饑餓素類似物的制作方法

文檔序號：3528661閱讀：1012來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：饑餓素類似物的制作方法
背景技術(shù)：
從垂體生長激素細(xì)胞間歇性釋放生長激素是受兩種下丘腦的神經(jīng)肽，即生長激素釋放激素和生長激素抑制素調(diào)節(jié)。生長激素釋放激素刺激生長激素的釋放，然而生長激素抑制素則抑制生長激素的分泌(Frohman等.，Endocronol.Rev.1986，7，223-253，以及Strobi等.，Pharmacol.Rev.1994，46，1-34)。
從垂體生長激素細(xì)胞釋放生長激素也可由生長激素釋放肽控制。發(fā)現(xiàn)在包括人在內(nèi)的幾個物種中，己肽His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amide(GHRP-6)以一種劑量依賴的方式從somatotrops中釋放生長激素(Bowers等.，Endocrinology 1984，114，1537-1545)。在后來對GHRP-6的化學(xué)研究中鑒定出其它有效的生長激素促分泌素，如GHRP-I、GHRP-2和海沙瑞林(hexarelin)(Cheng等.，于Endocrinology 1989，124，2791-2798中；Bowers，C.Y.Novel GH-Releasing Peptides，在Molecular and Clinical Advances inPituitary Disorders中，EdMelmed，S.；Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA 1993，153-157；以及Deghenghi等.，Life Sci.1994，54，1321-1328)GHRP-I Ala-His-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2，GHRP-2 D-Ala-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2，海沙瑞林(hexarelin)His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6和hexarelin都是合成的生長激素促分泌素。生長激素促分泌素以不同于生長激素釋放激素的機(jī)理來刺激生長激素的分泌(Bowers等.，Endocrinology 1984，114，1537-1545；Cheng等.，Endocrinology 1989，124，2791-2798；Bowers，C.Y.Novel GH-ReleasingPeptides in Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders.EdMelmed，S.；Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA1993，153-157；以及Deghenghi等.，Life Sci.1994，54，1321-1328)。
肽酰基生長激素促分泌素的口服生物利用度低，這刺激了在垂體中模擬GHRP-6作用的非肽類化合物的研究。已報道了在多種動物物種和人體中能刺激生長激素釋放的幾種苯并內(nèi)酰胺和螺環(huán)茚滿(Smith等，Science1993，260，1640-1643；Patchett等.，Proc.Natl.Acad.Sci USA 1995，92，7001-7005；以及Chen等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2163-2169)。小型螺環(huán)茚滿的一個特例是MK-0677(Patchett等.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1995，92，7001-7005) 上述生長激素促分泌素(肽類和非肽類)的作用似乎是由特異性生長激素促分泌素受體(GHS受體)介導(dǎo)的(Howard等.，Science 1996，273，974-977；以及Pong等.，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61)。
這一受體存在于各種哺乳動物物種的垂體和下丘腦中(GHSR 1a)，并且不同于生長激素釋放激素受體。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它區(qū)域和在外周組織如甲狀腺、心臟、肺、腎臟和骨骼肌中也檢測到了該GHS受體(Chen等.，Bioorg Med.Chem.Lett.1996，6，2163-2169；Howard等.，Science 1996，273，974-977；Pong等.，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61；Guan等.，Mol.Brain Res.1997，48，23-29；以及McKee等.，Genomics 1997，46，426-434)。也報導(dǎo)了一種截短型的HSR 1a(Howard等.，Science 1996，273，974-977)。
GHS受體是一種G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)的受體。GHS受體活化的作用包括去極化和抑制鉀通道，增加肌醇三磷酸酯(IP3)的分子間濃度，以及短暫地增加分子間鈣的濃度(Pong等.，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61；Guan等.，Mol Brain Res.1997，48，23-29；以及McKee等.，Genomics 1997，46，426-434)。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了對GHS受體有活性的饑餓素(ghrelin)類似物。饑餓素是天然存在的肽，被認(rèn)為是GHS受體的一種內(nèi)源性配體(Kojima等.，Nature1999，402，656-660)。本發(fā)明的類似物可結(jié)合到GHS受體上，并優(yōu)選引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。饑餓素類似物具有多種不同的治療用途并可用作研究工具。
幾種哺乳動物和非哺乳動物物種中的饑餓素的天然結(jié)構(gòu)是已知的(Kaiya等.，J.Biol.Chem.2001，276，40441-40448；國際專利申請PCT/JP00/04907(WO 01/07475))。除了被正辛酸酰化之外，也已經(jīng)檢測到天然的饑餓素被正癸酸所?；?Kaiya等.，J.Biol.Chem.2001，276，40441-40448)。
發(fā)現(xiàn)饑餓素中的核心區(qū)域?qū)HS受體具有活性。核心區(qū)域包括四個N-末端氨基酸，其中3位的絲氨酸被正辛酸修飾。
因此，本發(fā)明的第一方面描述了式(I)的饑餓素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1(I)其中A1是指Gly，Aib，Ala，β-Ala或Acc；A2是指Ser，Aib，Act，Ala，Acc，Abu，Act，Ava，Thr或Val；A3是指Ser，Ser(C(O)-R4)，Asp(O-R8)，Asp(NH-R9)，Cys(S-R14)，Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Thr，Thr(C(O)-R5)或HN-CH((CH2)N-N(R12R13))-C(O)；A4是指Phe，Acc，Aic，Cha，2Fua，1Nal，2Nal，2Pal，3Pal，4Pal，hPhe，(X1，X2，X3，X4，X5)Phe，Taz，2Thi，3Thi，Trp或Tyr；A5是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A8是指Glu，Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；
A9是指His，Apc，Aib，Acc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe，或不存在；A10是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A11是指Arg，Apc，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A12是指Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Nva，Gly，Ile，Leu，Nle，Tle，Cha，或不存在；A13是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A14是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A15是指Arg，hArg，Acc，Aib，Apc，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13)))-C(O)，或不存在；A16是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A17是指Glu，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A18是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Thr，Val，或不存在；A19是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A20是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A21是指Pro，Dhp，Dmt，Inc，3Hyp，4Hyp，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A22是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A23是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Apc，Gly，Nva，Val，或不存在；A24是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A25是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle，Val，或不存在；
