專利名稱：制備2－[(二甲氨基)甲基]－1－(3－甲氧基苯基)環(huán)己醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種從對映異構(gòu)體(1R，2R)-和(1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇制備高立體選擇性反式2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的方法。
曲馬多(tramadol)，由于歷史原因被叫做“反式異構(gòu)體”，包括反式對映異構(gòu)體(1R，2R)-和(1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇，曲馬多具有止痛作用，因而也用作止痛劑。
眾所周知，可通過2-[(二甲氨基)甲基]環(huán)己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚進行Grignard反應(yīng)制備得到2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇。該反應(yīng)同時形成順式和反式形式。
反式 順式其反式，以下稱作反式異構(gòu)體，包括下面二式的R，R和S，S異構(gòu)體 R，R異構(gòu)體 S，S異構(gòu)體其順式，以下稱作順式異構(gòu)體，包括下面二式的S，R和R，S異構(gòu)體
1R，2S異構(gòu)體 1S，2R異構(gòu)體在借助Grignard反應(yīng)制備曲馬多時，目標(biāo)是獲得最高可能產(chǎn)率的反式異構(gòu)體曲馬多Grignard堿。在這方面，Grignard反應(yīng)中溶劑和鹽添加劑對非對映異構(gòu)選擇性的影響是已知的。
根據(jù)文獻WO99/61405的描述，在制備2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的過程中，通過使用胺或醚，反式順式異構(gòu)體的比例從大約80∶20變化到90∶10。然而，所獲得的產(chǎn)率與沒有添加劑的反應(yīng)的產(chǎn)率相比，在某些情形下只是相近，而在某些情形下甚至還要低得多。
Savelyev等(International Conference on Natural Products and PhysiologicallyActive Substances，Novosibirsk，30.11.-6.12.1998，poster)也描述了在制備2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的過程中，通過添加二噁烷提高非對映異構(gòu)選擇性，但2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的順式和反式異構(gòu)體的總產(chǎn)率受到損害。
因此，提供一種對反式異構(gòu)體有高度立體選擇性和高產(chǎn)率的制備2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的方法就成為一個目標(biāo)。
通過本發(fā)明改進了的制備2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的方法，實現(xiàn)了該目標(biāo)。
本發(fā)明提供了通過將2-[(二甲氨基)甲基]-環(huán)己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚進行Grignard反應(yīng)、后處理該反應(yīng)混合物，并任選地純化相應(yīng)的環(huán)己醇來制備2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的方法，該方法特征在于在無機鋰鹽和α，ω-二(C1-3)-烷氧基-(C1-C3)-烷烴存在下，在合適的溶劑中，2-[(二甲氨基)甲基]-環(huán)己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚進行反應(yīng)。
最好是，首先將Grignard化合物3-溴苯甲醚加入到含合適溶劑的反應(yīng)容器中，接著將無機鋰鹽和相應(yīng)的二烷氧基化合物加入到該溶液中，隨后，任選地將該混合物攪拌，然后與2-[(二甲氨基)甲基]-環(huán)己酮反應(yīng)。
Grignard化合物3-溴苯甲醚的溶液優(yōu)選通過3-溴苯甲醚和鎂在合適的溶劑中進行制備，特別優(yōu)選恰好在與Mannich堿反應(yīng)之前制備好。
以3-溴苯甲醚為基準(zhǔn)，優(yōu)選使用0.5-1當(dāng)量的無機鋰鹽。所用的無機鋰鹽優(yōu)選為鹵化鋰，特別優(yōu)選為氯化鋰。
