專利名稱：苯酚衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯酚衍生物及其使用方法。
更具體的，本發(fā)明涉及由下面通式表示的新的苯酚衍生物 其中，由(S)標(biāo)注的碳原子代表為S構(gòu)型的碳原子；Z代表由下式 或下式 表示的基團(tuán)，其中，由(R)標(biāo)注的碳原子代表R構(gòu)型的碳原子，還涉及這種衍生物的使用方法。
背景技術(shù)：
光活性苯酚衍生物，更具體是由下式(A)代表的苯酚衍生物(化學(xué)名(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羥基苯基)丙-1-醇) (其中，由(R)和(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面相同的定義)可視為藥物中間體，并對制備例如用作預(yù)防或治療肥胖、高血糖或由腸道運動過強引起的疾病治劑有用的2-氨基丙醇衍生物(見以下文獻(xiàn)1)，用作疼痛緩解和尿路結(jié)石中除結(jié)石促進(jìn)劑有用的氨基乙基苯氧基乙酸衍生物(參見下面文獻(xiàn)2)，用作預(yù)防或治療尿頻、斷續(xù)排尿，憂郁，膽結(jié)石或由膽道運動過強引起的疾病的苯氧乙酸衍生物(參見下面文獻(xiàn)3)。
因此，作為制備上式(A)代表的光活性化合物的方法，已經(jīng)報道了通過用(-)-D-酒石酸從由下式(B)代表的對映異構(gòu)體的混合物的光學(xué)拆分來獲得由上式(A)代表的化合物 (其中，氨基和羥基的相對構(gòu)型是赤系構(gòu)型)(參見下面文獻(xiàn)4)然而，在上面制備由上式(A)報道的苯酚衍生物的方法中，由上式(B)代表的對映異構(gòu)體混合物必須通過非天然，不易得到的(-)-D-酒石酸進(jìn)行光學(xué)拆分，此外，上式(A)代表的苯酚衍生物的產(chǎn)率相當(dāng)?shù)?，約19％。這是一種極為浪費的方法，因為，例如所產(chǎn)生的上式(B)代表的苯酚衍生物大多數(shù)被浪費，因為在由上式(B)代表的對映異構(gòu)體的混合物的光學(xué)拆分中，需要的異構(gòu)體的另一個異構(gòu)體不能循環(huán)。
如上所述，已報道的制備上式(A)代表的光活性苯酚衍生物的方法存在許多問題，必定不是工業(yè)規(guī)模和環(huán)境方面的滿意的生產(chǎn)方法。因此，需要一種更有效制備由上式(A)代表的光活性苯酚衍生物的方法。
文獻(xiàn)1JP公報2001-114736文獻(xiàn)2WO 99/05090小冊子文獻(xiàn)3WO 00/02846小冊子文獻(xiàn)4Smith，Howard E.and other 4，Agonist effects of β-phenethylamines on thenoradrenergic cyclic adenosine 3′，5′-monophosphate generating system in rat limbicforebrain.，Journal of Medicinal Chemistry，1977，Vol.20，No.7，p.978-981。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人深入研究后，發(fā)現(xiàn)一種合適的制備光活性苯酚衍生物的方法，這種苯酚衍生物對制備由上式(A)代表的藥物中間體有用，結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了比以前更容易和有效制備上式(A)代表的化合物的方法?；谶@種制備方法，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供適合制備例如上式(A)代表的光活性苯酚衍生物的新穎中間體，可用于制備各種藥物的中間體，還提供了制備方法。
即，本發(fā)明人新發(fā)現(xiàn)了一種光活性的苯酚衍生物，由下式表示
(其中，由(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面相同的定義)，該衍生物可立體選擇性還原為高純度的下式表示的苯酚衍生物 (其中，由(R)和(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面相同的定義)，不需使用不易得到的任何特定的不對稱催化劑，而且，通過用胺如甲胺或肼處理獲得的上式(Ib)表示的苯酚衍生物，無需進(jìn)行光學(xué)拆分，就能比以前更容易，更有效地制得高純度的光活性苯酚衍生物(A)。
本發(fā)明由上式(Ia)和(Ib)代表的混合物例如可按照過程1所述方式制備。
過程1 (其中，由(R)和(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面相同的定義)
階段1苯酚衍生物(Ia)可通過(S)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酸(III)的?；u的反應(yīng)官能衍生物與苯甲醚在路易斯酸存在下在有機溶劑中，于40-80℃反應(yīng)3-24小時獲得，有機溶劑如氯苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。作為反應(yīng)官能衍生物，較好使用0.5-1.5當(dāng)量(S)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰氯。作為路易斯酸，較好使用3.5-5.0當(dāng)量的氯化鋁。