A26是指Gln，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A27是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A28是指Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；R1是指-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是指(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基，以及Z0是指-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；每次出現(xiàn)的R2和R3都獨立地為H、(C1-C20)烷基或(C1-C20)?；幻看纬霈F(xiàn)的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R14都獨立地為(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代(C1-C40)烷基、取代(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基或取代的芳基；每次出現(xiàn)的R12和R13都獨立地為H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)?；?、(C1-C30)烷基磺?；?C(NH)-NH2，當(dāng)R12為(C1-C40)?；?C1-C30)烷基磺?；?C(NH)-NH2時，R13為H或(C1-C40)烷基；每次出現(xiàn)的n都獨立地為1、2、3、4或5；每次出現(xiàn)的X1、X2、X3、X4和X5都獨立地為H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)烷基，取代(C1-C10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN；條件是肽中包含至少一種選自下列組中的氨基酸A2是指Aib、Acc或Act；A3是指Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(NH-己基)或Cys(S-癸基)；A5是指Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz或Tic；A8是指Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A9是指Aib，Acc，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，或(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe；以及
A10是指Acc，Aib，Asn，Asp或Glu；以及進(jìn)一步的條件是該肽不為(Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2或(Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2。
式(I)化合物中優(yōu)選的一組被稱為第1組化合物，其中A1是指Gly或Aib；A2是指Ser，Aib，A5c，Act或Ava；A3是指Ser(C(O)-R4)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Dap(S(O)2-R10)或Dab(S(O)2-R11)；A4是指Phe；A5是指Leu，Acc，Aib，Cha或hLeu；A6是指Ser，Abu，Act，Aib或Thr；A7是指Pro，Dhp，Dmt，4Hyp，Ktp，Pip，Tic或Thz；A8是指Glu或Aib；A9是指His，Aib，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz或2Thi；A10是指Gln或Aib；A11是指Arg；A12是指Aib，Val或Acc；A13是指Gln；A14是指Gln；A15是指Arg或Orn；A16是指Lys或Apc；A17是指Glu；A18是指Ser；A19是指Lys；A20是指Lys；A21是指Pro；A22是指Pro；A23是指Ala；A24是指Lys；
A25是指Leu；A26是指Gln；A27是指Pro；以及A28是指Arg，或者是指其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中更優(yōu)選的一組被稱為第2組化合物，其中R2和R3獨立地為H，酰基，正-丁?；?，異丁酰基或正-辛?；?；R4是指辛基；R6是指己基；R7是指己基；R10是指辛基；以及R11是指辛基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每次出現(xiàn)的Acc獨立地為A5c或A6c。
式(I)化合物中更優(yōu)選的一組被稱為第3組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物(Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；
(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Dap3(辛基磺?；?，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺?；?，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺?；?，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；
(A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(1-辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Dap3(1-辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ava2，Dap3(1-辛基磺?；?)hGhrelin(2-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或
(n-辛?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中更優(yōu)選的一組被稱為第4組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(NH-庚基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；Cys3(S(CH2)9CH3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Lys5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；
(n-丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或(n-辛?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中另有更優(yōu)選的一組化合物被稱為第5組化合物，它是指具有下列化學(xué)式的化合物(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或
(n-辛?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中還有另一組更優(yōu)選的化合物被稱為第6組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或(n-辛?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中還有另一組更優(yōu)選的化合物被稱為第7組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；或(Cys3(S-癸基))hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中還有另一組更優(yōu)選的化合物被稱為第8組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物(des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2；或(des-Gly1，des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中還有另一組更優(yōu)選的化合物被稱為第9組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1，Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Thr3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；或(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中還有另一組更優(yōu)選的化合物被稱為第10組化合物，它是指具有下列化學(xué)式的化合物(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；或(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中還有另一組更優(yōu)選的化合物被稱為第11組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物
(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)NH2；(n-辛?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；或
(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中還有另一組更優(yōu)選的化合物被稱為第12組化合物，它是指下列化學(xué)式的化合物(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；或(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本文中所述的饑餓素類似物對一種或多種GHS受體具有活性。該類似物能結(jié)合到受體上，并優(yōu)選激發(fā)受體的活性。饑餓素受體具有包括用作研究工具和治療性用途在內(nèi)的多種不同用途。
研究工具應(yīng)用通常包括采用饑餓素類似物和存在GHS受體或片段。GHS受體可存在于例如哺乳動物對象、完整的細(xì)胞或膜片段的不同環(huán)境中。研究工具應(yīng)用的實例包括篩選對GHS受體具有活性的化合物，檢測樣品或制劑中GHS受體的存在，以及分析饑餓素的作用或效果。
饑餓素類似物可用于篩選出饑餓素激動劑或饑餓素拮抗劑。例如可采用饑餓素類似物在與受試化合物的競爭實驗中篩選出饑餓素激動劑。例如可采用產(chǎn)生GHS受體活性的饑餓素類似物，然后測定化合物改變GHS受體活性的能力，從而進(jìn)行饑餓素拮抗劑的篩選。
因此，本發(fā)明的另一方面公開了篩選出能與GHS受體結(jié)合的化合物的方法。該方法包括下列步驟測定化合物影響?zhàn)囸I素類似物與受體、包含饑餓素結(jié)合位點的受體片段、包含片段的多肽、或多肽衍生物的結(jié)合能力。
本發(fā)明的另一方面公開了在患者中達(dá)到有益效果的方法，所述的方法包括采用有效量的一種或多種式(I)化合物，更優(yōu)選第1組、第2組、第3組、第4組、第5組、第6組、第7組、第8組、第9組、第10組、第11組和/或第12組中的一組或多組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中的給藥量能有效地產(chǎn)生治療疾病或病癥(如治愈或降低嚴(yán)重性)或預(yù)防疾病或病癥(如降低發(fā)病的可能性或嚴(yán)重性)的有益效果。
饑餓素以劑量依賴的方式促使生長激素從原代培養(yǎng)的垂體細(xì)胞中釋放出來，但不刺激其它垂體激素的釋放。被靜脈內(nèi)注射到麻醉的大鼠中之后，饑餓素刺激生長激素的間歇性釋放(Kojima等.，Nature 1999，402，656-660.)。
因此本發(fā)明的另一方面公開了在需要這類刺激的患者中刺激生長激素分泌的方法，包括下列步驟采用有效量的一種或多種式(I)化合物，更優(yōu)選第1組、第2組、第3組、第4組、第5組、第6組、第7組、第8組、第9組、第10組、第11組和/或第12組中的一組或多組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的有效量是至少足以導(dǎo)致生長激素分泌發(fā)生可檢測增長的量，優(yōu)選是足以在患者中達(dá)到有益效果的量。
