專利名稱：作為hppar激活劑的苯基鏈烷酸和苯氧基鏈烷酸衍生物的制作方法
化合物本發(fā)明涉及一些新化合物。具體地說，本發(fā)明涉及激活人體過氧化物酶體增生物激活受體(“hPPARs”)的化合物。本發(fā)明也涉及所述化合物的制備方法、所述化合物作為藥物的用途、包含所述化合物的藥物組合物以及預防或治療PPAR介導的疾病或病癥的方法。
幾種獨立的危險因子與心血管疾病相關。它們包括高血壓、高血纖蛋白原水平、高甘油三酸酯水平、高LDL膽固醇、高總膽固醇和低HDL膽固醇水平。HMG CoA還原酶抑制劑(“抑制素類”)可用于治療以高LDL膽固醇水平為特征的病癥。已知降低一些患者(特別是具正常LDL膽固醇水平的患者)的LDL膽固醇并不足以降低心血管疾病的危險。以低HDL膽固醇水平這一獨立危險因素來區(qū)分這類患者人群。與低HDL膽固醇水平相伴的高心血管疾病危險性迄今未能通過藥物治療完全成功地解除(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X綜合征(包括代謝綜合征)可寬松地定義為各種異常的集合，所述異常包括高胰島素血癥(hyperinsulemia)、肥胖癥、下面各種物質水平的升高甘油三酸酯、尿酸、血纖蛋白原、小密的LDL顆粒和纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)和低水平的HDL膽固醇。
NIDDM被認為是胰島素抵抗(insulin resistance)，其又導致葡萄糖產(chǎn)生異常并降低葡萄糖被骨骼肌的攝入。這些因素最終導致?lián)p害的葡萄糖耐量(IGT)和高胰島素血癥。
過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)是屬于配體激活轉錄因子的類固醇/類維生素A受體超家族的孤獨受體。參見例如Willson T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，1，235-241頁(1997)和Willson T.M.等人，J.Med.Chem.，43，527-549頁(2000)。激動劑配體與受體的結合導致PPRA靶基因編碼的mRNA表達水平的改變。
已經(jīng)分離出三種哺乳動物過氧化物酶體增生物激活受體并命名為PPARα、PPARγ和PPARδ(也稱為NUC1或PPARβ)。這些PPAR通過與稱為PPAR反應元件(PPRE)的DNA序列元件的結合調節(jié)靶基因的表達。迄今，已經(jīng)在許多編碼調節(jié)脂質代謝的蛋白質的基因增強子中確定了PPRE，表明PPAR在脂肪生成信號級聯(lián)放大和脂質穩(wěn)定中起非常重要的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrinol.Metab291-296，4(1993))。
現(xiàn)有報道認為噻唑烷二酮類藥物是PPARγ的高效且具選擇性的激動劑，并且直接與PPARγ受體結合(J.M.Lehmann等人，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，提供了PPARγ可能是噻唑烷二酮類藥物治療作用中的靶的證據(jù)。
已經(jīng)表明核受體PPARγ的激活劑(如羅格列酮)在臨床上可增強胰島素作用，降低血清葡萄糖并且對降低II型糖尿病患者血清甘油三酸酯水平具有小但顯著的作用。參見，例如D.E.Kelly等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，1998；M.D.Johnson等人，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger等人，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
這種甘油三酸酯降低作用的機理可能是通過誘導脂蛋白脂肪酶(LPL)的基因表達，來顯著提高極低密度脂蛋白(VLDL)的清除。參見，例如B.Staels等人，Arterioscler.Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，(1997)。
貝特類(Fibrates)藥物是這樣一類藥物其可將血清甘油三酸酯降低20％-50％，將LDLc降低10％-15％，將LDL顆粒大小從更致動脈粥樣化的小密度轉變成正常密度的LDL，并可將HDLc增加10％-15％。實驗證據(jù)表明貝特類藥物對血清脂質的作用通過激活PPARα來介導。參見，例如B.Staels等人，Curr.Pharm.Des，1-14，3(1)，(1997)。PPARo的激活導致在肝臟中增加脂肪酸分解代謝并減少脂肪酸重新合成的酶的轉錄，導致甘油三酸酯合成減少和VLDL生成/分泌的減少。另外，PPARα激活降低了apoC-III的產(chǎn)生。一種LPL活性抑制劑apoC-III的減少提高了VLDL的清除率。參見，例如J.Auwerx等人，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(增刊)，(1996)。
在動物模型中激活一種或多種PPAR或與一種或多種PPAR相互作用的一些化合物與甘油三酸酯和膽固醇水平的調節(jié)相關。參見，例如美國專利5,847,008(Doebber等人)和5,859,051(Adams等人)和PCT公開WO97/28149(Leibowitz等人)、WO99/04815(Shimokawa等人)和WO01/00603(Glaxo Group Ltd.)。Oliver等人在Proc Natl Acad Sci，98，5306-5311(2001)中報告了在肥胖的恒河猴中給予PPARδ激動劑后提高了HDLc并降低了血清甘油三酸酯。
為此本發(fā)明提供了式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和可水解的酯。
其中R1和R2獨立地為H或C1-3烷基；X代表O或(CH2)n，其中n為0、1或2；R3和R4獨立地代表H、C1-3烷基、-OCH3、-CF3、烯丙基或鹵素；X1代表O、S、SO2、SO或CH2；R5和R6獨立地代表H、C1-6烷基(包括支化烷基并任選被一個或多個鹵素和C1-6烷氧基取代)，或與它們鍵合的碳原子一起形成3-6元環(huán)烷基環(huán)；R7代表苯基或含1個、2個或3個氮原子的6元雜芳基，其中所述苯基或雜芳基被1個、2個或3個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、羥基或苯基(其可任選被一個或多個C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN、乙?；?、羥基、鹵素或CF3取代)的部分取代。
另一方面，本發(fā)明公開了一種預防或治療由一種或多種PPARα、γ或δ(″hPPARs″)介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物。hPPAR介導的疾病或病癥包括異常脂血癥(包括伴隨的糖尿病性異常脂血癥和混合性異常脂血癥)、X綜合征(在本申請中包括代謝綜合征)、心力衰竭、高膽固醇血癥、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、動脈硬化和高甘油三酸酯血癥)、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、阿爾茨海默病和其他認知障礙、炎癥、上皮過度增生的疾病(包括濕疹和銀屑病)和與肺和腸相關的病癥以及患有如肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和神經(jīng)性厭食癥的疾病的患者的食欲和食物攝入的調節(jié)。具體地說，本發(fā)明化合物可用于預防和治療糖尿病和心血管疾病和病癥，包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、高甘油三酸酯血癥和混合性異常脂血癥。
另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物并優(yōu)選還有藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療并特別是用于人用藥物的本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療hPPAR介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
本文所用的術語“本發(fā)明化合物”是指式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或溶劑合物或可水解的酯。
雖然可水解的酯包括在本發(fā)明的范圍內，但是優(yōu)選使用酸，因為數(shù)據(jù)表明盡管酯是有效的化合物，但實際上可能是水解成的酸才是活性化合物?？扇菀姿獾孽ピ跍y定條件下或在體內可形成羧酸。通常羧酸在結合和瞬時轉染測定中均具活性，而酯常常不能良好結合，但可能是由于水解原因而在瞬時轉染測定中有活性。優(yōu)選的可水解的酯是C1-6烷基酯，其中所述烷基可以是直鏈或支鏈烷基。更優(yōu)選為甲基酯或乙基酯。
優(yōu)選R1和R2均為H或均為Me。更優(yōu)選R1和R2均為H。
優(yōu)選R3和R4獨立地為H或C1-3烷基。更優(yōu)選R3和R4中至少一個為H，且當R3和R4中的一個為H并且另一個不為H時，不為H的那個優(yōu)選與所述部分X鄰位。最優(yōu)選不為H的那個為甲基。
優(yōu)選X為O。
優(yōu)選X1為O或S。
優(yōu)選R5和R6獨立地為H或C1-6烷基(任選被C1-6烷氧基取代)。更優(yōu)選R5和R6中的一個為H。最優(yōu)選R5和R6中的一個為H，另一個為丁基或乙基氧甲基(CH3CH2OCH2)。
優(yōu)選R7為苯基或選自嘧啶、吡啶、噠嗪、吡嗪的6元雜環(huán)，各苯基或雜環(huán)被苯基(任選被一個或多個C1-3烷基、CN、CF3、鹵素取代)取代。更優(yōu)選R7為苯基或吡啶環(huán)，其被對-C6H4CF3、對-C6H4Me、對-C6H4CN或對-C6H4Cl在所述X1部分的間位取代。
優(yōu)選的式(1)化合物包括1){[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸2){[2-甲基-4-({[4-甲基-4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸3)3-[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸4)[(2-甲基-4-{2-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}苯基)氧基]乙酸5)({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸6){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸7){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸8)2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸9){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸10)[(4-{[1-(4′-氯-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸11){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸12)[(4-{[1-(4′-氯-4-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸13){[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸14){[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸15)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸16)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸17)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸18)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸19)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亞磺?；鵠苯基}氧基)乙酸20)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺?；鵠苯基}氧基)乙酸21){4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸22)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸23)({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
24)3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸25){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸26)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸27)({4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸28){[2-甲基-4-({1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸29{[4-({1-[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸30({2-甲基-4-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸31)[(2-甲基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸32{[4-({1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸33){[4-({1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸34){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸35)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸36)({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸37)({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸38)[(4-{[1-(3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
39){[4-({1-[4′-(乙氧基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸40)[(4-{[1-(4′-氰基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸41)[(2-乙基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸42){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸43)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸44){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸45)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸46)4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸47){[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸48){[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸49)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸50{[4-({(1R)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸51)({4-[((1R)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸52){[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸53){[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