階段2化合物(Ib)可通過使獲得的化合物(Ia)在鈀催化劑如鈀碳粉末或氫氧化鈀，或鎳催化劑如Raney鎳存在下在有機溶劑中于室溫至溶劑回流溫度和1-10大氣壓催化加氫1-48小時獲得，有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或二噁烷。
上式(III)代表的光活性2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酸可由價廉，容易得到和天然(L)-丙氨酸，通過已知方法制得(參見下面文獻(xiàn)5)。
由本發(fā)明新穎的化合物(Ia)和(Ib)，按照過程2所述的方法，可制備用作藥物中間體的上式(A)代表的光活性苯酚衍生物過程2 (其中，由(R)和(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面相同的定義)。
用作制備藥物中間體的化合物(A)可通過除去苯酚衍生物(Ib)的鄰苯二甲?；@得，例如，用伯胺如甲胺、無水肼或水合肼在有機溶劑如乙醇或水或它們的混合溶劑中，于20-90℃處理1-48小時。作為伯胺，較好使用3-20當(dāng)量甲胺。
例如，過程2中獲得的上式(A)代表的苯酚衍生物，按上面文獻(xiàn)1-3所述的方式，可衍生為用作藥物的化合物。
文獻(xiàn)5Hoogwater，D.A.，and other 4，在溫和條件下合成N-鄰苯二甲酰氨基酸和氨基酸酯，1973，Vol.92，No.7，p.819-825。
實施例由下面的參考例、實施例和試驗例更詳細(xì)描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明不受這些例子的限制。
實施例1(S)-2-[2-(4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]異吲哚-1，3-二酮在(S)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酸(25.0g)和氯苯(25mL)的混合物中加入亞硫酰氯(9.9mL)，產(chǎn)生的混合物于85℃(外部溫度)攪拌12小時。真空除去溶劑，獲得(S)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰氯。在氯化鋁(16.7g)和氯苯(150mL)的混合物中加入苯甲醚(18.6mL)，混合物于60-65℃(內(nèi)部溫度)攪拌。20分鐘內(nèi)，在該混合物中滴加上述(S)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰氯在氯苯(30mL)中的溶液，產(chǎn)生的混合物于60-65℃(內(nèi)部溫度)攪拌12小時。反應(yīng)混合物溫度上升到70-75℃(內(nèi)部溫度)，在該混合物中加入氯化鋁(45.6g)，然后于同一溫度下攪拌3小時?；旌衔锢鋮s至50℃(內(nèi)部溫度)，滴加乙酸乙酯(50mL)。于30-45℃(內(nèi)部溫度)，產(chǎn)生的混合物加入到水(250g)、乙醇(25mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中，在同一溫度攪拌30分鐘。從反應(yīng)混合物中分離出有機層，用鹽水、碳酸氫鈉溶液、鹽水、1mol/L鹽酸和鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，產(chǎn)生的殘余物在甲苯中重結(jié)晶，獲得(S)-2-[2-(4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]異吲哚基-1，3-二酮(18.1g，53.6％產(chǎn)率，光純度99.9％e.e.)。
NMR(CDCl3)δppm1.73(3H，d J＝7.3Hz)，5.49(1H，s)，5.62(1H，d J＝7.3Hz)，6.81(2H，d J＝8.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.78(2H，d J＝8.8Hz)，7.8-7.85(2H，m)采用下面條件測定(S)-2-[2-(4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]異吲哚-1，3-二酮的光學(xué)純度。
柱CHIRALCEL OJ 4.6×250mm(Daicel Chemical Industries，LTD.)移動相己烷/異丙醇＝3/1流速1.2mL/min柱溫30℃檢測UV(230nm)實施例2(1S，2R)-2-[2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]異吲哚-1，3-二酮在(S)-2-[2-(4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]異吲哚-1，3-二酮(17.7g)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的溶液中加入10％鈀碳(7.1g；含50％w/w水)?；旌衔镌跉錃夥?5.0大氣壓)中于室溫攪拌10小時。過濾除去不溶物后，濾液用水(400mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水、碳酸氫鈉溶液、鹽水、1mol/L鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后，產(chǎn)生的殘余物在乙醇/己烷中重結(jié)晶，獲得(1S，2R)-2-[2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]異吲哚-1，3-二酮(16.8g，57％產(chǎn)率，光學(xué)純度100％e.e.)。