在剛描述過的前一方法的一種優(yōu)選方法中，所述的刺激生長激素分泌是指治療生長激素缺乏狀態(tài)、增加肌肉物質(zhì)、增加骨骼密度、治療雄性或雌性的性功能障礙、促進(jìn)體重增加、促進(jìn)保持體重、促進(jìn)保持身體機(jī)能、促進(jìn)恢復(fù)身體機(jī)能，和/或促進(jìn)增加食欲。
在剛描述過的前一方法的一種優(yōu)選方法中，促進(jìn)體重增加、保持體重和/或增加食欲是針對患有疾病和病癥、或正在接受伴隨體重下降的治療的患者。
在剛描述過的前一方法的一種優(yōu)選方法中，所述的伴隨體重下降的疾病或病癥包括厭食癥、易餓病、癌癥惡疾、AIDS、消瘦、萎靡不振，以及虛弱和年老患者的消瘦。在剛描述過的前一方法的另一種優(yōu)選方法中，伴隨體重下降的治療包括化療、放療、臨時固定或永久性的固定，和/或透析。
本文中所述的饑餓素類似物還可在體外或體內(nèi)拮抗饑餓素的作用。因此，本發(fā)明的又一方面公開了在需要這類抑制的患者中抑制生長激素分泌的方法，包括采用有效量的一種或多種式(I)化合物，更優(yōu)選第1組、第2組、第3組、第4組、第5組、第6組、第7組、第8組、第9組、第10組、第11組和/或第12組中的一組或多組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的有效量是至少足以導(dǎo)致生長激素分泌發(fā)生可檢測降低的量，優(yōu)選是足以在患者中達(dá)到有益效果的量。
在剛描述過的前一方法的一種優(yōu)選方法中，抑制生長素分泌是指治療以生長激素過量分泌為特征的疾病和病癥、促進(jìn)體重下降、促進(jìn)食欲降低、促進(jìn)保持體重、治療肥胖癥、治療糖尿病、治療包括視網(wǎng)膜疾病在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥，和/或治療心血管疾病。
在剛描述過的前一方法的一種優(yōu)選方法中，超重是導(dǎo)致包括高血壓、糖尿病、脂血異常、心血管病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎和各種癌癥在內(nèi)的疾病或病癥的因素。在剛描述過的前一方法的一種優(yōu)選方法中，體重下降能減少這類疾病或病癥的可能性，或者體重下降包含對這類疾病或病癥的至少部分治療。
本發(fā)明的另一方面公開了治療需要這類治療的患者的心血管疾病的方法，包括采用有效量的一種或多種式(I)化合物，更優(yōu)選第1組、第2組、第3組、第4組、第5組、第6組、第7組、第8組、第9組、第10組、第11組和/或第12組中的一組或多組化合物，最優(yōu)選饑餓素受體激動劑，其中所述的有效量是足以在患者中達(dá)到有益效果的量。在一個實施方式中，心臟血管疾病是一種嚴(yán)重的慢性心力衰竭。在另一個實施方式中，化合物在心肌和/或內(nèi)皮細(xì)胞中抑制細(xì)胞凋亡。
本發(fā)明的另一方面公開了在患者中引起由饑餓素受體激動性介導(dǎo)的作用(如治療或預(yù)防肌與骨骼脆化，治療或預(yù)防糖尿病，治療或預(yù)防充血性心力衰竭，治療或預(yù)防肥胖癥，治療或預(yù)防與衰老有關(guān)的虛弱或與肥胖癥有關(guān)的虛弱，治療胰島素抵抗力，加速骨骼斷裂的修復(fù)，緩解大手術(shù)后的蛋白質(zhì)代謝反應(yīng)，減少由慢性病引起的惡疾和蛋白質(zhì)損失，加快傷口愈合，加快燒傷病人或經(jīng)歷大手術(shù)的病人的恢復(fù)，增強(qiáng)肌肉力量或靈活性，改善皮膚厚度的保持，保持代謝平衡，或保持腎臟的內(nèi)環(huán)境平衡))的方法，其中化合物與一種或多種生長激素促分泌素受體相結(jié)合。該方法包括采用有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選第1組、第2組、第3組、第4組、第5組、第6組、第7組、第8組、第9組、第10組、第11組和/或第12組中的一組或多組化合物，最優(yōu)選其中A3是Ser，Glu，Dap或Dab的化合物向患者給藥，其中該化合物是受體的激動劑，并以足以產(chǎn)生效果的量給藥。
本發(fā)明的又一個方面公開了在患者中引起饑餓素受體拮抗性介導(dǎo)的效果(如抑制食欲，降低體重或降低代謝)的方法，其中該化合物與一種或多種生長激素促分泌素受體相結(jié)合。該方法包括采用有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選第1組、第2組、第3組、第4組、第5組、第6組、第7組、第8組、第9組、第10組、第11組和/或第12組中的一組或多組化合物，最優(yōu)選其中A3是Ser，Glu，Dap或Dab的化合物向患者給藥，其中該化合物是受體的拮抗劑，并以足以產(chǎn)生效果的量給藥。
可采用饑餓素類似物向患者給藥?！寤颊摺迨侵覆溉閯游锘蚍遣溉轭惖膭游?，例如但不限于人類、大鼠、小鼠或家畜。提及患者時并不一定是指存在疾病或病癥。術(shù)語患者包括，例如作為實驗一部分的，以饑餓素類似物給藥的哺乳動物或非哺乳類動物，進(jìn)行治療以有助于緩解疾病或病癥的哺乳動物或非哺乳類動物，以及進(jìn)行治療以預(yù)防性地延遲或防止疾病或病癥發(fā)病的哺乳動物或非哺乳類動物。
可采用饑餓素激動劑在患者中達(dá)到例如下述的一種或多種有益效果治療生長激素缺乏的情況，增加肌肉物質(zhì)，增加骨骼密度、治療雄性或雌性的性功能障礙、促進(jìn)體重增加、促進(jìn)保持體重、促進(jìn)保持身體機(jī)能、促進(jìn)恢復(fù)身體機(jī)能，和/或促進(jìn)增加食欲。促進(jìn)體重增加、保持體重或增加食欲是對患有疾病和病癥，或正在接受伴隨體重下降的治療的患者特別有用。伴隨體重下降的疾病或病癥包括厭食癥、易餓病、癌癥惡疾、AIDS、消瘦、萎靡不振，以及虛弱的年老患者的消瘦。伴隨體重下降的治療包括化療、放療、臨時固定或永久性的固定，和/或透析。
饑餓素拮抗劑也可用于在患者中獲得有益效果。例如，饑餓素拮抗劑可用于促進(jìn)體重下降、促進(jìn)食欲降低、促進(jìn)保持體重、治療肥胖癥、治療糖尿病、治療包括視網(wǎng)膜疾病在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥，和/或治療心血管疾病。超重是導(dǎo)致包括高血壓、糖尿病、脂血異常、心血管疾病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎和某些形式的癌癥在內(nèi)的各種疾病的原因。導(dǎo)致體重降低可例如用于減少這些疾病的可能性和作為這些疾病的治療的一部分。
從本文所提供的說明書的其余部分，包括不同的實施例出發(fā)，本發(fā)明的其它特征和有點將是顯而易見的。
所提供的實施例闡釋了用于實施本發(fā)明的不同要素和方法。這些實施例并不限定所要求保護(hù)的發(fā)明?；诒景l(fā)明的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可鑒別和利用對實施本發(fā)明有用的其它要素和方法。
除非另外指出，具有手性中心的那些氨基酸為L-對映體。提及″其衍生物”時是指修飾的氨基酸，如相應(yīng)的D-氨基酸，N-烷基-氨基酸，β-氨基酸或標(biāo)記的氨基酸。
詳述本發(fā)明公開了對GHS受體具有活性的饑餓素類似物。人類的饑餓素是一種28個氨基酸修飾的肽，其中絲氨酸的羥基被正辛酸所酯化(Kojima等.，Nature 1999，402，656-660；以及Kojima，Abstract at the ThirdInternational Symposium on Growth Hormone Secretagogues，Keystone，Colorado，USA 2000，F(xiàn)ebruary 17-19)。
本發(fā)明的化合物中存在的某些氨基酸在本文中表示如下Abu是指α-氨基丁酸，Aic是指2-氨基茚滿-2-羧酸，Acc是指1-氨基-1-環(huán)(C3-C9)烷基羧酸，A3c是指1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸，A4c是指1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸，A5c是指1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸，A6c是指1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸，Act是指4-氨基-4-羧基四氫吡喃，其具有下列結(jié)構(gòu) Aib是指α-氨基異丁酸，Ala或A是指丙氨酸，β-Ala是指β-丙氨酸，
Apc是指下列結(jié)構(gòu) Arg或R是指精氨酸，hArg是指高精氨酸，Asn或N是指天冬酰胺，Asp或D是指天冬氨酸，Cha是指β-環(huán)己基丙氨酸，Cys或C是指半胱氨酸，Dab是指2，4-二氨基丁酸，Dap是指2，3-二氨基丙酸，Dhp是指3，4-脫氫脯氨酸，Dmt是指5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸，2Fua是指β-(2-呋喃基)-丙氨酸，Gln或Q是指谷酰胺，Glu或E是指谷氨酸，Gly或G是指甘氨酸，His或H是指組氨酸，3Hyp是指反式-3-羥基-L-脯氨酸，即(2S，3S)-3-羥基吡咯烷-2-羧酸，4Hyp是指4-羥基脯氨酸，即(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸，Ile或I是指異亮氨酸，Inc是指二氫吲哚-2-羧酸，Inp是指異哌啶甲酸，Ktp是指4-酮脯氨酸，Leu或L是指亮氨酸，hLeu是指高亮氨酸，
Lys或K是指賴氨酸，Met或M是蛋氨酸，Nle是指正亮氨酸，Nva是指正纈氨酸，Oic是指八氫吲哚-2-羧酸，Orn是指鳥氨酸，2Pal是指β-(2-吡啶基)丙氨酸，3Pal是指β-(3-吡啶基)丙氨酸，4Pal是指β-(4-吡啶基)丙氨酸，Phe或F是指苯丙氨酸，hPhe是指高苯丙氨酸，Pip是指六氫吡啶羧酸，Pro或P是指脯氨酸，Ser或S是指絲氨酸，Taz是指13-(4-噻唑基)丙氨酸，其具有下列結(jié)構(gòu) 2Thi是指β-(2-噻吩基)丙氨酸，3Thi是指β-(3-噻吩)丙氨酸，Thr或T是指蘇氨酸，Thz是指噻唑烷-4-羧酸，Tic是指1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，Tle是指叔-亮氨酸，Trp或W是指色氨酸，Tyr或Y是指酪氨酸，以及Val或V是指纈氨酸。
本文中所采用的某些縮寫的定義如下
Boc是指叔-丁氧基羰基，Bzl是指芐基，DCM是指二氯甲烷，DIC是指N，N-二異丙基碳二亞胺，DIEA是指二異丙基乙基胺，Dmab是指4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亞環(huán)己基)-3-甲基丁基)-氨基}芐基，DMAP是指4-(二甲基氨基)吡啶，DMF是指二甲基甲酰胺，DNP是指2，4-二硝基苯基，F(xiàn)moc是指芴基甲氧基羰基，HBTU是指六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓鹽，cHex是指環(huán)己基，HOAt是指六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓鹽，HOBt是指1-羥基-苯并三唑，Mmt是指4-甲氧基三苯甲基，NM是指N-甲基吡咯烷酮，Pbf是指2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；瑃Bu是指叔-丁基，TIS是指三異丙基硅烷，TOS是指甲苯磺?；?，trt是指三苯甲基，TFA是指三氟乙酸，TFFH是指六氟磷酸四甲基氟代甲酰胺鎓鹽(fluoroforamidinium)，以及Z是指芐氧基羰基。
