專利名稱：取代的芳基硼酸、它們的制備和它們的前體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的芳基硼酸衍生物的一種新的制備途徑，該衍生物是制備表現(xiàn)出作為一氧化氮合酶(NOS)抑制劑的活性的2-氨基-6-(2-取代的4-苯氧基)-取代的吡啶的有用中間產(chǎn)物。由取代的芳基硼酸衍生物制備的2-氨基-6-(2-取代的4-苯氧基)-取代的吡啶的實例公開在1998年8月13日出版的PCT國際申請出版物WO98/34919，此文獻被全文引入本文以供參考。
在WO98/34919中被作為一氧化氮合酶(NOS)抑制劑公開的2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)-取代的吡啶可用于治療哺乳動物的偏頭痛炎癥、中風(fēng)、急性和慢性疼痛、血量減少性休克、外傷性中風(fēng)、再灌注損傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、與AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)元毒性、阿耳茨海默氏病、化學(xué)物質(zhì)依賴和成癮、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的耐受和斷癮癥狀、炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、排卵、擴張型心肌病、急性脊髓損傷、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和癌癥。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物的制備方法
該式V的化合物用作制備下式的2-氨基-6-(取代的-4-苯氧基)-取代的吡啶的合成中間產(chǎn)物 其中在該式V的化合物中，R1取代基連接在芳基部分的碳2或3，而R2取代基連接在芳基部分的碳5或6；各個R1和R2獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C10)烷氧基烷基以及具有第一碳和末端碳的-CH2(CH2)1-4CH2-基團，條件是該第一碳連接在芳基部分的碳2，而該末端碳連接在芳基部分的碳3，從而使環(huán)連接芳基部分的碳2和碳3，或者該第一碳連接在芳基部分的碳5，而該該末端碳連接在芳基部分的碳6，從而使環(huán)連接芳基部分的碳5和碳6；G為氫、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、氨基羰基-(C1-C3)烷基、二-[(C1-C3)烷基]-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C1-C4)烷基，其中R3和R4獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、四氫萘和芳基烷基，其中該芳基烷基的芳基部分為苯基或萘基，而烷基部分為直鏈或支鏈，并包含1-6個碳原子，且其中該(C1-C7)烷基和該四氫萘和該芳基烷基的芳基部分可以任選被1-3個取代基，優(yōu)選0-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氯、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或者R3和R4與它們連接的氮一起形成哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷環(huán)或者包含6-14個環(huán)成員，其中1-3個為氮，0-2個為氧而剩余為碳的飽和或不飽和氮雜二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)；且其中該哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷環(huán)以及該氮雜二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)可以任選被一個或多個取代基，優(yōu)選0-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1-4個環(huán)氮原子，且其中任何前述取代基的苯基部分可以任選被一個或多個，優(yōu)選0-2個，獨立地選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代；且其中該哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷環(huán)以及該氮雜二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)可以在NR3R4環(huán)的氮原子或具有可利用的鍵合部位的該環(huán)的任何其它原子處與-(C0-C4)烷基-O-(其中該-(C0-C4)烷基-O-的氧為結(jié)構(gòu)式V中所述的氧原子)連接；或者G為式A的基團 其中Z為氮或CH，n為0或1，q為0、1、2或3，而p為0、1或2；所述方法包括用堿處理式IV的化合物 其中R為(C1-C6)烷基，而R1、R2、G、R3和R4如以上定義，然后酸化形成所述式V的硼酸。
在該方法的另一個實施方案中，式IV、V或VI的化合物的該G部分是NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4為哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷環(huán)或者下式的基團
或 在該方法的另一方面，G為芳基，而基團GO-被氟替代。
在本發(fā)明的方法的另一方面，R、R1、R2、G、R3和R4如以上定義的式IV的化合物是通過用(1)C1-C10烷基鋰和(2)硼酸C1-C6三烷基酯(C1-C6trialkyl borate)處理下式的化合物制備的 其中R1、R2、G、R3和R4如以上定義，而X選自溴或碘。
在制備式IV的化合物的該方法中，在一個優(yōu)選的實施方案中，X為溴，并用(1)選自丁基鋰、叔丁基鋰、戊基鋰或己基鋰的有機鋰試劑，優(yōu)選己基鋰和(2)選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三異丙酯的該硼酸三烷基酯，優(yōu)選硼酸三甲酯，處理該式III的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，R1、R2、G、R3和R4如以上定義的式III的化合物是通過用選自碘，N-碘代琥珀酰亞胺，溴和N-溴代琥珀酰亞胺的溴化或碘化劑，優(yōu)選選自溴和N-溴代琥珀酰亞胺的溴化劑，最優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺處理下式的化合物制備的
