專利名稱：用于治療如消化性潰瘍的質(zhì)子泵抑制劑咪唑衍生物的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可在活生物體中轉(zhuǎn)化成質(zhì)子泵抑制劑并顯示抗?jié)兓钚缘倪溥蚧衔锏?，其制備方法以及其用途?br> 背景技術(shù)：
已知有許多抑制質(zhì)子泵并顯示抗?jié)兓钚缘娜〈?-(吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑衍生物以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞砜等。例如，在JP-A-61-50978中報(bào)道了通用名稱為蘭索拉唑的化合物，2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑以及其鹽等。此外，在JP-A-54-141783中記載了通用名稱為奧美拉唑的化合物，(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)以及其鹽等，在JP-A-61-22079等記載了通用名稱為泮托拉唑的化合物，(5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)以及其鹽，在JP-A-1-6270中記載了通用名稱為雷貝拉唑的化合物，(2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)以及其鹽等，并在JP-A-63-146882中記載了通用名稱為替那拉唑的化合物，(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶)以及其鹽等。
但是，由于上述化合物對(duì)酸不穩(wěn)定，進(jìn)行口服給藥的時(shí)候，將其配制成腸溶包衣制劑，裝填在膠囊中并給藥，或填充在腸溶膠囊中并給藥，或配制成腸溶片劑并給藥，從而防止胃酸的分解作用。
因此，一直以來，人們渴望開發(fā)上述化合物的對(duì)酸穩(wěn)定并具有抗胃酸分解作用的前藥，并且這樣的前藥在美國(guó)專利6,093,734中已經(jīng)報(bào)道了。此外，除了上述前藥以外的質(zhì)子泵抑制劑的前藥已經(jīng)在美國(guó)專利4,045,563、4,686,230、4,873,337、4,965,269、5,021,433、5,039,806等中進(jìn)行了報(bào)道。
考慮到上述情形，發(fā)展對(duì)酸具有良好穩(wěn)定性的質(zhì)子泵抑制劑的前藥一直是期望的。
因此，本發(fā)明的目的在于提供對(duì)對(duì)酸具有良好穩(wěn)定性的化合物，其在活生物體中可轉(zhuǎn)化成質(zhì)子泵抑制劑并顯示出抗?jié)兓钚缘?、其中間體、其制備方法以及其用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者首次合成了下式(I)表示的化合物并首次發(fā)現(xiàn)所述的化合物具有出人意料之外的優(yōu)良的酸穩(wěn)定性，逐漸消除苯并咪唑環(huán)氮原子上的取代基并提供了持續(xù)的酸分泌-抑制作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)的其他工作導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
根據(jù)本發(fā)明，將多種取代的2-(吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑衍生物以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞砜進(jìn)行修飾得到對(duì)酸穩(wěn)定的前藥(式(I)化合物)，從而使利用常規(guī)的片劑等進(jìn)行化合物的口服給藥成為可能，而不用配制成腸溶包衣制劑。結(jié)果是可以省去配制腸溶包衣制劑的費(fèi)用并且片劑等的制劑可做得更小。較小的制劑是有利的使吞咽困難的病人尤其是老人和小孩易于吞咽。此外，由于不存在腸溶包衣制劑提供的緩釋作用，吸收是快速的，胃酸分泌-抑制作用的顯效快速，并且癥狀如疼痛等的減輕是快速的。此外，由于化合物在活生物體中逐漸轉(zhuǎn)化成質(zhì)子泵抑制劑，提供了緩釋的抗?jié)儎┑取?br> 因此，本發(fā)明提供了下述內(nèi)容[1]式(I)表示的咪唑化合物 其中環(huán)A為任選具有取代基的吡啶環(huán)，
環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)或任選具有取代基的單環(huán)的芳香雜環(huán)，X1和X2各為氧原子或硫原子，W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基或下式表示的二價(jià)基團(tuán)-W1-Z-W2-其中W1和W2各為二價(jià)鏈烴基或化學(xué)鍵，Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基、任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基、氧原子、SOn其中n為0、1或2，或＞N-E其中E為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硫代氨基甲酰基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；被酋；?低級(jí)烷基氨磺?；?、二-低級(jí)烷基氨磺?；?、芳基氨磺?；?、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳基羰基或任選具有取代基的氨基甲酰基，并且當(dāng)Z為氧原子、SOn或＞N-E的時(shí)候，W1和W2各為二價(jià)鏈烴基，R為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R和W可相互鍵合，D1和D2各為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子或＞NR1其中R1為氫原子或任選具有取代基的烴基，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵以外，并且Y為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，或其鹽。
上述[1]的化合物，其中Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基或任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基。
上述[1]的化合物，其中環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)。
上述[1]的化合物，其為式(II)表示的化合物
其中式中的各符號(hào)如上述[1]中定義。
上述[1]～[4]中任一項(xiàng)的化合物，其中X1和X2各為氧原子。
上述[1]的化合物，其中D1和D2各為化學(xué)鍵或氧原子，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵的時(shí)候以外，[7]上述[1]的化合物，其中W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基。
上述[1]的化合物，其中W為亞乙基。
上述[1]的化合物，其中R為任選具有取代基的C1-6烴基。
上述[1]的化合物，其中Y為任選具有取代基的C1-6烴基或任選具有取代基的飽和的雜環(huán)基，其包含了1～4個(gè)作為環(huán)構(gòu)成原子的雜原子，所述的雜原子選自氧原子、氮原子以及硫原子。
上述[1]的化合物，其中X1和X2各為氧原子，D1和D2各為化學(xué)鍵或氧原子除了當(dāng)D1和D2都為化學(xué)鍵的時(shí)候以外，W為亞乙基，R為C1-6烷基，并且Y為任選具有取代基的C1-6烴基或任選具有取代基的飽和的含氧雜環(huán)基，其包含了1～3個(gè)作為環(huán)構(gòu)成原子的雜原子，所述的雜原子選自氧原子、氮原子以及硫原子。
上述[1]的化合物，其為選自下述的化合物2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，以及2-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯或其鹽。
式(V)表示的化合物 其中環(huán)A為任選具有取代基的吡啶環(huán)，環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)或任選具有取代基的單環(huán)的芳香雜環(huán)，X1和X2各為氧原子或硫原子，W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基或下式表示的二價(jià)基團(tuán)-W1-Z-W2-其中W1和W2各為二價(jià)鏈烴基或化學(xué)鍵，Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基，任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基、氧原子、SOn其中n為0、1或2，或＞N-E其中E為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硫代氨基甲酰基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、氨磺酰基、單-低級(jí)烷基氨磺?；?、二-低級(jí)烷基氨磺?；?、芳基氨磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺?；⒎蓟驶蛉芜x具有取代基的氨基甲?；?，并且當(dāng)Z為氧原子、SOn或＞N-E的時(shí)候，W1和W2各為二價(jià)鏈烴基，R為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R和W可相互鍵合，D1和D2各為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子或＞NR1其中R1為氫原子或任選具有取代基的烴基，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵的時(shí)候以外，并且Y為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，或其鹽。
一種制備上述[1]化合物的方法，所述的方法包括(1)將式(III)表示的化合物或其鹽
其中環(huán)A為任選具有取代基的吡啶環(huán)，環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)或任選具有取代基的單環(huán)的芳香雜環(huán)，并且M為氫原子、金屬陽(yáng)離子或季銨離子，與式(IV)表示的化合物縮合 其中X為離去基，X1和X2各為氧原子或硫原子，W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基，或下式的二價(jià)基團(tuán)-W1-Z-W2-其中W1和W2各為二價(jià)鏈烴基或化學(xué)鍵，Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基，任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基，氧原子，SOn其中n為0、1或2，或＞N-E其中E為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硫代氨基甲?；?、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；被酋；?、單-低級(jí)烷基氨磺?；?、二-低級(jí)烷基氨磺?；?，芳基氨磺酰基，芳基亞磺?；?、芳基磺?；蓟驶蛉芜x具有取代基的氨基甲?；⑶耶?dāng)Z為氧原子，SOn或＞N-E的時(shí)候，W1和W2各為二價(jià)鏈烴基，R為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R和W可相互鍵合，D1和D2各為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子，或＞NR1其中R1為氫原子或任選具有取代基的烴基，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵以外，并且Y為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，或其鹽，或(2)將式(V)表示的化合物或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng) 其中式中的各符號(hào)如上定義。
一種包括上述[1]化合物的藥物組合物。
上述[15]的藥物組合物，其為預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食道炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血的藥物。
一種商業(yè)上包裝，包括上述[16]藥物組合物以及與之相關(guān)的書面材料，所述的書面材料表述藥物組合物可或應(yīng)該用于預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食道炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血。
上述[15]的藥物組合物，其為根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)的藥物。
一種商業(yè)上包裝，包括上述[18]的藥物組合物以及與之相關(guān)的書面材料，書面材料表述藥物組合物可或應(yīng)該用于根除幽門螺桿菌。
一種預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食道炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血的方法，所述的方法包括對(duì)動(dòng)物施用有效量的上述[1]化合物。
一種從被幽門螺桿菌感染的動(dòng)物中根除幽門螺桿菌的方法，所述的方法包括對(duì)動(dòng)物施用有效量的上述[1]化合物。
上述[1]化合物在制備消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食道炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血的預(yù)防性或治療藥物中的用途。
上述[1]化合物在制備用于根除幽門螺桿菌的藥物中的用途。
上述[15]的藥物組合物，還包括至少一種與上述[1]化合物組合的抗菌藥，其中活性成分在確定的制劑中配制在一起，或獨(dú)立配制以對(duì)單一的對(duì)象同時(shí)給藥或以錯(cuò)列的時(shí)間進(jìn)行給藥。
在本發(fā)明中，環(huán)A表示“任選具有取代基的吡啶環(huán)”。
環(huán)A表示的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”中的吡啶環(huán)在可取代的位置任選具有1～4個(gè)取代基。作為取代基，例如，鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、任選具有取代基的烴基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、n-丙基等，等)、任選具有取代基的氨基(如，氨基、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等，等)、酰胺基(如，C1-3?；被缂柞０?、乙酰胺等，等)、任選具有取代基的低級(jí)烷氧基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基等)、低級(jí)亞烷基二氧基(如，C1-3亞烷基二氧基如亞甲基二氧基、乙二氧基等)等可以提及。
作為取代基，其為環(huán)A表示的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”的取代基，可具有例如，鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(jí)烷基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基等)、低級(jí)鏈烯基(如，具有2～6個(gè)碳原子的鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)、低級(jí)炔基(如，具有2～6個(gè)碳原子的炔基如乙炔基、炔丙基等)、環(huán)烷基(如，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級(jí)烷氧基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基等)、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、低級(jí)烷?；?如，甲?；1-C6烷基-羰基，如乙酰基、丙?；?、丁?；?、低級(jí)鏈酰基氧基(如，甲酰氧基、C1-C6烷基-羰基氧基，如乙氧基、丙?；趸?、低級(jí)烷氧基羰基(如，C1-C6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、芳烷氧基羰基(如，C7-C11芳烷氧基-羰基，如芐氧基羰基等)、芳基(如，具有6～14個(gè)碳原子的芳基如苯基、萘基等)、芳基氧基(如，具有6～14個(gè)碳原子的芳基氧基如苯氧基、萘基氧基等)、芳基羰基(如，C6-C14芳基-羰基，如苯甲?；?、萘甲?；?、芳基羰基氧基(如，C6-C14芳基-羰基氧基，如苯甲酰氧基、萘甲酰基氧基等)、任選具有取代基的氨基甲酰基(如，氨基甲酰基、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基甲酰基，如甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；鹊?、任選具有取代基的氨基(如，氨基、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等等)等，可以提及，其中取代基的數(shù)目以及取代的位置沒有特別的限制。
盡管環(huán)A表示的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”的取代基數(shù)目以及取代位置沒有特別地限制，上述1～3個(gè)取代基優(yōu)選地取代吡啶環(huán)的3-，4-和5-位置中的任意位置。
作為環(huán)A表示的“任選具有取代基的吡啶環(huán)”，3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基是優(yōu)選的。
在本發(fā)明中環(huán)B表示“任選具有取代基的苯環(huán)”或“任選具有取代基的芳香的單環(huán)雜環(huán)”，其與咪唑部分稠合。其中，前者是優(yōu)選的。
環(huán)B表示的“任選具有取代基的苯環(huán)”的苯環(huán)在可取代的位置可具有1～4個(gè)取代基。作為取代基，例如，鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、任選具有取代基的烴基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷基選自甲基、乙基、正丙基等，等)、任選具有取代基的氨基(如，氨基、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等，等)、酰胺基(如，C1-3?；被缂柞０?、乙酰胺等，等)、任選具有取代基的低級(jí)烷氧基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基等，等)、低級(jí)亞烷基二氧基(如，C1-3亞烷基二氧基如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基等，等)，等可以提及。
作為取代基，其為環(huán)B表示的“任選具有取代基的苯環(huán)”的取代基，可具有例如，鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(jí)烷基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基等)、低級(jí)鏈烯基(如，具有2～6個(gè)碳原子的鏈烯基如乙烯基，烯丙基等)、低級(jí)炔基(如，具有2～6個(gè)碳原子的炔基如乙炔基、炔丙基等)、環(huán)烷基(如，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級(jí)烷氧基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基等)、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、低級(jí)烷?；?如，甲酰基、C1-6烷基-羰基，如乙?；⒈；?、丁?；?、低級(jí)鏈?；趸?如，甲酰氧基、C1-6烷基-羰基氧基，如乙氧基、丙?；趸?、低級(jí)烷氧基羰基(如，C1-6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、芳烷氧基羰基(如，C7-17芳烷氧基-羰基，如芐氧基羰基等)，芳基(如，具有6～14個(gè)碳原子的芳基如苯基、萘基等)，芳基氧基(如，具有6～14個(gè)碳原子的芳基氧基如苯氧基、萘基氧基等)，芳基羰基(如，C6-14芳基-羰基、如苯甲?；⑤良柞；?，芳基羰基氧基(如，C6-14芳基-羰基氧基，如苯甲酰氧基、萘甲?；趸?，任選具有取代基的氨基甲?；?如，氨基甲?；?、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基甲酰基如甲基氨基甲?；⒍谆被柞；?，等)、任選具有取代基的氨基(如，氨基、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等，等)等可以提及，其中取代基的數(shù)目以及取代的位置沒有特別地限制。
作為環(huán)B表示的“任選具有取代基的苯環(huán)”，苯環(huán)是優(yōu)選的。
作為環(huán)B表示的“任選具有取代基的芳香的單環(huán)雜環(huán)”的“芳香的單環(huán)雜環(huán)”，例如，5-或6-員芳香的單環(huán)雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等，等可以提及。作為環(huán)B表示的“芳香的單環(huán)雜環(huán)”，吡啶環(huán)是特別優(yōu)選的。在其可取代的位置上，可具有1～4個(gè)類似于針對(duì)環(huán)B表示的“任選具有取代基的苯環(huán)”中所述的取代基。
其中“任選具有取代基的芳香的單環(huán)雜環(huán)”中的“芳香的單環(huán)雜環(huán)”與咪唑部分稠合的位置沒有特別的限制。
在本發(fā)明中，X1和X2分別表示氧原子和硫原子。X1和X2都優(yōu)選地表示氧原子。
在本發(fā)明中，W表示“任選具有取代基的烴基的二價(jià)鏈”，或下式表示的基團(tuán)-W1-Z-W2-其中W1和W2各為“二價(jià)鏈烴基”或化學(xué)鍵，且Z為二價(jià)基團(tuán)如“任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基團(tuán)”、“任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基”、氧原子、SOn其中n為0、1或2或＞N-E，其中E為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硫代氨基甲?；?、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺?；?、氨磺?；?低級(jí)烷基氨磺?；⒍?低級(jí)烷基氨磺?；?、芳基氨磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺?；?、芳基羰基，或任選具有取代基的氨基甲?；?，當(dāng)Z為氧原子、SOn或＞N-E的時(shí)候，W1和W2各為“二價(jià)鏈烴基”。具體地，W優(yōu)選地為“任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基”。
作為W表示的“任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基”以及W1和W2表示的“二價(jià)鏈烴基”中的“二價(jià)鏈烴基”，例如，C1-6亞烷基(如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基等)、C2-6亞烯基(如，亞乙烯基等)、C2-6亞炔基(如，亞乙炔基等)等可以提及。W的二價(jià)鏈烴基在其可取代的位置可具有1～6個(gè)類似于針對(duì)環(huán)B表示的“任選具有取代基的苯環(huán)”的取代基的取代基。
作為W表示的“任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基”以及W1和W2表示的“二價(jià)鏈烴基”的“二價(jià)鏈烴基”，亞甲基和亞乙基是優(yōu)選的。對(duì)于W，亞乙基是特別優(yōu)選的。當(dāng)Z為氧原子、SOn或＞N-E(n和E如上定義)的時(shí)候，W1表示的“二價(jià)鏈烴基”優(yōu)選地為具有2或多個(gè)碳原子的烴基。
作為Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基團(tuán)”的“烴環(huán)”，例如，脂環(huán)族的烴環(huán)、芳香的烴環(huán)等可以提及，優(yōu)選具有3～16個(gè)碳原子的基團(tuán)，在其可取代的位置上可具有1～4取代基，所述的取代基類似于針對(duì)環(huán)B表示的“任選具有取代基的苯環(huán)”中的取代基。作為烴環(huán)，例如，環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、芳烴等可以使用。
作為Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基團(tuán)”中的環(huán)烷烴，例如，低級(jí)環(huán)烷烴等是優(yōu)選的，并且，例如，C3-10環(huán)烷烴如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、金剛烷等，等是通常使用的。
作為在Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基團(tuán)”中的環(huán)烯烴，例如，低級(jí)環(huán)烯烴是優(yōu)選的，并且，例如，C4-9環(huán)烯烴如環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯，環(huán)庚烯、環(huán)辛烯等，等是通常使用的。
作為在Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基團(tuán)”中的芳烴，例如，C6-14芳烴如苯、萘、菲等，等是優(yōu)選的，并且，例如，亞苯基等是通常使用的。
作為在Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基”的雜環(huán)，包含，作為環(huán)-組成原子(環(huán)原子)，1～3(優(yōu)選地1或2)種、至少1個(gè)(優(yōu)選地1～4個(gè)，更優(yōu)選地1或2)選自氧原子、硫原子和氮原子等的雜原子的5-至12-員“芳香的雜環(huán)”或“飽和的或不飽和的非芳香的雜環(huán)”等可以提及，在其可取代的位置可具有1～4個(gè)取代基，所述的取代基類似于環(huán)B表示的“任選具有取代基的苯環(huán)”的取代基。
作為在Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基”中的芳香的雜環(huán)，芳香的單環(huán)雜環(huán)、芳香的稠合的雜環(huán)等可以提及。
作為“芳香的單環(huán)雜環(huán)”，例如，5-或6-員芳香的單環(huán)雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等，等可以提及。
作為“芳香的稠合的雜環(huán)”，例如，8-至12-員芳香的稠合的雜環(huán)如苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、1，2-苯并異噁唑、苯并噻唑、1，2-苯并異噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、異喹啉、肉啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、嘌呤、蝶啶、咔唑、咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噁嗪(phenoxathiin)、噻蒽、菲啶、鄰二氮雜菲、中氮茚、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]噠嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪等，等可以提及。
作為在Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基”中的飽和的或不飽和的非芳香的雜環(huán)，例如，3-至8-員(優(yōu)選地5-或6-員)飽和的或不飽和的(優(yōu)選地飽和的)非芳香的雜環(huán)(脂肪族的雜環(huán))如環(huán)氧乙烷(oxylane)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)庚烷、噻吩(thiene)、氧氮雜環(huán)庚烷、硫雜氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、氧代環(huán)辛烷、硫代環(huán)辛烷、氧氮雜環(huán)辛烷、硫雜氮雜環(huán)辛烷等，等可以提及。這些雜環(huán)可被氧代-取代并可為，例如，2-氧代氮雜環(huán)丁烷、2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧氮雜環(huán)庚烷、2-氧氮雜環(huán)辛烷、2-氧代四氫呋喃、2-氧代四氫吡喃、2-氧代四氫噻吩、2-氧代硫雜環(huán)戊烷(thiane)、2-氧代哌嗪、2-氧代氧雜環(huán)庚烷、2-氧代氧氮雜環(huán)庚烷、2-氧代硫雜環(huán)庚烷、2-氧代硫雜氮雜環(huán)庚烷、2-氧代氧代環(huán)辛烷、2-氧代硫代環(huán)辛烷、2-氧代氧氮雜環(huán)辛烷、2-氧代硫雜氮雜環(huán)辛烷等。
源自Z表示的“任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基團(tuán)”的“烴環(huán)基團(tuán)”或“任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基”“雜環(huán)基”的兩個(gè)鍵可存在任何可能的位置。
E表示的“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基”定義如下。
作為E表示的“低級(jí)烷?；?，例如，甲?；1-6烷基-羰基如乙?；?，丙?；?，丁酰基，異丁?；?，等可以使用。
作為E表示的“低級(jí)烷氧基羰基”，例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等，等可以使用。
作為E表示的“芳烷氧基羰基”，例如，C7-11芳烷氧基-羰基如芐氧基羰基等，等可以使用。
作為E表示的“低級(jí)烷基亞磺?；保?，C1-6烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；⒁一鶃喕酋；?，等可以使用。
作為E表示的“低級(jí)烷基磺?；?，例如，C1-6烷基磺?；缂谆酋；?、乙基磺?；?，等可以使用。
作為E表示的“單-低級(jí)烷基氨磺?；保?，單-C1-6烷基氨磺?；缂谆被酋；?、乙基氨磺酰基等，等可以使用。
作為E表示的“二-低級(jí)烷基氨磺?；保?，二-C1-6烷基氨磺?；缍谆被酋；?、二乙基氨磺?；?，等可以使用。
作為E表示的“芳基氨磺?；保?，C6-10芳基氨磺酰基如苯基氨磺?；?、萘基氨磺?；?，等可以使用。
作為E表示的“芳基亞磺酰基”，例如，C6-10芳基亞磺?；绫交鶃喕酋；?、萘基亞磺?；?，等可以使用。
作為E表示的“芳基磺?；保?，C6-10芳基磺酰基如苯基磺?；?、萘基磺?；?，等可以使用。
作為E表示的“芳基羰基”，例如，C6-10芳基-羰基如苯甲酰基、萘甲酰基等，等可以使用。
E表示的“任選具有取代基的氨基甲?；睘椋?，式-CONR2R3的基團(tuán)，其中R2和R3各為氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，并且在式-CONR2R3中，R2和R3可與鄰近的氮原子一起成環(huán)等。
在本發(fā)明中，R為“任選具有取代基的烴基”或“任選具有取代基的雜環(huán)基”，并且R可與W結(jié)合。其中，任選具有取代基的C1-6烴基是優(yōu)選的并且低級(jí)(C1-6)烷基是特別優(yōu)選的。R表示的“任選具有取代基的烴基”以及“任選具有取代基的雜環(huán)基”定義如下。其中R結(jié)合至W的情形的詳細(xì)解釋如下。
在本發(fā)明中D1和D2各為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子或＞NR1，并且在式中，R1為氫原子或任選具有取代基的烴基。但是，本發(fā)明排除了其中D1和D2分別都為化學(xué)鍵的情況。在其他的情況中，各D1和D2優(yōu)選地為化學(xué)鍵或氧原子，并特別優(yōu)選地，D1為氧原子且D2為氧原子或化學(xué)鍵。R1表示的“任選具有取代基的烴基”定義如下。
在本發(fā)明中，Y為“任選具有取代基的烴基”或“任選具有取代基的雜環(huán)基”。其中，任選具有取代基的C1-6烴基或包含作為環(huán)-組成原子的1～4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子雜原子的任選具有取代基的飽和的雜環(huán)基，是優(yōu)選的。作為Y，在其他的情況下，任選具有取代基的C1-6烴基或任選具有取代基的飽和的含氧雜環(huán)基，其進(jìn)一步包含作為環(huán)-構(gòu)成的原子，1～3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子，是優(yōu)選的。Y表示的“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基”定義如下。
作為上述E、R、R1和Y表示的“任選具有取代基的烴基”的“烴基”，例如，飽和的或不飽和的脂肪族的烴基、飽和的或不飽和的脂環(huán)族的烴基、飽和的或不飽和的脂環(huán)族的-脂肪族的烴基、芳香的烴基、芳香的-飽和的或不飽和的脂環(huán)族的烴基等可以提及，優(yōu)選那些具有1～16個(gè)，更優(yōu)選地1～6個(gè)碳原子的基團(tuán)。其具體的實(shí)例包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基和芳基烷基等。
例如，“烷基”優(yōu)選地為低級(jí)烷基(C1-6烷基)等，以及，例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基，己基等，等是通常使用的。對(duì)于R，低級(jí)烷基(C1-6烷基)是優(yōu)選的，尤其甲基是優(yōu)選的。
例如，“鏈烯基”優(yōu)選地為低級(jí)鏈烯基等，以及，例如，C2-7鏈烯基如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、2，2-二甲基-戊-4-烯基等，等是通常使用的。
例如，“炔基”優(yōu)選地為低級(jí)炔基等，以及，例如，C2-6炔基如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等，等是通常使用的。
例如，“環(huán)烷基”優(yōu)選地為低級(jí)環(huán)烷基等，以及，例如，C3-10環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚烷基和金剛烷基等，等是通常使用的。
例如，“環(huán)烯基”優(yōu)選地為低級(jí)環(huán)烯基、以及，例如，C3-10環(huán)烯基如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基等，等是通常使用的。
例如，“環(huán)烷基烷基”優(yōu)選地為低級(jí)環(huán)烷基烷基，以及，例如，C4-9環(huán)烷基烷基如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基等是通常使用的。
例如，“環(huán)烯基烷基”優(yōu)選地為低級(jí)環(huán)烯基烷基，以及，例如，C4-9環(huán)烯基烷基如環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己烯基丙基、環(huán)庚烯基甲基、環(huán)庚烯基乙基和二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基等，等是通常使用的。
例如，“芳基”優(yōu)選地為C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基基、2-蒽基等，等，以及，例如，苯基等是通常使用的。
“芳基烷基”包含，如上定義的“芳基”作為芳基部分，以及如上定義的“烷基”作為烷基部分。其中，例如，C6-14芳基-C1-6烷基是優(yōu)選的，并且，例如，芐基，苯乙基等是通常使用的.