以上述的溶劑為基準(zhǔn)，優(yōu)選加入20-120體積％的二烷氧基烷烴。優(yōu)選將1，2-二甲氧基乙烷用作二烷氧基烷烴。
鎂與3-溴苯甲醚反應(yīng)得到Grignard化合物的反應(yīng)優(yōu)選在50-100℃下進行。
優(yōu)選用有機溶劑作為Grignard化合物的溶劑，特別優(yōu)選四氫呋喃。
將無機鋰鹽、二烷氧基烷烴和2-[(二甲氨基)甲基]-環(huán)己酮加入到Grignard化合物3-溴苯甲醚的溶液中，該反應(yīng)優(yōu)選在0-60℃的溫度下進行，更加優(yōu)選在15-35℃的溫度下進行。
對于反應(yīng)混合物的后處理，反應(yīng)混合物優(yōu)選被引入到冷的氯化銨水溶液中，在相分離之后，從溶劑中除去有機相。
令人驚奇的是，通過本發(fā)明的方法，有可能既提高Grignard堿的產(chǎn)率，又提高預(yù)期的反式異構(gòu)體的立體選擇性，也就是說，伴隨著Grignard堿的高產(chǎn)率，反式順式異構(gòu)體的比例顯著地增加了。
為了純化，特別是為了將反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體分離開，可通過已知的方式，將根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的非立體異構(gòu)Grignard堿的混合物與鹽酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。曲馬多鹽酸鹽優(yōu)選在二噁烷/水中進行重結(jié)晶。
當(dāng)然，可以使用任何常規(guī)的分離方法，從根據(jù)本發(fā)明得到的反式和順式異構(gòu)體的Grignard堿中分離得到預(yù)期的反式異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明得到的曲馬多鹽酸鹽可用作止痛活性化合物。
實施例實施例1A)Grignard反應(yīng)該反應(yīng)在90升的罐中進行。
首先，向該反應(yīng)容器中加入1.46千克(60摩爾)鎂屑，在120℃進行徹底加熱。在加完18升四氫呋喃之后，將混合物加熱到內(nèi)部溫度為55℃，滴加入0.5千克3-溴苯甲醚，開始反應(yīng)。在Grignard反應(yīng)開始后，滴加另一份10.73千克(總量為11.23千克；60摩爾)的3-溴苯甲醚，隨后攪拌該混合物。
隨后，將反應(yīng)混合物冷至25℃，加入1.91千克(45摩爾；0.75當(dāng)量，以3-溴苯甲醚為基準(zhǔn))氯化鋰和18升二甲氧基乙烷，隨后將混合物攪拌30分鐘。隨后在2小時內(nèi)滴加10.25千克(66摩爾)2-[(二甲氨基)甲基]環(huán)己酮，保持內(nèi)部溫度低于30℃。滴加完成后，隨后攪拌混合物。將反應(yīng)混合物慢慢倒入7.80千克氯化銨在28.5升水中的冷的氯化銨水溶液中，隨后攪拌混合物0.5小時。相分離之后，用四氫呋喃萃取水相數(shù)次。合并有機相，用硫酸鎂處理后過濾。
然后真空下除去溶劑，得到紅棕色的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的順式和反式異構(gòu)體的粗產(chǎn)品。
產(chǎn)率10.8千克(理論值的68％，HPLC)反式/順式異構(gòu)體比例92％∶8％B)鹽酸鹽的析出將根據(jù)A)得到的1千克順式和反式異構(gòu)體的粗產(chǎn)品溶入乙醚中，并加入干燥的氯化氫。通過在二噁烷/水中重結(jié)晶，所形成的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的鹽酸化物的反式異構(gòu)體，可與順式異構(gòu)體幾乎完全分離開。
產(chǎn)率理論值的76％對比實施例1A)Grignard反應(yīng)在90升的罐中進行該反應(yīng)。
首先，向該反應(yīng)容器中加入1.46千克(60摩爾)鎂屑，在120℃徹底加熱。在加完18升四氫呋喃之后，將混合物加熱到內(nèi)部溫度為55℃，滴加0.5千克3-溴苯甲醚以開始反應(yīng)。在Grignard反應(yīng)開始后，滴加另一份10.73千克(總量為11.23千克；60摩爾)的3-溴苯甲醚，隨后攪拌該混合物。
隨后將反應(yīng)混合物冷至25℃，加入1.91千克(45摩爾；0.75當(dāng)量，以3-溴苯甲醚為基準(zhǔn))氯化鋰和14.7升四氫呋喃，隨后將混合物攪拌30分鐘。
隨后在2小時內(nèi)逐滴加入10.25千克(66摩爾)2-[(二甲氨基)甲基]環(huán)己酮，保持內(nèi)部溫度低于30℃。加畢后攪拌混合物。將反應(yīng)混合物慢慢倒入7.80千克氯化銨在28.5升水中的冷的氯化銨水溶液中，隨后攪拌混合物0.5小時。相分離之后，用四氫呋喃萃取水相數(shù)次。合并有機相，用硫酸鎂處理后過濾。