54)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸55){[4-({(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸56)({4-[((1S)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸57)({2-甲基-4-[((1R)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸58)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸59)({2-甲基-4-[((1S)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸60)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸61)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸62)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸63[(4-{[(1R)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸64)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸65)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸66)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸67({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
68)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸69)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸70)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸71){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸72){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸73)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸74)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸75)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸76){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸77){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸78)[(4-{[(1R)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸79)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸80)[(4-{[(1R)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸81)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
82)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸83[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸84)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸85){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸86){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸87)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸88)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸89)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸90){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸91){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸92)[(4-{[(1S)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸93)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸94)[(4-{[(1S)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸95)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
96)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸97)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸98)[(4-{[(1S)-1-{6-[4-氰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸99)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸100)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸101)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸102)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸103)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸104)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸105)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸106)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸107)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸108)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸109)3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
110)3-{3-(甲氧基)-5-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸111)3-{3-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸112)3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸113)3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸114)3-{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸115){4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸116){3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸117){3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸118)3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸119)3-{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸120){4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸121){3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸122){3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸123)3-{3-氟-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
124)3-{3-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸125)3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸126)3-{2-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸127)3-{3-氟-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基}苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸128)3-{3-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸129)3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸130)3-{2-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸131)3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸132)3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸133)3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸134)3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸135)3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸136){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸137)[(4-{[1-(4′-氯-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
138)[(4-{[1-(2，4′-二甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸139)[(4-{[1-(4′-氰基-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸140){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸141)[(4-[[1-(4′-氟-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸142)({2-甲基-4-[(2-(丙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]苯基}氧基)乙酸143)({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸雖然上面從總體上分別對各變量列出了各變量的優(yōu)選基團，但優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中式(1)中的幾個或各個變量選自各變量優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的基團的那些化合物。所以，本發(fā)明擬包括所有優(yōu)選和最優(yōu)選基團的組合。
本領域技術人員會理解在式(1)化合物中存在立構中心。因此，本發(fā)明包括式(1)所有可能的立體異構體和幾何異構體，并且不僅包括外消旋化合物，而且本發(fā)明也將覆蓋其外消旋、純度較高的或純的各種異構體。當要求式(1)的化合物為單一的對映異構體時，可通過終產(chǎn)物的拆分或使用光學活性催化劑或含光學活性配體或異構體純的原料或任何合適中間體的催化體系進行立體有擇合成來獲得。終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可通過本領域所熟知的合適方法進行。參見，例如E.L.Eliel的Stereochemistry of Carbon Compounds(Mcgraw Hill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents。另外，在可能存在式(1)化合物的互變異構體的情況下，本發(fā)明將包括所述化合物的所有互變異構體形式。具體地說，在許多優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，與R5和R6鍵合的碳原子為手性碳原子。在這些手性化合物的一些中，它們的各種PPAR受體活性在S和R異構體間存在不同。這些異構體的選擇取決于化合物所需的具體用途。換句話說，即使是相同化合物，也可能對一些用途來說優(yōu)選S異構體，而對另一些用途來說優(yōu)選R異構體。
式(1)的hPPAR激動劑可以是僅一種類型的激動劑(“選擇性激動劑”)、兩種PPAR亞型的激動劑(“雙激動劑”)或所有三種亞型的激動劑(“泛激動劑”)。本文所用的“激動劑”或“活性化合物”或“激活劑”等是指對相關PPAR(例如在下述結合試驗中的hPPARδ)的pKi至少為6.0、優(yōu)選至少為7.0的那些化合物，并且這些化合物在10-5M或以下濃度下在下述轉染試驗中，相對于適當指定的陽性對照來說對相關PPAR的激活至少達到50％。更優(yōu)選本發(fā)明激動劑在10-6M或以下濃度下在相關轉染試驗中，至少對一種人PPAR的激活達到50％。優(yōu)選所述化合物為hPPARδ激動劑。更優(yōu)選所述化合物為選擇性hPPARδ激動劑。
本領域技術人員也理解本發(fā)明化合物也可以其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的形式使用。生理學上可接受的式(1)化合物的鹽包括由藥學上可接受的無機或有機酸或堿形成的常規(guī)鹽以及季銨酸加成鹽。合適的酸式鹽的更具體實例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、steroic、鞣酸等酸的鹽。其他酸(如草酸)雖然本身并非為藥學上可接受，但在獲得本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽時，可用于制備用作中間體的鹽。合適的堿式鹽的更具體實例包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普盧卡因的鹽。有機化學領域技術人員將理解許多有機化合物可與溶劑形成絡合物，其中它們反應或從溶劑中沉淀出或結晶出。這些絡合物被稱為“溶劑合物”。例如，與水的絡合物被稱為“水合物”。式(1)化合物的溶劑合物在本發(fā)明的范圍內。后文所涉及的本發(fā)明化合物包括式(1)的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的衍生物可以藥用組合物的形式方便地給藥。這種組合物可方便地以與一種或多種生理學上可接受的載體或賦形劑混合的方便形式使用。