NMR(CD3OD)δppm1.63(3H，d J＝6.9Hz)，4.35-4.45(1H，m)，5.03(1H，d，J＝9.5Hz)，6.54(2H，d J＝8.5Hz)，7.05(2H，d J＝8.5Hz)，7.65-7.7(4H，m)采用下面條件測定(1S，2R)-2-[2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]異吲哚-1，3-二酮的光學(xué)純度。
柱CHIRALCEL OJ 4.6×250mm(Daicel Chemical Industries，LTD.)移動相己烷/異丙醇＝4/1流速0.5mL/min柱溫25℃檢測UV(225nm)實施例3(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羥基苯基)丙-1-醇在(1S，2R)-2-[2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]異吲哚-1，3-二酮(1.0g)在甲醇(1.7mL)的懸浮液中加入甲胺在甲醇的溶液(40％w/v；3.5mL)。混合物在氬氣氛中，回流加熱12小時。真空除去溶劑后，加熱下，將殘余物溶解在四氫呋喃(3mL)中。該溶液冷卻并保持在室溫。過濾除去產(chǎn)生的沉淀物后，母液真空下濃縮。產(chǎn)生的殘余物在乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，獲得(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羥基苯基)丙-1-醇(0.30g，54％產(chǎn)率，光學(xué)純度100％e.e.)。
NMR(CD3OD)δppm1.06(3H，d J＝6.6Hz)，2.9-3.05(1H，m)，4.31(1H，d，J＝6.0Hz)，6.76(2H，d J＝8.5Hz)，7.05(2H，d J＝8.5Hz)，7.17(2H，d J＝8.5Hz)為測定光學(xué)純度，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羥基苯基)丙-1-醇用二碳酸二叔丁酯在甲醇中處理，產(chǎn)生的混合物真空濃縮。獲得殘余物采用下面條件進(jìn)行分析。
柱CHIRALCEL OJ 4.6×250mm(Daicel Chemical Industries，LTD.)移動相己烷/異丙醇＝4/1
流速0.5mL/min柱溫25℃檢測UV(225nm)工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明提供一種可制備由上式(A)代表的光學(xué)活性苯酚衍生物的新穎中間體，可用作制備藥物的中間體，還提供采用這種中間體制備化合物(A)的方法。通過本發(fā)明制備中間體的制備路線，可有效制備由上式(A)代表的光學(xué)活性苯酚衍生物。能較好地以工業(yè)規(guī)模和對環(huán)境方面有益的方法進(jìn)行制備。
權(quán)利要求
1.一種由以下通式表示的苯酚衍生物 其中，由(S)標(biāo)注的碳原子代表為S構(gòu)型的碳原子；Z是由下式代表的基團(tuán) 或由下式代表的基團(tuán) 其中，用(R)標(biāo)注的碳原子代表為R構(gòu)型的碳原子。
2.如權(quán)利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于，Z是由下式代表的基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于，Z是由下式代表的基團(tuán) 其中，用(R)標(biāo)注的碳原子代表為R構(gòu)型的碳原子。
4.一種制備由下式代表的苯酚衍生物的方法 (其中，用(R)標(biāo)注的碳原子代表為R構(gòu)型的碳原子，由(S)標(biāo)注的碳原子代表為S構(gòu)型的碳原子)，該方法包括催化氫化由下式代表的苯酚衍生物 其中，由(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面所述相同的定義。
5.一種制備由下式代表的苯酚衍生物的方法 (其中，用(R)標(biāo)注的碳原子代表為R構(gòu)型的碳原子，由(S)標(biāo)注的碳原子代表為S構(gòu)型的碳原子)，該方法包括從由下式代表的苯酚衍生物除去苯二甲?；?其中，由(R)和(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面所述相同的定義。
全文摘要
本發(fā)明提供一種由右式Ⅰ表示的苯酚衍生物，其中，由(S)標(biāo)注的碳原子代表為S構(gòu)型的碳原子；Z是由右式Ⅱ代表的基團(tuán)或由右式Ⅲ代表的基團(tuán)，其中，用(R)標(biāo)注的碳原子代表為R構(gòu)型的碳原子。還提供制備由上式(A)代表的苯酚衍生物的方法 (其中，由(R)和(S)標(biāo)注的碳原子具有和上面所述相同的定義)，該方法包括使用這些衍生物的任一種作為中間體。
文檔編號C07C213/02GK1668591SQ03816469
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月8日
發(fā)明者山口敏章, 阪正昭, 柳孝志, 菊池健, 久保田稔, 小澤哲治 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社