作為上述E、R、R1和Y表示的“任選具有取代基的烴基”“烴基”的取代基可具有，例如，鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、巰基、磺基、亞磺?；?sulphino)、膦?；⑷芜x鹵代的低級(jí)烷基(如，C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等、單-，二-或三鹵代C1-6烷基如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、5，5，5-三氟戊基、6，6，6-三氟己基等，等)、氧代、脒基、亞胺基、亞烷基二氧基(如，C1-3亞烷基二氧基如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基等，等)、低級(jí)烷氧基(如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，己氧基等，等)、任選鹵代的低級(jí)烷氧基(如，單-，二-或三鹵代-C1-6烷氧基如氯甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-溴乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，3，3，3-三氟丙氧基，4，4，4-三氟丁氧基，5，5，5-三氟戊氧基，6，6，6-三氟己氧基等，等)、低級(jí)烷硫基(如，C1-6烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，己硫基等，等)、羧基、低級(jí)烷?；?如，甲?；1-6烷基-羰基如乙?；?，丙?；?，丁?；惗□；?，等)、低級(jí)鏈?；趸?如，甲酰氧基、C1-6烷基-羰基氧基如乙氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等，等)、低級(jí)烷氧基羰基(如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等，等)，芳烷氧基羰基(如，C7-11芳烷氧基-羰基如芐氧基羰基等，等)、硫代氨基甲酰基、低級(jí)烷基亞磺?；?如，C1-6烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；?，乙基亞磺酰基等，等)、低級(jí)烷基磺?；?如，C1-6烷基磺?；缂谆酋；一酋；龋?、氨磺?；?、單-低級(jí)烷基氨磺酰基(如，單-C1-6烷基氨磺?；缂谆被酋；?，乙基氨磺?；?，等)，二-低級(jí)烷基氨磺?；?如，二-C1-6烷基氨磺?；缍谆被酋；?、二乙基氨磺酰基等，等)，芳基氨磺?；?如，C6-10芳基氨磺酰基如苯基氨磺?；?，萘基氨磺?；龋?，芳基(如，C6-10芳基如苯基，萘基等，等)，芳基氧基(如，C6-10芳基氧基如苯氧基，萘氧基等，等)，芳硫基(如，C6-10芳硫基如苯硫基，萘硫基等，等)，芳基亞磺酰基(如，C6-10芳基亞磺酰基如苯基亞磺?；?，萘基亞磺?；?，等)、芳基磺酰基(如，C6-10芳基磺酰基如苯基磺?；?，萘基磺酰基等，等)，芳基羰基(如，C6-10芳基-羰基如苯甲酰基，萘甲?；龋?，芳基羰基氧基(如，C6-10芳基-羰基氧基如苯甲酰氧基，萘甲酰氧基等，等)、任選鹵代的低級(jí)烷基羰基氨基(如，任選鹵代的C1-6烷基-羰基氨基如乙酰基氨基，三氟乙?；被?，等)，任選具有取代基的氨基甲?；?如，式-CONR2R3的基團(tuán)其中R2和R3各為氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基并且在式-CONR2R3中，R2和R3可與鄰近的氮原子一起成環(huán))、任選具有取代基的氨基(如，式-NR2R3的基團(tuán)其中R2和R3如上定義以及在式-NR2R3中，R2和R3可與鄰近的氮原子一起成環(huán))、任選具有取代基的脲基(如，式-NHCONR2R3的基團(tuán)其中R2和R3如上定義并且在式-NHCONR2R3中，R2和R3可與鄰近的氮原子一起成環(huán))、任選具有取代基的酰胺基(如，式-NR2COR3的基團(tuán)其中R2和R3如上定義)、任選具有取代基的磺酰胺基(如，式-NR2SO2R3的基團(tuán)其中R2和R3如上定義)，任選具有取代基的雜環(huán)基(R2和R3如上定義)等可以使用。
作為對(duì)R2和R3的“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”，例如，低級(jí)烷基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基等)、低級(jí)鏈烯基(如，具有2～6個(gè)碳原子的鏈烯基如乙烯基，烯丙基等)、低級(jí)炔基(如，具有2～6個(gè)碳原子的炔基如乙炔基，炔丙基等)、環(huán)烷基(如，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、環(huán)烯基(如，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烯基如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等)、環(huán)烷基烷基(如，C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等)、環(huán)烯基烷基(如，C3-C8環(huán)烯基-C1-C6烷基，如環(huán)丁烯基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等)，芳基(如，具有6～14個(gè)碳原子的芳基如苯基、萘基等)，芳基烷基(如，C6-C14芳基-C1-C6烷基，如芐基、萘基甲基等)等可以提及。
作為R2和R3表示的“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”，包含1或2種、1～4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子雜原子的5-至12-員單環(huán)或稠合的雜環(huán)基，如吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、2-氧氮雜基、呋喃基、十氫異喹啉基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、嗎啉基等，等可以提及。作為針對(duì)R2和R3的“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基”的取代基，例如，鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(jí)烷基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基等)、低級(jí)鏈烯基(如，具有2～6個(gè)碳原子的鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)低級(jí)炔基(如，具有2～6個(gè)碳原子的炔基如乙炔基、炔丙基等)、環(huán)烷基(如，具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級(jí)烷氧基(如，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基等)、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、低級(jí)烷?；?如，甲?；1-6烷基-羰基，如乙?；?、丙?；?、丁?；?、低級(jí)鏈?；趸?如，甲酰氧基、C1-6烷基-羰基氧基，如乙氧基、丙酰基氧基等)、低級(jí)烷氧基羰基(如，C1-6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、芳烷氧基羰基(如，C7-17芳烷氧基-羰基，如芐氧基羰基等)、芳基(如，C6-14芳基，如苯基，萘基等)，芳基氧基(如，C6-14芳基氧基，如苯氧基、萘基氧基等)，芳基羰基(如，C6-14芳基-羰基，如苯甲?；?、萘甲酰基等)，芳基羰基氧基(如，C6-14芳基-羰基氧基，如苯甲酰氧基、萘甲?；趸?、任選具有取代基的氨基甲?；?如，氨基甲酰基、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基甲酰基如甲基氨基甲?；⒍谆被柞；?，等)、任選具有取代基的氨基(如，氨基、被具有1～6個(gè)碳原子的烷基單-或二-取代的氨基如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等，等)等可以提及。取代的數(shù)目和位置沒有特別的限制。
作為由R2和R3與鄰近的氮原子一起形成的環(huán)，例如，吡咯烷、哌啶、高哌啶、嗎啉、哌嗪、四氫喹啉、四氫異喹啉等可以提及。
上述E、R、R1和Y表示的“任選具有取代基的烴基”的“烴基”在烴基的可取代的位置可具有1～5個(gè)，優(yōu)選地1～3個(gè)上述的取代基，其中，當(dāng)取代基的數(shù)目不少于2的時(shí)候，各取代基相同或不同。
作為上述E、R和Y表示的“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”，包含作為環(huán)-構(gòu)成原子(環(huán)原子)的1～3(優(yōu)選地1或2)種、至少1(優(yōu)選地1～4，更優(yōu)選地1～3)個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-至12-員芳香的雜環(huán)基以及飽和的或不飽和的非芳香的雜環(huán)基，等可以提及。作為上述Y表示的“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”，包含作為環(huán)原子的1～4個(gè)，更優(yōu)選地1～3個(gè)，選自氧原子、硫原子和氮原子等雜原子的飽和的含氧雜環(huán)基，等是優(yōu)選的，尤其5-至12-員飽和的含氧雜環(huán)基等是優(yōu)選的。
作為“芳香的雜環(huán)基”，芳香的單環(huán)雜環(huán)、芳香的稠合的雜環(huán)基等可以提及。
作為“芳香的單環(huán)雜環(huán)基”，例如，5-或6-員芳香的單環(huán)雜環(huán)基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，等可以提及。
作為“芳香的稠合的雜環(huán)基”，例如，8-至12-員芳香的稠合的雜環(huán)基(優(yōu)選地其中上述的5-或6-員芳香的單環(huán)雜環(huán)基與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，或其中相同或不同的上述的5-或6-員芳香的單環(huán)雜環(huán)基中的兩個(gè)雜環(huán)基稠合的雜環(huán)基)，如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基，喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噁嗪基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、鄰二氮雜菲基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等，等可以提及。
作為“飽和的或不飽和的非芳香的雜環(huán)基”，例如，3-至8-員(優(yōu)選地5-或6-員)飽和的或不飽和的(優(yōu)選地飽和的)非芳香的雜環(huán)基(脂肪族的雜環(huán)基)如環(huán)氧乙烷基(oxylanyl)、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)己烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)辛基、氧代環(huán)辛基、硫代環(huán)辛基、氧雜氮雜環(huán)辛基、硫雜氮雜環(huán)辛基等可以提及。這些基團(tuán)可為氧代-取代的并且其實(shí)例包括2-氧代氮雜環(huán)丁基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2-氧氮雜環(huán)庚基、2-氧氮雜環(huán)辛基、2-氧代四氫呋喃基、2-氧代四氫吡喃基、2-氧代硫代環(huán)戊烷基、2-氧代硫雜環(huán)己基、2-氧代哌嗪基、2-氧代氧雜環(huán)庚基、2-氧代氧氮雜環(huán)庚基、2-氧代硫雜環(huán)庚基、2-氧代硫雜環(huán)庚基、2-氧代氧雜環(huán)辛基、2-氧代硫雜環(huán)辛基、2-氧代氧雜氮雜環(huán)辛基、2-氧代硫雜氮雜環(huán)辛基等。5-員非芳香的雜環(huán)基如2-氧代吡咯烷基等是優(yōu)選的。
作為上述E、R和Y表示的“任選具有取代基的雜環(huán)基”“雜環(huán)基”的取代基可具有，例如，可以使用類似于上述的E、R、R1和Y等表示的“任選具有取代基的烴基”的“取代基”的那些基團(tuán)。
E、R和Y表示的“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”各自在雜環(huán)基的可取代的位置可具有1～5個(gè)，優(yōu)選地1～3個(gè)，上述的取代基，并且當(dāng)取代基的數(shù)目為2個(gè)或多個(gè)的時(shí)候，取代基相同或不同。
本發(fā)明化合物中的R和W之間的鍵合下面將進(jìn)行說明。當(dāng)R和W鍵合的時(shí)候，在R和W之間的鍵合位置沒有特別地限制只要R和W能夠鍵合。
R的可鍵合的位置為其中R定義“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”和“取代基”能夠鍵合的位置，以及其中R定義“任選具有取代基的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”和“取代基”能鍵合的位置。
作為W的可鍵合的位置，W定義“任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基”中的“二價(jià)鏈烴基”可鍵合的位置、W1和W2定義“二價(jià)鏈烴基”中的可鍵合的位置、環(huán)Z定義“烴環(huán)任選具有取代基”中的“烴環(huán)”的可鍵合的位置以及環(huán)Z定義“任選具有取代基的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”的可鍵合的位置可以提及。
R和W可在其可鍵合的位置鍵合并與鄰近的氮原子一起成環(huán)。作為所述的環(huán)，例如，飽和的含氮環(huán)(如，氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶等)、不飽和的含氮環(huán)(如，四氫吡啶等)、芳香的含氮環(huán)(如，吡咯等)、除R和W相鄰的氮原子以外，包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)(如，哌嗪、嗎啉等)、稠合的環(huán)(如，吲哚、二氫吲哚、異吲哚、異二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉等)等可以提及。其中，4-至7-員環(huán)是優(yōu)選的。
由R和W在其各自可鍵合的位置與鄰近的氮原子一起鍵合形成的環(huán)，在可取代的位置可具有1～4個(gè)取代基。當(dāng)取代基的數(shù)目為2或更多的時(shí)候，取代基相同或不同。作為取代基，R定義“任選具有取代基的烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基”中的取代基，以及W定義“任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基”中的取代基可以提及。具體地，鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等，等可以提及。
通過R和W之間的鍵合，形成例如，
等，但是所述的環(huán)不限于這些。這些基團(tuán)可具有如上定義的取代基，并且本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解到上述這些基團(tuán)也可具有異構(gòu)體。
在本發(fā)明中X表示離去基，如鹵原子、苯并三唑基、(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基等。其中，鹵原子如氟、氯、溴、碘等是優(yōu)選的并且氯是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，M表示氫原子、金屬陽(yáng)離子或季銨離子。
在本發(fā)明中，“金屬陽(yáng)離子”例如為堿金屬離子(如，Na+、K+、Li+、Cs+等)，優(yōu)選Na+。
在本發(fā)明中，“季銨離子”例如為四甲基銨離子、四乙基銨離子、四丙基銨離子、四丁基銨離子等，優(yōu)選四丁基銨離子。
在化合物(I)中，可在分子中的酸性基團(tuán)和無(wú)機(jī)見或有機(jī)堿等之間形成藥理上可接受的堿加成鹽，并且在分子的堿性基團(tuán)和無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸等之間可形成藥理上可接受的酸加成鹽。
化合物(I)的無(wú)機(jī)堿加成鹽的實(shí)例包括與堿金屬(如，鈉、鉀等)、堿土金屬(如，鈣等)，氨等形成的鹽等，并且化合物(I)的有機(jī)堿加成鹽的實(shí)例包括與二甲基胺、三乙胺、哌嗪、吡咯烷、哌啶、2-苯基乙基胺、芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、可力丁等形成的鹽，等。
化合物(I)的酸加成鹽的的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)，有機(jī)酸鹽(如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等)等。
本發(fā)明的化合物(I)包括水合物?！八衔铩钡膶?shí)例包括0.5水合物-5.0水合物。其中，0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物和2.0水合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物(I)包括消旋體以及光學(xué)活性的化合物。作為光學(xué)活性的化合物，其中一種對(duì)映體的對(duì)映體過量(e.e.)不小于90％的該化合物是優(yōu)選的，更優(yōu)選地對(duì)映體過量不小于99％。作為光學(xué)活性形式，下式表示的(R)-形式 其中各符號(hào)如上定義，是優(yōu)選的。
作為包含在化合物(I)中的優(yōu)選的化合物，例如，下述具體的化合物可以提及。
即，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基三甲基乙酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基環(huán)己烷羧酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-甲氧基苯甲酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3-氯苯甲酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4-二氟苯甲酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-氟苯甲酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基2-吡啶羧酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基甲氧基乙酸酯，乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，異丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，異丙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，芐基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，
2-甲氧基乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，2-[乙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，2-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，2-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙基碳酸酯，2-[[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯，2-[[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯，叔丁基[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]-3-吡啶基]甲基碳酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]芐基乙酸酯，2-[[2-(乙氧基)乙基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]-2-吡咯烷基]甲基乙酸酯，乙基[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙酸酯2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基苯甲酸酯，3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基苯甲酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[甲基[[(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯，2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯，4-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基乙酸酯，乙基4-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基碳酸酯，乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基碳酸酯，3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基乙酸酯，3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二基二乙酸酯，di乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二價(jià)雙碳酸酯，2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基3-氯苯甲酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，2-乙氧基乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，3-甲氧基丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基N，N-二甲基甘氨酸酯，S-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基]硫代乙酸酯，乙基2-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]乙基碳酸酯，乙基2-[甲基[[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯，2-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯，2-[[4-(氨基羰基)苯基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯，2-[[4-(氨基羰基)苯基][[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，(-)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯以及
(+)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯、其鹽等可以提及。
其中，下述化合物及其鹽是優(yōu)選的。
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]-啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，以及2-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯。
化合物(I)可通過下述方法A或B制備得到。
(方法A)化合物(I)或其鹽可通過將化合物(III)或其鹽與化合物(IV)或其鹽在有或無(wú)堿存在的條件下縮合而制備得到。這里化合物(III)的鹽以及化合物(IV)的鹽可以上述化合物(I)的鹽作為例子。例如，酸加成鹽如無(wú)機(jī)酸加成鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)，有機(jī)酸加成鹽(如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等)，等可以提及。
其中各符號(hào)如上定義。方法A的反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，并且適當(dāng)?shù)剡x擇不抑制方法A的溶劑。所述的溶劑地實(shí)例包括醚(如，二噁烷、四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲基醚等)，酯類(如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁基酯等)，鹵代烴(如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷等)，烴(如，n-己烷、苯、甲苯等)，酰胺(如，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)，酮(如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)，腈(如，乙腈、丙腈等)等，以及二甲基亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺、水等，其可單獨(dú)使用或以混和的溶劑使用。使用的溶劑的量沒有特別的限制只要反應(yīng)混合物能夠攪拌，通常2-至100-倍重量、優(yōu)選地5-至50-倍重量，相對(duì)于1摩爾的化合物(III)或其鹽。
使用的化合物(III)或其鹽的量通常為1-10摩爾，優(yōu)選地1-3摩爾，相對(duì)于1摩爾的化合物(III)或其鹽。
方法A的反應(yīng)在0℃至100℃的溫度范圍，優(yōu)選地在20℃至80℃的溫度范圍進(jìn)行。
方法A的反應(yīng)時(shí)間隨化合物(III)、(IV)或其鹽以及溶劑的種類、反應(yīng)溫度等變化，但通常為1分鐘至96小時(shí)，優(yōu)選地1分鐘至72小時(shí)，更優(yōu)選地15分鐘至24小時(shí)。
方法A中的堿為，例如，無(wú)機(jī)堿(如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸酯氫鈉等)、叔胺(如，三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、γ-可力丁、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶等)；亞烷基氧化物(如，氧化丙烯、表氯醇等)等。堿的用量通常為1摩爾-10摩爾，優(yōu)選地1摩爾-3摩爾，相對(duì)于1摩爾的化合物(IV)或其鹽。
化合物(III)或其鹽可根據(jù)在JP-A-61-50978、USP4,628,098等中記載的方法或類似的方法制備得到。
化合物(IV)或其鹽可根據(jù)本身已知的方法或類似的方法制備得到。例如，當(dāng)X為氯原子的時(shí)候，化合物(IV)可通過將式(VI)表示的化合物或其鹽 其中各符號(hào)如上定義，與光氣、三氯甲基氯甲酸酯、雙(三氯甲基)碳酸酯、硫光氣等在酸捕獲劑(acid scavenger)存在下在溶劑(如，四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷等)中反應(yīng)得到?；蛘?，化合物(IV)也可利用氨基甲酸乙基酯處理得到，將化合物(VI)或其鹽與氯甲酸乙酯與三氯氧化磷，根據(jù)在SyntheticCommunications，vol.17，p.1887(1987)中記載的方法或類似的方法制備得到。作為化合物(VI)的鹽，例如，酸加成鹽如無(wú)機(jī)酸加成鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)，有機(jī)酸鹽(如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等)，等可以提及。
作為這里使用的酸捕集劑，例如，無(wú)機(jī)堿(如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、叔胺(如，三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、γ-可力丁、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶等)等可以提及。
化合物(VI)以及其鹽可通過本身已知的方法或類似的方法制備得到。例如，當(dāng)D1不為化學(xué)鍵的時(shí)候，化合物(VI)可通過將式(VII)表示的化合物或其鹽 其中R4為氫原子或氮保護(hù)基并且其他的符號(hào)如上定義，與式(VIII)表示的羧酸或硫羰酸(thionic acid)或其反應(yīng)性衍生物(如，酸酐、鹵化物等)，或其鹽進(jìn)行縮合而制備得到
其中各符號(hào)如上定義，所述的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?如，乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行，必要的時(shí)候隨后進(jìn)行脫保護(hù)。作為化合物(VII)的鹽，例如，酸加成鹽如無(wú)機(jī)酸加成鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)，有機(jī)酸加成鹽(如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等)，等可以提及。
或者，當(dāng)D1為化學(xué)鍵的時(shí)候，化合物(VI)可通過將式(IX)表示的羧酸或硫羰酸或其反應(yīng)性衍生物(如，酸酐、鹵化物等)，或其鹽 其中各符號(hào)如上定義，與Y-D2-H表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?如，乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行縮合，必要的時(shí)候隨后進(jìn)行脫保護(hù)。作為化合物(IX)的鹽，例如，酸加成鹽如無(wú)機(jī)酸加成鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)，有機(jī)酸加成鹽(如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等)等，與堿金屬(如，鈉、鉀等)，與堿土金屬的鹽(如，鈣等)，氨等，等，以及例如，有機(jī)堿如二甲基胺、三乙胺、哌嗪、吡咯烷、哌啶、2-苯基乙基胺、芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、可力丁等形成的鹽，等可以提及。
作為在式(VII以及式(IX)中的R4表示的保護(hù)基，例如，甲酰基、C1-6烷基-羰基(如，乙?；⒁一驶?、芐基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、C7-10芳烷基-羰基(如，芐基羰基等)、三苯甲基等可以使用。這些基團(tuán)可被1～3個(gè)鹵原子(如，氟、氯、溴等)、硝基等取代。
作為去除所述的保護(hù)基的方法，可以使用本身已知的方法或其類似的方法，其為，例如，利用酸、堿、還原、UV光、醋酸鈀的方法等，等可以使用。
(方法B)化合物(I)以及其鹽可通過將化合物(V)或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng)而制備得到。
其中各符號(hào)如上定義。
方法B中的反應(yīng)通常利用氧化劑進(jìn)行，所述的氧化劑如硝酸、過氧化氫、過氧酸、過氧酸酯、臭氧、二氮四氧化物(dinitrogen tetraoxide)、亞碘酰苯、N-鹵代琥珀酰亞胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-溴復(fù)合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸鈰銨、溴、氯、硫酰氯、單過氧化鄰苯二甲酸鎂等。氧化劑的用量通常為0.5摩爾-2摩爾，優(yōu)選地0.8摩爾-1.2摩爾，每1摩爾的化合物(I)或其鹽。氧化可利用上述氧化劑如過氧化氫以及過酸在催化劑如乙酸釩、乙?；徕C氧化物、四異丙氧化鈦等存在下進(jìn)行。
方法B的反應(yīng)通常在對(duì)上述氧化反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行?！岸栊匀軇钡膶?shí)例包括水、醇(如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)，酮(如，丙酮、甲基乙基酮等)，腈(如，乙腈、丙腈等)，酰胺(如，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等)，醚(如，乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃等)，亞砜(如，二甲基亞砜等以及極性溶劑(如，環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺等)，其可單獨(dú)使用或以混和溶劑使用?！岸栊匀軇蓖ǔＲ韵喈?dāng)于化合物(V)或其鹽的1-至100-倍重量的量使用。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至80℃，優(yōu)選地從0℃至30℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為1分鐘至6小時(shí)，優(yōu)選地15分鐘至1小時(shí)。
化合物(V)，其為方法B中的起始物，可利用例如，下式(X)表示的化合物代替化合物(III)利用類似于方法A中的反應(yīng)得到
其中各符號(hào)如上定義。
化合物(X)可利用下述參考文獻(xiàn)中記載的方法或其類似的方法制備得到JP-A-61-50978、JP-A-54-141783、JP-A-61-22079、JP-A-1-6270、JP-A-63-146882。
化合物(V)的鹽可用上述化合物(I)的鹽作為例子，可為酸加成鹽如無(wú)機(jī)酸加成鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)，有機(jī)酸加成鹽(如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等)等。
上述方法A或B得到的化合物(I)或其鹽可從反應(yīng)混合物中分離并純化得到，利用本身已知的分離方法(如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、層析等)。由于上述方法A或B得到的化合物(I)以及其鹽包含其任何異構(gòu)體，光學(xué)純凈的化合物(I)以及其鹽可通過下述方法制備得到，例如，將化合物(I)或其鹽進(jìn)行光學(xué)拆分，或化合物(V)或其鹽的不對(duì)稱氧化。
光學(xué)拆分的方法包括本身已知的方法，如分級(jí)重結(jié)晶方法、手性柱方法、非對(duì)映體方法等。不對(duì)稱氧化包括本身已知的方法，如在WO96/02535中記載的方法等。
“分級(jí)重結(jié)晶方法”包括下述方法在消旋體以及光學(xué)活性化合物[如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、辛可寧、(-)-辛可寧、馬錢子堿等]之間形成鹽，并將鹽經(jīng)分級(jí)重結(jié)晶進(jìn)行分離等，并且，如果需要，進(jìn)行中和步驟得到游離的光學(xué)異構(gòu)體。
“手性柱方法”包括下述方法將消旋體或其鹽應(yīng)用到進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離的柱上(手性柱)。在為液相層析的情形下，例如，光學(xué)異構(gòu)體按照下述方法進(jìn)行分離將消旋體加入到手性柱如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)，DAICEL CHIRAL系列(Daicel Corporation制造)等，并將消旋體在水、緩沖液(如，磷酸鹽緩沖液)、有機(jī)溶劑(如，己烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺、三乙胺等)，或其溶劑混合物中進(jìn)行展開。在氣相層析的情形下，例如，手性柱如CP-Chirasil-DeX CB(GL Science制造)等用來分離光學(xué)異構(gòu)體。
“非對(duì)映體方法”包括下述方法將消旋體以及光學(xué)活性試劑反應(yīng)得到非對(duì)映體混合物，然后利用普通的分離手段(如，分級(jí)重結(jié)晶、層析等)得到任一非對(duì)映體，將其進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)(如，酸水解、堿水解、氫節(jié)等)以去除光學(xué)活性試劑部分，從而得到需要的光學(xué)異構(gòu)體。所述的“光學(xué)活性試劑”包括，例如，光學(xué)活性的有機(jī)酸如MTPA[α-甲氧基-(-(三氟甲基)苯基乙酸]，(-)-孟基乙酸等，光學(xué)活性的烷氧基甲基鹵化物如(1R-內(nèi))-2-(氯甲氧基)-1，3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷等，等。