雖然本發(fā)明化合物可以化學品原料的形式治療給藥，但優(yōu)選以作為藥用制劑的活性成分的形式存在。載體必須“可接受”，即可與所述制劑的其他成分相容并且對接受者沒有危害。
因此，本發(fā)明還提供藥用制劑，所述藥用制劑包括式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及一種或多種藥學上可接受的載體和任選的其他治療和/或預防成分。
所述制劑包括適用于經(jīng)口、非腸胃(包括皮下(如通過注射或通過貯庫片)、皮內、鞘內、肌內(如貯庫制劑和靜脈內)、直腸和局部(包括經(jīng)皮、口頰和舌下)給藥的那些制劑，盡管最合適的途經(jīng)可能取決于例如接受者的病況。所述制劑可方便地以單位劑型的形式提供并且可以藥劑學領域所熟知的任何方法制備。所有方法包括將所述化合物(″活性成分″)與構成一種或多種附加組分的載體混合的步驟。所述制劑通常按以下方法制備所述活性成分與液體載體或細顆粒固體載體或兩者均勻并充分混合，然后(如果需要)將產(chǎn)品制成所需形式的制劑。
適用于經(jīng)口給藥的制劑可以各種不連續(xù)的單位形式提供，如膠囊劑、扁囊劑或片劑(如特別用于兒科用藥的咀嚼片劑)，各包含預定量的活性成分；散劑或顆粒劑形式；含水液體或非含水液體中的溶液劑或混懸劑形式；水包油液體乳劑或油包水液體乳劑形式?；钚猿煞忠部梢源笸鑴?bolus)、藥糖劑或糊劑的形式提供。
片劑可任選和一種或多種附加組分通過壓制或模制來制備。壓制片劑可通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒等自由流動形式的活性成分而制備，所述活性成分任選混合其他常規(guī)賦形劑，例如粘合劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮)、填充劑(例如乳糖、蔗糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(如土豆淀粉或淀粉羥乙酸鈉)或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。模制片劑可通過在合適的機器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物來制備。所述片劑可任選包衣或刻痕，并且可配制成使其中的活性成分緩釋或控釋。所述片劑可按照本領域所熟知的方法包衣。
或者，本發(fā)明化合物可加到口服液體制劑中，如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿或酏劑中。此外，含這些化合物的制劑可以干產(chǎn)品的形式提供，用前與水或其他合適的溶媒組成。這種液體制劑可包含常規(guī)添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用油脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性溶媒(其可包括食用油)，例如杏仁油、精餾椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸。這種制劑也可配制成例如含常規(guī)栓劑基質(如可可脂或其他甘油酯)的栓劑。
非腸胃給藥的制劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和賦予制劑與待接受者的血液等滲的溶質；和水性和非水性無菌混懸劑，其可包括懸浮劑和增稠劑。
所述制劑可以如密封安瓿和管瓶的單劑量或多劑量容器提供，并且可以冷凍干燥(凍干)條件下存貯，用前只需立即加入無菌液體載體如注射用水。臨時注射溶液劑和懸浮劑可由前述各種無菌散劑、顆粒劑和片劑制備。
直腸給藥的制劑可以含如可可脂、硬脂或聚乙二醇的常用載體的栓劑形式提供。
用于例如經(jīng)口頰、舌下等經(jīng)口局部給藥的制劑包括錠劑，其包含在如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠等有味基質中的活性成分；和軟錠劑，其包含在如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠等基質中的活性成分。
所述化合物也可配制成貯庫制劑。這種長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內)或經(jīng)肌內注射來給藥。因此，例如所述化合物可用合適的聚合物或疏水材料(例如為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制，或作為微溶衍生物如作為微溶鹽提供。
除了上面具體述及的組分外，所述制劑可包括本領域內與所述制劑類型相配的其他常用劑，例如那些適用于口服給藥的制劑可包括調味劑。
本領域技術人員將理解本文所述的治療覆蓋對相應疾病或癥狀的預防和治療。此外，應理解用于治療所需的本發(fā)明化合物的量將根據(jù)所治療病癥的性質和患者的年齡和狀況而改變，并且最終取決于主治醫(yī)師或獸醫(yī)的決定。但是，一般來說，成人治療所用劑量通常為每天0.02mg-5000mg，優(yōu)選每天1mg-1500mg。所需的劑量可以單劑量提供，或以適當間隔分劑量給藥，例如每天分兩個、三個、四個或多個亞劑量給藥。本發(fā)明的制劑可包含0.1％-99％的活性成分，對片劑和膠囊劑來說合適包含30％-95％的活性成分，對于液體制劑來說，合適包含3％-50％活性成分。
用于本發(fā)明的式(1)化合物可與其他治療藥物組合使用，如抑制素類藥物和/或其他降脂藥物，如MTP抑制劑和LDLR正調節(jié)劑。本發(fā)明化合物也可與以下抗糖尿病藥物組合使用，如二甲雙胍、磺酰脲類藥物和/或PPARγ、PPARα或PPARα/γ激動劑(例如噻唑烷二酮類藥物，例如吡格列酮和羅格列酮)。所述化合物也可與以下抗高血壓藥物組合使用，例如血管緊張素拮抗劑(如替米沙坦)、鈣通道拮抗藥物(如拉西地平)和ACE抑制劑(如依那普利)。因此本發(fā)明在再一方面提供了組合藥物在治療hPPAR介導的疾病中的用途，所述組合藥物包含式(1)化合物和另一種治療藥物。
當式(1)的化合物與其他治療藥物組合使用時，所述化合物可通過任何方便的途經(jīng)序貫給藥或同時給藥。
上述組合可以藥用制劑形式方便地提供使用，因此本發(fā)明的再一方面包括藥用制劑，所述藥用制劑包含以上定義的組合最好和藥學上可接受的載體或賦形劑。這種組合的各組分可以單獨或組合的藥用制劑的形式序貫給藥或同時給藥。
當兩種化合物組合在同一制劑中時，應理解兩種化合物必須穩(wěn)定并且相互相容并與所述制劑的其他組分相容，并且可配制用于給藥。當分開配制時，它們可以任合合適的制劑提供，以本領域人們熟知的適用于這種化合物的方式方便地提供。
當式(1)的化合物與抗相同hPPAR介導的疾病的第二種治療活性藥物組合使用時，各化合物的劑量可與所述化合物單獨使用時不同。合適的劑量易為本領域技術人員理解。
本發(fā)明化合物可通過常規(guī)方法方便地制備，其中部分如(A)與醇(B)使用Mitsunobo方法偶合(O.Mitsunobu，1981，Synthesis p1)或通過使用合適的如K2CO3、Cs2CO3或NaH的非親核堿與烷基鹵化物(C)進行烷基化來制備。
本發(fā)明化合物可通過常規(guī)方法方便地制備，其中部分如(A)與醇(B)使用Mitsunobo方法偶合(O.Mitsunobu，1981，Synthesis p1)或通過使用合適的如K2CO3、Cs2CO3或NaH的非親核堿與烷基鹵化物(C)進行烷基化來制備。
注意該合成優(yōu)選用R保護的酸基來進行而得到中間體(D)。優(yōu)選R為C1-6烷基，其可水解形成式(1)的酸，或者如果得到的酯易水解，可給予得到的酯。中間體(D)的基團R1-R7和X1可通過標準化學方法進一步改性而進一步形成式(1)的化合物。
式(A)、(B)、(C)和(D)的中間體可購買或可按照下面所述方法合成。醇(B)可使用標準鹵化條件轉化為烷基鹵化物(C)。
例如，當X1為O或S時，可采用下面的合成流程。
流程1Mitsunobu接著水解 流程2烷基化接著水解 流程3Mitsunobu接著Suzuki(改性R7)，然后水解(Ar代表苯基或含1、2或3個氮原子的6元雜芳基) 流程4
Mitsunobu接著Suzuki(改性R7)并同時水解 當X1代表S時，可采用下面的合成流程流程5還原烷基化接著水解 當X1為SO或SO2時，它們可使用硫化物的標準氧化條件氧化中間體(D)(其中X1為S)來方便地制備。
當X1代表CH2時，可采用下面的流程流程6Wittig、Suzuki、水解、氫化 當X1為O并且X代表CH2時，可采用下面的流程
流程7Mitsunobu接著烯化、氫化和水解 可采用下面的合成流程制備中間體(B)，其中R5為H，且“環(huán)”代表苯基或含1、2或3個氮原子的6元雜芳基流程8羧酸衍生物(E)的烷基化，然后Suzuki并接著還原(或還原接著Suzuki) 流程9醇衍生物(F)的氧化、然后Suzuki并接著烷基化(或烷基化接著Susuki)。
流程10溴衍生物(G)的金屬化、?；?、然后還原并接著Suzuki(或Suzuki接著還原) 其他中間體可按下文所述或在公開文獻如WO01/00603中所述來制備，其合成對本領域技術人員來講是顯而易見的。
下面舉例說明式1的中間體和實施例，此外，其無意對本發(fā)明進行限制。
通用純化和分析方法LC/MS是指通過分析用HPLC分析，其在SupelcosilLCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cm×4.6mm ID)上進行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨水溶液(溶劑A)和95％乙腈和0.05％HCO2H水溶液(溶劑B)洗脫，使用下面洗脫梯度0-0.7分鐘0％B，0.7-4.2分鐘0→100％B，4.2-5.3分鐘100％B，5.3-5.5分鐘100％→0％B，流速3ml/min。質譜(MS)在Fisons VG Platform質譜儀上使用電噴霧正離子化[(ES+ve得到[M+H]+和[M+NH4]+分子離子)或電噴霧負離子化[(ES-ve得到[M-H]-分子離子)模式來記錄。
1H NMR光譜使用Bruker DPX 400MHz分光計記錄。
BiotageTM層析純化是指使用Dyax Corporation出售的設備(Flash40i或Flash 150i)和預填KP-SilTM硅膠的柱進行的純化。
OPTIX是指使用Isco Inc.提供的CombiFlash Optix 10設備的純化。
質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC是指物質通過高效液相色譜儀在HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm i.d.)上以0.1％HCO2H水溶液和95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)作為洗脫液的純化方法，其使用下面的梯度洗脫條件0-1.0分鐘5％B，1.0-8.0分鐘5％→30％B，8.0-8.9分鐘30％B，8.9-9.0分鐘30％→95％B，9.0-9.9分鐘95％B，9.9-10分鐘95％→0％B，流速為8ml/min。VG Platform質譜儀檢測到有意義的質量時觸發(fā)Gilson 202餾分收集器。
疏水玻璃料是指Whatman出售的過濾管。
SPE(固相萃取)是指由International Sorbent Technology Ltd出售的柱的使用。
TLC(薄層色譜)是指Merck出售的涂有硅膠60F254的TLC板的使用。
縮寫詞TLC薄層色譜DMSO-d6氘化二甲亞砜CDCl3氘化氯仿MeOD-d4氘化甲醇AcOH乙酸ADDM1，1′-(偶氮二甲酰)二嗎啉(1，1’-(azodicarboxylic)dimorpholide)ADDP1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶CDI1，1′-羰基二咪唑DCM二氯甲烷
DIAD偶氮二甲酸二異丙酯4-DMAP4-二甲氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯MeCN乙腈MeOH甲醇nBu3P三丁基膦Rt保留時間TBAF四丁基氟化銨THF四氫呋喃br寬峰s單峰d雙重峰dd雙雙重峰t三重峰q四重峰m多重峰rt室溫中間體16-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺 在氮氣氣氛、15分鐘內，向6-溴吡啶甲酸(5.44g，26.93mmol)的DCM(100mL)淤漿中滴加入CDI(5.67g，34.97mmol)的DCM(70mL)溶液。在滴加過程中溶液澄清少許，但仍渾濁，經(jīng)室溫下1小時后，在15分鐘內向混合物中滴加入N，O-二甲基羥胺[DCM溶液，通過用NaOH水溶液(2M，100mL)處理鹽酸N，O-二甲基羥胺(5.35g，53.82mmol)并用DCM(2×100mL)萃取來制備]處理?；旌衔镌诘渭尤脒^程中變得澄清，得到的澄清淡黃色溶液在氮氣氣氛下攪拌20小時。然后真空濃縮混合物，剩余物在EtOAc(125mL)和飽和NaHCO3水溶液(125mL)間分配。然后分層并將有機層用鹽水(125mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到題述化合物(5.29g)，為黃色油狀物。
LC/MSm/z 245.0[M+H]+，Rt2.27min。
中間體21-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(方法A) 在-78℃(干冰/丙酮浴)、氮氣氣氛下，在15分鐘內向6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5.29g，21.58mmol)的無水THF(120mL)溶液中滴加入nBuMgCl(15.2mL，20％(重量)在THF/甲苯中的溶液，25.84mmol)。在該溫度下將得到的黃色混合物攪拌1小時，然后緩慢升溫至0℃(冰/水浴)1.5小時，再升溫至室溫18小時。然后將黃色渾濁混合物分次加入到攪拌下的HCl水溶液(2M，200mL)中，并將得到的混合物用EtOAc(200mL)分配并分層。再用EtOAc(200mL)萃取水層，合并的有機層用鹽水(300mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮，得到黃/橙色油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-1∶2)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(2.51g)。
LC/MSm/z 242.0[M+H]+，Rt3.57min。
中間體3
1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊酮 用4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.36g，12.43mmol)、Pd(PPh3)4(1.19g，1.03mmol)處理1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(2.51g，10.37mmol)的DME(13mL)溶液，然后用碳酸鈉(3.29g，31.04mmol)的水(13mL)淤漿處理。然后在30分鐘內將得到的混合物加熱至回流，并在該溫度下攪拌17小時。將混合物冷卻到室溫后濃縮，剩余物在EtOAc(200mL)和水(200mL)間分配。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)、鹽水(250mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到棕橙色固體剩余物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度1∶0-10∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(3.02g)，為白色固體。
LC/MSm/z 308.2[M+H]+，Rt4.14min。