然后真空下除去溶劑，得到紅棕色的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的順式和反式異構(gòu)體的粗產(chǎn)品。
產(chǎn)率10.8千克(理論值的68％，HPLC)反式/順式異構(gòu)體比例83％∶17％B)鹽酸鹽的析出將根據(jù)A)得到的1千克順式和反式異構(gòu)體的粗產(chǎn)品溶入乙醚中，并加入干燥的氯化氫。通過在二噁烷/水中重結(jié)晶，將所形成的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的鹽酸化物的反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體分離開。
產(chǎn)率理論值的60％實施例2和對比實施例2和3按照實施例1和對比實施例1，在氯化鋰或二甲氧基乙烷存在或不存在的情況下進一步進行實驗，各反應(yīng)物和添加劑的量如表1所示，連同實施例1和對比實施例1形成一覽表。
表1
THF＝四氫呋喃DME＝1，2-二甲氧基乙烷
權(quán)利要求
1.通過2-[(二甲氨基)甲基]環(huán)己酮與Grignard化合物3-溴苯甲醚進行Grignard反應(yīng)，后處理該反應(yīng)混合物，任選地純化反應(yīng)混合物來制備2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的方法，其特征在于2-[(二甲氨基)甲基]-環(huán)己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚是在無機鋰鹽和α，ω-二烷氧基烷烴存在下，在合適的溶劑中進行反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于首先，將Grignard化合物3-溴苯甲醚引入到裝有合適溶劑的反應(yīng)容器中，隨后往該溶液中加入無機鋰鹽和α，ω-二(C1-3)-烷氧基-(C1-C3)-烷烴，然后往該混合物中加入2-[(二甲氨基)甲基]-環(huán)己酮并與Grignard化合物進行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于Grignard化合物3-溴苯甲醚的溶液優(yōu)選恰好在Grignard反應(yīng)之前通過3-溴苯甲醚和鎂在合適的溶劑中反應(yīng)制備得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征在于以3-溴苯甲醚為基準(zhǔn)，使用0.5-1當(dāng)量的鋰鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其特征在于所用的鋰鹽為氯化鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的方法，其特征在于以溶劑為基準(zhǔn)，加入的二烷氧基-α，ω-烷烴的量為20-120體積％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的方法，其特征在于將1，2-二甲氧基乙烷用作二烷氧基烷烴。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的方法，其特征在于將四氫呋喃用作溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的方法，其特征在于Grignard反應(yīng)在0-60℃的溫度下進行，優(yōu)選在15-35℃的溫度下進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的方法，其特征在于Grignard化合物的制備在50-100℃的溫度下進行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一的方法，其特征在于為進行后處理，將該反應(yīng)混合物倒入冷的氯化銨溶液中，在相分離后，從溶劑中除去有機相。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的制備曲馬多HCl的方法，其特征在于為了分離反式異構(gòu)體(曲馬多)，將后處理過的反應(yīng)混合物和鹽酸反應(yīng)，并且將該鹽酸化物在二噁烷/水中重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及以高立體選擇性和高產(chǎn)率制備2－[(二甲氨基)甲基]－1－(3－甲氧基苯基)環(huán)己醇的方法。
文檔編號C07C213/10GK1675167SQ03819190
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者M·芬坎, B·阿克特里斯 申請人:格呂倫塔爾有限公司