其中R1、R2、G、R3和R4如以上定義。
在本發(fā)明的另一方面，R1、R2、G、R3和R4如以上定義的式II的化合物是通過用烷基化劑GY，在堿性條件下，使用選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫的堿，優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鉀處理R1和R2如以上定義的下式的化合物來制備的 在GY中，G如以上定義，而Y為被化合物I的酚氧替代的部分，該部分選擇鹵素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯，優(yōu)選氯和溴。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈、支鏈或環(huán)部分或者它們的組合的飽和一價烴基。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語“烷氧基”包括O-烷基基團，其中“烷基”如以上定義。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語“芳基”包括由芳香烴通過除去一個氫而衍生得到的有機基團或連接了取代基的芳香碳環(huán)。
發(fā)明詳述在以下方案中例示了本發(fā)明的方法和本發(fā)明的化合物的制備。式II-V的化合物的制備如該方案和其后的討論所述，其中除非另外指明，R、R1、R2、R3、R4、G、X、Y和Z如以上定義。
方案 總體上，該方案的合成順序包括將化合物I的酚氧烷基化(步驟1)形成具有結(jié)構(gòu)II的烷基化酚，將烷基化酚II溴化或碘化，優(yōu)選溴化(步驟2)形成鹵代芳基III，用有機鋰試劑處理化合物III以用鋰替代鹵素X，其中X為溴或碘，并使中間產(chǎn)物芳基鋰與硼酸烷基酯反應(yīng)(步驟3)形成化合物IV，其中R為C1-C6烷基，并用堿水解形成硼酸鹽，并由其通過酸化得到硼酸V(步驟4)。
在該方案的步驟1中，酚I的烷基化在溶劑如二乙醚、四氫呋喃、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，優(yōu)選四氫呋喃中以溶液形式完成。將酚I的溶液加到烷基化劑GY(其中G如以上定義，而Y為被以上定義的化合物I的酚氧替代的部分或官能團，優(yōu)選氯、溴和碘)和堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鉀)的混合物中，然后加入第二溶劑如庚烷、己烷或甲苯，優(yōu)選甲苯。將反應(yīng)混合物在大約25℃至大約100℃下，優(yōu)選在大約75℃下攪拌大約3小時至大約48小時，優(yōu)選大約28小時以得到式II的化合物。
該方案的步驟2是芳基II的鹵化。將在溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇中的式II的化合物的溶液避光保護，并冷卻至大約-10℃至大約10℃，優(yōu)選大約0℃的溫度，然后加入溴化鈉或溴化鉀以進行溴化，或者加入碘化鈉或碘化鉀以進行碘化，優(yōu)選加入溴化鈉以進行溴化。加入溴化試劑如溴或N-溴代琥珀酰胺，或者碘化試劑如碘或N-碘代琥珀酰亞胺，優(yōu)選N-溴代琥珀酰胺，將所得的混合物于大約0℃至大約30℃下，優(yōu)選大約25℃下攪拌大約30分鐘至大約5小時，優(yōu)選大約1小時的時間以得到式III的化合物。
該方案的步驟3是形成硼酸酯IV。將芳基溴III溶于質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選醚類溶劑如二乙醚、四氫呋喃、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，最優(yōu)選四氫呋喃，并冷卻至大約-30℃至大約-100℃的溫度，優(yōu)選大約-78℃，并用有機鋰試劑如丁基鋰、叔丁基鋰、戊基鋰或己基鋰，優(yōu)選己基鋰處理大約15-大約120分鐘，優(yōu)選大約30分鐘的時間，以形成有機鋰化合物，其中鋰與該方案的步驟2中引入的溴取代基交換。然后使如此形成的鋰化合物與硼酸C1-C6三烷基酯，優(yōu)選硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三異丙酯，最優(yōu)選硼酸三甲酯反應(yīng)，其中在大約0.5至大約6小時，優(yōu)選大約3小時時間內(nèi)加入該硼酸三烷基酯，同時保持溫度為大約-30℃至大約-80℃，優(yōu)選大約-78℃，以得到芳基硼酸酯IV，其中R為C1-C6烷基。
在該方案的步驟4中，通過用冷卻的過量堿水解芳基硼酸酯IV，該堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀，以形成該芳基硼酸V的鹽，然后調(diào)節(jié)pH至大約10.5至大約11.5，優(yōu)選大約11，得到芳香硼酸V。
本發(fā)明由以下實施例舉例說明，但它不受實施例細節(jié)的限制。
實施例1[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺往在四氫呋喃(490mL)中的3-乙基-5-甲氧基-苯酚(103.8g，682mmol)的溶液加入氫氧化鉀(75.8g，887mmol)、碳酸鉀(235.7g，1.71mol，粉末形式)和1-氯-2-二甲基氨基-乙烷鹽酸鹽(98.2g，682mmol)，然后加入甲苯(1.10L)。將混合物在75℃下攪拌28小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水(1.0L)。用水(1.0L)洗滌有機層，然后用1L的1M HCl洗滌兩次。將飽和碳酸氫鈉水溶液(1.2L)加到合并的水提取物中，用30％氫氧化鈉溶液(220mL)調(diào)節(jié)pH至11。用2個0.8L部分的叔丁基甲基醚從水相中萃取產(chǎn)物。將合并的有機萃取物濃縮，得到144.2g(91％產(chǎn)率)的[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺，為一種黃色油。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，6H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，6.41-6.44(m，2H)，7.04(m，1H).