除了N-末端氨基酸之外，本公開中氨基酸的所有縮寫(如Ala)都代表-NH-C(R)(R′)-CO-這一結(jié)構(gòu)，其中R和R′各自獨立地為氫或氨基酸的側(cè)鏈(如，對于Ala，R＝CH3和R’＝H)，或R和R’可結(jié)合在一起形成環(huán)系統(tǒng)。對于N-末端氨基酸，縮寫代表(R2R3)-N-C(R)(R’)-CO-這一結(jié)構(gòu)，其中R2和R3如式(I)中所定義。
本發(fā)明的肽在本文中也被表示為另一種形式，如(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2，它在第一對括號之間有天然序列的取代氨基酸(如用Aib2取代hGhrelin中的Ser2)。第二對括號之間的數(shù)字是指肽中存在的氨基酸的數(shù)目(如hGhrelin(1-18)是指人類饑餓素肽序列中第1到18的氨基酸)。例如在(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2中的名稱″NH2″是指肽的C-末端發(fā)生了酰胺化。(Aib2)hGhrelin(1-28)，或者(Aib2)hGhrelin(1-28)-OH是指C-末端是游離酸。
″烷基″是指含有一個或多個碳原子的烴基，其中多個碳原子在存在時由單鍵連接。烷烴基團(tuán)可為直鏈或含有一個或多個分枝或環(huán)基。
″取代的烷基″是指其中烴基基團(tuán)的一個或多個氫原子被一個或多個取代基替代的烷基，所述的取代基選自鹵素(如，氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1到6個鹵原子取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3，以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實施方式中存在1，2，3或4個取代基。-(CH2)0-4-COOH-的存在會產(chǎn)生烷基酸。烷基酸的例子包括或由含有2-降莰烷乙酸，叔-丁酸和3-環(huán)戊基丙酸的-(CH2)0-4-COOH組成。
″雜烷基″是指其中烴基基團(tuán)中一個或多個碳原子被一個或多個以下基團(tuán)所替代的烷基氨基，酰胺基，-O-，或羰基。在不同的實施方式中存在1或2個雜原子。
″取代的雜烷基″是指其中烴基基團(tuán)的一個或多個氫原子被一個或多個選自下列組中的取代基所替代的雜烷基鹵素(如氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1到6個鹵素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的實施方式中，存在1，2，3或4個取代基。
″烯基″是指由兩個或兩個以上的碳原子組成，其中存在一個或多個碳-碳雙鍵的烴基。烯烴基可為直鏈的或含有一個或多個支鏈或環(huán)基基團(tuán)。
″取代的烯基″是指其中的一個或多個氫原子被一個或多個選自以下組中的取代基所替代的烯基鹵素(如氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1到6個鹵素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的實施方式中，存在1，2，3或4個取代基。
″芳基″是指具有共軛π-電子體系的至少一個環(huán)的任選取代的芳香族基團(tuán)，且含有兩個共軛的或稠合的環(huán)體系。芳基包括碳環(huán)形芳基、雜環(huán)形芳基和聯(lián)芳基基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基是5或6元環(huán)。雜環(huán)芳基的優(yōu)選原子是一個或多個硫、氧和/或氮。芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基取代基選自下列組中-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，鹵素(如，氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NO2，被1到5個碳原子取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCF3，以及(CH2)0-4-COOH。在不同的實施方式中，存在1，2，3或4個取代基。
″烷基芳基″是指連接到“芳基”的“烷基”。
″Glu(O-己基)″是指 ″Glu(NH-己基)″是指 ″Dap(1-辛烷磺酰基)″是指 ″Cys(R15)″是指
″Cys(S-庚基)″是指 ″Dap(辛?；?″是指本發(fā)明包括非對映異構(gòu)體和他們的外消旋和已經(jīng)解析出的純的對映體形式。饑餓素類似物可包含D-氨基酸，L-氨基酸或其組合。優(yōu)選地，饑餓素類似物中存在的氨基酸是L-對映體。
本發(fā)明的類似物中優(yōu)選的衍生物包括D-氨基酸，N-烷基-氨基酸，β-氨基酸，和/或一種或多種標(biāo)記的氨基酸(包括標(biāo)記的D-氨基酸，N-烷基-氨基酸或β-氨基酸)。標(biāo)記的衍生物是指采用可檢測到的標(biāo)記物改變氨基酸或氨基酸衍生物?？蓹z測到的標(biāo)記物包括熒光標(biāo)記物、酶標(biāo)記物和放射性標(biāo)記物。標(biāo)記物的類型和標(biāo)記物的位置兩者都會影響類似物的活性。選擇和定位標(biāo)記物應(yīng)該基本上不改變饑餓素類似物對GHS受體的活性。可采用測定饑餓素活性的和/或結(jié)合性的試驗來確定特定標(biāo)記物的作用和對饑餓素活性的位置。
共價結(jié)合到C-末端羧基的保護(hù)基降低了羧基末端在體內(nèi)條件下的活性。羧基末端保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選連接到最后一個氨基酸的α-羰基上。優(yōu)選的羧基末端保護(hù)基包括酰胺、甲基酰胺和乙基酰胺。
實施例以下的實施例進(jìn)一步闡釋了本發(fā)明的不同特征。這些實施例還闡釋了實施本發(fā)明采用的方法。這些實施例并不限制所要求保護(hù)的發(fā)明。
合成采用本文實施例中公開的技術(shù)以及本領(lǐng)域公知的技術(shù)，可制造本發(fā)明的化合物。例如，饑餓素類似物的多肽區(qū)可通過化學(xué)或生化合成或修飾。包括將核酸引入到細(xì)胞中并表達(dá)核酸的生化合成技術(shù)例子在Ausubel，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley，1987-1998，以及Sambrook等.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，2″d Edition，ColdSpring Harbor Laboratory Press，1989中有所公開。多肽的化學(xué)合成技術(shù)在本領(lǐng)域中也是公知的(如參見Vincent，Petide and Protein Drug Delivery，NewYork，N.Y.，Dekker，1990)。例如，本發(fā)明的肽可由標(biāo)準(zhǔn)的固相肽合成法制備得到(如參見Stewart，J.M.等，固相合成(Pierce Chemical Co.，2d ed.1984))。
可采用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法使上述通式中的取代基R2和R3與N-末端氨基酸的自由胺相連接。例如，可采用還原性烷基化反應(yīng)連接烷基基團(tuán)，如(C1-C30)烷基。采用還原性烷基化反應(yīng)也可連接羥基烷基基團(tuán)，如(C1-C30)羥基烷基，其中的羥基受到叔丁基酯的保護(hù)。通過在二氯甲烷中使整片的樹脂和3摩爾當(dāng)量的游離酸和二異丙基碳二亞胺相混合達(dá)1小時，使游離酸如E1COOH偶聯(lián)到N-末端氨基酸的自由胺上，從而可連接酰基基團(tuán)，如COE1。如果游離酸含有自由的羥基基團(tuán)，如對-羥基苯基丙酸，則可另外加入3摩爾HOBt進(jìn)行偶聯(lián)。
當(dāng)R1是指NH-X2-CH2-CONH2(即，Z0＝CONH2)時，采用BocHN-X2-CH2-COOH開始肽的合成，將BocHN-X2-CH2-COOH偶聯(lián)到MBHA樹脂上。如果R1是指NH-X2-CH2-COOH(即Z0＝COOH)時，采用BOC-HN-X2-CH2-COOH開始肽的合成，將BOC-HN-X2-CH2-COOH偶聯(lián)到PAM樹脂上。對于這一特定步驟，采用4摩爾當(dāng)量的BOC-HN-X2-COOH，HBTU和HOBt，以及10摩爾當(dāng)量的DIEA。偶聯(lián)時間約為8小時。
受保護(hù)的氨基酸1-(N-叔-丁氧基羰基-氨基)-1-環(huán)己烷-羧酸(Boc-A6c-OH)的合成如下將19.1g(0.133mol)1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸(Acros Organics，F(xiàn)isher Scientific，Pittsburgh，PA)溶解于200ml二噁烷和100ml水中。向該溶液中加入2N NaOH 67ml。在冰水浴中冷卻溶液，并向該溶液中加入32.0g(0.147mol)二-叔-丁基-二碳酸酯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去二噁烷，加入200ml乙酸乙酯以保持水溶液。在冰水浴中冷卻混合物。加入4N HCl調(diào)節(jié)水層的pH，分離出有機(jī)層。用乙酸乙酯(1×100ml)萃取水層。合并兩個有機(jī)層并用水(2×150ml)洗滌，用無機(jī)MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮至干燥。在乙酸乙酯/己烷中使殘留物重結(jié)晶，得到9.2g純凈的產(chǎn)物，收率為29％。
采用與合成BOC-A6c-OH相類似的方法合成BOC-A5c-OH。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過本文中的教導(dǎo)，可采用類似的方式制備其它受保護(hù)的Acc氨基酸。
本發(fā)明含有A5C，A6c和/或Aib的饑餓素類似物的合成中，這些殘基和緊隨其后的殘基的偶聯(lián)時間是2小時。
實施例1(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2在Applied Biosystems(Foster City，CA)433A型肽合成儀上合成標(biāo)題肽。采用具有0.72mmol/g取代物的4-(2’，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰胺-正亮氨?；?MBHA樹脂(Rink Amide MBHA樹脂，Novabiochem，San Diego，CA)。采用具有如下側(cè)鏈保護(hù)的Fmoc氨基酸(AnaSpec，San Jose，CA)Fmoc-Arg(Pbf)-OH，F(xiàn)moc-Pro-OH，F(xiàn)moc-Gln-OH，F(xiàn)moc-Leu-OH，F(xiàn)moc-Lys(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Ala-OH，F(xiàn)moc-Ser(tBu)-OH，F(xiàn)moc-Glu(OtBu)-OH，F(xiàn)moc-Val-OH，F(xiàn)moc-His(Trt)-OH，F(xiàn)moc-Phe-OH，以及Fmoc-Asp(OtBu)-OH。Boc-Gly-OH(Midwest Bio-Tech，F(xiàn)ishers，IN)用于1位。N-α-Fmoc-L-谷氨酸γ-4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亞環(huán)己基)-3-甲基丁基)-氨基}芐基酯(Fmoc-Glu(ODmab)-OH)(Chem-Inpex International，WoodDale，IL)用于3位。合成在0.25mmol的規(guī)模下進(jìn)行。采用溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％哌啶處理30分鐘，脫去Fmoc基團(tuán)。在每一偶聯(lián)步驟中，F(xiàn)moc氨基酸(1mmol)首先被DMF中的HBTU(0.9mmol)和HOBt(0.9mmol)預(yù)活化，然后加到樹脂上。ABI 433A肽合成儀被編程為進(jìn)行下列反應(yīng)循環(huán)(1)用NMP洗滌，(2)以NMP中20％的哌啶用30分鐘除去Fmoc保護(hù)基，(3)用NMP洗滌，(4)偶聯(lián)預(yù)活化的Fmoc氨基酸1小時。
