72-[1-(2-溴芐)-5-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺371D82-[1-(2-溴芐)-5-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺387D92-[1-(2-溴芐)-7-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺387D102-[1-(2-溴芐)-5-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二乙胺463D112-[1-(2-溴芐)-5-溴吲哚3-基]乙基-N-環(huán)丙基-N-二甲胺461D122-[1-(2-溴芐)-7-氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺391D132-[1-(2-溴芐)-6，7-二氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺425D142-[1-(2-溴芐)-4-氯-7-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺405D152-[1-(2-溴芐)-6-氯-7-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺405D162-[1-(2-溴芐)-7-三氟甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺425D172-[1-(2-溴芐)-5，7-二氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺393D181-(2-溴芐)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚383D191-(2-溴芐)-5-溴-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚461D201-(2-溴芐)-5-溴-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚475D211-(2-溴芐)-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚412D221-(2-溴芐)-5-溴-3-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羥丙基)-1H-491吲哚D231-(2-溴芐)-5-溴-3-(3-(哌啶-1-基)-1-羥丙基)-1H-吲505哚D242-[1-(2-溴芐)-7-乙基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲胺385D252-[1-(2-溴芐)吲哚3-基]-1-羥乙基-N，N-二甲胺373D261-(2-溴芐)-5-溴-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-490吲哚實施例111-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚1-(2’-溴芐)-N，N-二甲基色胺(0.286mmoles，0.102g)與N，N-二甲基乙酰胺(40ml)、醋酸鉀(0.286mmoles，0.281g)和二氯雙(三-間-甲苯基膦)鈀(0.0143mmoles，0.01123g)一起置于一個100ml的三頸圓底燒瓶中。反應混合物在氮氣氛圍下攪拌并加熱到140-160℃，保持3～4小時。完成反應(TLC)后，過量的二甲基乙酰胺在減壓的條件下蒸餾掉。得到的殘余物用硅膠色譜進行提純，并用含有20％甲醇的乙酸乙酯作為洗提液，以得到如題的化合物，其用IR、NMR和質譜分析進行鑒別。最終得到的想要的通式(I)表示的化合物可以進一步通過制備其酸式鹽進行提純。熔化范圍(℃)94～96；IR光譜(CM-1)2942，2762，1458，1443；質譜(m/z)277(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.4(6H，s)，2.60-2.68(2H，m)，3.17-3.26(2H，m)，5.0(2H，s)，7.10-7.77(8H，m)。實施例22-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的改變，可以制備上述的衍生物。熔化范圍(℃)76-78；IR光譜(CM-1)2938，2778，1469，1445；質譜(m/z)311(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.37(6H，s)，2.59-2.63(2H，m)，3.12-3.18(2H，m)，5.01(2H，s)，7.07-7.75(8H，m)。實施例32-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚氫氯酸鹽樣品NO.2(236mg)溶解在30ml的醚中。向這個澄清的溶液中加入異丙基腎上腺素-鹽酸(10ml)混合物。白色沉淀立即析出并被過濾，并用醚洗滌后干燥。熔化范圍(℃)＞250(dec)。實施例42-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚馬來酸鹽樣品NO.2(228mg)溶解在30ml的醚中。向這個澄清溶液中加入馬來酸(9mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被過濾，并用醚洗滌后干燥。熔化范圍(℃)202～204(dec)。實施例52-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚D，L-蘋果酸鹽樣品NO.2(190mg)溶解在30ml的醚中。向這個澄清溶液中加入D，L-蘋果酸(86mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被過濾，并用醚洗滌后干燥。熔化范圍(℃)173～176(dec)。實施例62-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚草酸鹽樣品NO.2(198mg)溶解在30ml的醚中。向這個澄清溶液中加入草酸(86mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被過濾，并用醚洗滌后干燥。熔化范圍(℃)222～224(dec)。實施例72-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚檸檬酸鹽樣品NO.2(213mg)溶解在30ml的醚中。向這個澄清溶液中加入檸檬酸(133mg，溶解在30ml的醚和5ml甲醇中)溶液。白色沉淀立即析出并被過濾，并用醚洗滌后干燥。熔化范圍(℃)150～152(dec)。實施例82-氟-11-(2-N，N-二一甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。熔化范圍(℃)96-100；IR光譜(cm-1)2941，2784，1458，798；質譜(m/z)295(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.38(6H，s)，2.560-2.65(2H，m)，3.11-3.19(2H，m)，5.02(2H，s)，6.91-7.77(8H，m)。