實施例2[2-(4-溴代-2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺將在甲醇(1.3L)中的[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺(143.6g，0.64mol)的溶液進行避光保護。往在冰浴中冷卻的該溶液加入溴化鈉(66.2g，0.64mol)，然后滴加N-溴代琥珀酰胺(114.5g，0.64mol)以保持溫度在20℃。將此澄清的黃色溶液于室溫下攪拌1小時，然后傾入10％硫代硫酸鈉溶液(1.5L)中，并最終用1個1L部分和2個0.5L部分的叔丁基甲基醚萃取。用0.5L的水將合并的有機萃取物洗滌兩次，然后濃縮得到184.0g(94％產(chǎn)率)的[2-(4-溴代-2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺，為一種橙色油。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.15(t，J＝7.5Hz，3H)2.36(s，6H)，2.55(dq，J＝7.5Hz，J＝0.5Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，6.47(s，1H)，7.26(t，J＝0.5Hz，1H).
實施例3[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基]-苯基-硼酸在惰性氣氛下，將[2-(4-溴代-2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺(179.8g，595mmol)溶于四氫呋喃(0.86L)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，然后在3小時內(nèi)加入在己烷中的2.5M己基鋰溶液(250mL，625mmol)，同時保持溫度處在或低于-75℃。將該混合物攪拌30分鐘。在3小時內(nèi)加入硼酸三甲酯(99.5mL，892mmol)，并保持溫度在-75℃至-78℃。5分鐘后，移出冷卻浴，并使混合物溫?zé)嶂?50℃(30分鐘)然后傾入冷卻的1M氫氧化鈉溶液(2.0L)。用2個0.5L部分的叔丁基甲基醚萃取所得的混合物。將飽和碳酸氫鈉溶液(0.5L)加到水層，并用32％鹽酸(165mL)調(diào)節(jié)pH至11。用2個2.0L部分和1個0.2L部分的叔丁基甲基醚萃取沉淀的產(chǎn)物。合并有機萃取物，并濃縮得到127.3g(81％產(chǎn)率)的[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2甲氧基]-苯基-硼酸，為一種黃色固體，m.p.99℃(在102℃下分解)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，6H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.15(t，J＝5.9，2H)，6.27(bs，2H)，6.43(s，1H)，7.57(s，1H).