本發(fā)明的化合物(I)以及其鹽可用作藥物，由于經(jīng)體內(nèi)給藥后，其顯示出優(yōu)良的抗?jié)兓钚?、胃酸分?抑制作用、粘膜保護(hù)作用、抗幽門螺桿菌作用等，以及低毒性。此外，由于其對(duì)酸穩(wěn)定，其不需要配制成腸溶包衣制劑用于口服給藥，反過來削減配制腸溶包衣制劑的成本。此外，片劑還可以制備得更小，從而易于被具有吞咽困難得病人尤其是老人合小孩吞咽。此外，由于其吸收較腸溶包衣制劑快，因此胃酸分泌-抑制作用顯效快。由于在活生物體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成初始化合物，制劑是長(zhǎng)效的。因此，化合物可用作抗?jié)儎┑?。此外，與初始化合物相比作為前藥的本發(fā)明的化合物(I)以及其鹽預(yù)期可提供吸收、藥理作用強(qiáng)度的控制、副作用的減少的改良作用，不愉快的味道的改進(jìn)，刺激的下降，制劑的可選擇性擴(kuò)展，給藥途徑的改進(jìn)等，盡管所述的改進(jìn)取決于取代基的種類。當(dāng)如上所述腸包衣不再必要的時(shí)候，可以實(shí)現(xiàn)制劑的小型化、制劑的低成本等，從而再工業(yè)生產(chǎn)上提供更大的利益。如上所述，化合物(I)以及其鹽作為前藥具有多種優(yōu)良的作用。其中，由于化學(xué)穩(wěn)定性得到提高并且可實(shí)現(xiàn)持續(xù)的藥理作用，所述的化合物尤其適合用作抗?jié)儎┑取?br> 本發(fā)明的化合物(I)以及其鹽可用于預(yù)防或治療消化性潰瘍(如，胃潰瘍、術(shù)后壓力導(dǎo)致的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍潰瘍、由非甾類消炎藥導(dǎo)致的潰瘍等)；胃炎；反流性食道炎；癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)；NUD(非潰瘍消化不良)；胃癌(包括由于白細(xì)胞介素-1遺傳多態(tài)性導(dǎo)致的白細(xì)胞介素-1β產(chǎn)生增加導(dǎo)致的胃癌)；胃MALT淋巴瘤；Zollinger-Ellison綜合征；胃酸過多癥(如由于術(shù)后壓力導(dǎo)致的胃酸過多癥)；由急性應(yīng)激性潰瘍引起的上消化道出血，出血性胃炎或侵入應(yīng)急(由于手術(shù)后需要重癥管理的大的外科手術(shù)以及腦血管不適、腦外傷、多器官衰竭以及需要強(qiáng)力療法的大范圍燒傷導(dǎo)致的應(yīng)急)，等，麻醉前給藥，根除哺乳動(dòng)物(如，人、猿、羊、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)中的幽門螺桿菌等。
本發(fā)明的化合物(I)以及其鹽顯示出低毒性并因此可安全地經(jīng)口服或腸胃外(如，局部、直腸、靜脈給藥等)方式給藥，以或?yàn)榘幬锝M合物的制劑，所述的藥物組合物包含根據(jù)本身已知的方法混合的藥理可接受的載體以及，如片劑(包括糖衣片劑以及膜包衣片劑)、散劑、顆粒、膠囊(包括軟膠囊)、口服的崩解片劑、液體、注射劑、栓劑、緩釋制劑、膏藥(plaster)等。
相對(duì)于全部組合物，本發(fā)明藥物組合物中的本發(fā)明化合物(I)或其鹽的含量為約0.01～100％重量。盡管依據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、疾病等會(huì)有變化，當(dāng)，例如，化合物以抗?jié)儎?duì)成人(60kg)經(jīng)口給藥的時(shí)候，基于活性成分的劑量為約0.5～1,500mg/天，優(yōu)選地約5～150mg/天。本發(fā)明的化合物(I)或其鹽可以每天一次或每天以2或3分開的部分進(jìn)行給藥。
可用來制備本發(fā)明藥物組合物的藥理上可接受的載體包括多種通常用作藥用物質(zhì)的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，包括固態(tài)制劑的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、水-溶聚合物以及堿性的無(wú)機(jī)鹽類；以及液態(tài)制劑的溶劑、助溶劑、助懸劑、等張劑、緩沖劑以及安撫劑等。必要的時(shí)候也可使用其他常用的藥用添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、酸味劑、起泡劑以及調(diào)味劑。
所述的“賦形劑”包括，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酐、氧化鈦等。
所述的“潤(rùn)滑劑”包括，例如，硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
所述的“粘合劑”包括，例如，羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、粉末阿拉伯膠、明膠、支鏈淀粉、低取代的羥基丙基纖維素等。
所述的“崩解劑”包括(1)交聯(lián)的聚維酮，(2)稱為崩解劑的如交聯(lián)的羧甲纖維素鈉(FMC-Asahi Chemical)以及羧甲纖維素鈣(Gotoku Yakuhin)等，(3)羧甲基淀粉鈉(如，Matsutani Chemical的產(chǎn)物)，(4)低取代的羥基丙基纖維素(如，Shin-Etsu Chemical的產(chǎn)物)，(5)玉米淀粉等等。所述的“交聯(lián)的聚維酮”可為化學(xué)名稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物，包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP以及1-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物的任何交聯(lián)的聚合物，并且其實(shí)例為Colidon CL(BASF制造)，Polyplasdon XL(ISP制造)，Polyplasdon XL-10(ISP制造)，Polyplasdon INF-10(ISP制造)等。
所述的“水-溶聚合物”包括，例如，乙醇-溶水-溶聚合物[如，纖維素衍生物如羥基丙基纖維素(下文也指HPC)等、聚乙烯基吡咯烷酮等，乙醇-不溶水-溶聚合物[如，纖維素衍生物如羥基丙基甲基纖維素(下文也指HPMC)等，甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉等，聚丙烯酸鈉、聚乙烯基醇、藻酸鈉、瓜爾膠等]等。
所述的“堿性的無(wú)機(jī)鹽”包括，例如，鈉、鉀、鎂和/或鈣的的堿性無(wú)機(jī)鹽。優(yōu)選的為堿性的鎂和/或鈣無(wú)機(jī)鹽。更優(yōu)選的為堿性的鎂無(wú)機(jī)鹽。所述的堿性的鈉無(wú)機(jī)鹽包括，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等。所述的堿性的鉀無(wú)機(jī)鹽包括，例如，碳酸鉀、碳酸氫鉀等。所述的堿性的鎂無(wú)機(jī)鹽包括，例如，重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅鋁酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、合成的水滑石[Mg6Al2(OH)16CO34H2O]以及氫氧化鋁鎂(alumina hydroxide magnesium)。優(yōu)選的為重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。所述的堿性的鈣無(wú)機(jī)鹽包括，例如，沉淀的碳酸鈣、氫氧化鈣等所述的“溶劑”包括，例如，注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
所述的“助溶液劑”包括，例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
所述的“助懸劑”包括，例如，表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨、單硬脂酸甘油等；親水性聚合物如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等，等。
所述的“等張劑”包括，例如，葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
所述的“緩沖劑”包括，例如，磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖溶液等。
所述的“安撫劑”包括，例如，芐基醇等。
所述的“防腐劑”包括，例如，p-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐基醇、苯乙基醇、脫氫醋酸、山梨酸等。
所述的“抗氧化劑”包括，例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
所述的“著色劑”包括，例如，食品色素如食品色素黃No.5、食品色素紅No.2、食品色素藍(lán)No.2等；food lake colors、三氧化鐵等。
所述的“甜味劑”包括，例如，糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、stevia、索馬汀等。
所述的“酸味劑”包括，例如，檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸、蘋果酸等。
所述的“起泡劑”包括，例如，碳酸氫鈉等。
所述的“調(diào)味劑”可為合成的物質(zhì)或自然存在的物質(zhì)，并包括，例如，檸檬、石灰、柑橘(orange)、薄荷醇、草莓等。
本發(fā)明的化合物可利用本身已知的方法制備成口服給藥的制劑，通過例如，在載體如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等的存在下壓制成形，并隨后必要的時(shí)候利用本身已知的方法對(duì)制劑進(jìn)行包衣以掩蓋味道、腸內(nèi)溶出或緩釋釋放。對(duì)于腸溶包衣制劑，可利用本身已知的方法在腸溶層以及含藥層之間提供中間層以將兩層分開。
為將本發(fā)明的化合物(I)或其鹽制備成經(jīng)口崩解片劑，已有的方法包括，例如，其中包含結(jié)晶纖維素和乳糖的片芯用本發(fā)明的化合物(I)或其鹽以及必要的時(shí)候堿性無(wú)機(jī)鹽進(jìn)行包衣，并且然后進(jìn)一步用含水-溶聚合物的包衣層進(jìn)行包衣得到組合物，其用含聚乙二醇的腸溶包衣層進(jìn)行包衣，進(jìn)一步用含檸檬酸三乙酯的包衣層進(jìn)行包衣，更進(jìn)一步用含聚乙二醇的腸溶包衣層進(jìn)行包衣，并最后用甘露醇包衣得到細(xì)分顆粒，與添加劑混和并成形。
上述“腸溶包衣層”包括，例如，由選自下述一種或多種物質(zhì)的混合物組成的層含水腸溶聚合物基質(zhì)如醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚合物(如，Eudragit L30D-55(商標(biāo)名；Rohm生產(chǎn))，Colicoat MAE30DP(商標(biāo)名；BASF生產(chǎn))，Polyquid PA30(商標(biāo)名；San-yo Chemical生產(chǎn))等)，羧基甲基乙基纖維素、蟲膠等；緩釋基質(zhì)如甲基丙烯酸共聚合物(如，Eudragit NE30D(商標(biāo)名)，Eudragit RL30D(商標(biāo)名)，Eudragit RS30D(商標(biāo)名)，等)等；水-溶聚合物；增塑劑如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙?；瘑胃视王?、三醋汀、蓖麻油等；等；等。
上述“添加劑”包括，例如，水-溶糖醇(如，山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、還原的淀粉糖、木糖醇、還原的palatinose、赤藻糖醇等)，結(jié)晶纖維素(如，Ceolas KG 801、Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 301、Avicel PH 302、Avicel RC-591(結(jié)晶纖維素羧甲纖維素鈉)等)，低取代的羥基丙基纖維素(如，LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(Shin-Etsu Chemical)，其混合物等)等。此外，粘合劑、酸味劑、起泡劑、甜味劑、調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、崩解劑等也可使用。
本發(fā)明的化合物可與1～3種其他的活性成分組合使用。
所述的“其他的活性成分”包括，例如，抗菌劑(如，抗幽門螺桿菌活性物質(zhì)、咪唑化合物、鉍鹽、喹諾酮化合物等)，酸抑制劑、抗癌劑、消炎劑如非甾體消炎藥(NSAID)等。作為“其他的活性成分”，抗菌劑是優(yōu)選的，其中優(yōu)選的是抗幽門螺桿菌活性物質(zhì)、咪唑化合物等。
所述的“抗-幽門螺桿菌活性物質(zhì)”包括，例如，抗生素青霉素類(如，阿莫西林、青霉素G、氧哌嗪青霉素、美西林等)，抗生素頭孢類(如，頭孢克肟、頭孢克洛等)，抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(如，紅霉素、克拉仙霉素等)，抗生素四環(huán)素類(如，四環(huán)素、米諾環(huán)素、鏈霉素等)，抗生素氨基甙類(如，艮他霉素、阿米卡星等)，亞胺培南等。這些物質(zhì)種，優(yōu)選的為抗生素青霉素類、抗生素大環(huán)內(nèi)酯類等。具體地，本發(fā)明化合物(I)或其鹽與抗生素青霉素(尤其阿莫西林以及抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(尤其克拉仙霉素)的組合使用是優(yōu)選的。
所述的“咪唑化合物”包括，例如，雙唑泰栓、咪康唑等。具體地，與雙唑泰栓的組合使用是優(yōu)選的。
所述的“鉍鹽”包括，例如，醋酸鉍、檸檬酸鉍等。
所述的“喹諾酮化合物”包括，例如，氧氟沙星、ciploxacin等。
尤其，本發(fā)明化合物與抗菌劑的組合使用是優(yōu)選的。更具體地，本發(fā)明化合物與克拉霉素和/或雙唑泰栓的組合使用是優(yōu)選的。
所述的“其他的活性成分”以及本發(fā)明的化合物(I)或其鹽可公知的方法進(jìn)行混合，制備成單一的藥物組合物[如，片劑、散劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、液體、可注射制劑、栓劑、緩釋制劑等]，并組合使用，并也可制備成單獨(dú)的制劑并可同時(shí)或以時(shí)間間隔對(duì)同一對(duì)象給藥。
實(shí)施例本發(fā)明將參考參考例以及實(shí)施例在下面進(jìn)行詳細(xì)地說明。本發(fā)明不限于實(shí)施例。
在下述參考例以及實(shí)施例中，室溫指約15-30℃。
1H-NMR光譜利用CDCl3、DMSO-d6和CD3OD作為溶劑利用VarianGemini-200和Mercury-300進(jìn)行測(cè)定，數(shù)據(jù)以相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的化學(xué)位移δ(ppm)的形式顯示。
在本說明書中的其他的符號(hào)具有下述含義。
s單重峰d二重峰t三重峰q四重峰m多重峰br寬峰bs單重寬峰bm多重寬峰J偶合常數(shù)參考例1 2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在冰冷條件下，向2-(甲基氨基)乙醇(30.04g)和乙酸乙酯(90mL)的混合物中滴加焦碳酸二叔丁酯(87.30g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用水(100mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(66.19g)。
1H-NMR(CDCl3)1.47(9H，s)，2.92(3H，s)，3.40(2H，t，J＝5.1Hz)，3.72-3.80(2H，m)。
參考例2 2-(甲基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向2-(甲基氨基)乙醇(1.50g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入焦碳酸二叔丁基酯(4.37g)。在冰浴下攪拌1.5小時(shí)后，加入乙酸酐(2.08mL)、吡啶(1.78mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓濃縮混合物。向殘留物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(10mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.93g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.07(3H，s)，2.53(3H，s)，3.12-3.17(2H，m)，4.24-4.30(2H，m)，9.29(2H，br)。
參考例3 2-(甲基氨基)乙基三甲基乙酸酯鹽酸鹽向參考例1中得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)以及乙酸乙酯(15mL)的混合物中加入三乙胺(1.67mL)，并滴加三甲基乙酰氯(1.35mL)以及乙酸乙酯(5mL)的混合物。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入吡啶(1.62mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入乙醚(10mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.65g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.18(9H，s)，2.56(3H，s)，3.17(2H，t，J＝10.5Hz)，4.22-4.28(2H，m)，9.19(2H，br)。
參考例4 2-(甲基氨基)乙基環(huán)己烷羧酸酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)以及乙酸乙酯(20mL)的混合物中滴加吡啶(0.97mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)以及環(huán)己烷羰基氯(1.60mL)的混合物。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入吡啶(0.65mL)和環(huán)己烷羰基氯(0.58mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入乙醚(10mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.88g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.10-1.45(5H，m)，1.54-1.73(3H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.29-2.42(1H，m)，2.54(3H，s)，3.12-3.18(2H，m)，4.23-4.29(2H，m)，9.23(2H，br)。
參考例5 2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向2-(甲基氨基)乙醇(30.04g)和乙酸乙酯(90mL)的混合物中滴加焦碳酸二叔丁基酯(87.30g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在冰冷條件下加入苯甲酰氯(61.8g)和吡啶(38.8mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濾出固體。將固體用乙酸乙酯(100mL)洗滌并將濾液以及洗液合并，用水(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，加入AN氯化氫-乙酸乙酯溶液(200mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。加入乙醚(100mL)并經(jīng)過濾收集固體。將固體用乙酸乙酯(100mL)洗滌兩次，并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(57.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.53(2H，t，J＝9.9Hz)，7.51-7.57(2H，m)，7.68(1H，m)，8.11(2H，d，J＝7.8Hz)，9.26(2H，bs)。
參考例6 2-(甲基氨基)乙基4-甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽向參考例1中得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)以及乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4-甲氧基苯甲酰氯(1.88g)和吡啶(0.97mL)。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.70g)和吡啶(0.97mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將乙酸乙酯(80mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入乙醚(20mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.99g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.48(2H，t，J＝5.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，8.06(2H，d，J＝8.7Hz)，9.04(2H，bs)。
參考例7 2-(甲基氨基)乙基3-氯苯甲酸酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)以及乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入3-氯苯甲酰氯(1.92g)和吡啶(0.97mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物在60℃攪拌6小時(shí)。將乙酸乙酯(80mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，加入乙醚(15mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.01g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.63(3H，s)，3.32(2H，m)，4.53(2H，t，J＝4.9Hz)，7.60(1H，t，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，s)，9.07(2H，bs)。
參考例8 2-(甲基氨基)乙基3，4-二氟苯甲酸酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入3，4-二氟苯甲酰氯(1.77g)和吡啶(0.97mL)。室溫?cái)嚢?天后，將乙酸乙酯(80mL)加入到反應(yīng)混合物中，將混合物用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮混合物。將殘留物用乙酸乙酯(15mL)洗滌，并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.05g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.53(2H，t，J＝5.0Hz)，7.64(1H，m)，8.00(1H，m)，8.25(1H，m)，9.25(2H，bs)。
參考例9
2-(甲基氨基)乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.30g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4-三氟甲氧基苯甲酰氯(1.83g)和吡啶(0.72mL)。將混合物在60℃攪拌25小時(shí)。將乙酸乙酯(60mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?4.5小時(shí)后，減壓濃縮混合物。將殘留物用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次，并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.83g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.63(3H，s)，3.31(2H，m)，4.54(2H，t，J＝4.9Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，8.24(2H，d，J＝8.5Hz)，9.02(2H，bs)。
參考例10 2-(甲基氨基)乙基4-氟苯甲酸酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中，加入4-氟苯甲酰氯(1.74g)和吡啶(0.97mL)。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將乙酸乙酯(80mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、水(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾收集沉淀的固體。將固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌兩次并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.89g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.32(2H，m)，4.52(2H，t，J＝4.9Hz)，7.34-7.44(2H，m)，8.16-8.24(2H，m)，9.18(2H，bs)。
參考例11
2-(甲基氨基)乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.54g)和吡啶(0.97mL)。在60℃攪拌14小時(shí)后，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.30g)、吡啶(0.97mL)和乙酸乙酯(10mL)，并將混合物在60℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)加入到濾液中。分配后，將乙酸乙酯層用1N鹽酸(30mL)、水(30mL)、硫酸銅(II)水溶液(30mL)、水(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)。將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入純化的產(chǎn)物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮混合物。加入甲苯(10mL)，并將混合物減壓濃縮。將殘留物懸浮在乙酸乙酯中，并濾出固體。用乙酸乙酯(15mL)洗滌后，將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.61(3H，s)，3.28-3.35(2H，m)，3.74(3H，s)，3.87(6H，s)，4.48-4.54(2H，m)，7.40(2H，s)，9.43(2H，br)。
參考例12 2-(甲基氨基)乙基2-吡啶羧酸酯二鹽酸鹽在冰冷條件下，向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)、2-吡啶羰基氯鹽酸鹽(2.67g)、吡啶(1.21mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.122g)在四氫呋喃中的溶液(100mL)中，滴加三乙胺(2.09mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。將有機(jī)層依次用5％硫酸銅(II)水溶液(100mL)、水(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50mL)和乙醇(100mL)中，并將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(15mL)加入到混合物中室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀的固體，用乙酸乙酯(100mL)洗滌兩次，并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.08g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，t，J＝5.4Hz)，3.35(2H，m)，4.63(2H，t，J＝5.0Hz)，5.26(1H，bs)，7.77-7.84(1H，m)，8.14-8.18(1H，m)，8.36-8.40(1H，m)，8.70-8.90(1H，m)，9.48(2H，br)。
參考例13 2-(甲基氨基)乙基甲氧基乙酸酯向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)以及乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入甲氧基乙酰氯(1.20g)和吡啶(0.97mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將乙酸乙酯(70mL)加入到反應(yīng)混合物中，將混合物用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和水(20mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙酸乙酯(5mL)中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮混合物。水(60mL)以及乙醚(30mL)加入到殘留物中。攪拌后，分離出水層。將水層用碳酸氫鈉堿化并用乙酸乙酯(40mL)萃取。將乙酸乙酯層在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(1.00g)。
1H-NMR(CDCl3)2.40(1H，bs)，3.06(3H，s)，3.44(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.1Hz)，3.75-3.82(2H，m)，4.13(2H，s)。
參考例14 2-(甲基氨基)乙基碳酸乙基酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)以及乙酸乙酯(20mL)中加入吡啶(0.97mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并滴加氯碳酸乙基酯(1.25mL)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并加入乙酸乙酯(50mL)。將混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入乙醚(10mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.66g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，3.16-3.22(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32-4.37(2H，m)，9.25(2H，br)。
異丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(3.50g)和乙酸乙酯(20mL)中加入異丙基氯碳酸酯(1.35g)和吡啶(1.94mL)。在冰浴下攪拌3.5小時(shí)后，加入異丙基氯碳酸酯(1.84g)，并將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將乙酸乙酯(120mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾收集沉淀的固體。將固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌，并在60℃減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.38g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.25(6H，d，J＝6.2Hz)，2.56(3H，s)，3.20(2H，t，J＝5.1Hz)，4.32(2H，t，J＝5.1Hz)，4.80(1H，m)，8.95(2H，bs)。
芐基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽向參考例1得到的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.75g)和乙酸乙酯(20mL)中加入吡啶(0.97mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并滴加芐基氯碳酸酯(1.57mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將吡啶(0.65mL)以及芐基氯碳酸酯(1.28mL)加入。室溫?cái)嚢?天后，在冰冷條件下加入吡啶(0.81mL)并緩慢滴加芐基氯碳酸酯(1.43mL)在乙酸乙酯中的溶液(5mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將乙酸乙酯(50mL)加入到混合物中，用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入乙醚(10mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.99g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.55(3H，s)，3.21(2H，t，J＝5.1Hz)，4.37(2H，t，J＝5.1Hz)，5.18(2H，s)，7.30-7.50(5H，m)，9.07(2H，br)。
參考例17 2-(甲基氨基)乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(2.97g)在四氫呋喃中的溶液(40mL)中，滴加吡啶(2.43mL)在四氫呋喃中的溶液(10mL)。在冰浴下攪拌10分鐘后，緩慢滴加四氫吡喃-4-醇(1.91g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮混合物，并將乙酸乙酯(50mL)以及水(50mL)加入到殘留物中。分出乙酸乙酯層，用0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮得到四氫吡喃-4-基氯碳酸酯(1.53g)。向在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(1.40g)和四氫呋喃(20mL)的混合物中，加入吡啶(0.78mL)，滴加上述得到的四氫吡喃-4-基氯碳酸酯(1.53g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，加入水(50mL)，將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將殘留物用5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝4∶1，然后3∶2)。將得到的無(wú)色油狀物(2.03g)溶解在乙醚(2mL)志中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(5mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入乙醚(10mL)并將混合物攪拌過夜。過濾收集沉淀的固體并減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.20g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.50-1.65(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.54(3H，s)，3.20(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.74-3.83(2H，m)，4.36(2H，t，J＝5.1Hz)，4.72-4.83(1H，m)，9.32(2H，br)。
參考例18 2-甲氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽向在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(1.75g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入吡啶(1.62mL并緩慢滴加2-甲氧基乙基氯碳酸酯(2.77g)在乙酸乙酯中的溶液(5mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，加入水(50mL)，將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將混合物用5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙醚(2mL)中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(5mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入乙醚(10mL)，并將混合物攪拌過夜。過濾收集沉淀的固體，并減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.56g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.54(3H，s)，3.19(2H，m)，3.26(3H，s)，3.52-3.57(2H，m)，4.20-4.25(2H，m)，4.33-4.39(2H，m)，9.26(2H，br)。