實施例911-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。熔化范圍(℃)102-106；IR光譜(cm-1)2934，2761，1439，765；質譜(m/z)291(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.38(6H，s)，2.46(3H，s)，2.52-2.65(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，4.99(2H，s)，6.98-7.73(7H，m)。實施例1011-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-6H-異吲哚[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。熔化范圍(℃)140-143；IR光譜(cm-1)2903，2781，1621，1459，769；質譜(m/z)307(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.40(6H，s)，2.57-2.66(2H，m)，3.13-3.21(2H，m)，3.88(3H，s)，5.00(2H，s)，6.82-7.73(7H，m)。實施例112-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。IR光譜(CM-1)2964，1613，1444，1261，795；質譜(m/z)308(M+H)+。實施例122-溴-11-(2-N-甲基-N-環(huán)丙基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。IR光譜(cm-1)2926，1469，1358，1169，793；質譜(m/z)381(M+H)+；1H-NMR(δppm)0.44-0.61(4H，m)，1.82-1.87(1H，m)，2.48(3H，s)，2.72-2.80(2H，m)，2.95-3.07(2H，m)，5.25(2H，s)，7.06-7.32(7H，m)。實施例134-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。IR光譜(cm-1)2938，2778，1469，1445；質譜(m/z)311(M+H)+。實施例143，4-二氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)345(M+H)+。實施例151-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)325(M+H)+。實施例163-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)325(M+H)+。實施例1711-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-三氟甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)345(M+H)+。實施例182，4-二氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。熔化范圍(℃)84-86；IR光譜(cm-1)2941，2784，1458，798；質譜(m/z)313(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.38(6H，m)，2.55-2.63(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，5.22(2H，s)，6.63-7.78(7H，m)。實施例1911-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。熔化范圍(℃)86-90；IR光譜(cm-1)2832，2807，1361，1334；質譜(m/z)303(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.79-1.85(4H，m)，2.55-2.68(6H，m)，2.75-2.82(2H，m)，5.28(2H，s)，7.10-7.34(8H，m)。實施例202-溴-11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)381(M+H)+。實施例2111-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。熔化范圍(℃)102-104；IR光譜(cm-1)2929，2840，1455，1162；質譜(m/z)317(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.44-1.52(2H，m)，1.60-1.66(4H，m)，2.38-2.43(2H，m)，2.64-2.76(6H，m)，5.28(2H，s)，7.08-7.73(8H，m)。實施例2211-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物；IR光譜(cm-1)2937，2803，1634，1455；質譜(m/z)332(M+H)+。實施例2311-(3-(吡咯烷-1-基))-1-羥丙基-1-基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)333(M+H)+。實施例242-溴-11-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羥丙基-1-基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)425(M+H)+。實施例2511-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-乙基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)305(M+H)+。實施例2611-(2-N，N-二甲基氨基-1-羥乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)293(M+H)+。實施例2711-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲氧基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)307(M+H)+。實施例282-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)355(M+H)+。實施例294-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)355(M+H)+。實施例304-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)295(M+H)+。實施例312-溴-11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚基本上采用實施例1敘述的總體步驟以及一些不重要的變化，可以制備上述的衍生物。