中間體41-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(方法A) 在0℃(冰/水浴)下，將1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊酮(2.80g，9.11mmol)在THF(61mL)中的混合物用5-10分鐘內滴加入的硼氫化鈉(689mg，18.21mmol)在水(11mL)中的混合物處理。得到的混合物在該溫度下攪拌2.5小時，然后在EtOAc(200mL)和水(200mL)間分配并分層。水相用EtOAc(200mL)再萃取，合并的有機層用鹽水(250mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-5∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(2.81g)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 310.2[M+H]+，Rt3.87min。
中間體56-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛 將6-溴-2-吡啶甲醛(512mg，2.75mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(522mg，2.75mmol)的DME(46mL)溶液用碳酸鈉(875mg，8.26mmol)的水(23mL)淤漿處理，接著用Pd(PPh3)4(64mg，0.06mmol)處理。然后在氮氣氣氛下、30分鐘內，將得到的混合物加熱到回流，并在該溫度下攪拌17小時。然后將混合物冷卻到室溫，真空濃縮，將剩余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)間分配并分層。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到黃色固體剩余物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度1∶0-10∶1)洗脫，SPE(硅膠)純化，得到題述化合物(565mg)，為黃色泡沫狀物。
LC/MSm/z 251.9[M+H]+，Rt3.57min。
中間體41-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(方法B) 將6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(2.50g，9.95mmol)的無水THF(100mL)溶液冷卻到0℃(冰/水浴)，并在氮氣氣氛下，用20分鐘內滴加入的nBuLi(6.8mL，1.6M的己烷溶液，10.88mmol)處理。將得到的深紅色溶液在0℃下攪拌1.5小時，然后加入HCl水溶液(2M，10mL)淬滅，并升溫到室溫約20分鐘。真空除去溶劑，剩余物在EtOAc(150mL)和碳酸氫鈉飽和水溶液(150mL)間分配并分層。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有機層用水(200mL)、鹽水(100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到淡黃色泡沫狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-0∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(1.99g)，為淡黃色油狀物。
LC/MSm/z 310.2[M+H]+，Rt3.87min。
中間體6[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲醇 將3-溴苯甲醇(500mg，2.70mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.01g，5.35mmol)、Pd(PPh3)4(68mg，0.06mmol)和Na2CO3(740mg，7.02mmol)在DME(20mL)和水(10mL)的混合物中的混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻到室溫，然后在EtOAc和水間分配。分層并將水層用EtOAc再萃取兩次，將合并的有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(5∶2)洗脫，經(jīng)快速層析(硅膠)純化，得到標題化合物(654mg)，為透明油狀物，放置后結晶。
LC/MSRt3.58min，沒觀測到有分子離子。
中間體73-(溴甲基)-4′-(三氟甲基)聯(lián)苯 在氮氣氣氛下，將[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲醇(177mg，0.70mmol)的無水DCM(10mL)溶液冷卻到0℃(冰/水浴)，并用CBr4(256mg，0.77mmol)一次性處理。然后分次加入PPh3(202mg，0.77mmol)，并將得到的混合物在該溫度下攪拌1小時，然后升溫到室溫。將得到的混合物濃縮，剩余物直接通過環(huán)己烷∶DCM洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(220mg)，為無色油狀物。
LC/MSRt3.94min，沒觀測到有分子離子。
中間體8{[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯 將3-(溴甲基)-4′-(三氟甲基)聯(lián)苯(200mg，0.63mmol)、(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(144mg，0.63mmol)和載于聚合物上的二異丙基乙胺(3mmol/g，423mg，1.27mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。TLC(環(huán)己烷∶DCM 1∶1)表明仍殘存溴化物，因此加入更多硫醇化物(100mg，0.44mmol)，3小時后TLC沒有觀測到變化。然后將混合物過濾，濃縮并使用SPE(硅膠，10g柱)純化。將剩余物溶于DCM(10mL)中并用載于聚合物的異氰酸酯樹脂(1.43mmol/g，2g，2.46mmol)處理，室溫下攪拌過夜。然后將混合物過濾，用DCM洗滌并濃縮，得到題述化合物(209mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.29(3H，t，J 7Hz)，2.25(3H，s)，4.05(2H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.60(2H，s)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.68(2H，d，J 8.5Hz).
中間體9(5-溴-2-甲基苯基)甲醇 在氮氣氣氛、0℃下，將硼烷(10.80mL，1M THF溶液，10.80mmol)加入到冷的5-溴-2-甲基苯甲酸(116mg，0.54mmol)的THF(15mL)溶液中，并將得到的混合物升溫到室溫過夜。然后將混合物依次用MeOH(10mL)和HCl水溶液(2M，20mL)處理，將混合物攪拌約15分鐘，真空濃縮，然后用EtOAc分配。有機層用HCl水溶液(2M)、水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到題述化合物(90mg)，為無色油狀物。
LC/MSRt3.09min，沒觀測到有分子離子。
中間體103-[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸乙酯 在0℃、氮氣氣氛下，向[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲醇(121mg，0.48mmol)在無水THF(5mL)的溶液中加入nBu3P(240μL，0.96mmol)，接著加入3-(4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.48mmol)，然后分次加入ADDM(246mg，0.96mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，升溫到室溫21小時，然后在水和EtOAc間分配，并分層。接著水層用EtOAc萃取，合并的有機萃取液先后用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。用環(huán)己烷∶EtOAc(15∶1)洗脫，快速層析(硅膠)純化，得到題述化合物(141mg)，為透明油狀物。
LC/MSRt4.43min，沒觀測到有分子離子。
中間體11({4-[2-(3-溴苯基)乙烯基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯 將氯化[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-甲基芐基](三苯基)鏻(500mg，0.99mmol)在無水THF(10mL)中的懸浮液冷卻到0℃(冰/水浴)，并用NaH(44mg，60％在礦物油中的分散體，1.10mmol)在5分鐘內分次處理。將得到的黃色懸浮液攪拌15分鐘，然后用3-溴苯甲醛(184mg，0.99mmol)的無水THF(5mL)溶液處理。將得到的白色懸浮液升溫到室溫3.5小時，然后加熱回流1小時。然后將反應混合物冷卻到室溫，攪拌過夜，然后真空濃縮。剩余物在CHCl3(20mL)和水(20mL)間分配并分層。渾濁有機層通過疏水玻璃料干燥，然后濃縮成奶油色膠狀物(700mg)。用環(huán)己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，SPE(硅膠)純化，得到題述化合物(E∶Z異構體混合物)(258mg)。
LC/MSRt4.23min和4.31min，沒觀測到有分子離子。
中間體12[(2-甲基-4-{2-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙酸 將({4-[2-(3-溴苯基)乙烯基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(150mg，0.40mmol)、碳酸鈉(106mg，1.00mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(83.5mg，0.44mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)溶于DME和水(2∶1，6mL)中，將混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻到室溫，減壓濃縮，將剩余物在EtOAc(15mL)和水(15mL)間分配。然后將水層用HCl水溶液(1N)酸化并用EtOAc萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到題述化合物(94mg)。
LC/MSm/z 411[M-H]+，Rt4.45min和4.67min。
中間體13({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯
在氮氣氣氛下，將2-(溴甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(238mg，0.75mmol)、(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(84mg，0.37mmol)和K2CO3(57mg，0.41mmol)的MeCN(5mL)溶液在室溫下攪拌過夜。然后將混合物在水和EtOAc間分配并分層。然后將有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用CHCl3∶環(huán)己烷(5∶1)洗脫，SPE(硅膠，2g柱)純化，得到題述化合物(160mg)。
LC/MSm/z 462.3[M+H]+，Rt4.10min。
中間體141-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙酮 向3-溴苯乙酮(661μL，5.00mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(950mg，5.00mmol)的DME(50mL)溶液中加入碳酸鈉(1.32g，12.50mmol)和Pd(PPh3)4(283mg，0.24mmol)和水(25mL)。然后在100℃將混合物攪拌20小時，用水稀釋并用EtOAc萃取。有機層然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用汽油(petrol)∶EtOAc(梯度19∶1-9∶1)洗脫，快速層析(硅膠)純化，得到題述化合物(1.01g)。
LC/MSRt3.62min，沒有觀測到分子離子。
中間體151-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙醇 將1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙酮(300mg，1.14mmol)在水(1mL)和EtOH(5mL)中的混合物分次用硼氫化鈉(57mg，1.50mmol)處理，然后在室溫下攪拌1.5小時。然后加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用CHCl3稀釋并分層。然后將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到題述化合物(274mg)。
LC/MSRt3.50min，沒有觀測到分子離子。
中間體16{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯 將鋅(229mg，3.50mmol)加入到EtOAc(10mL)中，接著加入AcOH(115μM，2.00mmol)和[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(293mg，1.00mmol)。2小時后，加入二氯二甲基硅烷(258mg，2.00mmol)，接著加入1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙醇(266mg，1.00mmol)，將混合物再攪拌1小時后在80℃下加熱5小時。然后將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，然后濃縮。用汽油∶EtOAc(9∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(238mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 492.2[M+NH4]+，Rt4.28min。
中間體171-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙酮 按照用于制備中間體14的方法制備，以4-溴苯乙酮(661μL，5.00mmol)為原料，用汽油∶EtOAc(8∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(1.10g)。
LC/MSRt3.63min，沒有觀測到分子離子。
中間體181-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙醇 按照制備中間體15的方法制備，以1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙酮(305mg，1.15mmol)為原料，得到題述化合物(324mg)。
LC/MSRt3.54min，沒有觀測到分子離子。
中間體19{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯 按照制備中間體16的方法制備，以1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙醇(324mg，1.15mmol)為原料，用汽油∶EtOAc(8∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(333mg)，為無水油狀物。
LC/MSm/z 492.2[M+NH4]+，Rt4.31min。
中間體202-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸乙酯