參考例19 叔丁基乙基(2-羥基乙基)氨基甲酸酯在冰冷條件下，向2-(乙基氨基)乙醇(8.91g)以及乙酸乙酯(100mL)的混合物中，加入焦碳酸二叔丁基酯(21.8g)。室溫?cái)嚢?天后，將混合物用飽和鹽水洗滌(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(19.0g)。
1H-NMR(CDCl3)1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，3.27(2H，q，J＝7.0Hz)，3.37(2H，t，J＝5.2Hz)，3.73(2H，q，J＝5.2Hz)。
參考例20
2-(乙基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽向在參考例19中得到的叔丁基乙基(2-羥基乙基)氨基甲酸酯(1.89g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中，加入乙酸酐(1.04mL)、吡啶(0.89mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.061g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入乙酸乙酯(50mL)，并將混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓濃縮混合物。將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(10mL)以及乙醚(20mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.54g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，2.07(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(2H，t，J＝5.3Hz)，4.24-4.30(2H，m)，9.17(2H，br)。
參考例21 叔丁基2-羥基乙基(異丙基)氨基甲酸酯向2-(異丙基氨基)乙醇(10.0g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中，加入焦碳酸二叔丁基酯(22.2g)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(100mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(21.21g)。
1H-NMR(CDCl3)1.12(6H，d，J＝6.6Hz)，3.30(2H，t，J＝5.0Hz)，3.71(2H，t，J＝5.0Hz)，3.80-4.30(1H，m)。
參考例22
2-(異丙基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽向在參考例21中得到的叔丁基2-羥基乙基(異丙基)氨基甲酸酯(5.0g)在四氫呋喃的溶液(15mL)中，加入吡啶(6.0mL)以及乙酸酐(2.79mL)并將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。將得到的無(wú)色油溶解在4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)中，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀的固體，并減壓干燥得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(3.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.25(6H，d，J＝6.6Hz)，2.08(3H，s)，3.10-3.40(3H，m)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，9.11(2H，br)。
參考例23 乙基2-(異丙基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽向在參考例21中得到的叔丁基2-羥基乙基(異丙基)氨基甲酸酯(5.0g)在四氫呋喃中的溶液(15mL)中，加入吡啶(6.0mL)以及乙基氯碳酸酯(2.81mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并將混合物減壓濃縮。將得到的無(wú)色油溶解在4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)中，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀的固體并減壓干燥得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(3.34g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.30(9H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.37(2H，t，J＝5.6Hz)，9.13(2H，br)。
參考例24 叔丁基環(huán)己基(2-羥基乙基)氨基甲酸酯向2-(環(huán)己基氨基)乙醇(14.3g)的乙醇溶液(200mL)中滴加焦碳酸二叔丁基酯(21.8g)。室溫?cái)嚢?天后，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(24.2g)。
1H-NMR(CDCl3)1.26-1.39(4H，m)，1.47(9H，s)，1.61-1.81(6H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.69(2H，t，J＝5.4Hz)，3.66-3.90(2H，br)。
參考例25 2-(環(huán)己基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例24中得到的叔丁基環(huán)己基(2-羥基乙基)氨基甲酸酯(2.43g)的四氫呋喃溶液(50mL)中，加入吡啶(1.05mL)、乙酸酐(1.23mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.122g)，并將混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、5％硫酸銅水溶液(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(15mL)中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(15mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入二異丙醚(20mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.78g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.05-2.03(10H，m)，2.07(3H，s)，2.90-3.10(1H，m)，3.17(2H，t，J＝5.2Hz)，4.29(2H，t，J＝5.2Hz)，9.19(2H，br)。
參考例26
2-(環(huán)己基氨基)乙基乙基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例24中得到的叔丁基環(huán)己基(2-羥基乙基)氨基甲酸酯(2.43g)的四氫呋喃溶液(50mL)中，加入吡啶(1.45mL)、乙基氯碳酸酯(1.71mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.122g)，并將混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、5％硫酸銅(II)水溶液(100mL)、水(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮混合物并將殘留物溶解在乙酸乙酯(15mL)中。將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(15mL)加入，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入二異丙醚(20mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.12g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.01-2.08(10H，m)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90-3.10(1H，m)，3.21(2H，t，J＝5.2Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39(2H，t，J＝5.2Hz)，9.27(2H，br)。
參考例27 2-苯胺基乙酸乙酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向2-苯胺基乙醇(137g)的四氫呋喃溶液(700mL)中加入吡啶(97.1mL)、乙酸酐(113.2mL)以及4-二甲基氨基吡啶(12.22g)，并將混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將乙酸乙酯(1L)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用水(1L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、5％硫酸銅(II)水溶液(1L)以及飽和鹽水(1L)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓蒸發(fā)。在冰冷條件下向得到的殘留物的乙酸乙酯(700mL)溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(250mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體得到白色固體的標(biāo)題化合物(156g)。
1H-NMR(CD3OD)2.11(3H，s)，3.71-3.76(2H，m)，4.32-4.37(2H，m)，7.49-7.64(5H，m)。
參考例28 叔丁基[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]甲基碳酸酯向[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]甲醇(2g根據(jù)在WO01/32652中記載的方法進(jìn)行合成)的四氫呋喃溶液(50mL)中，加入焦碳酸二叔丁基酯(3.48g)以及4-二甲基氨基吡啶(0.18g)，并將混合物回流1小時(shí)。將水(30mL)加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。將得到的有機(jī)層用飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。將減壓濃縮得到的殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.51g)。
1H-NMR(CDCl3)1.49(9H，s)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz)，4.99(2H，s)，5.00(1H，bs)，6.55(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.0，1.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz)。
參考例29 2-(甲基氨基)芐基乙酸酯向[2-(甲基氨基)苯基]甲醇(1.37g按照在WO01/32652中記載的方法進(jìn)行合成)的四氫呋喃溶液(50mL)中，加入吡啶(1.05mL)、乙酸酐(1.23mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.18g)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)層依次用5％硫酸銅(II)水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并將得到的殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶5，然后1∶3)得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)2.08(3H，s)，2.87(3H，s)，4.40(1H，br)，5.08(2H，s)，6.64-6.74(2H，m)，7.17-7.32(2H，m)。
參考例30 2-[(2-乙酰氧基乙基)氨基]乙基乙酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向2，2’-亞胺二乙醇(2.10g)以及乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入焦碳酸二叔丁基酯(4.37g)。攪拌1.5小時(shí)后，在冰冷條件下，加入乙酸酐(2.08mL)、吡啶(1.78mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.12g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓濃縮混合物。將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)加入到殘留物中，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(10mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(6.18g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.07(6H，s)，3.23(4H，t，J＝5.3Hz)，4.27-4.33(4H，m)，9.40(2H，br)。
參考例31 (S)-2-吡咯烷基甲基乙酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下向(S)-2-吡咯烷基甲醇(1.01g)以及乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入焦碳酸二叔丁基酯(2.18g)。攪拌1小時(shí)后，在冰冷條件下，加入乙酸酐(1.04mL)、吡啶(0.89mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.061g)。室溫?cái)嚢韬?小時(shí)，乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓濃縮混合物。將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到殘留物中，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(10mL)并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(1.68g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.56-2.10(4H，m)，2.06(3H，s)，3.05-3.24(2H，m)，3.63-3.68(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝11.8，8.1Hz)，4.26(1H，dd，J＝11.8，4.1Hz)，9.21(1H，br)，9.87(1H，br)。
參考例32 3-(甲基氨基)丙基苯甲酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向3-氨基-1-丙醇(0.75g)以及乙酸乙酯(2.25mL)的混合物中加入焦碳酸二叔丁基酯(2.18g)的乙酸乙酯溶液(0.25mL)。室溫?cái)嚢?1.5小時(shí)后，加入苯甲酰氯(1.30mL)、吡啶(0.98mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.012g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將乙酸乙酯(32.5mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(12.5mL)以及飽和鹽水(12.5mL)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并在冰冷條件下加入碘甲烷(5mL)，加入60％氫化鈉(0.4g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到冰冷的氯化銨水溶液(60mL)中。將混合物用乙醚(80mL)萃取以及用飽和鹽水(30mL)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓濃縮混合物。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，然后乙酸乙酯，然后丙酮∶乙酸乙酯＝1∶9)得到無(wú)色油狀的3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙基苯甲酸酯(2.52g)。加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(10mL)加入到殘留物中，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。經(jīng)乙醚(10mL)洗滌后，將固體減壓干燥得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.73g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.02-2.16(2H，m)，2.56(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，4.35(2H，t，J＝6.1Hz)，7.51(2H，m)，7.65-7.73(1H，m)，8.01(2H，d，J＝7.2Hz)，8.95(2H，br)。
參考例33 2-[(乙氧基羰基)(甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯向2-(甲基氨基)乙醇(100g)的乙酸乙酯溶液(1000mL)中加入吡啶(222mL)，在冰冷條件下用2小時(shí)滴加乙基氯碳酸酯(240mL)。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入水(300mL)，并分出乙酸乙酯層并用1N鹽酸(200mL)以及飽和鹽水(200mL)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮混合物，并將殘留物減壓蒸發(fā)得到無(wú)色的級(jí)分的標(biāo)題化合物(180g)，沸點(diǎn)為95-100℃(壓力0.1-0.2mmHg)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.40(6H，m)，2.97(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，4.05-4.35(6H，m)。
參考例34 2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯向在參考例33中得到的2-[(乙氧基羰基)(甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯(150g)的乙腈溶液(1500mL)中，加入三氯氧化磷(200mL)，并將混合物回流4天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘留物分批加入到攪拌的水(500mL)-冰(700g)-乙酸乙酯(300mL)混合物中，攪拌1分鐘后，加入飽和的鹽水(500mL)，并將混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。將乙酸乙酯層依次用飽和的鹽水(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)以及飽和鹽水(300mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。將殘留物減壓蒸發(fā)得到無(wú)色的級(jí)分的標(biāo)題化合物(77g)，沸點(diǎn)為100-105℃(壓力0.1-0.2mmHg)。
1H-NMR(CDCl3)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(3H×0.4，s)，3.22(3H×0.6，s)，3.68(2H×0.6，t，J＝4.8Hz)，3.78(2H×0.4，t，J＝4.8Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30-4.40(2H，m)。
參考例35 叔丁基4-羥基丁基氨基甲酸酯在冰冷條件下向4-氨基丁醇(3.57g)以及乙酸乙酯(9mL)的混合物中滴加焦碳酸二叔丁基酯(8.73g)以及乙酸乙酯(1mL)的混合物。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并將混合物用水(50mL)、1N鹽酸(40mL)、水(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(7.54g)。
1H-NMR(CDCl3)1.44(9H，s)，1.47-1.61(4H，m)，3.07-3.22(2H，m)，3.61-3.76(2H，m)，4.62(1H，bs)。
參考例36 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基乙酸酯向在參考例35中得到的叔丁基4-羥基丁基氨基甲酸酯(3.83g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入吡啶(1.80mL)以及乙酸酐(2.27g)，并將混合物室溫?cái)嚢?9小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、硫酸銅溶液(30mL)、水(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(4.55g)。
1H-NMR(CDCl3)1.44(9H，s)，1.51-1.69(4H，m)，2.05(3H，s)，3.15(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，4.55(1H，bs)。
參考例37
4-(甲基氨基)丁基乙酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例36中得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基乙酸酯(4.50g)和碘甲烷(4.85mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，加入氫化鈉(60％油中的分散體，0.94g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到冰-氯化銨水溶液中。將混合物用乙醚(120mL)萃取，并將乙醚層用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(40mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.28g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.58-1.70(4H，m)，2.01(3H，s)，2.50(3H，s)，2.82-2.90(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，8.90(2H，br)。
參考例38 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基乙基碳酸酯在冰冷條件下，向在參考例35中得到的叔丁基4-羥基丁基氨基甲酸酯(3.71g)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中，加入吡啶(1.71mL)以及乙基氯碳酸酯(2.55g)，并將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、硫酸銅水溶液(30mL)、水(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(4.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.46-1.80(4H，m)，3.15(2H，m)，4.11-4.25(4H，m)，4.54(1H，bs)。
參考例39
乙基4-(甲基氨基)丁基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例38中得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基乙基碳酸酯(4.90g)和碘甲烷(4.67mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中加入氫化鈉(60％的油分散體，0.90g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到冰-氯化銨水溶液中，并用乙醚(120mL)萃取。將乙醚層用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(40mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.86g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51-1.73(4H，m)，2.50(3H，s)，2.82-2.94(2H，m)，4.05-4.15(4H，m)，8.88(2H，br)。
參考例40 叔丁基3-羥基丙基氨基甲酸酯在冰冷條件下，向3-氨基丙醇(7.51g)以及乙酸乙酯(30mL)的混合物中滴加焦碳酸二叔丁基酯(21.8g)以及乙酸乙酯(3mL)的混合物。室溫?cái)嚢韬?2小時(shí)，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(80mL)、1N鹽酸(60mL)、水(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(16.01g)。
1H-NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，1.62-1.70(2H，m)，3.24(2H，q，J＝6.6Hz)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.73(1H，bs)。
參考例41 3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基乙酸酯向在參考例40中得到的叔丁基3-羥基丙基氨基甲酸酯(8.00g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中加入吡啶(4.06mL)以及乙酸酐(5.13g)，并將混合物室溫?cái)嚢?1小時(shí)。將乙酸乙酯(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(100mL)、硫酸銅水溶液(40mL)、水(60mL)以及飽和鹽水(60mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(8.34g)。
1H-NMR(CDCl3)1.44(9H，s)，1.77-1.86(2H，m)，2.06(3H，s)，3.20(2H，q，J＝6.3Hz)，4.12(2H，t，J＝6.3Hz)，4.67(1H，bs)。
參考例42 3-(甲基氨基)丙基乙酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例41中得到的3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基乙酸酯(17.28g)和碘甲烷(19.8mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(80mL)中加入氫化鈉(60％油中的分散體，3.82g)。室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到冰-氯化銨水溶液并用乙醚(300mL)萃取。將乙醚層用飽和鹽水(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(40mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(100mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.93g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.85-1.97(2H，m)，2.02(3H，s)，2.50(3H，s)，2.87-2.96(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，8.87(2H，br)。
參考例43 3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基乙基碳酸酯在冰冷條件下，向在參考例40中得到的叔丁基3-羥基丙基氨基甲酸酯(8.00g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中，加入吡啶(4.06mL)以及乙基氯碳酸酯(5.95g)，并將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)、硫酸銅水溶液(30mL)、水(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(9.31g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.82-1.90(2H，m)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，4.15-4.23(4H，m)，4.68(1H，bs)。
參考例44 乙基3-(甲基氨基)丙基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例43中得到的3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基乙基碳酸酯(9.31g)和碘甲烷(9.00mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(40mL)中，加入氫化鈉(60％油中的分散體，1.82g)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到冰-氯化銨水溶液并將混合物用乙醚(200mL)萃取。將乙醚層用飽和鹽水(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(40mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(200mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.98g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.91-2.00(2H，m)，2.50(3H，s)，2.88-2.98(2H，m)，4.08-4.16(4H，m)，8.90(2H，br)。
參考例45 叔丁基(2，3-二羥基丙基)甲基氨基甲酸酯在冰冷條件下，向3-(甲基氨基)-1，2-丙烷diol(24.5g)以及乙酸乙酯(50mL)的混合物中滴加焦碳酸二叔丁基酯(51.4g)以及乙酸乙酯(10mL)的混合物。室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并將溶液用水(80mL)、1N鹽酸(60mL)、水(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(26.9g)。
1H-NMR(CDCl3)1.47(9H，s)，2.92(3H，s)，3.20-3.36(2H，m)，3.41(2H，bs)，3.50-3.62(2H，m)，3.73-3.88(1H，m)。
參考例46 3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二基二乙酸酯鹽酸鹽向在參考例45中得到的叔丁基(2，3-二羥基丙基)甲基氨基甲酸酯(10.26g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中加入吡啶(10.11mL)以及乙酸酐(12.76g)，并將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將乙酸乙酯(300mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(150mL)、硫酸銅水溶液(100mL)、水(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(40mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(100mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.76g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.55(3H，s)，3.18-3.22(2H，m)，4.09-4.28(2H，m)，5.20-5.27(1H，m)，9.01(2H，br)。
參考例47 二乙基3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二價(jià)雙碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例45中得到的叔丁基(2，3-二羥基丙基)甲基氨基甲酸酯(15.53g)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入吡啶(18.35mL)以及乙基氯碳酸酯(24.62g)，并將混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將乙酸乙酯(300mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(150mL)、硫酸銅水溶液(100mL)、水(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(80mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(200mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(5.93g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.28(6H，m)，2.57(3H，s)，3.12-3.28(2H，m)，4.10-4.43(6H，m)，5.13-5.22(1H，m)，9.14(2H，br)。
參考例48 2-乙氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(2.97g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中，滴加2-乙氧基乙醇(1.80g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)。然后滴加吡啶(2.43mL)在四氫呋喃中的溶液(10mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮得到2-乙氧基乙基氯碳酸酯(1.29g)。向在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(1.23g)的四氫呋喃溶液(15mL)中加入吡啶(0.68mL)，并將上述得到2-乙氧基乙基氯碳酸酯的四氫呋喃溶液(5mL)滴加到混合物中，并將混合物室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，將水(50mL)加入其中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮混合物并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶5，然后2∶3)。將純化的產(chǎn)物(1.60g)溶解在乙醚(3mL)中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)，將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體并減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.94g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(3H，s)，3.18-3.25(2H，m)，3.44(2H，q，J＝7.0Hz)，3.56-3.60(2H，m)，4.19-4.24(2H，m)，4.30-4.37(2H，m)，8.79(2H，br)。