質譜(m/z)410(M+H)+。權利要求1.通式(I)表示的化合物，通式(I)及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽和溶質，其中，R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括如上定義的一個或多個雙鍵與雜原子的結合；R13和R14可以相同或不同，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基，(C2-C12)的鏈烯基，(C2-C12)的炔基，(C2-C12)的鏈烷醇，(C3-C7)的環(huán)烷基，(C3-C7)的環(huán)鏈烯基，二環(huán)烷基，二環(huán)鏈烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子一起形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“附加的雜原子”；以及“n”是1～8之間的整數(shù)，n優(yōu)選為1～4，n代表的碳鏈可以是線性或支鏈碳鏈。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其選自下列化合物組成的集合11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚氫氯酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚馬來酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚D，L-蘋果酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚草酸鹽；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚檸檬酸鹽；2-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚檸檬酸鹽；2-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-氯-11-(2-N-環(huán)丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚檸檬酸鹽；2-氟-11-(2-N-環(huán)丙基-N-甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-N-甲基-N-環(huán)丙基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；4-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3，4-二氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；1-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N，N-二乙酰氨基)乙基-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-2-甲氧基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-2-磺酰胺基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-碘-11-(2-N-乙酰氨基)乙基-2-甲氧基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N-甲氨基)乙基-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N-甲基-N-乙酰氨基)乙基-4-甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N-甲氨基)乙基-2-甲氧基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-氯-11-(2-N-甲氨基)乙基-2-磺酰胺基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；3-碘-11-(2-N-甲氨基)乙基-2-甲氧基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-三氟甲基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2，4-二氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-哌啶-1-基)乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(3-(吡咯烷-1-基))-1-羥丙-1-基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(3-(哌啶-1-基)-1-羥丙基-1-基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-乙基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基-1-羥乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-4-甲氧基-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；4-溴-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；4-氟-11-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；2-溴-11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6H-異吲哚(isoindolo)[2，1-a]吲哚；以及其立體異構體、氮氧化物、多晶型體、藥學上可接受的鹽和溶質。3.一種藥學組合物，包括一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶質和治療有效量的權利要求1所述的化合物，其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、幾何異構體(geometricform)、氮-氧化物、多晶型體、藥物學上可接收的鹽或溶質。4.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，劑型有藥片、膠囊、粉末、錠劑(lozenges)、栓劑、糖漿、溶液、懸濁液或注射液，以單劑量單位或多劑量單位服用。5.權利要求1所述的通式(I)表示的化合物或權利要求3所述的藥物組合物在制藥中的用途。6.權利要求1所述的通式(I)表示的化合物或權利要求3所述的組合物用于治療需要對5-HT和/或褪黑激素(melatonin)的活性進行調節(jié)的情況的用途。7.權利要求1所述的化合物用于制藥的用途，該藥物治療和/或預防表現(xiàn)出對5-HT和/或褪黑激素受體產(chǎn)生選擇活性的臨床病況。8.