在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，向三丁基膦(47μL，0.19mmol)的無水THF(2mL)溶液中加入DIAD(37mL，0.19mmol)。攪拌10分鐘后，加入1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(50mg，0.16mmol)，再過20分鐘后加入2-(4-羥基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(39mg，0.16mmol)。然后將混合物升溫到室溫16小時，然后真空濃縮，剩余物在EtOAc和水間分配。分層后將有機層用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到棕色膠狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(19∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠，40g柱)純化，得到題述化合物(9mg)，為無水膠狀物。
LC/MSm/z 530.3[M+H]+，Rt4.61min。
中間體211-(3-溴苯基)-1-戊醇 在-78℃(干冰/丙酮浴)、氮氣氣氛下，向3-溴苯甲醛(5.00g，27.02mmol)的無水THF(100mL)溶液中加入nBuMgCl(16.2mL，2.0M THF溶液，0.032mol)，將反應物在-78℃攪拌1小時，然后升溫到室溫過夜。將反應用水淬滅，用EtOAc萃取后分層。有機層依次用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到無色油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc 9∶1洗脫，BiotageTM層析(硅膠，90g柱)純化，得到題述化合物(4.07g)，為無水油狀物。
LC/MSRt3.49min，沒有觀測到分子離子。
中間體22氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在0℃下，向1-(3-溴苯基)-1-戊醇(1.00g，4,11mmol)的無水THF(40mL)溶液中加入(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(865mg，4.11mmol)、PPh3(1.30g，4.94mmol)和ADDP(1.25g，4.94mmol)，將反應物攪拌30分鐘后升溫到室溫過夜。然后將混合物真空濃縮，剩余物在EtOAc和水間分配后分層。有機層依次用水(2×)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到棕色油狀物。用石油醚(40-60℃)∶EtOAc(梯度1∶0-9∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠，90g柱)純化，得到題述化合物(1.15g)，為無色油狀物。
LC/MS454.0/455.1[M+NH4]+Rt4.28min。
中間體23{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯 將[(4-{[1-(3-溴苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(200mg，0.46mmol)溶于無水THF(3mL)中，并用4-(三氟甲基)苯基硼酸(104mg，0.55mmol)、Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)和碳酸鈉(146mg，1.38mmol)的水(2mL)溶液處理。然后將混合物在70℃下加熱3小時，冷卻到室溫后在EtOAc和水間分配。分層并將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到棕色油狀物。用石油醚(40-60℃)∶EtOAc(19∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠，40g柱)純化，得到題述化合物(142mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 518.2[M+NH4]+Rt4.55min。
中間體24[(4-{[1-(4′-氯-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 按照用于制備中間體23的方法制備，以[(4-{[1-(3-溴苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(200mg，0.46mmol)和4-氯苯基硼酸(86mg，0.55mmol)為原料，用石油醚(40-60℃)∶EtOAc(19∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠，40g柱)純化，得到題述化合物(137mg)。
LC/MSm/z 484.2[M+NH4]+，Rt4.55min。
中間體251-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1-戊酮 向1-(4-甲基苯基)-1-戊酮(1.00g，4.15mmol)的DME(20mL)和水(10mL)的溶液中加入4-(三氟甲基)苯基硼酸(870mg，4.57mmol)和碳酸鈉(1.10g，10.38mmol)。氮氣下10分鐘后，分次加入Pd(PPh3)4(480mg，0.42mmol)，將混合物加熱到回流并在氮氣氣氛下攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫并真空除去溶劑。得到的剩余物在水和EtOAc間分配，分層并用EtOAc(3×30mL)再萃取水相。分離出合并的有機萃取液并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)快速層析(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(19∶1)洗脫，得到題述化合物(850mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 307.1[M+H]+，Rt4.16min。
中間體26
1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1-戊醇 在0℃(冰/水浴)、氮氣氣氛下，向1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1-戊酮(500mg，1.63mmol)的THF(16ml)和水(8mL)溶液中分次加入硼氫化鈉(74mg，1.96mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時后，將反應物用水(30mL)稀釋并萃取到EtOAc(3×30mL)中。分離出合并的有機萃取液，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到題述化合物(490mg)，為無色膠狀物。
LC/MSRt3.96min，沒有觀測到分子離子。
中間體27{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯 在0℃(冰/水浴)、氮氣氣氛下，向1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1-戊醇(250mg，0.81mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入nBu3P(0.41mL，1.64mmol)，接著分次加入(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(170mg，0.81mmol)和ADDM(420mg，1.64mmol)。將混合物在室溫、氮氣氣氛下攪拌18小時，真空除去溶劑。剩余物在水和EtOAc間分配，水相用EtOAc(3×30mL)再萃取。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。經(jīng)快速層析(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到題述化合物(310mg)，為無色膠狀物。
LC/MSm/z 518.2[M+NH4]+，Rt4.55min。
中間體281-(4′-氯-4-聯(lián)苯基)-1-戊醇 在-78℃(干冰/丙酮)、氮氣氣氛下，向4′-氯-4-聯(lián)苯基甲醛(200mg，0.92mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入nBuMgCl(550μL，2M THF溶液，1.10mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌1小時，然后在室溫下攪拌18小時。小心加入水(15mL)淬滅反應并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)快速層析(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到題述化合物(140mg)，為無色膠狀物。
LC/MSRt3.98min，沒有觀測到分子離子。
中間體29[(4-{[1-(4′-氯-4-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在0℃(冰/水浴)、氮氣氣氛下，向1-(4′-氯-4-聯(lián)苯基)-1-戊醇(140mg，0.51mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入nBu3P(250μL，1.02mmol)，接著分次加入(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(110mg，0.52mmol)和ADDP(260mg，1.03mmol)。氮氣氣氛下將混合物在室溫下攪拌18小時后，真空除去溶劑。剩余物在水和EtOAc間分配并用EtOAc(3×30mL)萃取。分離出有機萃取液并經(jīng)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。經(jīng)快速層析(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到題述化合物(150mg)，為無水膠狀物。
LC/MSm/z 484.2[M+NH4]+，Rt4.51min。
中間體304-(1-氯戊基)-4′-(三氟甲基)聯(lián)苯 在0℃(冰/水浴)、氮氣氣氛下，向1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1-戊醇(250mg，0.81mmol)的無水DCM(15mL)溶液中滴加入亞硫酰氯(590μL，8.09mmol)。氮氣氣氛下將混合物在室溫下攪拌30分鐘，小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅反應并用DCM(3×30mL)萃取。分離出有機萃取液，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空除去溶劑，得到題述化合物(251mg)，為黃色膠狀物。
LC/MSRt4.42min，沒有觀測到分子離子。
中間體31和中間體32{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯和{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯 中間體31 中間體32在氮氣氣氛下，向(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(170mg，0.75mmol)的無水MeCN(15mL)溶液中加入4-(1-氯戊基)-4′-(三氟甲基)聯(lián)苯(500mg，1.53mmol)和碳酸銫(500mg，1.53mmol)。在氮氣氣氛下室溫攪拌18小時后，將反應混合物過濾并真空除去溶劑。經(jīng)快速層析(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到無色膠狀物(230mg)。
LC/MSm/z 517.1[M+H]+，Rt4.64min。
通過手性HPLC(2×25cm chiralpak A)分離20mg樣品，以5％IPA/庚烷洗脫，流速為15mL/min，波長為215nm，得到無色油狀物{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(10mg，Rt8.2min)和無色油狀物{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(9mg，Rt9.8min)。
中間體33和中間體34({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯和({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯 中間體33 中間體34在0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(711mg，2.30mmol)的無水THF(46mL)溶液中加入(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(483mg，2.30mmol)，接著在1分鐘后一次性加入ADDM(1.18g，4.60mmol)。將得到的輕微渾濁橙色混合物在室溫下攪拌2-3分鐘，用約4分鐘內滴加入的nBu3P(1.15mL，4.61mmol)處理，得到澄清淡黃色溶液。緩慢升溫2小時后，溶液變得稍有渾濁并將其進一步升溫到室溫20小時。然后真空濃縮渾濁混合物，剩余物在EtOAc(150mL)和水(150mL)間分配并分層。水層用EtOAc(150mL)再萃取，合并的有機層用鹽水(250mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油狀物。經(jīng)SPE(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-10∶1)洗脫，得到淡黃色泡沫狀物(827mg)。
LC/MSm/z 501.9[M+H]+，Rt4.45min。
通過手性HPLC(2′×20cm chiralpak)分離，用庚烷∶EtOH(98∶2)洗脫，流速50mL/min，波長230nm，得到({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(367mg，Rt8.5min)和({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(360mg，Rt10.0min)。
中間體352-(1-氯戊基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶 在氮氣氣氛下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(1.50g，4.85mmol)的無水DCM溶液中加入SOCl2(3.53mL，48.50mmol)，在氮氣氣氛下將得到的溶液室溫下攪拌3小時。然后將混合物真空濃縮，得到題述化合物(1.65g)，為油狀黃色固體。
LC/MSm/z 328.2[M+H]+，Rt4.35min。
中間體36和中間體37({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯和({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯 中間體36中間體37向2-(1-氯戊基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(522mg，1.59mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入碳酸銫(621mg，1.91mmol)和(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(361mg，1.59mmol)。氮氣氣氛下將得到的混合物在室溫下攪拌60小時，然后在66℃下攪拌18小時。然后將冷卻的反應混合物用水(50mL)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取，分層并將有機層用鹽水(50mL)洗滌，硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。經(jīng)BiotageTM層析(硅膠，40g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(19∶1)洗脫，得到無色油狀物(376mg)。
LC/MSm/z 518.4[M+H]+，Rt4.51min。