參考例49 3-甲氧基丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向氫化鋁鋰(2.85g)以及乙醚(100mL)的混合物中緩慢滴加甲基3-甲氧基丙酸酯(11.8g)的四氫呋喃溶液(50mL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物再次用冰冷卻并滴加水(3mL)以及10％氫氧化鈉水溶液(3mL)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，滴加?9mL)。將混合物攪拌一會(huì)。濾出沉淀并將濾液減壓濃縮得到無(wú)色油狀的3-甲氧基丙醇(7.64g)。
1H-NMR(CDCl3)1.83(2H，五重峰，J＝5.8Hz)，2.43(1H，t，J＝5.3Hz)，3.36(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，3.77(2H，q，J＝5.5Hz)。
在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(4.45g)的四氫呋喃溶液(50mL)中，滴加N-乙基二異丙基胺(5.75mL)。攪拌一會(huì)，滴加上述得到的3-甲氧基丙醇(2.70g)的四氫呋喃溶液(15mL)。并將混合物在冰冷條件下攪拌30分鐘，室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，將稀釋的鹽酸(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(30mL)以及飽和鹽水(30mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮得到3-甲氧基丙基氯碳酸酯(4.39g)。向在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(1.75g)四氫呋喃溶液(20mL)中加入吡啶(0.97mL)并滴加上述得到3-甲氧基丙基氯碳酸酯(1.83g)的四氫呋喃溶液(5mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入吡啶(0.65mL)以及3-甲氧基丙基氯碳酸酯(1.22g)的四氫呋喃溶液(5mL)，并將混合物進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取，并將乙酸乙酯層用5％檸檬酸水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，然后3∶7)。將純化的產(chǎn)物(3.40g)溶解在乙醚(5mL)中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(5mL)將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并將反應(yīng)混合物減壓濃縮。加入乙醚進(jìn)行重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(2.06g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.78-1.90(2H，m)，2.54(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，3.23(3H，s)，3.33-3.42(2H，m)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，9.27(2H，br)。
參考例50 2-(甲基氨基)乙基N，N-二甲基甘氨酸酯二鹽酸鹽將在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(3.50g)、N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽(5.29g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(7.67g)、三乙胺(5.58mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.22g)以及N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫甲醇∶乙酸乙酯＝5∶95，然后20∶80)。將1N鹽酸(24mL)加入到純化的產(chǎn)物中(2.46g)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(2.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.52(3H，s)，2.85(6H，s)，3.20(2H，m)，4.30(2H，s)，4.43-4.49(2H，m)，9.60(2H，br)，10.81(1H，br)。
參考例51 S-[2-(甲基氨基)乙基]硫代乙酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(3.50g)、硫代乙酸(1.72mL)以及三苯基膦(7.87g)在四氫呋喃中的溶液(50mL)中，緩慢滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(5.91mL)在四氫呋喃中的溶液(10mL)。將混合物在冰冷條件下攪拌1小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次用冰冷卻并加入三苯基膦(7.87g)以及偶氮二羧酸二異丙基酯(5.91mL)的四氫呋喃溶液(10mL)，將混合物在冰冷條件下攪拌30分鐘。加入硫代乙酸(1.14mL)并將混合物在冰冷條件下攪拌30分鐘，在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將己烷和二異丙醚加入到殘留物中。濾出沉淀并將濾液減壓濃縮。重復(fù)該步驟并將飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入，將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝5∶95，然后用15∶85)。將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到純化的產(chǎn)物(4.47g)中，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將乙酸乙酯和乙醚加入到殘留物中進(jìn)行重結(jié)晶得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(1.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.38(3H，s)，2.52(3H，s)，2.96-3.08(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，9.35(2H，br)。
參考例52 乙基2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(99.52g)以及乙酸乙酯(200mL)的混合物中滴加焦碳酸二叔丁基酯(208.57g)以及乙酸乙酯(50mL)的混合物。室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用水(200mL)、1N鹽酸(200mL)、水(300mL)以及飽和鹽水(300mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的叔丁基[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸酯(169.2g)。
1H-NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，3.33(2H，q，J＝5.1Hz)，3.54-3.59(4H，m)，3.74(2H，q，J＝5.1Hz)，4.88(2H，bs)。
在冰冷條件下，向上述得到的叔丁基[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸酯(53.93g)和乙酸乙酯(350mL)的混合物中加入吡啶(53.78mL)以及乙基氯碳酸酯(70.57g)，并將混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將乙酸乙酯(500mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(500mL)、硫酸銅水溶液(200mL)、水(300mL)以及飽和鹽水(300mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮得到無(wú)色油狀的2-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基]乙基乙基碳酸酯(93.19g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，3.32(2H，t，J＝5.1Hz)，3.54(2H，t，J＝5.1Hz)，3.67-3.74(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.26-4.31(2H，m)，4.91(1H，bs)。
在冰冷條件下，向上述得到的2-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基]乙基乙基碳酸酯(93.15g)和碘甲烷(83.6mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(350mL)中，加入氫化鈉(60％油中的分散體16.12g)。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到冰-氯化銨水溶液中，并用乙醚(800mL)萃取。將乙醚層用飽和鹽水(300mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(300mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(300mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(33.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.51(3H，s)，3.02-3.09(2H，m)，3.65-3.72(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(2H，t，J＝4.5Hz)，9.06(2H，br)。
參考例53 乙基2-[甲基[[2-(甲基氨基)乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯鹽酸鹽在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(11.87g)在四氫呋喃的溶液(100mL)中，滴加吡啶(9.71mL)在四氫呋喃中的溶液(20mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，滴加在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(17.52g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(500mL)以及無(wú)水硫酸鈉加入到殘留物中。過濾后，將濾液減壓濃縮。在冰冷條件下，向得到的殘留物中，加入2-(甲基氨基)乙醇(5.00g)的乙酸乙酯溶液(50mL)以及三乙胺(10.0mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將乙酸乙酯(300mL)加入到反應(yīng)混合物中，用水(150mL)以及飽和鹽水(200mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮后，在冰冷條件下，向殘留物以及乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入吡啶(2.91mL)以及乙基氯碳酸酯(3.44g)，并將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將乙酸乙酯(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，用水(100mL)、硫酸銅水溶液(50mL)、水(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮混合物并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)。向純化的產(chǎn)物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(30mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(100mL)，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體。將固體減壓干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.90g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.57(3H，bs)，2.86(1.5H，s)，2.93(1.5H，s)，3.16(2H，bs)，3.34(1H，bs)，3.48(1H，t，J＝5.1Hz)，3.58(1H，t，J＝5.1Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16-4.24(4H，m)，8.94(1H，br)。
參考例54 2-(甲基氨基)乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯二鹽酸鹽將乙基哌啶-4-羧酸酯(4.72g)，碘甲烷(2.24mL)、碳酸鉀(8.29g)以及乙腈(50mL)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并加入水(150mL)，將混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮。將1N氫氧化鈉水溶液(20mL)加入到殘留物(2.64g)中，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過加入1N鹽酸(20mL)中和反應(yīng)混合物，并將混合物減壓濃縮。將乙醇加入到殘留物中，并濾出沉淀。將濾液減壓濃縮。重復(fù)該步驟并將乙醇和乙酸乙酯加入到殘留物中進(jìn)行重結(jié)晶得到無(wú)色固體的1-甲基哌啶-4-羧酸(1.79g)。
1H-NMR(CD3OD)1.80-1.98(2H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.28-2.42(1H，m)，2.78(3H，s)，2.88-3.04(2H，m)，3.32-3.44(2H，m)。
將上述得到的1-甲基哌啶-4-羧酸(1.72g)、在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(1.75g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(2.30g)、4-二甲基氨基吡啶(0.24g)以及乙腈(50mL)的混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝50∶50，然后80∶20)。將1N鹽酸(25mL)加入到純化的產(chǎn)物(2.73g)中，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并加入異丙醇，將混合物再次減壓濃縮，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.72g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.70-2.20(4H，m)，2.40-3.50(13H，m)，4.31(2H，m)，9.25(2H，br)，10.77(1H，br)。
參考例55 2-[[4-(氨基羰基)苯基]氨基]乙基乙酸酯將4-氟芐腈(6.06g)、2-氨基乙醇(3.71g)、碳酸鉀(8.29g)以及二甲基亞砜(50mL)的混合物00(C攪拌1過夜。將水(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用乙酸乙酯萃取(200mL×4)。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝30∶70，然后50∶50，然后80∶20，然后乙酸乙酯)得到黃色固體的4-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈(5.89g)。
1H-NMR(CDCl3)2.04(1H，t，J＝4.8Hz)，3.33(2H，m)，3.86(2H，q，J＝4.8Hz)，4.66(1H，br)，6.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.7Hz)。
將上述得到的4-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈(0.81g)、氫氧化鉀(1.12g)以及叔丁醇(20mL)在100℃攪拌1小時(shí)。將水(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(80mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。向殘留物(0.83g)、吡啶(0.49mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.061g)的四氫呋喃的溶液(10mL)中，滴加乙酸酐(0.57mL)的四氫呋喃溶液(1mL)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(80mL)，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(80mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝30∶70，然后60∶40)得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.68g)。
1H-NMR(CDCl3)2.08(3H，s)，3.44(2H，q，J＝5.6Hz)，4.29(2H，t，J＝5.4Hz)，4.48(1H，br)，6.59(2H，d，J＝8.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.9Hz)。
參考例56 2-(甲基氨基)乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯二鹽酸鹽在冰冷條件下，向N，N’-羰基二咪唑(3.36g)在四氫呋喃中的溶液(40mL)中，緩慢滴加在參考例1中得到的叔丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸酯(3.30g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)。將混合物在冰冷條件下攪拌40分鐘并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入N，N’-羰基二咪唑(0.31g)，并將混合物繼續(xù)攪拌3天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將乙酸乙酯(150mL)加入到殘留物中。將混合物用飽和鹽水(100mL×2)、水(50mL×3)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮得到無(wú)色油狀的2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基1H-咪唑-1-羧酸酯(5.24g)。
1H-NMR(CDCl3)1.39(9H×0.5，s)，1.42(9H×0.5，s)，2.94(3H，m)，3.63(2H，m)，4.51(2H，t，J＝5.3Hz)，7.06(1H，m)，7.42(1H，m)，8.13(1H，s)。
將上述得到的2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基1H-咪唑-1-羧酸酯(1.35g)、1-甲基-4-哌啶醇(1.38g)以及乙腈(20mL)的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入1-甲基-4-哌啶醇(0.92g)并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將1N鹽酸(12mL)加入到殘留物(1.60g)中，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將水、異丙醇以及乙酸乙酯加入，并經(jīng)過濾收集沉淀的固體得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.09g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.85-2.20(4H，m)，2.55(3H，s)，2.70(3H×0.5，s)，2.73(3H×0.5，s)，2.90-3.50(6H，m)，4.38(2H，m)，4.65-5.00(1H，m)，9.21(2H，br)，11.10(1H，br)。
實(shí)施例1 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中，滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例2中得到的2-(甲基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.77g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮混合物，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯)，并進(jìn)一步經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，然后乙酸乙酯，然后丙酮∶乙酸乙酯＝1∶4，然后1∶1)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.13g)。
1H-NMR(CDCl3)2.10(3H，s)，2.24(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.60-4.00(2H，br)，4.25-4.50(4H，m)，4.89(1H，d，J＝13.3Hz)，5.05(1H，d，J＝13.3Hz)，6.65(1H，d，J＝5.5Hz)，7.35-7.51(3H，m)，7.80-7.90(1H，m)，8.35(1H，d，J＝5.5Hz)。
實(shí)施例2
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基三甲基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中，滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例3中得到的2-(甲基氨基)乙基三甲基乙酸酯鹽酸鹽(0.98g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用洗脫丙酮∶己烷＝1∶3，然后3∶2)。從丙酮-二異丙醚中結(jié)晶并從丙酮-二異丙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.01g)。
1H-NMR(CDCl3)1.23(9H，s)，2.23(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，4.30-4.50(4H，m)，4.80-5.20(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.78-7.88(1H，m)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例3
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基環(huán)己烷羧酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中，滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例4中得到的2-(甲基氨基)乙基環(huán)己烷羧酸酯鹽酸鹽(1.11g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在攪拌60℃過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用洗脫丙酮∶己烷＝1∶3，然后3∶2)。從丙酮-二異丙醚中結(jié)晶并從丙酮-二異丙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.11g)。
1H-NMR(CDCl3)1.10-1.55(5H，m)，1.55-1.82(3H，m)，1.84-1.98(2H，m)，2.23(3H，s)，2.27-2.40(1H，m)，3.08(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，4.30-4.50(4H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.4Hz)，7.35-7.48(3H，m)，7.84(1H，d，J＝6.9Hz)，8.34(1H，d，J＝5.4Hz)。
實(shí)施例4
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌后1小時(shí)，加入在參考例5中得到的2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.08g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用洗脫丙酮∶己烷＝1∶3，然后3∶2)。從丙酮-乙醚中結(jié)晶并從丙酮-乙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.09g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.50-4.30(2H，br)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.68(2H，m)，4.80-5.20(2H，br)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.26-7.48(5H，m)，7.53-7.61(1H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(2H，d，J＝7.2Hz)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例5
2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.99g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中，滴加吡啶(0.81mL)在四氫呋喃中的溶液(2mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例5中得到的2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽(2.16g)。加入三乙胺(1.39mL)的四氫呋喃溶液(2mL)溶液，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(100mL)以及水(100mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(40mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(2.90g)、三乙胺(2.20mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.096g)，并將混合物60℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(150mL)以及水(80mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯)。從丙酮中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(2.62g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.13(3H，bs)，3.68-3.98(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.69(2H，m)，4.80-5.10(2H，bm)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.27-7.48(5H，m)，7.59(1H，m)，7.83(1H，m)，8.06(2H，d，J＝6.0Hz)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例6
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-甲氧基苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.584g)在四氫呋喃中的溶液(18mL)中，滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌40分鐘后，加入在參考例6中得到的2-(甲基氨基)乙基4-甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.48g)。加入三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(25mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.55g)、三乙胺(1.17mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.051g)，并將混合物60℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(150mL)以及水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.11(3H，bs)，3.68-3.90(2H，bm)，3.85(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.9Hz)，4.58-4.72(2H，m)，4.82-5.14(2H，bm)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.40(3H，m)，7.82(1H，m)，7.99(2H，d，J＝9.0Hz)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例7 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3-氯苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中，滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例7中得到的2-(甲基氨基)乙基3-氯苯甲酸酯鹽酸鹽(1.50g)。加入三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(25mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.44g)、三乙胺(1.09mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.048g)，并將混合物60℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1)得到無(wú)色漿狀的標(biāo)題化合物(0.84g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.78-4.08(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.64-5.08(4H，bm)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.34-7.42(4H，m)，7.56(1H，m)，7.82(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，s)，8.34(1H，d，J＝5.2Hz)。
實(shí)施例8