權利要求1所述的化合物的用途，用于治療和/或預防臨床病況如焦慮、抑郁、痙攣紊亂、強迫性失常、偏頭痛、認知性記憶失常、ADHD(注意力不足紊亂/過于活躍癥)、性格異常、精神病、妄想呆癡癥、精神抑郁、癲狂癥、精神分裂癥、精神分裂性紊亂、戒除藥物濫用的后遺癥、恐慌疾病、生物時鐘失常、生理規(guī)律、憂慮癥、骨質疏松、缺血性中風、通過低的內生的褪黑激素水平降低年幼嬰兒SIDS的風險、生殖、青光眼、睡眠失常和與脊髓外傷和/或頭部受傷(如腦水腫)相關的紊亂。9.權利要求1所述的化合物的用途，用于治療輕度認知受損和其他神經(jīng)退化紊亂，如阿爾茨海默氏疾病、帕金森癥和亨廷頓舞動癥。10.權利要求1所述的化合物的用途，用于治療某種腸胃(GI)紊亂如IBS(腸不適綜合癥)或化療引起的嘔吐。11.權利要求1所述的化合物的用途，用于降低與超重有關的病變和死亡。12.權利要求1所述的放射性同位素標記的化合物的用途，用作調制5-HT和/或褪黑激素(melatonin)受體功能的診斷工具。13.權利要求1所述的化合物與5-HT再吸收的抑制劑和/或其藥學上可接收的鹽結合使用的用途。14.用于制備藥劑的通式(I)所表示的化合物及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽和藥物學上可接收的溶質。15.一種治療或預防臨床病況的方法，這些臨床病況如焦慮、痙攣紊亂、強迫性紊亂、偏頭痛、認知記憶失常、ADHD(注意力不足紊亂/過于活躍癥)、性格異常、精神病、妄想呆癡癥、精神抑郁、癲狂癥、精神分裂癥、精神分裂性的紊亂、戒除藥物亂用的后遺癥、恐慌疾病、生物時鐘失常、生理規(guī)律、憂慮癥、骨質疏松、缺血性中風、通過低的內生的褪黑激素水平降低年幼嬰兒SIDS的風險、生殖、青光眼、睡眠失常和與脊髓外傷和/或頭部受傷相關的紊亂，該方法包括給所需的病人服用有效劑量的權利要求1所述的通式(I)表示的化合物。16.一種治療和/或預防輕度認知受損和其他神經(jīng)退化紊亂如阿爾茨海默氏疾病、帕金森癥和亨廷頓舞動癥的方法，該方法包括給所需的病人服用有效量的權利要求1所述的通式(I)表示的化合物。17.一種利用權利要求1所述的通式(I)表示的化合物治療某種GI(腸胃紊亂)如IBS(腸不適綜合癥)或化療引起的嘔吐的方法。18.一種利用權利要求1所述的通式(I)表示的化合物降低與超重有關的病變和死亡的方法。19.一種制備通式(I)表示的化合物的方法，其中R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一個或多個雙鍵與雜原子的結合；R13和R14可以相同或不同，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的炔基、(C2-C12)的鏈烷醇、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子一起形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“其它的雜原子”；和“n”是1～8之間的整數(shù)，n優(yōu)選為1～4，n代表的碳鏈可以是線性或支鏈碳鏈；其包括環(huán)化下述式(II)所表示的化合物，其中，X、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和“n”如上文定義，采用Pd(0)或Pd(II)的衍生物作為催化劑。20.一種制備通式(I)表示的化合物的方法，其中R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨、雙烷基氨、芳基氨、二芳基氨、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物，或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括上述的一個或多個雙鍵與雜原子的結合；R13和R14可以相同或不同，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基，(C2-C12)的鏈烯基，(C2-C12)的炔基，(C2-C12)的鏈烷醇，(C3-C7)的環(huán)烷基，(C3-C7)的環(huán)鏈烯基，二環(huán)烷基，二環(huán)鏈烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子一起形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“其它的雜原子”；和“n”是1～8之間的整數(shù)，n優(yōu)選為1～4，n代表的碳鏈可以是線性或支鏈碳鏈；其包括反應下述式(III)所表示的化合物，其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和“n”如上文定義，在連續(xù)步驟或一步中與合適的烷化劑，如R13X或R14X或XR13R14X，其中X是很好的離去基團如鹵素和羥基。21.一種制備通式(I)表示的化合物的方法，其中R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨金、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物，或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子可以一起形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括一個或多個雙鍵與上述雜原子的結合；R13和R14可以相同或不同，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的炔基、(C2-C12)的鏈烷醇、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“其它的雜原子”；“n”是1～8之間的整數(shù)，n優(yōu)選為1～4，n代表的碳鏈可以是線性或支鏈碳鏈；其包括反應下述式(IV)所表示的化合物，其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R8如上文定義，與甲醛和下述式(V)表示的化合物，NHR13R14(V)其中R13和R14如上文定義。22.一種制備通式(I)表示的化合物的方法，該方法包括化學或催化還原側鏈上含有-C(＝O)基團的化合物，將其還原成相應的-C(OH，H)或-C(H，H)化合物。23.根據(jù)權利要求19～22所述的方法，其包括進行一個或多個下述可選的步驟i)消去任何保護基團；ii)用公知的方法將外消旋混合物拆分為純的對映體；以及iii)制備式(I)所述的化合物的藥學上可接受的鹽；和/或iv)制備其藥學上可接受的前軀藥物。24.通式(II)所定義的新的中間體，其中X是鹵素如氯、溴或碘，R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括一個或多個雙鍵與上述雜原子的結合；R13和R14可以相同或不同，每個獨自代表氫、取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基，(C2-C12)的鏈烯基，(C2-C12)的炔基，(C2-C12)的鏈烷醇，(C3-C7)的環(huán)烷基，(C3-C7)的環(huán)鏈烯基，二環(huán)烷基，二環(huán)鏈烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基；可選擇的，R13和R14與氮原子一起形成一個3、4、5、6或7元的雜環(huán)，其中該環(huán)可以進一步被取代，并且其可以有一個、兩個或三個雙鍵或上述的“附加的雜原子”；“n”是1～8之間的整數(shù)，n優(yōu)選為1～4，n代表的碳鏈可以是線性或支鏈碳鏈；以及其立體異構體和其鹽。