通過手性HPLC(2cm×25cm chiralcel OJ)分離100mg樣品，用5％EtOH/庚烷洗脫，流速15ml/min，波長215nm，得到無色油狀物({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-t吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(34mg，Rt12.4min)和無色油狀物({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(29mg，Rt14.7min)。
中間體38({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亞磺?；鵠苯基}氧基)乙酸乙酯 向冷卻下的(0℃，冰/水浴)中間體36和37的外消旋混合物(130mg，0.25mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入Oxone過硫酸氫鉀制劑(49.5％KHSO5，204mg，0.33mmol)的水(1mL)溶液。15分鐘后，用Na2S2O5(237mg，1.24mmol)淬滅反應并用水(10mL)稀釋。水層用CHCl3(3×10mL)萃取并將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)SPE(硅膠，5g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度洗脫10∶1-2∶1)洗脫，得到題述化合物(60mg)，為異構體混合物。
LC/MSm/z 534.4[M+H]+，Rt3.88min。
中間體39({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺?；鵠苯基}氧基)乙酸乙酯 向冷卻到0℃(冰/水浴)的中間體36和37的外消旋混合物(43mg，0.08mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入Oxone過硫酸氫鉀制劑(49.5％KHSO5，153mg，0.25mmol)的水(1mL)溶液。4小時10分鐘后，用Na2S2O5(80mg，0.42mmol)淬滅反應并用水(10mL)稀釋。水層用CHCl3(3×10mL)萃取并將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)SPE(硅膠，5g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度10∶1-2∶1)洗脫，得到題述化合物(26mg)。
LC/MSm/z 550.2[M+H]+，Rt4.09min。
中間體40{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸甲酯 在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(349mg，1.13mmol)的無水THF(22.5mL)溶液中加入4-羥基苯基乙酸甲酯(187mg，1.13mmol)，接著在1分鐘后一次性加入ADDM(578mg，2.25mmol)。將得到的渾濁橙色混合物攪拌3分鐘后用在1分鐘內滴加入的nBu3P(562μL，2.26mmol)處理。將得到的淡黃色/橙色混合物緩慢升溫到室溫64小時。然后真空濃縮渾濁混合物，剩余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)間分配并分層。水層用EtOAc(50mL)再萃取，合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油狀物。經(jīng)SPE(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-5∶1)洗脫，得到題述化合物(330mg)。
LC/MSm/z 457.9[M+H]+，Rt4.32min。
中間體411-(6-溴-2-吡啶基)-1-丁醇 將2，6-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)的THF(40mL)溶液冷卻到-78℃(干冰/丙酮浴)，并在氮氣氣氛、10分鐘內，用滴加入的nBuLi(2.64mL，1.6M己烷溶液，4.22mmol)處理。在該溫度下30分鐘后，用在5分鐘內滴加入的丁醛(400μL，4.44mmol)處理淡黃/綠色溶液，在該溫度下攪拌得到的橙/紅色溶液1小時。然后將溶液緩慢升溫到0℃(冰/水浴)20分鐘，通過滴加入HCl水溶液(2M，4mL)淬滅。將得到的淡黃色溶液濃縮成油狀物，在EtOAc(100mL)和HCl水溶液(2M，100mL)間分配，分層。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有機層用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成橙/黃色油狀物。經(jīng)SPE(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-2∶1)洗脫，得到題述化合物(626mg)。
中間體42[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)丁基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，向攪拌著的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-丁醇(626mg，2.72mmol)和(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(539mg，2.56mmol)的無水THF(51mL)溶液中加入ADDM(1.32g，5.13mmol)，接著滴加入nBu3P(1.28mL，4.95mmol)。將混合物攪拌并緩慢升溫到室溫18小時，然后真空濃縮，用EtOAc(150mL)稀釋，并用水(3×75mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到黃色油狀物。經(jīng)SPE(硅膠，20g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-10∶1)洗脫，得到題述化合物(388mg)。
LC/MSm/z 423.8[M+H]+，Rt3.92min。
中間體43({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(99mg，0.32mmol)的無水THF(6.4mL)溶液中加入(4-羥基苯氧基)乙酸乙酯(63mg，0.32mmol)，接著在1分鐘后一次性加入ADDM(164mg，0.64mmol)。將得到的橙色淤漿攪拌2分鐘，然后在1分鐘內滴加入nBu3P(159μL，0.64mmol)處理。將得到的淡黃/橙色混合物緩慢升溫到室溫69小時。然后真空濃縮渾濁混合物，剩余物經(jīng)SPE(硅膠)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-1∶1)洗脫，得到題述化合物(42mg)。
LC/MSm/z 487.9[M+H]+，Rt4.33min。
中間體443-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基)丙酸乙酯
在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(50mg，0.16mmol)和3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(31mg，0.16mmol)的無水THF(3.2mL)溶液中加入ADDM(83mg，0.32mmol)。幾分鐘后滴加入nBu3P(81μL，0.32mmol)，將溶液在0℃下攪拌并升溫到室溫過夜。17.5小時后，真空濃縮溶劑，將固體剩余物溶于DCM(5mL)并使用疏水玻璃料用水(5mL)洗滌。水層用DCM(5mL)再萃取，將合并的有機層真空濃縮。得到的固體剩余物經(jīng)SPE(硅膠，5g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-1∶1)洗脫，得到題述化合物(29mg)。
LC/MSm/z 486.1[M+H]+，Rt4.33min。
中間體451-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇 在氮氣氣氛、-78℃(干冰/丙酮浴)下，在45分鐘內向nBuLi(26.40mL，1.6M己烷溶液，42.24mmol)的THF(25mL)溶液中滴加入2，6-二溴吡啶(10.00g，42.21mmol)的THF(60mL)溶液。在-78℃下將得到的深綠色溶液攪拌15分鐘后在1分鐘內滴加入戊醛(6.70mL，63.01mmol)。在-78℃下將得到的深紫色溶液攪拌15分鐘，然后一次性用甲醇(42mL)和AcOH(2.70mL，47.16mmol)的混合物處理。然后將得到的淡黃色溶液緩慢升溫到室溫1小時。然后將混合物用飽和氯化銨水溶液(200mL)稀釋，產(chǎn)物用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有機層用鹽水(250mL)洗滌，硫酸鎂干燥、過濾并濃縮成橙色油狀物(10.31g，100％)。7.14g該物質用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-1∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠)純化，得到題述化合物(4.48g)，為淡黃色透明油狀物。
LC/MSm/z 246.0[M+H]+，Rt3.03min。
中間體46[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，在5分鐘內向攪拌著的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(2.00g，8.19mmol)和(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.89g，8.99mmol)的無水THF(160mL)溶液中分次加入ADDP(4.13g，16.37mmol)，接著在1-2分鐘內滴加入nBu3P(1.07mL，4.30mmol)。將混合物攪拌并緩慢升溫到室溫21小時，然后真空濃縮，用EtOAc(300mL)稀釋，并用水(200mL)洗滌。然后水層用EtOAc(300mL)再萃取并將合并的有機層用鹽水(350mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到橙色固體剩余物。經(jīng)SPE(硅膠，20g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度1∶0-1∶1)洗脫，得到題述化合物(2.31g)。
LC/MSm/z 438.0[M+H]+，Rt3.99min。
中間體471-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-己醇 在氮氣氣氛下，將6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(300mg，1.19mmol)的無水甲苯(12mL)溶液冷卻到0℃(冰/水浴)，并用正戊基溴化鎂(0.66mL，2M乙醚溶液，1.31mmol)處理，將得到的混合物在0℃下攪拌2小時。然后小心加入HCl水溶液(2M，2mL)淬滅反應，真空除去溶劑，剩余物在EtOAc(2×50ml)和HCl水溶液(2M，50mL)間分配。有機溶液依次用水(60mL)和鹽水(60mL)洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度99∶1-19∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(131mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 324.1[M+H]+，Rt3.88min。
中間體48({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯 在氮氣氣氛下，將1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-己醇(131mg，0.41mmol)的無水THF(15mL)溶液冷卻到0℃，用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(85mg，0.41mmol)、ADDM(210mg，0.82mmol)和nBu3P(204μL，0.82mmol)處理。然后將反應混合物緩慢升溫到室溫22小時。真空除去溶劑，剩余物在EtOAc(2×30mL)和水(30mL)間分配。分層并將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(49∶1-24∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(80mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 516.1[M+H]+，Rt4.37min。
中間體494-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇 將6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(350mg，1.39mmol)的乙醚(14mL)溶液冷卻到0℃。向其緩慢加入新鮮制備的格麗雅試劑(1.26mL，1.53mmol)[所述格麗雅試劑由鎂屑(500mg，0.02mol)和1-溴-3-甲基丁烷(2.34mL，0.02mol)在無水乙醚(16.5mL)中制備]。得到的混合物在氮氣氣氛下在0℃攪拌。1.5小時后，加入更多的格麗雅試劑(0.3mL，0.36mmol)，并將得到的混合物在0℃下再攪拌1.5小時。小心加入HCl水溶液(2M，3mL)淬滅反應混合物并真空除去溶劑。剩余物在EtOAc(30mL)和水(20mL)間分配，分層并用EtOAc(30mL)再萃取水層。合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。依次用環(huán)己烷∶EtOAc(99∶1-1∶1)、EtOAc和MeOH洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(179mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 324.1[M+H]+，Rt3.8min。
中間體50({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯 按照制備中間體48的方法制備，以4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(80mg，0.25mmol)為原料，并用環(huán)己烷∶EtOAc梯度(99∶1-1∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，獲得題述化合物(13.2mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 516.2[M+H]+，Rt4.42min。
中間體513-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-丁醇
按照制備中間體47的方法制備，以6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(500mg，1.99mmol)的乙醚(20mL)溶液和異丁基溴化鎂(1.1mL，2M乙醚溶液，2.2mmol)為原料，并用環(huán)己烷∶EtOAc梯度(99∶1-4∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，獲得題述化合物(215mg)，為白色晶狀固體。
LC/MSm/z 310.1[M+H]+，Rt3.74min。
中間體52({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯 在氮氣氣氛下，將3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-丁醇(180mg，0.58mmol)的無水THF(12mL)溶液用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(122mg，0.58mmol)處理并冷卻到0℃。分次用ADDP(0.3g，1.2mmol)處理，然后滴加入nBu3P(0.29mL，1.2mmol)。將得到的淡黃色懸浮液升溫到室溫16小時。真空除去溶劑并將剩余物在EtOAc(60mL)和水(60mL)間分配并分層。水層用EtOAc(60mL)再萃取，將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc梯度(99∶1-49∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(137mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 502.1[M+H]+，Rt4.31min。