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4-二氟苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中，滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例8中得到的2-(甲基氨基)乙基3，4-二氟苯甲酸酯鹽酸鹽(1.51g)。加入三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(50mL)加入到殘留物中并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(25mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.71g)、三乙胺(1.29mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.056g)，并將混合物60℃攪拌17小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(100mL)以及水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，并將水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。將乙酸乙酯層合并，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后2∶1)，并經(jīng)堿性硅膠層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。從丙酮-二異丙醚中結(jié)晶并從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.37g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，3.11(3H，bs)，3.82-4.08(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.60-5.14(4H，bm)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.20(1H，m)，7.33-7.41(3H，m)，7.78-7.92(3H，m)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例9 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中，滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例9中得到的2-(甲基氨基)乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.79g)。加入三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(25mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.57g)、三乙胺(1.18mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.052g)，并將混合物60℃攪拌4.5小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(100mL)以及水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，并將水層用乙酸乙酯(30mL)萃取。將乙酸乙酯層合并，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，并進(jìn)一步經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)得到無(wú)色漿狀的標(biāo)題化合物(1.44g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.11(3H，bs)，3.85-4.05(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.60-5.12(4H，bm)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.40(3H，m)，7.82(1H，d，J＝7.2Hz)，8.09(2H，d，J＝8.7Hz)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例10 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基4-氟苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中，滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例10中得到的2-(甲基氨基)乙基4-氟苯甲酸酯鹽酸鹽(1.40g)。加入三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，漿乙酸乙酯(80mL)以及水(40mL)加入到殘留物中并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.32g)、三乙胺(1.00mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.049g)，并將混合物在60℃攪拌14.5小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(150mL)以及水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物從乙酸乙酯∶己烷＝1∶1中結(jié)晶并過濾收集。從丙酮中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.78-4.20(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.58-5.08(4H，bm)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.11(2H，t，J＝8.4Hz)，7.28-7.44(3H，m)，7.81-7.86(1H，m)，8.03-8.11(2H，m)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例11 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.60g)在四氫呋喃中的溶液溶液(30mL)中，滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液溶液(1mL)。在冰浴下攪拌10分鐘后，加入在參考例11中得到的2-(甲基氨基)乙基3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.22g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用稀鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物60℃攪拌3小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用洗脫丙酮∶己烷＝1∶3，然后3∶2)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.56g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，3.12(3H，bs)，3.50-4.30(2H，br)，3.83(6H，s)，3.90(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.67(2H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.25-7.40(5H，m)，7.78-7.86(1H，m)，8.33(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例12 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基2-吡啶羧酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.422g)在四氫呋喃中的溶液溶液(30mL)滴加吡啶(0.345mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例12中得到的2-(甲基氨基)乙基2-吡啶羧酸酯二鹽酸鹽(1.08g)。滴加三乙胺(1.19mL)后，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的固體并將濾液減壓濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中，并加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.31g)、三乙胺(0.99mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.043g)。將混合物60℃攪拌24小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(100mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。從丙酮-乙醚中結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.9g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.16(3H，s)，3.80-4.20(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.60-5.10(4H，m)，6.64(1H，d，J＝5.8Hz)，7.29-7.40(2H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.81-7.89(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.8Hz)，8.75-8.79(1H，m)。
實(shí)施例13 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基甲氧基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.652g)在四氫呋喃中的溶液溶液(15mL)中滴加吡啶(0.55mL)在四氫呋喃中的溶液溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例13中得到的2-(甲基氨基)乙基甲氧基乙酸酯(0.99g)，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(15mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.13g)、三乙胺(0.86mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物60℃攪拌4天。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，并將乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)以及水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯，然后丙酮∶乙酸乙酯＝1∶3)，并進(jìn)一步經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后3∶1)得到無(wú)色漿狀的標(biāo)題化合物(0.588g)。
1H-NMR(CDCl3)2.32(3H，s)，2.68(3H，s)，3.48(3H，s)，3.69-4.02(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.67(2H，t，J＝6.6Hz)，4.99(1H，d，J＝13.9Hz)，5.12(1H，d，J＝13.9Hz)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.29-7.46(2H，m)，7.62(1H，m)，7.81(1H，m)，8.25(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例14 乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.31g)在四氫呋喃中的溶液溶液(40mL)中滴加吡啶(1.07mL)在四氫呋喃中的溶液溶液(2mL)。在冰浴下攪拌10分鐘后，加入在參考例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(2.02g)。滴加三乙胺(1.84mL)在四氫呋喃中的溶液溶液(2mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(100mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(50mL)以及飽和鹽水(100mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(50mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(3.69g)、三乙胺(2.09mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.12g)，并將混合物60℃攪拌6小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(100mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用洗脫乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后乙酸乙酯)。從乙醚中結(jié)晶并從乙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(3.84g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.23(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.50-4.20(2H，br)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.45(2H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.50(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例15 異丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液溶液(30mL)中，滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例15中得到的異丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.99g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。依次加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)、吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)以及三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌12小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用丙酮∶己烷＝1∶3，然后3∶2洗脫)，并進(jìn)一步經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后乙酸乙酯洗脫)。從乙醚中結(jié)晶并從丙酮-二異丙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.58g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(6H，d，J＝6.3Hz)，2.23(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，4.37(2H，q，J＝7.9Hz)，4.32-4.53(2H，m)，4.80-5.20(3H，m)，6.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，8.34(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例16 異丙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例15中得到的異丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.18g)。加入三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(80mL)以及水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水洗滌(30mL)并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(25mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.73g)、三乙胺(1.31mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.057g)，并將混合物1H-NMR(CDCl3)1.31(6H，d，J＝6.6Hz)，2.23(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.50-3.90(2H，bm)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.36-4.58(2H，bm)，4.79-5.15(3H，m)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.48(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，8.34(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例17
芐基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例16中得到的芐基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.08g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用丙酮∶己烷＝1∶3，然后3∶2洗脫)。從丙酮-乙醚中結(jié)晶并從丙酮-乙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.17g)。
1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.05(3H，bs)，3.50-4.20(2H，br)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.46(2H，m)，4.80-5.10(2H，br)，5.17(2H，s)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，7.26-7.48(8H，m)，7.77-7.88(1H，m)，8.33(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例18
2-[M乙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.48g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.39mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌20分鐘后，加入在參考例17中得到的2-(甲基氨基)乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯鹽酸鹽(0.96g)。滴加三乙胺(0.67mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL中)。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.26g)、三乙胺(0.71mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.042g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后乙酸乙酯洗脫)。從乙醚中結(jié)晶并從丙酮-二異丙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.45g)。
1H-NMR(CDCl3)1.64-1.81(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，3.45-3.57(2H，m)，3.87-3.97(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.45(2H，m)，4.77-5.15(3H，m)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.83(1H，d，J＝6.9Hz)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例19 2-甲氧基乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌10分鐘后，加入在參考例18中得到的2-甲氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.07g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.85g)、三乙胺(1.05mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.061g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后乙酸乙酯洗脫)。從乙酸乙酯-乙醚中結(jié)晶并從乙酸乙酯-二異丙醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.37(3H，s)，3.50-4.20(2H，br)，3.59-3.65(2H，m)，4.28-4.33(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.46(2H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.47(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例20 2-[乙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌10分鐘后，加入在參考例20中得到的2-(乙基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.67g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后乙酸乙酯洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.58g)。
1H-NMR(CDCl3)1.25(3H，m)，2.08(3H，s)，2.23(3H，s)，3.30-4.10(4H，br)，4.23-4.45(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.75-5.20(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.84(1H，d，J＝6.9Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例21 2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.543g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.445mL)在四氫呋喃中的溶液的溶液(5mL)。并將混合物在0(C攪拌30分鐘。加入在參考例22中得到的2-(異丙基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(1.0g)。滴加三乙胺(0.805mL)在四氫呋喃中的溶液(5mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將水(30mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將得到的油狀物溶解在四氫呋喃(5mL)中，并加入到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.73g)、三乙胺(1.53mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.134g)在四氫呋喃中(20mL)的溶液中。將混合物在40℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(30mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，然后乙酸乙酯洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.50g)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.40(6H，m)，2.05(3H×0.4，s)，2.11(3H×0.6，s)，2.18(3H×0.6，s)，2.27(3H×0.4，s)，3.40-3.60(1H，m)，3.70-4.60(6H，m)，4.70-5.25(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.8Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.75-7.90(1H，m)，8.37(1H，d，J＝5.8Hz)。
實(shí)施例22 乙基2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.467g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.381mL)在四氫呋喃中的溶液(5mL)，并將混合物0℃攪拌30分鐘。將在參考例23中得到的乙基2-(異丙基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.0g)加入到反應(yīng)混合物中，滴加三乙胺(0.69mL)在四氫呋喃中的溶液(5mL)，并將混合物0℃攪拌15分鐘并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(30mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將得到的油狀物溶解在四氫呋喃(5mL)中，并加入到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.48g)、三乙胺(1.32mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.115g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中，并將混合物40℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(30mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，然后乙酸乙酯洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.20g)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.40(9H，m)，2.17(3H×0.6，s)，2.27(3H×0.4，s)，3.40-3.70(1H，m)，3.75-4.65(8H，m)，4.70-5.30(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.8Hz)，7.35-7.55(3H，m)，7.75-7.90(1H，m)，8.38(1H，d，J＝5.8Hz)。
實(shí)施例23 2-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.593g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.485mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例25中得到的2-(環(huán)己基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(1.33g)，滴加三乙胺(0.84mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中，并加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.61g)、三乙胺(1.21mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.053g)。將混合物在60(C攪拌24小時(shí)。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，然后乙酸乙酯洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(2.12g)。
1H-NMR(CDCl3)1.00-2.42(16H，m)，3.30-3.70(2H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.27-4.42(2H，m)，4.40(2H，q，J＝8.2Hz)，4.78(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，4.97(2H×0.5，s)，5.20(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，6.67(1H，d，J＝5.8Hz)，7.36-7.46(3H，m)，7.81-7.91(1H，m)，8.39(1H，d，J＝5.8Hz)。
實(shí)施例24
2-[環(huán)己基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.238g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.20mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例26中得到的2-(環(huán)己基氨基)乙基乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.605g)，滴加三乙胺(0.335mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中，并加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.60g)、三乙胺(0.45mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.02g)。將混合物在60℃攪拌24小時(shí)。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，然后乙酸乙酯洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.02-2.27(16H，m)，3.40-4.60(9H，m)，4.78(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，4.97(2H×0.5，s)，5.44(1H×0.5，d，J＝13.2Hz)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，7.32-7.54(3H，m)，7.80-7.91(1H，m)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例25
2-[[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(13.4g)在四氫呋喃中的溶液(350mL)中滴加吡啶(10.38mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例27中得到的2-苯胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(25.9g)，滴加三乙胺(18.4mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將乙酸乙酯(500mL)以及水(500mL)加入到殘留物中，并將混合物攪拌。分出乙酸乙酯層，用飽和鹽水(500mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮得到2-[(氯羰基)(苯基)氨基]乙基乙酸酯。將其溶解在四氫呋喃(300mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(41.2g)、三乙胺(15.6mL)以及4-二甲基氨基吡啶(1.363g)，并將混合物在60℃攪拌3小時(shí)。將乙酸乙酯(800mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(800mL)以及飽和的鹽水(800mL)洗滌兩次，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后1∶1洗脫)。從中結(jié)晶乙醚得到白色固體的標(biāo)題化合物(54.1g)。
1H-NMR(CDCl3)2.00(3H，s)，2.25(3H，s)，4.15-4.48(6H，m)，4.83(1H，d，J＝13.6Hz)，5.05(1H，d，J＝13.6Hz)，6.67(1H，d，J＝5.4Hz)，7.03-7.45(8H，m)，7.64-7.69(1H，m)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)。
實(shí)施例26
2-[[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯向按照實(shí)施例25中同樣方法制備的2-[(氯羰基)(苯基)氨基]乙基乙酸酯(0.58g)在四氫呋喃的溶液(10mL)中，加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.739g)、三乙胺(0.558mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.024g)，并將混合物在60℃攪拌15小時(shí)。將乙酸乙酯(30mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用水(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用丙酮∶己烷＝1∶4，然后3∶2洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.779g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.25(3H，s)，4.20-4.48(6H，m)，4.83(1H，d，J＝13.6Hz)，5.05(1H，d，J＝13.6Hz)，6.67(1H，d，J＝5.8Hz)，7.03-7.45(8H，m)，7.64-7.69(1H，m)，8.40(1H，d，J＝5.8Hz)。
實(shí)施例27 叔丁基[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]-3-吡啶基]甲基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.30g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.24mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例28中得到的叔丁基[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]甲基碳酸酯(0.71g)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的固體并將濾液減壓濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.92g)、三乙胺(0.70mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.031g)，并將混合物在1H-NMR(CDCl3)1.46(9H，s)，2.25(3H，s)，3.54(3H，s)，4.37(2H，q，J＝8.0Hz)，4.95(2H，s)，5.15(1H，d，J＝14.0Hz)，5.27(1H，d，J＝14.0Hz)，6.63(1H，d，J＝5.4Hz)，7.26-7.45(3H，m)，7.69-7.87(3H，m)，8.33(1H，d，J＝5.4Hz)，8.44-8.46(1H，m)。
實(shí)施例28 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]芐基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.46g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中滴加吡啶(1.16mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例29中得到的2-(甲基氨基)芐基乙酸酯(2.57g)，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的固體并將濾液減壓濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(40mL)中，加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(4.41g)、三乙胺(3.33mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.15g)，并將混合物在60℃攪拌18小時(shí)。將水(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用丙酮∶己烷＝1∶4，然后1∶2洗脫)。從乙酸乙酯-乙醚-己烷中結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.76g)。
1H-NMR(CDCl3)2.10(3H，s)，2.00-2.30(3H，br)，3.20-3.50(3H，br)，4.38(2H，q，J＝7.6Hz)，4.70-5.20(2H，m)，5.20-5.50(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.4Hz)，7.10-7.82(8H，m)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)。
實(shí)施例29 2-[[2-(乙酰氧基)乙基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌10分鐘后，加入在參考例30中得到的2-[(2-乙氧基乙基)氨基]乙基乙酸酯鹽酸鹽(1.13g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的固體并將濾液減壓濃縮。將乙酸乙酯(20mL)加入到殘留物中，濾出沉淀的固體并將濾液減壓濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(30mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.48g)、三乙胺(1.12mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯洗脫)，并進(jìn)一步經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯洗脫)。將得到的產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入活性炭并將混合物攪拌過夜。濾出活性炭并將濾液減壓濃縮得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.60g)。
1H-NMR(CDCl3)2.06(3H，s)，2.08(3H，s)，2.24(3H，s)，3.40-4.45(8H，m)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.88(1H，d，J＝13.2Hz)，5.05(1H，d，J＝13.2Hz)，6.66(1H，d，J＝5.6Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.87(1H，d，J＝6.9Hz)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例30 [(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]-2-吡咯烷基]甲基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例31中得到的(S)-2-吡咯烷基甲基乙酸酯鹽酸鹽(0.90g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌1天并在室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯洗脫)并進(jìn)一步經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶1，然后乙酸乙酯，然后丙酮∶乙酸乙酯＝1∶4，然后2∶3洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.80g)。
1H-NMR(CDCl3)1.80-2.30(4H，m)，2.09(3H，s)，2.30(3H，s)，3.39(1H，m)，3.50-3.62(1H，m)，4.20-4.45(4H，m)，4.58(1H，m)，4.89(1H，d，J＝13.5Hz)，4.96(1H，d，J＝13.5Hz)，6.65(1H，d，J＝5.9Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，8.38(1H，d，J＝5.9Hz)。