在Applied Biosystems(ABI)433A肽合成儀上進(jìn)行的肽鏈裝配結(jié)束時，將樹脂轉(zhuǎn)移到搖床上的反應(yīng)容器中進(jìn)行人工合成。采用溶于DMF的2％肼溶液以2h脫去Glu殘基側(cè)鏈上的Dmab保護(hù)基。用DMF洗滌之后，用溶于二氯甲烷(DCM)中的2.5mmol四甲基氟代甲酰胺(TFFH)處理樹脂(Perseptive Biosystems，Warrington，UK)達(dá)25min，使Glu殘基側(cè)鏈中的自由羧酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為其?；Ｏ蛟摶旌衔镏屑尤?.0mmol己醇，2.5mmol六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓鹽(HOAT)(Anaspec，San Jose，CA)，5.0mmol二異丙基乙基胺(DIEA)(Aldrich，Milwaukee，WI)和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(Aldrich，Milwaukee，WI)?；旌衔镌谑覝叵?lián)u動2h。用DMF和DCM洗滌樹脂，然后用2.5mmol N，N-二異丙基碳二亞胺(DIC)(Chem-Impex International，Wood Dale，IL)，2.5mmol 1-己醇，2.5mmol HOBt，和0.025mmol DMAP處理過夜。洗滌并干燥之后，采用TFA(9.5ml)，H2O(0.85ml)和三異丙基硅烷(TIS)(0.85ml)的混合物從樹脂上切割分離肽達(dá)2小時。過濾掉樹脂，將濾液傾入70ml乙醚中。過濾出沉淀，用乙醚徹底洗滌。將該初產(chǎn)物溶解于5％的乙酸中，然后在采用了C18DYNAMAX-100A0柱(4×43cm)的反相制備性HPLC(Varian，Walnut Creek，CA)上純化。在1小時內(nèi)以從75％A和25％B變化到55％A和45％B的線性梯度來洗脫柱，其中A為溶于水的0.1％TFA，而B為溶于乙腈的0.1％TFA。采用分析性HPLC檢測組分。合并含有純化產(chǎn)物的那些組分，使其凍干至干燥。化合物的純度為92.8％，收率為8.6％。電噴霧電離質(zhì)譜(ESI MS)分析得到的產(chǎn)物分子量為3369.4(與計算的分子量3369.9相一致)。
實施例2(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2按照實施例1中所述合成(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2的方法合成標(biāo)題肽，但以下除外Fmoc-Ser-OH用于3位，F(xiàn)moc-Aib-OH用于2位，而Boc-Gly-OH用于1位。裝配肽鏈之后，采用溶于DMF的25％哌啶處理肽-樹脂達(dá)3×2h。樹脂用DMF洗滌，并用溶于DMF的辛酸(2.5mmol，10倍過量)、HBTU(2.2mmol)、HOBt(2.2mmol)和DIEA(7.5mmol)處理2h。樹脂用DMF洗滌，再用溶于DMF的辛酸(2.5mmol)、DIC(2.5mmol)，HOBt(2.5mmol)和DMAP(0.025mmol)處理2h。最后的切割和純化步驟與實施例1中相同。分析性HPLC確定產(chǎn)物是均質(zhì)的，純度為99％，收率為18.5％。
電噴霧電離質(zhì)譜(ESI MS)分析表面產(chǎn)物的分子量為3367.6(與計算分子量3367.0相一致)。
實施例3(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2在被改進(jìn)為進(jìn)行加速Boc-化學(xué)固相肽合成的Applied Biosystems(FosterCity，CA)430A型肽合成儀上合成標(biāo)題肽，參見Schnolzer，等.，Int.J.PpetideProtein Res.，40180(1992)。采用帶有0.91mmol/g取代物的4-甲基二苯甲基胺(MBHA)樹脂(Peninsula，Belmont，CA)。采用具有下列側(cè)鏈保護(hù)的Boc氨基酸(Midwest Bio-Tech，F(xiàn)ishers，IN；Novabiochem，San Diego，CA)Boc-Ala-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Lys(2ClZ)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Glu(OcHex)-OH和Boc-Pro-OH。殘基序列中的3位采用Fmoc-Glu(OtBu)-OH(Novabiochem，San Diego，CA)。進(jìn)行規(guī)模為0.25mmol的合成。用100％TFA處理2×1min，脫去Boc基團(tuán)。采用溶于4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)使Boc氨基酸(2.5mmol)預(yù)活化，然后在肽-樹脂TFA鹽未預(yù)先中和的情況下，使Boc氨基酸進(jìn)行偶聯(lián)。偶聯(lián)時間為5min。
在ABI 430A肽合成儀上進(jìn)行首先的25個殘基裝配結(jié)束時和在偶聯(lián)Fmoc-Glu(OtBu)-OH之前，將受到保護(hù)的肽-樹脂轉(zhuǎn)移到搖床上的反應(yīng)容器中進(jìn)行人工合成。以100％TFA用2×1min脫去Boc保護(hù)基并用DMF洗滌之后，將樹脂與由溶于4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)，HOBt(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)預(yù)活化的Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5mmol)相混合。搖動混合物達(dá)2h。重復(fù)偶聯(lián)步驟。用DMF洗滌之后，用含有5％水和5％TIS的TFA溶液洗滌樹脂達(dá)2h，脫去Glu殘基側(cè)鏈上的tBu保護(hù)基。用溶于DMF的10％DIEA中和樹脂，再用DMF和DCM洗滌。然后用溶于5ml DCM中的己胺(2.0mmol)，DIC(2.0mmol)，HOBt(2.0mmol)處理樹脂達(dá)2×2h。樹脂用DMF洗滌并用溶于DMF中的25％哌啶處理30min，從而脫去Fmoc保護(hù)基。用DMF和DCM洗滌之后，將樹脂轉(zhuǎn)移到ABI 430A肽合成儀上的反應(yīng)容器中進(jìn)行其余兩個殘基的裝配。
在整個肽鏈裝配結(jié)束時，用溶于DMF中的20％巰基乙醇/10％DIEA的溶液處理樹脂達(dá)2×30min，從而脫去His側(cè)鏈上的DNP基團(tuán)。然后用100％TFA處理2×2min，脫去N-末端的Boc基團(tuán)。用DMF和DCM洗滌肽-樹脂，之后在減壓條件下干燥。在0℃下于含有1ml苯甲醚和二硫蘇糖醇(50mg)的10ml HF中攪拌肽-樹脂達(dá)75min，進(jìn)行最后的切割。通入氮氣流除去HF。殘留物用乙醚(6×10ml)洗滌，然后用4N HOAc(6×10mL)萃取。粗產(chǎn)物在采用C18DYNAMAX-100A0柱(4×43cm)的制備性HPLC(Varian，Walnut Creek，CA)上進(jìn)行純化。采用在1小時內(nèi)從75％A和25％B變化到55％A和45％B的線性梯度于10mL/min的流速下洗脫柱，其中溶于水的0.1％TFA，而B是溶于乙腈的0.1％TFA。收集組分并用分析性HPLC檢測。合并含有純凈產(chǎn)物的組分，凍干至干燥。得到31.8mg白色固體。分析性HPLC分析得到的純度為89％。電噴霧電離質(zhì)譜(ESI MS)分析得到的分子量為3368.4(與計算分子量3368.9相一致)。
實施例4(Cys3(S-癸基))hGhrelin(1-28)-NH2(i)按照實施例3中所述合成(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2的方法合成標(biāo)題肽，但作以下變化采用Boc化學(xué)方法裝配首先的25個殘基之后，利用Fmoc化學(xué)方法裝配后來的3個殘基。采用下列的3個Fmoc氨基酸N-α-Fmoc-S-(對-甲氧基三苯甲基)-L-半胱氨酸(Fmoc-Cys(Mmt)-OH)，F(xiàn)moc-Ser(Bzl)-OH和Fmoc-Gly-OH，它們都購自Novabiochem(San Diego，CA)。首先用溶于DMF中的HBTU(0.9mmol)和HOBt(0.9mmol)使Fmoc氨基酸(1mmol)預(yù)活化，然后使它偶聯(lián)到肽-樹脂上。Fmoc氨基酸的合成循環(huán)包括(1)用NMP洗滌，(2)以溶于NMP中的20％哌啶用30分鐘脫去Fmoc保護(hù)基，(3)用NMP洗滌，以及(4)用預(yù)活化的Fmoc氨基酸偶聯(lián)1h。
(ii)在整個肽鏈裝配結(jié)束時，用溶于DMF的20％巰基乙醇和10％DIEA處理受到保護(hù)的肽-樹脂達(dá)2×30min，脫去His側(cè)鏈上的DNP基團(tuán)。然后用溶于DCM的1％TFA和5％TIS溶液處理30min，脫去Cys殘基側(cè)鏈上的Mmt保護(hù)基團(tuán)，然后用DMF洗滌肽-樹脂。
(iii)在室溫下于丙醇和乙腈(1/9，v/v)中攪拌2，2′-二吡啶基二硫化物(1.06g，4.8mmol)，1-癸烷硫醇(0.83mL，4mmol)和三乙胺(2ml)達(dá)3h，制備得到1-(2-吡啶二硫)癸烷(參見Carlsson等，Biochem.J.，1978，173，723-737)。采用以DCM/MeOH(10∶0.4)混合溶劑系統(tǒng)進(jìn)行洗脫的快速色譜純化粗產(chǎn)物1-(2-吡啶二硫)癸烷。
(iv)用步驟(iii)的1-(2-吡啶二硫)癸烷和DIEA(3當(dāng)量，0.75mmol)在DMF/1-丙醇(7∶3)混合溶劑系統(tǒng)中處理步驟(ii)的肽-樹脂過夜。然后用DMF洗滌樹脂，用溶于DMF中的25％哌啶處理30min，脫去N-末端的Fmoc保護(hù)基團(tuán)。然后用DMF和DCM洗滌肽-樹脂，并在減壓下干燥。
(v)在0℃下于含有1ml苯甲醚的10ml HF中攪拌肽-樹脂達(dá)70min，進(jìn)行最后的切割。純化步驟與實施例3中所述的相同。分析性HPLC發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物(收率為10.2％)的純度為99.9％。電噴霧電離質(zhì)譜(ESI MS)分析得到的分子量為3432.1(與計算分子量3432.1相一致)。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員采用類似于上文中一般公開的方法和/或以上的實施例中特別公開的方法，可制備出本發(fā)明其它的肽，如表1所列舉的化合物。
表1