中間體53[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-乙基苯基)氧基]乙酸乙酯
在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，向攪拌著的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(250mg，1.02mmol)和(4-羥基-2-乙基苯氧基)乙酸乙酯(230mg，1.02mmol)的無水THF(21mL)溶液中加入ADDP(517mg，2.04mmol)，然后滴加入nBu3P(510μL，2.04mmol)。將混合物攪拌并緩慢升溫到室溫18小時，然后真空濃縮，用EtOAc(150mL)稀釋并用水(3×75mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-5∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(307mg)。
LC/MSm/z 452.0[M+H]+，Rt4.03min。
中間體544-(4-羥基苯基)丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯 在氮氣氣氛、室溫下，向攪拌著的2-(三甲硅烷基)乙醇(0.56mL，3.91mmol)的THF(1mL)溶液依次加入4-DMAP(113mg，0.92mmol)和EDC(117mg，0.92mmol)。約1分鐘后滴加入Et3N(170μL，1.22mmol)，并接著加入4-(4-羥基苯基)丁酸(150mg，0.83mmol)的THF(4mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。然后將混合物在Et2O(25mL)和HCl水溶液(2M，30mL)間分配后分層。水層用Et2O(20mL)再萃取并將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到“白堊-白″乳狀油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度25∶1-1∶2)洗脫，SPE(硅膠，5g柱)純化，得到題述化合物(55mg)。
LC/MSm/z 298.2[M+NH4]+，Rt3.63min。
中間體554-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯 在氮氣氣氛、0℃(冰/水浴)下，向攪拌著的1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(62mg，0.20mmol)和4-(4-羥基苯基)丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯(55mg，0.20mmol)的無水THF(4mL)溶液中依次加入ADDP(102mg，0.40mmol)和nBu3P(100μL，0.40mmol)，將混合物攪拌并緩慢升溫到室溫64.5小時。然后將混合物真空濃縮并使用疏水玻璃料將固體剩余物在DCM(5mL)和水(5mL)間分配。分層并將水層用DCM(5mL)再萃取，將合并的有機層濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-7.5∶1)洗脫，SPE(硅膠，5g柱)純化，得到題述化合物(42mg)。
LC/MSm/z 572.2[M+H]+，Rt4.75min。
中間體56和中間體57[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯和[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 中間體56 中間體57通過制備型手性HPLC(1″×25cm Chiralpak AD，用2％IPA/庚烷洗脫，流速15mL/min)分離[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(中間體46；2.31g，5.29mmol)，得到淡黃色油狀物[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(962mg)，Rt10.0min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％IPA/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt5.3min(96.3％ee(對映體過量))和淡黃色油狀物[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(901mg)，Rt14.5min。分析用手性HPLC(25cmChiralpak AD)，用10％IPA/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt6.0min(96.2％ee)。
中間體581-[2-(甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]乙酮 向1-[4-溴-2-(甲氧基)苯基]乙酮(205mg，0.89mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-雙-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(250mg，0.98mmol)、乙酸鉀(263mg，2.68mmol)的DMF(5.3mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(73mg，0.09mmol)，并在氮氣氣氛、85℃下將得到的混合物加熱過夜。然后將混合物真空濃縮，將剩余物通過頂部具硅藻土層的SPE(Si)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-1∶2)洗脫，得到題述化合物(146mg)，為固體。
LC/MSm/z 277.1[M+H]+，Rt3.28min。
中間體59N-乙基-3-(甲氧基)-N-(苯基甲基)丙酰胺
在氮氣氣氛、室溫下，在15分鐘內將1，1′-羰基二咪唑(23.20g，0.14mol)在無水DCM(240mL)中的懸浮液分次加入到3-甲氧基丙酸(10.00mL，0.11mol)的DCM(100mL)溶液中。氮氣氣氛下將得到的溶液攪拌1小時，然后用50分鐘內滴加入的N-乙基芐胺(32.70mL，0.22mol)的無水DCM(140mL)溶液處理。氮氣氣氛下將得到的淡棕色溶液在室溫下攪拌16小時后真空濃縮。有機剩余物在EtOAc(500mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)間分配，分層并將有機層用HCl水溶液(2M，500mL)和鹽水(350mL)洗滌。各水洗滌液再用EtOAc(250mL)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油狀物。依次用95∶5和3∶2的環(huán)己烷∶EtOAc洗脫，BiotageTM層析(硅膠，5×90g柱)純化，得到題述化合物(20.39g)，為淡黃色油狀物。
LC/MSm/z 222.2[M+H]+，Rt2.54min。
中間體601-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙酮 在氮氣氣氛、-78℃下，在45分鐘內向正丁基鋰(1.6M己烷溶液，4.06mL，6.50mmol)的無水THF(4.0mL)溶液內滴加入2，6-二溴吡啶(1.54g，6.50mmol)的無水THF(9.5mL)溶液。得到的深綠色溶液在-78℃下攪拌15分鐘后用N-乙基-3-(甲氧基)-N-(苯基甲基)丙酰胺(2.16g，9.76mmol)處理，用無水THF(3.0mL)洗滌。得到的綠色溶液在-78℃下攪拌15分鐘，然后用AcOH(0.40mL)的MeOH(6.60mL)溶液處理，得到淡棕色溶液。從冷浴移出混合物并將其升到室溫，然后攪拌2小時。然后將混合物用飽和氯化銨水溶液(40mL)處理，產(chǎn)物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機層用鹽水(60mL)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮成橙色油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(10∶1)洗脫，Biotage(硅膠，90g柱)純化，得到題述化合物(547mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 244.1/246.1[M+H]+，Rt2.65min。
中間體611-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙醇 在氮氣氣氛、0℃下，將1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙酮(547mg，2.24mmol)的無水MeOH(15mL)溶液在10分鐘內分次用硼氫化鈉(127mg，3.36mmol)處理。氮氣氣氛下將得到的溶液攪拌并逐漸升溫到室溫2小時。然后將反應混合物用HCl水溶液(0.5M，20mL)稀釋，得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到題述化合物(551mg)，為灰白色膠狀物。
LC/MSm/z 246.0/248.0[M+H]+，Rt2.22min。
中間體62[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃下，在1.5小時內將偶氮二甲酸二異丙酯(1.44mL，7.31mmol)的無水THF(50mL)溶液滴加入(使用注射泵)到(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.10g，5.21mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙醇(1.29g，5.24mmol)和三苯基膦(1.92g，7.32mmol)的無水THF(50mL)溶液中。氮氣氣氛下攪拌得到的混合并逐漸將其升溫到室溫19小時。真空除去溶劑，剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(85∶15)洗脫，Biotage(硅膠，90g柱)純化，得到題述化合物(1.32g)，為淡黃色油狀物。
LC/MSm/z 438.1/440.1[M+H]+，Rt3.47min。
中間體63和中間體64[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯和[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 中間體63 中間體64通過制備型手性HPLC(2″×20cm Chiralpak AD，用5％EtOH/庚烷洗脫，流速40mL/min)分離[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(1.32g，3.01mmol)，得到無色油狀物[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(556mg)，Rt10.0min。分析用手性HPLC(25cm ChiralpakAD)，用5％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt9.9min(98.2％ee)和無色油狀物[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(566mg)，Rt12.5min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用5％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt11.7min(94.9％ee)。
中間體65N-乙基-2-(乙氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺
在氮氣氣氛、室溫下，將1，1’-羰基二咪唑(4.68g，28.86mmol)在無水DCM(15mL)中的懸浮液在15分鐘內分次加入到乙氧基乙酸(2.09mL，22.12mmol)的DCM(30mL)溶液中。氮氣氣氛下將得到的溶液攪拌1小時，然后用15分鐘內滴加入的N-乙基芐胺(6.60mL，44.37mol)的無水二氯甲烷(30mL)溶液處理。在氮氣氣氛和室溫下，將得到的溶液攪拌18小時后用HCl水溶液(2M，2×75mL)分配，將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度15∶1-1∶1)洗脫，SPE(硅膠，2×50g柱)純化，得到題述化合物(4.36g)，為淡黃色油狀物。
LC/MSm/z 222.2[M+H]+，Rt2.59min。
中間體661-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇 在氮氣氣氛、-78℃下，在1小時內向正丁基鋰(1.6M己烷溶液，4.19mL，6.70mmol)的無水THF(4.0mL)溶液中滴加入2，6-二溴吡啶(1.59g，6.71mmol)的無水THF(9.5mL)溶液。得到的深綠色溶液在-78℃下攪拌15分鐘后用N-乙基-2-(乙氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺(1.93g，8.70mmol)處理，用無水THF(1.0mL)洗滌。得到的綠色溶液在-78℃下攪拌15分鐘，然后用AcOH(0.42mL)的MeOH(7.00mL)溶液處理，得到橙色溶液，然后用BaBH4(0.38g，10.04mmol)處理。將該混合物從冷浴移出并將其升溫至室溫2小時。然后將混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)處理并用EtOAc(2×50mL)萃取產(chǎn)物。然后將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到黃色油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-1∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(612mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 246.0/248.0[M+H]+，Rt2.30min。
中間體67[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃下，在2小時內(用注射泵)將偶氮二甲酸二異丙酯(0.96mL，4.89mmol)的無水THF(35mL)溶液滴加入到(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(735mg，3.50mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(860mg，3.49mmol)和三苯基膦(1.28g，4.88mmol)的無水THF(35mL)溶液中。氮氣氣氛下將得到的混合物攪拌并逐漸將其升溫到室溫21小時。真空除去溶劑并將剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-1∶1)洗脫，SPE(硅膠，2×50g柱)純化，得到題述化合物(966mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 438.1/440.0[M+H]+，Rt3.67min。