實(shí)施例31 乙基[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.50g)在四氫呋喃中的溶液(30mL)中滴加吡啶(0.40mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入肌氨酸乙基酯鹽酸鹽(0.77g)。滴加三乙胺(0.70mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的固體并將濾液減壓濃縮。將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(33mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉(1.37g)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯洗脫)得到黃色無(wú)定型的固體的標(biāo)題化合物(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.70-4.30(2H，br)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.82-5.10(2H，br)，6.63(1H，d，J＝5.5Hz)，7.34-7.52(2H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.32(1H，d，J＝5.5Hz)。
實(shí)施例32 2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.344g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.281mL)在四氫呋喃中的溶液(5mL)，并將混合物在0℃攪拌30分鐘，加入在參考例5中得到的2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯鹽酸鹽(0.750g)。加入三乙胺(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(5mL)，并將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(30mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將得到的油狀物溶解在四氫呋喃(5mL)中的溶液，加入到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.0g)，三乙胺(0.808mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.071g)在四氫呋喃的溶液(10mL)中，并將混合物在40℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(30mL)加入到殘留物中。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物和2-[[[6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基苯甲酸酯的1∶1混合物(1.50g)。
1H-NMR(CDCl3)2.05-2.35(6H，m)，3.00-3.30(3H，br)，3.60-4.40(8H，m)，4.60-5.10(4H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.20-7.70(4H，m)，7.95-8.25(3H，m)。
實(shí)施例33 3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例32中得到的3-(甲基氨基)丙基苯甲酸酯鹽酸鹽(1.38g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(25mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.63g)、三乙胺(1.23mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.054g)，并將混合物在60℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型的固體的標(biāo)題化合物(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，2.20-2.30(2H，bm)，3.06(3H，bs)，3.60-3.75(2H，bm)，4.36(2H，q，J＝7.8Hz)，4.30-4.50(2H，bm)，4.80-5.15(2H，bm)，6.62(1H，d，J＝5.7Hz)，7.26-7.44(5H，m)，7.54(1H，m)，7.81(1H，m)，7.93-8.03(2H，bm)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例34 2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌20分鐘后，加入在參考例17中得到的2-(甲基氨基)乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯鹽酸鹽(1.43g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(20mL)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.63g)、三乙胺(1.23mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.027g)，并將混合物在60(C攪拌17.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(120mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)，然后經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后2∶1洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)1.64-1.81(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.23(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.40-4.30(2H，br)，3.46-3.59(2H，m)，3.87-3.99(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.45(2H，m)，4.77-5.15(3H，m)，6.65(1H，d，J＝5.4Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.85(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.4Hz)。
實(shí)施例35 乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.10g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.63g)、三乙胺(1.23mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.054g)，并將混合物在60℃攪拌14小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)，并且然后經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后2∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.27g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.50-4.76(4H，br)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.9Hz)，4.84-5.14(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.46(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，8.34(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例36 乙基2-[甲基[[(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.10g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.15g)、三乙胺(0.87mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.035g)，并將混合物在60℃攪拌12小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.23(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.50-4.56(4H，br)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.9Hz)，4.84-5.14(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.34-7.50(3H，m)，7.85(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例37
乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.10g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入利用在JP-A-63-146882中記載的方法合成的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.44g)、三乙胺(1.16mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.049g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.721g)。
1H-NMR(CDCl3)1.25-1.34(3H，m)，2.23(6H，s)，3.15，3.32(合計(jì)3H，s)，3.72(3H，s)，3.90-4.53(9H，m)，4.86(1H，d，J＝13.4Hz)，4.95(1H，d，J＝13.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，8.22(1H，s)。
實(shí)施例38
2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例2中得到的2-(甲基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.922g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入利用在JP-A-63-146882中記載的方法合成的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.85g)、三乙胺(0.70mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.025g)，并將混合物在60℃攪拌5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(90mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.173g)。
1H-NMR(CDCl3)2.04，2.09(合計(jì)3H，s)，2.24(6H，s)，3.13，3.30(合計(jì)3H，s)，3.45-3.97(2H，m)，3.72(3H，s)，3.97(3H，s)，4.15-4.50(2H，m)，4.85(1H，d，J＝13.1Hz)，4.96(1H，d，J＝13.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.9Hz)，7.96(1H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，s)。
實(shí)施例39
2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.243mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例27中得到的2-苯胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(0.647g)。滴加三乙胺(0.419mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(20mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入利用在JP-A-63-146882中記載的方法合成的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.867g)、三乙胺(0.697mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.020g)，并將混合物在60℃攪拌10小時(shí)。減壓濃縮后，將水(20mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.311g)。
1H-NMR(CDCl3)1.96(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，3.72(3H，s)，4.01(3H，s)，4.12-4.52(4H，m)，4.78-5.22(2H，m)，6.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02-7.18(3H，m)，7.32-7.48(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，8.26(1H，s)。
實(shí)施例40
4-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例37中得到的4-(甲基氨基)丁基乙酸酯鹽酸鹽(1.08g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.02g)、三乙胺(0.77mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型的固體的標(biāo)題化合物(0.93g)。
1H-NMR(CDCl3)1.65-1.85(4H，m)，2.03(3H，s)，2.23(3H，s)，3.02(3H，bs)，3.45-3.63(2H，m)，4.03-4.13(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.85-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.46(3H，m)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例41
乙基4-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丁基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例39中得到的乙基4-(甲基氨基)丁基碳酸酯鹽酸鹽(1.27g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.26g)、三乙胺(0.95mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.73-1.91(4H，m)，2.23(3H，s)，3.01(3H，bs)，3.50-3.62(2H，m)，4.15-4.22(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.87-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.4Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.4Hz)。
實(shí)施例42
乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例44中得到的乙基3-(甲基氨基)丙基碳酸酯鹽酸鹽(1.18g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.10g)、三乙胺(0.83mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.88g)。
1H-NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10-2.20(2H，m)，2.22(3H，s)，3.02(3H，bs)，3.55-3.77(2H，m)，4.14-4.30(4H，m)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.83-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例43
3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.19g)在四氫呋喃中的溶液(40mL)中滴加吡啶(0.95mL)在四氫呋喃中的溶液(2mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，在參考例42中得到的加入3-(甲基氨基)丙基乙酸酯鹽酸鹽(1.90g)。滴加三乙胺(1.68mL)在四氫呋喃中的溶液(2mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(100mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(40mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.99g)、三乙胺(1.50mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在1H-NMR(CDCl3)1.97(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.22(3H，s)，3.03(3H，bs)，3.42-3.72(2H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.85-5.13(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.24-7.44(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例44
3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二基二乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例46中得到的3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二基二乙酸酯鹽酸鹽(1.35g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.27g)、三乙胺(0.96mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型的固體標(biāo)題化合物(0.64g)。
1H-NMR(CDCl3)2.05(3H，s)，2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，3.07(3H，bs)，3.42-3.95(2H，m)，4.06-4.43(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.85-5.05(2H，m)，5.42-5.50(1H，m)，6.63-6.66(1H，m)，7.38-7.51(3H，m)，7.78-7.85(1H，m)，8.33-8.36(1H，m)。
實(shí)施例45 二乙基3-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]丙烷-1，2-二價(jià)雙碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例47中得到的二乙基3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二價(jià)雙碳酸酯鹽酸鹽(1.71g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.53g)、三乙胺(1.16mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)1.28-1.34(6H，m)，2.22(3H，s)，3.07(3H，bs)，3.42-4.60(10H，m)，4.85-5.08(2H，m)，5.30-5.42(1H，m)，6.62-6.64(1H，m)，7.37-7.42(3H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.32-8.35(1H，m)。
實(shí)施例46 2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基3-氯苯甲酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.194g)在四氫呋喃中的溶液(7mL)中滴加吡啶(0.162mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例7中得到的2-(甲基氨基)乙基3-氯苯甲酸酯鹽酸鹽(0.50g)。滴加三乙胺(0.279mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(15mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入利用在JP-A-63-146882中記載的方法合成的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.445g)、三乙胺(0.357mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，并將混合物在60℃攪拌14小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(20mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到無(wú)色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.360g)。
1H-NMR(CDCl3)2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，3.32，3.38(合計(jì)3H，s)，3.72(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92-4.09(2H，m)，4.50-4.73(2H，m)，4.87(1H，d，J＝13.4Hz)，4.94(1H，d，J＝13.4Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，m)，7.52(1H，m)，7.80-8.03(3H，m)，8.20(1H，s)。
實(shí)施例47 2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.582g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.485mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例2中得到的2-(甲基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.922g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(25mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(15mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.10g)、三乙胺(0.84mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.036g)，并將混合物在60℃攪拌4.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后2∶1洗脫)得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3)2.10(3H，s)，2.24(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.60-4.00(2H，br)，4.25-4.50(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.84-5.18(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例48 乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(130g)、三乙胺(63.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.86g)以及在參考例34中得到的2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯(84.8g)在四氫呋喃中的溶液(813mL)在45-50℃攪拌18小時(shí)溶液。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將水(300mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(700mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(300mL)洗滌三次，并加入無(wú)水硫酸鎂(130g)以及活性炭(13g)。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘并過濾。將濾液減壓濃縮并將殘留物溶解在含三乙胺(0.49mL)的乙醚(600mL)中，并將混合物減壓濃縮。將該步驟重復(fù)兩次。將得到的油狀物溶解在含三乙胺(2.45mL)的乙醇(200mL)中并在冰冷條件下滴加水(120mL)。過濾收集沉淀的晶體，用冰冷的乙醇-水(體積比1∶1,150mL)洗滌三次并干燥得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(172.2g)。
1H-NMR(CDCl3)顯示與在實(shí)施例14中得到的化合物相同的譜圖。
實(shí)施例49 2-乙氧基乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.43g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.35mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌10分鐘后，加入在參考例48中得到的2-乙氧基乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.82g)。滴加三乙胺(0.60mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后乙酸乙酯∶己烷＝7∶3洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)1.19(3H，t，J＝6.9Hz)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.40-4.20(2H，br)，3.53(2H，q，J＝6.9Hz)，3.63-3.69(2H，m)，4.27-4.34(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.8Hz)，4.47(2H，m)，4.80-5.20(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.30-7.52(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例50 3-甲氧基丙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.53g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.44mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌5分鐘后，加入在參考例49中得到的3-甲氧基丙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.82g)。滴加三乙胺(0.75mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后乙酸乙酯∶己烷＝7∶3洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.70g)。
1H-NMR(CDCl3)1.94(2H，五重峰，J＝6.2Hz)，2.23(3H，s)，3.09(3H，bs)，3.31(3H，s)，3.40-4.20(2H，br)，3.44(2H，t，J＝6.2Hz)，4.25(2H，t，J＝6.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.44(2H，m)，4.80-5.20(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.48(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例51 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基N，N-二甲基甘氨酸酯將在參考例50中得到的2-(甲基氨基)乙基N，N-二甲基甘氨酸酯二鹽酸鹽(1.06g)加入到四氫呋喃(40mL)中，并將混合物攪拌一會(huì)，向其中加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.77g)。冰冷后，滴加三乙胺(2.17mL)在四氫呋喃中的溶液(5mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的固體并加入乙酸乙酯(80mL)，將混合物用冰冷的碳酸氫鈉水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL×2)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?天。加入4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物繼續(xù)在60℃攪拌6小時(shí)。減壓濃縮后，將碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯，然后甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19洗脫)。從乙醚中結(jié)晶得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.41g)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(3H，s)，2.35(6H，s)，3.08(3H，bs)，3.21(2H，s)，3.50-4.20(2H，br)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.44(2H，m)，4.80-5.18(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.84(1H，d，J＝6.9Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例52 S-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基]硫代乙酸酯將在參考例51中得到的S-[2-(甲基氨基)乙基]硫代乙酸酯鹽酸鹽(0.75g)加入到四氫呋喃(30mL)中，并將混合物攪拌一會(huì)，向其中加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.66g)。冰冷卻后，滴加三乙胺(1.85mL)在四氫呋喃中的溶液(10mL)，并將混合物在冰冷條件下攪拌30分鐘并在室溫?cái)嚢?0分鐘。濾出沉淀的固體并將乙酸乙酯(50mL)加入到濾液中。將混合物用冰冷的0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.96g)、三乙胺(0.54mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.032g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(用丙酮∶己烷＝3∶7，然后丙酮∶己烷＝7∶3洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.19g)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.80-5.20(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.83(1H，d，J＝6.9Hz)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例53 乙基2-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(1.19g)在四氫呋喃中的溶液(40mL)中滴加吡啶(0.95mL)在四氫呋喃中的溶液(2mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例52中得到的乙基2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基碳酸酯鹽酸鹽(2.73g)。滴加三乙胺(1.68mL)在四氫呋喃中的溶液(2mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(100mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(40mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(2.80g)、三乙胺(2.11mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(100mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(100mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(2.19g)。
1H-NMR(CDCl3)1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.24(3H，s)，3.10(3H，bs)，3.38-3.80(6H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27-4.34(2H，m)，4.38(2H，q，J＝8.4Hz)，4.83-5.30(2H，m)，6.65(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例54 乙基2-[甲基[[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.59g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加吡啶(0.49mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例53中得到的乙基2-[甲基[[2-(甲基氨基)乙氧基]羰基]氨基]乙基碳酸酯鹽酸鹽(1.71g)。滴加三乙胺(0.84mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.59g)、三乙胺(1.20mL)以及4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)1.24-1.31(3H，m)，2.24(3H，bs)，2.97-2.99(3H，m)，3.10(3H，bs)，3.55-3.58(2H，m)，4.09-4.50(10H，m)，4.88-5.08(2H，m)，6.65(1H，t，J＝5.7Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.85(1H，d，J＝6.9Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例55 乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.243mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.551g)。滴加三乙胺(0.418mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(15mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.817g)、三乙胺(0.661mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，并將混合物在60℃攪拌12小時(shí)。減壓濃縮后，將水(20mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物和乙基2-[[[6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯的3∶2混合物(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.27-1.34(3H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.23(3H，s)，2.99-3.23(3H，m)，3.40-3.85(2H，m)，3.69(6/5H，s)，3.71(9/5H，s)，3.86(6/5H，s)，3.88(9/5H，s)，4.14-4.25(2H，m)，4.38-4.60(2H，m)，4.82-5.06(2H，m)，6.92-7.08(7/5H，m)，7.33(3/5H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，m)，8.21(1H，s)。