25.一種用來制備權利要求24所述的通式(II)表示的新中間體的方法，其包括路線-1反應下述式(VI)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、R12、R13和R14如上文定義；與化合物(VII)其中，R5、R6、R7和R8如上文定義，X是鹵素，優(yōu)選為氯、溴或碘；或路線-2根據(jù)下述路線其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n(＝2)如上文定義；R表示的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R5、R6、R7和R8如上文定義；反應在氫氯化胺和甲醛存在下進行；或路線-3還原下述式(II)所述的另一化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n(＝2)如上文定義；R代表的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R5、R6、R7和R8如上文定義；利用催化還原(如鈀/碳)、化學還原(如硼氫化鈉)或者是酶還原的各種公知方法；或路線-4根據(jù)下述路線，其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n如上文定義；R代表的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R5、R6、R7和R8如上文定義；或路線-5根據(jù)下述路線，其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n和式(I)中定義的一致；R代表的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R5、R6、R7和R8如上文定義；或路線-6根據(jù)下述路線，其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n如上文定義；R代表的是氫或基團如，其中，X是鹵素如氯、溴或碘；R5、R6、R7和R8如上文定義；或路線-7根據(jù)下述路線，其中，R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14和n(＝2)如上文定義；R0是氫或烷基。26.通式(III)表示的新的中間體如下所述，其中R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團如線性或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)的鏈烯基、(C2-C12)的鏈炔基、(C3-C7)的環(huán)烷基、(C3-C7)的環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、(C1-C12)烷氧基、環(huán)(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物、或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；或R9和R10或R11和R12一起代表連接到氧或硫上的雙鍵；或R9和R10或R11和R12和與它們相連的碳原子一起可以形成一個3、4、5或6元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵，和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒，以及也包括一個或多個雙鍵與上述雜原子的結合；“n”是1～8之間的整數(shù)，n優(yōu)選為1～4，n代表的碳鏈可以是線性或支鏈。27.一種用來環(huán)化通式(II)的合適化合物制備權利要求26所述的通式(III)表示的新中間體的方法。28.通式(IV)表示的新的中間體其中R0是氫或線性或支鏈(C1-C2)烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，每個各自代表氫、鹵素、氧、硫代、全鹵烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、脒基、胍基，取代或未取代的基團，如線性或支鏈(C1-C12)烷基，(C2-C12)的鏈烯基，(C2-C12)的鏈炔基，(C3-C7)的環(huán)烷基，(C3-C7)的環(huán)鏈烯基，二環(huán)烷基，二環(huán)鏈烯基，(C1-C12)烷氧基，環(huán)(C3-C7)烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基，雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)烷基，雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?，酰氧基，酰氨基，單烷基氨基、雙烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或鄰近的基團如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子一起可以形成一個5、6或7元環(huán)，其可進一步選擇性的包括一個或多個雙鍵和/或一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或硒和雙鍵與雜原子的結合；以及此處R9和R10代表的是和“氧”相連的雙鍵。29.權利要求28定義的通式(IV)表示的化合物的用途，用于治療需要調節(jié)褪黑激素活性的病況。30.一種用來制備通式(IV)表示的新中間體的方法，其包括環(huán)化式(VIII)表示的化合物其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文定義；用Pd(0)或Pd(II)的衍生物作為催化劑。31.權利要求1和/或權利要求28所述的化合物的用途，與5-HT再吸收的抑制劑、褪黑激素或褪黑激素能的調節(jié)劑、和/或它們藥學上可接受的鹽結合，以便達到預期的治療效果。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的四環(huán)芳烷基吲哚，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有這種物質的藥物學上可接收的組合物。本發(fā)明特別涉及通式(I)表示的新的四環(huán)芳烷基吲哚，及其衍生物、類似物、互變異構體、立體異構體、多晶型體、藥物學上可接收的鹽、藥物學上可接收的溶質、此處描述的新型中間體和含有這些中間體的藥物學上可接收的組合物。本發(fā)明也涉及制備通式(I)表示的化合物的方法，含有有效劑量的這種化合物的組合物及將這種組合物/化合物用于治療的用途。文檔編號C07D487/04GK1662538SQ03814597公開日2005年8月31日申請日期2003年6月19日優(yōu)先權日2002年6月21日發(fā)明者文卡忒斯瓦魯·嘉士地,文卡塔·薩塔·奈若基·讓瑪科瑞史拉,讓瑪·薩斯垂·堪布漢姆帕提,斯瑞里瓦薩·瑞地·芭圖拉申請人:蘇文生命科學有限公司