生物試驗可采用例如下列實施例中所述的技術(shù)測定本發(fā)明的化合物對GHS受體的活性。在不同的實施方式中，下述的機(jī)能活動試驗所測定的饑餓素類似物的機(jī)能活動為饑餓素機(jī)能活動的至少約50％，至少約60％，至少約70％，至少約80％，或至少約90％；和/或采用下述受體結(jié)合試驗所測定的IC50值大于約1,000nM，大于約00nM，或大于約50nM。對于IC50，較大值是指效能越大，表示需要較小的量即可實現(xiàn)結(jié)合抑制。
測定化合物與GHS受體相結(jié)合能力的試驗采用了GHS受體，含有饑餓素結(jié)合位點的受體片段，含有此類片段的多肽，或多肽的衍生物。優(yōu)選地，試驗采用GHS受體或其片段。
含有與饑餓素結(jié)合的GHS受體的多肽片段也含有在GHS受體中未發(fā)現(xiàn)的一個或多個多肽區(qū)。這類多肽的衍生物包括結(jié)合饑餓素的GHS受體片段以及一個或多個非肽成分。
通過標(biāo)記的饑餓素或饑餓素類似物和不同的受體片段，可容易地鑒別出饑餓素結(jié)合中所涉及的GHS受體氨基酸序列?？刹捎貌煌姆椒ㄟx擇受測試的片段，從而使結(jié)合區(qū)變窄。這些方法的例子包括檢測以N-末端開始的，長度為15個氨基酸的連續(xù)片段，以及檢測長度更長的片段。如果檢測長度更長的片段，可細(xì)分結(jié)合饑餓素的片段，以進(jìn)一步定位饑餓素結(jié)合區(qū)。可采用重組核酸技術(shù)得到用于結(jié)合研究的片段。
可采用各個單獨的化合物或涵蓋不同數(shù)目的化合物的制劑進(jìn)行結(jié)合試驗。可將含不同數(shù)目具有GHS受體結(jié)合能力的化合物的制劑分成更小的化合物組，該更小的化合物組能檢測鑒定與GHS受體相結(jié)合的化合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，結(jié)合試驗中采用至少含有10個化合物的測試制劑。
可采用不同環(huán)境中存在的由重組產(chǎn)生的GHS受體多肽進(jìn)行結(jié)合試驗。這類環(huán)境包括如細(xì)胞提取物和純化的細(xì)胞提取物，其中含有由重組核酸或天然存在的核酸表達(dá)的GHS受體多肽；也包括如采用由重組手段或從被引入到不同環(huán)境中的天然核酸制得的純化GHS受體多肽。
GHS受體活性化合物的篩選采用重組表達(dá)的受體有利于GHS受體活性化合物的篩選。采用重組表達(dá)的GHS受體具有幾個優(yōu)點，例如具有在所規(guī)定的細(xì)胞體系中表達(dá)受體的能力使得GHS受體對化合物的反應(yīng)更易于與其它受體的反應(yīng)相區(qū)別。例如，通過表達(dá)載體，GHS受體可在如HEK293，COS7和CHO等通常并不表達(dá)受體的細(xì)胞系中表達(dá)，其中缺少表達(dá)載體的細(xì)胞系作為對照物。
通過在試驗中采用饑餓素類似物，有利于篩選出降低饑餓素活性的化合物。篩選試驗中采用饑餓素類似物獲得了GHS受體的活性?？蓽y定受測試化合物對這類活性的作用，從而鑒別出例如變構(gòu)調(diào)節(jié)子和拮抗劑。
可采用不同的技術(shù)測定GHS受體的活性。這樣的技術(shù)例如為檢測GHS受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，G-蛋白偶聯(lián)活性，和/或細(xì)胞內(nèi)信使的變化。優(yōu)選地，采用測定分子內(nèi)Ca2+的技術(shù)測定GHS受體活性?？捎糜跍y定Ca2+的本領(lǐng)域公知技術(shù)包括采用例如Fura-2的染料和采用例如發(fā)光蛋白的Ca2+-生物熒光敏感性報告蛋白。利用發(fā)光蛋白測定G-蛋白活性的細(xì)胞系例子有HEK293/aeql7(Button等，Cell Calcium，1993.14，663-671，以及Feighner等，Science，1999，284，2184-2188)。
可采用含有功能性偶聯(lián)到不同的G-蛋白的饑餓素結(jié)合區(qū)的嵌合受體測定GHS受體的活性。嵌合的GHS受體包含N-末端的細(xì)胞外區(qū)，由跨膜區(qū)域構(gòu)成的跨膜結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞外環(huán)區(qū)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)區(qū)，以及細(xì)胞內(nèi)羧基末端。產(chǎn)生嵌合的受體和測定G-蛋白偶聯(lián)反應(yīng)的技術(shù)例如在國際申請?zhí)朩O97/05252和美國專利號5,264,565的文獻(xiàn)中有所公開，將這兩篇文獻(xiàn)并入本文中作為參考。
刺激GHS受體的活性可采用饑餓素類似物刺激GHS受體的活性。這類刺激可例如用于研究調(diào)節(jié)GHS受體的作用，研究生長激素分泌作用，尋找或研究饑餓素拮抗劑，或達(dá)到對患者的有益效果?？蛇_(dá)到的有益效果包括治療生長激素缺乏狀態(tài)，增加肌肉物質(zhì)，增加骨骼密度，促進(jìn)保持體重，促進(jìn)保持身體機(jī)能，促進(jìn)恢復(fù)身體機(jī)能，和/或促進(jìn)食欲增加。
體重或食欲的增加有利于使體重過低的患者或患有疾病或正在接受影響體重或食欲的治療的患者保持體重或產(chǎn)生體重或獲得食欲。此外，也可用在家畜，如豬、?；螂u上來增加體重。
體重過低的患者包括比“正?！斌w重范圍或體質(zhì)指數(shù)(“BMI”)的下限低約10％或10％以上，20％或20％以上，或30％或30％以上?！罢！斌w重的范圍使本領(lǐng)域公知的，并考慮了例如病人年齡、身高、體型等因素。
BMI測定了身高/體重比。用以千克計的體重除以米計的身高的平方值計算出BMI。BMI的“正?！狈秶?9-22。
實施例5受體結(jié)合試驗A.制備表達(dá)人類重組GHS受體的CHO-K1細(xì)胞由聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)克隆人類生長激素促分泌素受體(hGHS-R1a，或饑餓素受體)的cDNA，其中采用人腦RNA作為模板(Clontech，Palo Alto，CA)，hGHS-R全度編碼序列側(cè)面相接的基因特異性引物(S5′-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3’和AS5′-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3′)，以及Advantage 2 PCR試劑盒(Clontech)。采用Original TA克隆試劑盒(Invitrogen，Carlsbad，CA)將PCR產(chǎn)物克隆到pCR2.1載體中。將全長度的人類GHS-R亞克隆到哺乳動物表達(dá)載體pcDNA 3.1中(Invitrogen)。采用磷酸鈣法(Wigler，M等，Cell 11，223，1977)將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到到中國倉鼠卵巢細(xì)胞系，CHO-K1(American TypeCulture Collection，Rockville，MD)中。在補(bǔ)充有10％胎牛血清和1mM丙酮酸鈉并含有0.8mg/mlG418(Gibco，Grand Island，NY)的RPMI 1640介質(zhì)中選擇在克隆環(huán)中生長的轉(zhuǎn)染細(xì)胞進(jìn)行，獲得穩(wěn)定表達(dá)hGHS-R的單一細(xì)胞克隆。
B.GHS-R結(jié)合試驗采用Brinkman Polytron(Westbury，NY)(6型，15秒)在20ml冰冷的50mM Tris-HCl中均質(zhì)化前述表達(dá)人類重組GHS受體的CHO-K1細(xì)胞，制備得到用于放射性配體結(jié)合研究的細(xì)胞膜。通過離心(39,000g/10min)洗滌勻漿兩次，將最后得到的顆粒重懸浮于含有2.5mM MgCl2和0.1％BSA的50mM Tris-HCl中。為進(jìn)行試驗，將等分試樣(0.4ml)和0.05nM(125I)饑餓素(～2000Ci/mmol，Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA)在存在或缺乏0.05ml未標(biāo)記的競爭測試肽的條件下進(jìn)行孵育。進(jìn)行60分鐘的孵育(4℃)之后，采用以0.5％聚乙烯亞胺/0.1％BSA預(yù)浸泡過的GF/C過濾器(Brandel，Gaithersburg，MD)進(jìn)行快速過濾，從游離的(125I)饑餓素中分離出結(jié)合的(125I)饑餓素。然后用冰冷的50mM Tris-HCl和0.1％胎牛血清白蛋白的5ml等分試樣洗滌過濾器3次，然后采用γ-光譜儀(Wallac LKB，Gaithersburg，MD)對過濾器上俘獲的結(jié)合放射性進(jìn)行計數(shù)。特異性結(jié)合定義為總的(125I)饑餓素結(jié)合減去1000nM饑餓素(Bachem，Torrence，CA)存在下的結(jié)合。
實施例6GHS-R功能活性試驗A.GSH受體在體外介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)iCa2+轉(zhuǎn)移通過在0.3％EDTA/磷酸鹽緩沖鹽水溶液中進(jìn)行孵育(25℃)，然后離心洗滌兩次，獲得了前述表達(dá)人GSH受體的CHO-K1細(xì)胞。將洗滌過的細(xì)胞重懸浮于Hank′s緩沖鹽溶液(HBSS)中，從而載上熒光的Ca2+指示器Fura-2AM。采用2μM Fura-2AM在25℃下孵育細(xì)胞懸浮液(約106細(xì)胞/ml)達(dá)30min。在HBBS中離心兩次，除去未載上的Fura-2AM，將最終得到的懸浮液轉(zhuǎn)移到裝有磁力攪拌設(shè)施和溫度調(diào)節(jié)管固定器的熒光計上(HitachiF-2000)。在37℃達(dá)到平衡后，加入饑餓素類似物測定細(xì)胞內(nèi)Ca2+的轉(zhuǎn)移性。激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為340和510nm。
B.GH在體內(nèi)的釋放/抑制如本領(lǐng)域公知的一樣，測試化合物在體內(nèi)刺激或抑制生長激素(GH)釋放的能力(參見如Deghenghi，R.，等.，Life Sciences，1994，54，1321-1328；國際申請?zhí)朩O 02/08250)。因此，例如為確定化合物在體內(nèi)刺激GH釋放的能力，可將化合物以300mg/kg的劑量由皮下注射到10日齡的大鼠體內(nèi)。在注射后的15分鐘后測定循環(huán)的GH，并與注射了溶劑對照物的大鼠中的GH水平進(jìn)行比較。
相似地，可檢測化合物在體內(nèi)對饑餓素引起的GH分泌的拮抗能力。因此可將化合物以300mg/kg的劑量，以及饑餓素一起皮下注射到10日齡的大鼠體內(nèi)。再次在注射后的15分鐘后測定循環(huán)的GH，并與單獨注射饑餓素的大鼠中的GH水平進(jìn)行比較。
給藥可采用本文中公開的方法以及本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備饑餓素類似物并向患者給藥。給藥的優(yōu)選途徑確保有效量的化合物能到達(dá)靶標(biāo)。一般的藥物給藥指南在例如Remigton The Science and Practice of Pharmacy 20thEdition，Ed.Gennaro，Lippincott，Williams & Wilkins Publishing，2000，以及Modem Pharmaceutics 2ndEdition，Eds.Banker和Rhodes，Marcel Dekker，Inc.，1990中公開。將這兩篇文獻(xiàn)并入本文中作為參考。