實(shí)施例56 2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.243mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例27中得到的2-苯胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(0.647g)。滴加三乙胺(0.419mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(20mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.829g)、三乙胺(0.669mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，并將混合物在60℃攪拌14小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脫)得到的無(wú)色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物和2-[[[6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯的1∶1混合物(1.10g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.19(1.5H.s)，2.21(1.5H，s)，2.25(3H，s)，3.70(1.5H，s)，3.71(3H，s)，3.78(1.5H，s)，3.84(1.5H，s)，4.15-4.56(4H，m)，4.74-4.80(1H，m)，4.91-4.98(1H，m)，6.83-6.91(1.5H，m)，7.04-7.19(3.5H，m)，7.25-7.53(2.5H，m)，7.51(0.5H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，s)。
實(shí)施例57 乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯向利用PCT公表號(hào)10-504290為日本專利申請(qǐng)的實(shí)施例1中的方法合成的(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.34g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中加入在參考例34中得到的2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯(0.9mL)、三乙胺(1.08mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.010g)，并將混合物在60℃攪拌6小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物和乙基2-[[[(S)-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯的3∶2的混合物(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3)1.25-1.34(3H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.23(3H，s)，2.99-3.23(3H，m)，3.40-3.85(2H，m)，3.69(6/5H，s)，3.71(9/5H，s)，3.86(6/5H，s)，3.88(9/5H，s)，4.14-4.25(2H，m)，4.38-4.60(2H，m)，4.79-5.05(2H，m)，6.92-7.08(7/5H，m)，7.33(3/5H，d，J＝9.3Hz)，7.65(1H，m)，8.21(1H，s)。
實(shí)施例58 乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.243mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.551g)。滴加三乙胺(0.418mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(15mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.723g)、三乙胺(0.528mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，并將混合物在60℃攪拌17小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脫)，然后經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯洗脫)得到無(wú)色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.44g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(2H，m)，2.18(3H，s)，3.08(3H，bs)，3.34(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.1Hz)，3.61-4.01(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.21(2H，t，J＝7.1Hz)，4.38-4.54(2H，m)，4.81-5.12(2H，m)，6.68(1H，d，J＝5.6Hz)，7.34-7.48(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例59 2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基)氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.291g)在四氫呋喃中的溶液(10mL)中滴加吡啶(0.243mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌30分鐘后，加入在參考例27中得到的2-苯胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(0.647g)。滴加三乙胺(0.419mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(20mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.877g)、三乙胺(0.641mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，并將混合物在60℃攪拌16小時(shí)。減壓濃縮后，將水(40mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(15mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脫)，然后經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯洗脫)得到無(wú)色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.93g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.07(3H.s)，2.19(3H，s)，3.35(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.2Hz)，4.09(2H，t，J＝6.2Hz)，4.14-4.40(4H，m)，4.80(1H，d，J＝13.7Hz)，5.00(1H，d，J＝13.7Hz)，6.71(1H，d，J＝5.7Hz)，7.03-7.34(7H，m)，7.38(1H，m)，7.65(1H，m)，8.32(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例60 2-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.174g)在四氫呋喃中的溶液(8mL)中滴加吡啶(0.146mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)后，加入在參考例14中得到的乙基2-(甲基氨基)乙基碳酸酯鹽酸鹽(0.330g)。滴加三乙胺(0.250mL)在四氫呋喃中的溶液(1mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(10mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(10mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(8mL)中。加入5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.432g)、三乙胺(0.279mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.008g)，并將混合物在60℃攪拌17.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水(20mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(10mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，然后1∶1洗脫)，然后經(jīng)硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，然后乙酸乙酯洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物和2-[[[6-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]甲基氨基]乙基乙基碳酸酯的1∶1混合物(0.09g)。
1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.06(3H，s)，3.42-3.98(2H，m)，3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.36-4.54(2H，m)，4.90(1H，d，J＝13.2Hz)，4.98(1H，d，J＝13.2Hz)，6.54(0.5H，t，J＝73.5Hz)，6.61(0.5H，t，J＝73.5Hz)，6.78(1H，d，J＝5.3Hz)，7.15-7.25(1.5H，m)，7.44(0.5H，d，J＝9.0Hz)，7.59(0.5H，s)，7.80(0.5H，d，J＝9.0Hz)，8.17(1H，d，J＝5.3Hz)。
實(shí)施例61 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯將在參考例54中得到的2-(甲基氨基)乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯二鹽酸鹽(0.98g)加入到四氫呋喃(50mL)中，并將混合物攪拌一會(huì)，向其中加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.53g)。冰冷后，滴加三乙胺(2.01mL)在四氫呋喃中的溶液(50mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(100mL)并將混合物用碳酸氫鈉水溶液(100mL)以及飽和鹽水(80mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.74g)、三乙胺(0.56mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.049g)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝7∶3，然后乙酸乙酯，然后甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19洗脫)得到黃綠色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.78g)。
1H-NMR(CDCl3)1.65-2.05(6H，m)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.24-2.38(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.07(3H，bs)，3.40-4.10(2H，br)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.40(2H，m)，4.80-5.10(2H，br)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.47(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例62 2-[[4-(氨基羰基)苯基][[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.45g)在四氫呋喃中的溶液(20mL)中滴加在參考例55中得到的2-[[4-(氨基羰基)苯基]氨基]乙基乙酸酯(0.67g)以及三乙胺(0.63mL)在四氫呋喃中的溶液(10mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，將水(50mL)加入到殘留物中并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用0.2N鹽酸(20mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(30mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌30分鐘并在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮后，將碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝4∶6，然后6∶4，然后8∶2洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.26(3H，s)，4.15-4.55(4H，m)，4.41(2H，q，J＝7.9Hz)，4.80-5.20(2H，br)，6.69(1H，d，J＝5.7Hz)，7.26-7.38(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.9Hz)，7.54(2H，d，J＝8.9Hz)，7.66-7.73(1H，m)，8.39(1H，d，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例63 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯將在參考例56中得到的2-(甲基氨基)乙基1-甲基-4-哌啶基碳酸酯二鹽酸鹽(1.01g)加入到四氫呋喃(30mL)中，攪拌一會(huì)，將冰冷的雙(三氯甲基)碳酸酯(0.69g)加入并滴加三乙胺(1.95mL)在四氫呋喃中的溶液(10mL)。在冰浴下攪拌1小時(shí)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濾出沉淀的固體。減壓濃縮后，加入乙酸乙酯(50mL)，并將混合物用冰冷的碳酸氫鈉水溶液(50mL)以及飽和鹽水(50mL)洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮有機(jī)層，并將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)中。加入(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.11g)、三乙胺(0.63mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.037g)，并將混合物在60℃攪拌過夜。減壓濃縮后，將碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(50mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯，然后甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19洗脫)得到黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.70g)。
1H-NMR(CDCl3)1.70-1.86(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.10-2.35(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.08(3H，bs)，3.40-4.20(2H，br)，4.39(2H，q，J＝7.9Hz)，4.44(2H，m)，4.60-4.74(1H，m)，4.80-5.15(2H，br)，6.65(1H，d，J＝5.9Hz)，7.35-7.52(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)，8.35(1H，d，J＝5.9Hz)。
實(shí)施例64 2-[[4-(氨基羰基)苯基][[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯在冰冷條件下，向雙(三氯甲基)碳酸酯(0.12g)在四氫呋喃中的溶液(5mL)中滴加在參考例55中得到的2-[[4-(氨基羰基)苯基]氨基]乙基乙酸酯(0.22g)和三乙胺(0.17mL)在四氫呋喃中的溶液(5mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，加入水(20mL)，并將混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(20mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)中。加入2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.37g)、三乙胺(0.28mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，并將混合物在60℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮后，將碳酸氫鈉水溶液(20mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(20mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，然后5∶5，然后8∶2洗脫)得到淺黃色無(wú)定型固體的標(biāo)題化合物(0.34g)。
1H-NMR(CDCl3)1.99(3H，s)，2.26(3H，s)，4.15-4.55(4H，m)，4.41(2H，q，J＝7.9Hz)，4.80-5.20(2H，br)，6.69(1H，d，J＝5.9Hz)，7.26-7.40(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65-7.74(1H，m)，8.38(1H，d，J＝5.9Hz)。
實(shí)施例65 (-)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯將按照在JP-A-63-146882中記載的方法進(jìn)行合成的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用制備性HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分得到(-)對(duì)映體形式(0.10g)。向該形式在四氫呋喃的溶液(5mL)中加入在參考例34中得到的2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯(0.081g)、三乙胺(0.080mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.007g)，并將混合物在50℃攪拌18小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮后，將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1洗脫)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.053g)。
1H-NMR(CDCl3)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(6H，s)，3.15，3.32(合計(jì)3H，s)，3.73(3H，s)，3.90-4.55(9H，m)，4.85(1H，d，J＝13.2Hz)，4.97(1H，d，J＝13.2Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，s)。
實(shí)施例66 (+)-2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸乙基酯將按照在JP-A-63-146882中記載的方法進(jìn)行合成的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用制備性HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分得到(+)對(duì)映體形式(0.10g)。向該形式在四氫呋喃的溶液(5mL)中加入在參考例34中得到的2-[(氯羰基)(甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯(0.081g)、三乙胺(0.080mL)以及4-二甲基氨基吡啶(0.007g)，并將混合物在50℃攪拌18小時(shí)。減壓濃縮后，將水(30mL)加入到殘留物中，并將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用飽和的鹽水(30mL)洗滌并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮后，將殘留物利用堿性硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1洗脫)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物和(+)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯的2∶1混合物(0.115g)。
1H-NMR(CDCl3)1.20-1.38(3H，m)，2.24(6H，s)，3.08，3.15，3.33(合計(jì)3H，s)，3.73(3H，s)，3.88-4.55(9H，m)，4.78-5.05(2H，m)，6.80，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21，8.22(合計(jì)1H，s)。
制劑實(shí)施例根據(jù)下述配方并利用離心轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)，在噴霧羥基丙基纖維素溶液的同時(shí)將殘留的成分組成的粉末包衣在蔗糖·淀粉球形顆粒上，從而產(chǎn)生球形的顆粒，球形顆粒經(jīng)真空干燥并通過圓形篩網(wǎng)得到細(xì)粒。
300mg顆粒中的成分 (mg)蔗糖淀粉球形顆粒10.0實(shí)施例1的化合物 30.0碳酸鎂 22.4純凈蔗糖59.8玉米淀粉36.4低取代的羥基丙基纖維素 40.0羥基丙基纖維素 1.4總重300.0工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物在活生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化成質(zhì)子泵抑制劑，從而顯示優(yōu)良的抗?jié)兓钚?、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護(hù)作用、抗-幽門螺桿菌作用等。由于其顯示低毒性，化合物可用作藥物。此外，化合物對(duì)酸穩(wěn)定，從而避免了配制成腸溶包衣制劑的必要，反過來降低了制備腸溶制劑的費(fèi)用，并減小了制劑的粒徑，從而有利于具有吞咽困難的病人尤其是老人和兒童的吞咽。由于化合物較腸溶包衣制劑顯示快速的吸收、胃酸分泌-抑制作用快速顯現(xiàn)，并且由于其在活生物體內(nèi)逐漸地轉(zhuǎn)化成已知的質(zhì)子泵抑制劑，化合物是緩釋的并可用作抗?jié)兯幬锏取?br> 本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)2002-175086和2003-41085，其內(nèi)容這里引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的咪唑化合物 (I)其中環(huán)A為任選具有取代基的吡啶環(huán)，環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)或任選具有取代基的單環(huán)的芳香雜環(huán)，X1和X2各為氧原子或硫原子，W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基或下式表示的二價(jià)基團(tuán)-W1-Z-W2-其中W1和W2各為二價(jià)鏈烴基或化學(xué)鍵，Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基、任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基、氧原子、SOn其中n為0、1或2，或＞N-E其中E為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硫代氨基甲酰基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、氨磺?；?、單-低級(jí)烷基氨磺?；⒍?低級(jí)烷基氨磺?；?、芳基氨磺?；⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟酋；?、芳基羰基或任選具有取代基的氨基甲酰基，并且當(dāng)Z為氧原子、SOn或＞N-E的時(shí)候，W1和W2各為二價(jià)鏈烴基，R為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R和W可相互鍵合，D1和D2各為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子或＞NR1其中R1為氫原子或任選具有取代基的烴基，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵以外，并且Y為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，或其鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基或任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其為式(II)表示的化合物 (II)其中式中的各符號(hào)如權(quán)利要求1中定義。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中X1和X2各為氧原子。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中D1和D2各為化學(xué)鍵或氧原子，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵以外。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中W為亞乙基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R為任選具有取代基的C1-6烴基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為任選具有取代基的C1-6烴基或任選具有取代基的飽和的雜環(huán)基，其包含了1～4個(gè)選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子作為成環(huán)原子。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2各為氧原子，D1和D2各為化學(xué)鍵或氧原子除了當(dāng)D1和D2都為化學(xué)鍵以外，W為亞乙基，R為C1-6烷基，且Y為任選具有取代基的C1-6烴基或任選具有取代基的飽和的含氧雜環(huán)基，其可進(jìn)一步包含1～3個(gè)選自氧原子、氮原子以及硫原子的雜原子作為成環(huán)原子。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為選自下述的化合物2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基四氫吡喃-4-基碳酸酯，乙基2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙酸酯，2-[甲基[[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]氨基]乙基乙酸酯，乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1 H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基碳酸酯，以及2-[[[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基)氨基]乙基乙基碳酸酯，或其鹽。
13.式(V)表示的化合物 (V)其中環(huán)A為任選具有取代基的吡啶環(huán)，環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)或任選具有取代基的單環(huán)的芳香雜環(huán)，X1和X2各為氧原子或硫原子，W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基或下式表示的二價(jià)基團(tuán)-W1-Z-W2-其中W1和W2各為二價(jià)鏈烴基或化學(xué)鍵，Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基、任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基、氧原子、SOn其中n為0、1或2，或＞N-E其中E為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硫代氨基甲?；?、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺?；?、氨磺酰基、單-低級(jí)烷基氨磺酰基、二-低級(jí)烷基氨磺?；?、芳基氨磺?；⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟酋；⒎蓟驶蛉芜x具有取代基的氨基甲?；⑶耶?dāng)Z為氧原子、SOn或＞N-E的時(shí)候，W1和W2各為二價(jià)鏈烴基，R為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R和W可相互鍵合，D1和D2各為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子或＞NR1，其中R1為氫原子或任選具有取代基的烴基，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵以外，并且Y為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，或其鹽。
14.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述的方法包括(1)將式(III)表示的化合物 (III)其中環(huán)A為任選具有取代基的吡啶環(huán)，環(huán)B為任選具有取代基的苯環(huán)或任選具有取代基的單環(huán)的芳香雜環(huán)，以及M為氫原子、金屬陽(yáng)離子或季銨離子，或其鹽，與下式(IV)表示的化合物縮合 (IV)其中X為離去基、X1和X2各為氧原子或硫原子，W為任選具有取代基的二價(jià)鏈烴基，或下式的二價(jià)基團(tuán)-W1-Z-W2-其中W1和W2各為二價(jià)鏈烴基或化學(xué)鍵，Z為任選具有取代基的二價(jià)烴環(huán)基、任選具有取代基的二價(jià)雜環(huán)基、氧原子、SOn其中n為0、1或2，或＞N-E其中E為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硫代氨基甲酰基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；被酋；?、單-低級(jí)烷基氨磺?；⒍?低級(jí)烷基氨磺?；?、芳基氨磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺?；⒎蓟驶蛉芜x具有取代基的氨基甲?；⑶耶?dāng)Z為氧原子、SOn或＞N-E，W1和W2各為二價(jià)鏈烴基，R為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R和W可相互鍵合，D1和D2各為化學(xué)鍵、氧原子、硫原子，或＞NR1其中R1為氫原子或任選具有取代基的烴基，除了當(dāng)D1和D2各為化學(xué)鍵以外，以及Y為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，或其鹽，或(2)將式(V)表示的化合物或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng) (V)其中式中的各符號(hào)如上定義。
15.一種包括權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其為預(yù)防或治療下述疾病的藥物消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食管炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血。
17.一種商品化包裝，包括權(quán)利要求16的藥物組合物以及與其有關(guān)的書面材料，所述書面材料表明所述的藥物組合物能或應(yīng)該用于預(yù)防或治療下述疾病消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食管炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血。
18.權(quán)利要求15的藥物組合物，其為根除幽門螺桿菌的藥物。
19.一種商品化包裝，包括權(quán)利要求18的藥物組合物以及與其有關(guān)的書面材料，所述的書面材料表明所述的藥物組合物能或應(yīng)該用于根除幽門螺桿菌。
20.一種預(yù)防或治療動(dòng)物中下述疾病的方法消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食管炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血，所述的方法包括對(duì)動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.一種從感染幽門螺桿菌的動(dòng)物中根除幽門螺桿菌的方法，所述的方法包括對(duì)所述的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.權(quán)利要求1的化合物在制備預(yù)防或治療下述疾病的藥物中的用途消化性潰瘍、胃炎、消化性食管炎、無(wú)食管炎的癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、Zollinger-Ellison綜合征、胃酸過多性消化不良或上消化道出血。
23.權(quán)利要求1的化合物在制備用于根除幽門螺桿菌的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求15的藥物組合物，還包括至少一種與權(quán)利要求1的化合物組合的抗菌劑，其中活性成分在確定的制劑中配制在一起，或獨(dú)立配制以對(duì)單一的對(duì)象同時(shí)給藥或以間隔的時(shí)間進(jìn)行給藥。
全文摘要
式(I)表示的咪唑化合物、其鹽以及其中間體之一的式(V)化合物。其中各符號(hào)如說明書中定義。本發(fā)明的化合物顯示優(yōu)良的抗?jié)兓钚?、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護(hù)作用、抗幽門螺桿菌作用等。由于其顯示低毒性，因此化合物可用作藥物。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1678315SQ0381889
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者神山圭司, 坂野浩, 佐藤文彥 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社