權(quán)利要求
1.下式的化合物的制備方法 其中在該式V的化合物中，R1取代基連接在芳基部分的碳2或3，而R2取代基連接在芳基部分的碳5或6；各個R1和R2獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、氟、氯、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基和(C2-C10)烷氧基烷基，以及具有第一碳和末端碳的-CH2(CH2)1-4CH2-，條件是該第一碳連接至芳基部分的碳2，而該末端碳連接至芳基部分的碳3，從而使環(huán)連接芳基部分的碳2和碳3，或者該第一碳連接至芳基部分的碳5，而該該末端碳連接至芳基部分的碳6，從而使環(huán)連接芳基部分的碳5和碳6；G為氫、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、氨基羰基-(C1-C3)烷基、二-[(C1-C3)烷基]-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C1-C4)烷基，其中R3和R4獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、四氫萘和芳基烷基，其中該芳基烷基的芳基部分為苯基或萘基，而烷基部分為直鏈或支鏈，并包含1-6個碳原子，且其中該(C1-C7)烷基和該四氫萘和該芳基烷基的芳基部分可以任選被1-3個取代基，優(yōu)選0-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氯、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或者R3和R4與它們連接的氮一起形成哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷環(huán)或者包含6-14個環(huán)成員，其中1-3個為氮，0-2個為氧而剩余為碳的飽和或不飽和氮雜二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)；且其中所述哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷環(huán)以及所述氮雜二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)可以任選被一個或多個取代基，優(yōu)選0-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1-4個環(huán)氮原子，且其中任何前述取代基的苯基部分可以任選被一個或多個，優(yōu)選0-2個，獨立地選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代；且其中所述哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷環(huán)以及所述氮雜二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)可以在NR3R4環(huán)的氮原子或具有可利用的鍵合部位的該環(huán)的任何其它原子處與-(C0-C4)烷基-O-(其中該-(C0-C4)烷基-O-的氧為結(jié)構(gòu)式V中所述的氧原子)連接；或者G為式A的基團 其中Z為氮或CH，n為0或1，q為0、1、2或3，而p為0、1或2；所述方法包括(1)用堿處理下式的化合物 其中R為(C1-C6)烷基，而R1、R2、G、R3和R4如以上定義，和(2)酸化以形成所述式V的硼酸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R、R1、R2、G、R3和R4如權(quán)利要求1中定義的式IV的化合物是通過用(1)C1-C10烷基鋰和(2)硼酸C1-C6三烷基酯處理下式的化合物制備的 其中R1、R2、G、R3和R4如權(quán)利要求1中定義，而X選自溴或碘。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1、R2、G、R3、R4和X如權(quán)利要求2中定義的式III的化合物是通過用溴化劑或碘化劑處理下式的化合物制備的 其中R1、R2、G、R3和R4如權(quán)利要求2中定義。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1、R2、G、R3和R4如權(quán)利要求3中定義的式II的化合物是通過用烷基化劑GY在堿性條件下處理R1和R2如權(quán)利要求3中定義的下式的化合物來制備的 在式GY中G如權(quán)利要求3中定義，而Y為選自鹵素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的部分。
5.權(quán)利要求1的方法，其中式IV的化合物的R、R1和R2和式V的化合物的R1和R2如權(quán)利要求1中定義，且其中在式IV的化合物和式V的化合物中，G為NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4為哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷。
6.權(quán)利要求2的方法，其中在式III的化合物中，G為NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4為哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷。
7.權(quán)利要求3的方法，其中在式II的化合物中，R1和R2如權(quán)利要求3中定義，G為NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4為哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷。
8.權(quán)利要求4的方法，其中式II的化合物通過用烷基化劑GY在堿性條件下處理式I的化合物來制備，在式GY中G為NR3R4(C1-C4)烷基，NR3R4為哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷，而Y為選自鹵素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的部分。
9.權(quán)利要求3的方法，其中G和NR3R4如權(quán)利要求9中定義的式II的化合物是用烷基化劑GY在堿性條件下處理式I的化合物來制備的，其中G和NR3R4如權(quán)利要求9中定義，而Y為選自鹵素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
10.權(quán)利要求2的方法，其中式IV的化合物是通過用選自丁基鋰、叔丁基鋰、戊基鋰或己基鋰的烷基鋰處理X為溴的式III的化合物來制備的，所述硼酸化劑選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三異丙酯。
11.權(quán)利要求3的方法，其中式III的化合物是通過用選自溴和N-溴代琥珀酰亞胺的鹵化劑處理式II的化合物來制備的。
12.權(quán)利要求4的方法，其中式II的化合物是通過用烷基化劑GY在選自以下組的堿存在下處理式I的化合物來制備的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫及其混合物。
13.下式的化合物 或其鹽，其中R1、R2、G、R3和R4如權(quán)利要求1中定義。
14.下式的化合物 其中R、R1、R2、G、R3和R4如權(quán)利要求1中定義；條件是R1和R2不都為H。
15.下式的化合物 其中R1、R2、G、R3、R4和X如權(quán)利要求2中定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(V)的化合物及其硼酸烷基酯的制備方法，其中R
文檔編號C07F5/02GK1665824SQ03815623
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月3日
發(fā)明者S·卡隆, J·諾瓦考夫斯基 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司