饑餓素類似物可被制成酸鹽或堿鹽。藥學(xué)上可接收的鹽(形式為溶于水或溶于油或分散性的產(chǎn)品)包括常規(guī)的無毒鹽或由無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的季銨鹽。這類鹽的例子包括酸加成鹽，如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲基磺酸鹽、2-萘基磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽；以及堿鹽，如銨鹽、諸如鈉鹽和鉀鹽的堿金屬鹽、諸如鈣鹽和鎂鹽的堿土金屬鹽、與有機(jī)堿形成的鹽，如二環(huán)己胺鹽的有機(jī)堿鹽、N-甲基-D-葡糖胺、以及與氨基酸如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。
饑餓素類似物可采用包括口服、鼻內(nèi)、經(jīng)皮和經(jīng)粘膜注射在內(nèi)的不同途徑給藥?？筛鶕?jù)制藥領(lǐng)域公知的技術(shù)制備作為懸浮液進(jìn)行口服給藥的活性成分，其可包括用于賦形的微晶纖維素，作為懸浮劑的褐藻酸或藻酸鈉，作為增粘劑的甲基纖維素，以及甜味劑/矯味劑。作為立即釋放的片劑的組合物中可包含微晶纖維素，磷酸二鈣，淀粉，硬脂酸鎂和乳糖和/或其它的賦形劑，粘結(jié)劑，增量劑，崩解劑，稀釋劑和潤滑劑。
可采用苯甲醇或其它合適的防腐劑，提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑，采用氟代烴和/或采用其它的溶解劑或分散劑，將鼻內(nèi)氣溶膠或吸入劑制備為例如鹽水溶液。
饑餓素類似物也可以靜脈內(nèi)(推注和輸注)、腹膜內(nèi)、皮下、封閉或不封閉的局部方式、或肌內(nèi)形式給藥。當(dāng)采用注射給藥時，可采用合適的無毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，如Ringer’s溶液或氯化鈉等滲溶液；或合適的分散劑或潤濕劑或懸浮劑，如包括合成的單-或多-二甘油酯在內(nèi)的無菌，刺激性小的不揮發(fā)性油，和包括油酸在內(nèi)的脂肪酸制備可注射的溶液或懸浮液。
考慮本領(lǐng)域公知的因素，包括被給藥的患者的類型、患者的年齡、體重、性別和體格條件；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；需要的治療效果；以及所采用的特定化合物之后，確定合適的劑量。
根據(jù)藥物對靶位置的可利用動力學(xué)方法，可獲得使藥物濃度處于產(chǎn)生效能而不帶來毒性的范圍的最佳精度。這包括考慮藥物的分布、平衡和清除。對患者的日劑量為每位患者每日給藥0.01到1,000mg。
饑餓素類似物可由試劑盒提供。這類試劑盒通常包括以給藥劑型存在的活性化合物。當(dāng)在定期的時間間隔期間向患者給藥，如在1日或多日期間每日給藥1到6次時，劑型中包括的化合物的量足以達(dá)到所需的效果。優(yōu)選地，試劑盒包括記載采用劑型達(dá)到所需效果和在某一特定時間段上給藥劑量的說明書。
已經(jīng)以闡釋的方式對本發(fā)明進(jìn)行了描述，應(yīng)該理解所采用的術(shù)語采用詞語的本義而不起限制作用。顯而易見地，在上述教導(dǎo)的啟示下，可對本發(fā)明進(jìn)行諸多修飾和改變。因此應(yīng)該理解，除非特別指出，否則本發(fā)明可在所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)實施。
本文中引用的專利和科學(xué)文獻(xiàn)代表了本領(lǐng)域技術(shù)人員可以獲得的知識。將本文引用的所有專利、專利公開文獻(xiàn)和其它公開文獻(xiàn)全文并入以作參考。
其它的實施方式應(yīng)該理解盡管已經(jīng)結(jié)合詳述部分對本發(fā)明展開了描述，但前面的說明書意在解釋，而并非限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍由后附的權(quán)利要求書的范圍限定。其它的方式、優(yōu)點和修飾都屬于權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1是指Gly，Aib，Ala，β-Ala或Ace；A2是指Ser，Aib，Act，Ala，Acc，Abu，Act，Ava，Thr或Val；A3是指Ser，Ser(C(O)-R4)，Asp(O-R8)，Asp(NH-R9)，Cys(S-R14)，Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Thr，Thr(C(O)-R5)或HN-CH((CH2)N-N(R12R13))-C(O)；A4是指Phe，Acc，Aic，Cha，2Fua，1Nal，2Nal，2Pal，3Pal，4Pal，hPhe，(X1，X2，X3，X4，X5)Phe，Taz，2Thi，3Thi，Trp或Tyr；A5是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A8是指Glu，Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A9是指His，Apc，Aib，Acc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe，或不存在；A10是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A11是指Arg，Apc，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A12是指Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Nva，Gly，Ile，Leu，Nle，Tle，Cha，或不存在；A13是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A14是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A15是指Arg，hArg，Acc，Aib，Apc，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13)))-C(O)，或不存在；A16是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A17是指Glu，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A18是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Thr，Val，或不存在；A19是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A20是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A21是指Pro，Dhp，Dmt，Inc，3Hyp，4Hyp，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A22是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A23是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Apc，Gly，Nva，Val，或不存在；A24是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A25是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle，Val，或不存在；A26是指Gln，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A27是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A28是指Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；R1是指-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是指(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基，以及Z0是指-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；每次出現(xiàn)的R2和R3都獨立地為H、(C1-C20)烷基或(C1-C20)?；?；每次出現(xiàn)的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R14都獨立地為(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基或取代芳基；每次出現(xiàn)的R12和R13都獨立地為H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)?；?、(C1-C30)烷基磺?；?C(NH)-NH2，當(dāng)R12為(C1-C40)?；?、(C1-C30)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2時，R13為H或(C1-C40)烷基；每次出現(xiàn)的n都獨立地為1、2、3、4或5；每次出現(xiàn)的X1、X2、X3、X4和X5都獨立地為H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)烷基，取代(C1-C10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN；條件是肽中含有至少一種選自下列組中的氨基酸A2是指Aib、Acc或Act；A3是指Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(NH-己基)或Cys(S-癸基)；A5是指Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz或Tic；A8是指Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A9是指Aib，Acc，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，或(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe；以及A10是指Acc，Aib，Asn，Asp或Glu；以及進(jìn)一步的條件是該肽不為(Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2或(Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1是指Gly或Aib；A2是指Ser，Aib，A5c，Act或Ava；A3是指Ser(C(O)-R4)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Dap(S(O)2-R10)或Dab(S(O)2-R11)；A4是指Phe；A5是指Leu，Acc，Aib，Cha或hLeu；A6是指Ser，Abu，Act，Aib或Thr；A7是指Pro，Dhp，Dmt，4Hyp，Ktp，Pip，Tic或Thz；A8是指Glu或Aib；A9是指His，Aib，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz或2Thi；A10是指Gln或Aib；A11是指Arg；A12是指Aib，Val或Acc；A13是指Gln；A14是指Gln；A15是指Arg或Orn；A16是指Lys或Apc；A17是指Glu；A18是指Ser；A19是指Lys；A20是指Lys；A21是指Pro；A22是指Pro；A23是指Ala；A24是指Lys；A25是指Leu；A26是指Gln；A27是指Pro；以及A28是指Arg，或者是指其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2和R3獨立地為H，?；琻-丁?；?，異丁酰基或n-辛?；?；R4是指辛基；R6是指己基；R7是指己基；R10是指辛基；以及R11是指辛基；其中每次出現(xiàn)的Acc獨立地為A5c或A6c。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，選自(Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺?；?，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺?；?，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Ornc15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺?；?，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(1-辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ava2，Dap3(1-辛基磺?；?)hGhrelin(2-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，選自(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(NH-庚基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；Cys3(S(CH2)9CH3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Lys5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺?；?)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，選自(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，選自(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Cys3(S-癸基))hGhrelin(1-28)-NH2。
9.下式化合物(des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2或(des-Gly1，des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛?；?Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Thr3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)NH2；(n-辛?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(異丁酰基-G1y1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁?；?Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2。
14.一種鑒定能與GHS受體相結(jié)合的化合物的方法，所述的方法包括測定所述化合物對權(quán)利要求1-13中任意之一的化合物與所述受體、所述受體的片段或所述多肽的衍生物的結(jié)合的影響能力。
15.一種在患者中達(dá)到有益效果的方法，所述的方法包括采用有效量的權(quán)利要求1-13中任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的有效量有效地產(chǎn)生治療或預(yù)防疾病或病癥的有益效果。
16.一種在需要刺激的患者中刺激生長激素分泌的方法，所述的方法包括采用有效量的權(quán)利要求1-13中任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的化合物是饑餓素受體激動劑，而所述的有效量是足以使生長激素的分泌達(dá)到可檢測到的增加量和/或足以在所述患者中達(dá)到有益效果的量。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的刺激生長激素分泌是指治療所述患者的生長激素缺乏狀態(tài)、增加所述患者的肌肉物質(zhì)、增加所述患者的骨骼密度、治療所述患者的性功能障礙、促進(jìn)所述患者的體重增加、促進(jìn)所述患者保持體重、促進(jìn)所述患者保持身體機(jī)能、促進(jìn)所述患者恢復(fù)身體機(jī)能，和/或促進(jìn)所述患者的增加食欲。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的患者患有疾病或病癥，或正在接受伴隨體重下降的治療；而其中所述的刺激生長激素分泌是指促進(jìn)患者的體重增加、促進(jìn)患者保持體重或促進(jìn)患者增加食欲。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的伴隨體重下降的疾病或病癥包括厭食癥、易餓病、癌癥惡疾、AIDS、消瘦、萎靡不振，以及虛弱老年患者的消瘦。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的伴隨體重下降的治療包括化療、放療、臨時性固定或永久性固定，和/或透析。
21.一種在需要抑制的患者中抑制生長激素分泌的方法，所述的方法包括采用有效量的權(quán)利要求1-13任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的有效量是足以使生長激素分泌發(fā)生可檢測的降低量，和/或是足以在患者中達(dá)到有益效果的量。
22.一種在需要抑制的患者中抑制生長激素分泌的方法，所述的方法包括采用有效量的權(quán)利要求1-13任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的化合物是饑餓素受體拮抗劑，而所述的有效量是足以使生長激素分泌發(fā)生可檢測的降低量，和/或是足以在患者中達(dá)到有益效果的量。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的抑制生長激素分泌是指治療患者中以生長激素過量分泌為特征的疾病和病癥、促進(jìn)患者的體重下降、促進(jìn)患者的食欲降低、促進(jìn)患者保持體重、治療患者的肥胖癥、治療患者的糖尿病、治療包括視網(wǎng)膜疾病在內(nèi)的患者的糖尿病并發(fā)癥，和/或治療患者的心血管疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的超重是引起包括高血壓、糖尿病、脂血異常、心血管病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎或癌癥在內(nèi)的疾病或病癥的原因。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的促進(jìn)體重下降降低了包括高血壓、糖尿病、脂血異常、心血管病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎或癌癥在內(nèi)的疾病或病癥發(fā)生的可能性。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的促進(jìn)體重下降包括對包括高血壓、糖尿病、脂血異常、心血管病、膽結(jié)石、骨關(guān)節(jié)炎或癌癥在內(nèi)的疾病或病癥進(jìn)行的部分治療。
27.一種對需要治療的患者進(jìn)行心血管疾病的治療方法，所述的方法包括采用有效量的權(quán)利要求1-13任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的有效量是足以在患者中達(dá)到有益效果的量。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的化合物是饑餓素受體激動劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的心血管疾病是嚴(yán)重的慢性心力衰竭。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的化合物抑制心肌細(xì)胞和/或內(nèi)皮細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡。
31.一種在患者中產(chǎn)生由饑餓素受體激動性介導(dǎo)的效果的方法，所述的方法包括采用有效量的權(quán)利要求1-13任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的化合物是饑餓素受體激動劑，而所述的有效量足以在所述的患者中獲得所述的效果。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的化合物與一種或多種生長激素促分泌素受體相結(jié)合。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的化合物中的A3是Ser，Glu，Dap或Dab。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的效果是下列的一種或多種增加肌肉物質(zhì)、增加骨骼密度、改善性功能、體重增加、保持體重、保持身體機(jī)能、恢復(fù)身體機(jī)能、加快傷口愈合，以及增加食欲。
35.一種在患者中產(chǎn)生饑餓素受體拮抗性介導(dǎo)的效果的方法，所述的方法包括采用有效量的權(quán)利要求1-13任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向患者給藥，其中所述的化合物是饑餓素受體拮抗劑，而所述的有效量足以在所述的患者中獲得所述的效果。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的化合物與一種或多種生長激素促分泌素受體相結(jié)合。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的化合物中的A3是Ser，Glu，Dap或Dab。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的效果是指以下的一種或多種降低體重、抑制食欲和保持體重。
全文摘要
本發(fā)明包括具有激動劑或拮抗劑饑餓素(ghrelin)活性的肽酰基類似物及其治療或非治療的用途。
文檔編號C07K14/00GK1832753SQ03817446
公開日2006年9月13日申請日期2003年7月23日優(yōu)先權(quán)日2002年7月23日
發(fā)明者董正欣, 怡蘭娜·沈申請人:研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會股份有限公司

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該技術(shù)已申請專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：董正欣;怡蘭娜.沈
技術(shù)所有人：研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會股份有限公司
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