中間體68和中間體69[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯和[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 中間體68中間體69通過制備型手性HPLC(2″×20cm Chiralcel OD，用5％IPA/庚烷洗脫，流速50mL/min)分離(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(966mg，2.20mmol)，得到無色油狀物[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(284mg)，Rt14.0min。分析用手性HPLC(25cm ChiralcelODH)，用5％IPA/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt12.1min(94.7％ee)和無色油狀物[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(273mg)，Rt16.0min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel ODH)，用5％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt14.0min(99.3％ee)。
中間體21-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(方法B) 在4小時內，向1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(1.01g，4.15mmol)的氯仿(27mL)溶液中分次加入氧化錳(14.24g，0.16mol)。再將混合物攪拌3.5小時，然后通過直接置于SPE(硅膠，20g柱)頂部的硅藻土過濾并用氯仿洗脫。真空濃縮濾液，然后用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-5∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)進一步純化，得到題述化合物(625mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 242.1/244.1[M+H]+，Rt3.50min。
中間體70(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇 在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向攪拌著的(S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(α，α-二苯基-L-脯氨醇)(840mg，3.32mmol)的THF(3mL)溶液中滴加入硼酸三甲酯(0.45mL，3.97mmol)。在該溫度下攪拌1小時后，在3-4分鐘內滴加入二甲基硫醚硼烷(2M THF溶液，2.5mL，5.00mmol)。冒泡結束后，使用注射泵在1小時內加入1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(797mg，3.29mmol)的THF(3.6mL)溶液。將混合物再攪拌5分鐘，然后用HCl水溶液(2N，5mL)淬滅反應并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后真空濃縮混合物并將剩余物在EtOAc(30mL)和水(30mL)間分配后分層。然后用EtOAc(30mL)再萃取水層，合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌后真空濃縮，得到油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-3∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(712mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 244.1/246.1[M+H]+，Rt3.01min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用2％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt11.7min(97％ee)。
中間體71(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇 向微振搖的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(1.00g，4.10mmol)的無水環(huán)己烷(100mL)溶液中依次加入脂酶PS-C“Amano”(洋蔥伯克霍爾德氏菌(Pseudomonas cepacia))(9.97g)和醋酸乙烯酯(1.5mL，16.27mmol)。繼續(xù)振搖7.5小時，同時用手性HPLC連續(xù)監(jiān)測。然后將混合物過濾并真空濃縮濾液，得到油狀物，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-2∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到油狀物(1R)-乙酸1-(6-溴-2-吡啶基)戊基酯(737mg，63％)。LC/MSm/z 286.1/288.1[M+H]+，Rt3.38min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用2％EtOH/庚烷洗脫，流速為1.0mL/min，波長215nm，(S-)Rt 5.1min和(R-)Rt5.4min(43％ee)和題述化合物(349mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 244.1/246.1[M+H]+，Rt3.01min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用2％EtOH/庚烷洗脫，流速為1.0mL/min，波長215nm，Rt12.7min(95％ee)。
中間體72(2E)-3-{2-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 在2-3分鐘內向攪拌著的膦酰基乙酸三乙酯(1.40mL，7.06mmol)的THF(40mL)溶液中分次加入NaH(在礦物油中的60％分散體，399mg，9.98mmol)。冒泡結束后，加入2-甲基-4-芐氧基苯甲醛(1.50g，6.62mmol)，用THF(4mL)洗滌，并將得到的混合物加熱至回流。保持該溫度4小時后，將混合物緩慢冷卻到環(huán)境溫度過夜。小心加入飽和氯化銨水溶液(45mL)并真空除去有機溶劑。然后將得到的含水混合物用DCM(2×40mL)萃取，合并的有機層用鹽水(60mL)洗滌后真空濃縮，得到奶油色固體。依次用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-0∶1)和EtOAc∶MeOH(梯度95∶5-90∶10)洗脫，SPE(硅膠，50g柱)純化，得到題述化合物(1.22g)，為油狀物。
LC/MSm/z 297.2[M+H]+，Rt3.80min。
中間體733-(4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯 氮氣氣氛下向含10％披鈀碳催化劑的燒瓶內加入(2E)-3-{2-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(1.22g，4.12mmol)的EtOH(15mL)溶液，并再用EtOH(2×4mL)洗滌。將反應瓶置于氫氣氣氛中并在環(huán)境溫度下快速攪拌19小時。然后將混合物通過硅藻土墊過濾，用EtOH洗滌，并將濾液真空濃縮。剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度10∶1-2∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(548mg)。
LC/MSm/z 436.2[M+H]+，Rt4.07min。
中間體743-(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃下，向攪拌著的(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(261mg，1.07mmol)和3-(4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(329mg，1.58mmol)的THF(13mL)溶液中加入ADDP(531mg，2.10mmol)，隨后滴加入三正丁基膦(0.525mL ，2.10mmol)。攪拌得到的混合物并緩慢升溫到環(huán)境溫度15小時。然后將反應混合物真空濃縮，固體剩余物直接通過頂部具有硅藻土墊的SPE(硅膠，10g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-20∶1)洗脫，得到題述化合物(350mg)。
LC/MSm/z 434.1/436.1[M+H]+，Rt4.07min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用2％IPA/庚烷洗脫，流速為1.0mL/min，波長215nm，Rt5.7min(96％ee)。
中間體753-(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯
除了以(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(237mg，0.97mmol)為原料外，按照中間體74的方法制備，得到題述化合物(237mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 434.1/436.1[M+H]+，Rt4.07min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用2％IPA/庚烷洗脫，流速為1.0mL/min，波長215nm，Rt6.7min(96％ee)。
中間體763-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛 在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向攪拌下的3-氟-4-羥基苯甲醛(508mg，3.63mmol)和碳酸銫(1.25g，3.84mmol)的無水乙腈(5.6mL)溶液中加入芐基氯(0.45mL，3.91mmol)，并將混合物在40℃下加熱27小時。然后將混合物冷卻到室溫，加入NaOH水溶液(2N，30mL)淬滅，產(chǎn)物用EtOAc(2×50mL)萃取。然后將合并的有機層用鹽水(80mL)洗滌并真空濃縮。剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-0∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(623mg)，為無色固體。
LC/MSm/z 231.1[M+H]+，Rt3.26min。
中間體77(2E)-3-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 除了使用1.5當量膦?；宜崛阴ゲ⒓訜?8小時外，以3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛(620mg，2.69mmol)為原料，按照制備中間體72的方法制備。分離出產(chǎn)物并按中間體72的方法純化，但是含有一些醛原料。因此，將粗物質再置于上述反應條件下并分離和純化，得到題述化合物(605mg)。
LC/MSm/z 301.2[M+H]+，Rt3.66min。
中間體783-(3-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯 在氫氣氣氛下，將(2E)-3-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(205mg，0.68mmol)和10％Pd/C催化劑(40mg)在EtOH(4mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16.5小時。將混合物通過直接置于SPE(硅膠，5g柱)頂部的硅藻土過濾，用EtOH洗脫。濾液在真空下濃縮，剩余物經(jīng)SPE(硅膠，5g柱)進一步純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度25∶1-3∶1)洗脫，得到題述化合物(140mg)。
LC/MSm/z 213.1[M+H]+，Rt2.80min。
中間體79(2E)-3-{3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 除了在最終純化前在反應條件下進行兩次反應外，以3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛(1.00g，4.44mmol)為原料，按照制備中間體77的方法制備。分離出題述化合物(1.10g)，為乳色固體。
LC/MSm/z 297.2[M+H]+，Rt3.86min。
中間體803-(4-羥基-3-甲基苯基)丙酸乙酯
按照用于制備中間體78的方法，以(2E)-3-{3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(202mg，0.68mmol)為原料制備，得到題述化合物(136mg)。
LC/MSm/z 209.1[M+H]+，Rt2.91min。
中間體81(2E)-3-[4-羥基-3，5-二(甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯 在2-3分鐘內，向攪拌著的膦?；宜崛阴?0.60mL，3.02mmol)的THF(5mL)溶液中分次加入NaH(在礦物油中的60％分散體，360mg，9.00mmol)。冒泡結束后，分次加入4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲醛(547mg，3.00mmol)，用THF(3mL)洗滌。將更多的THF(2×2mL)加入到稠淤漿中，并將得到的混合物加熱回流21小時。將混合物緩慢冷卻到環(huán)境溫度，小心加入飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應。真空除去有機溶劑，然后將得到的含水混合物用疏水玻璃料用DCM(依次10mL、5mL和2mL)萃取。然后將濾液用聚合物載的TsNHNH2樹脂(載荷3.22mmol/g，1.62g，5.23mmol(3eq，對應于未反應醛))處理，并將混合物攪拌16小時以去除未反應的醛。過濾除去樹脂，用DCM(依次5mL、10mL和5mL)洗滌，真空濃縮濾液，得到題述化合物(221mg)。
LC/MSm/z 253.2[M+H]+，Rt2.76min。
中間體82(2E)-3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯酸乙酯
以3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(450mg，3.00mmol)為原料，按照中間體81的方法制備，得到題述化合物(347mg)。
LC/MSm/z 221.2[M+H]+，Rt3.22min。
中間體83(2E)-3-[4-羥基-3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯 以4-羥基-3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯甲醛(577mg，3.00mmol)為原料，按照中間體81的方法制備，得到題述化合物(436mg，55％)。
LC/MSm/z 263.2[M+H]+，Rt3.31min。
中間體84(2E)-3-[4-羥基-3-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯 以4-羥基-3-(2-丙烯-1-基)苯甲醛(324mg，2.00mmol)為原料，按照中間體81的方法制備，得到題述化合物(159mg)。
LC/MSm/z 233.2[M+H]+，Rt3.33min。
中間體85(2E)-3-[3-(乙氧基)-4-羥基苯基]-2-丙烯酸乙酯
以3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(500mg，3.00mmol)為原料，按照中間體81的方法制備，得到題述化合物(557mg)。
LC/MSm/z 237.2[M+H]+，Rt3.03min。
中間體863-[4-羥基-3，5-二(甲氧基)苯基]丙酸乙酯 以(2E)-3-{3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(130mg，0.52mmol)為原料，按照用于制備中間體78的方法制備，得到題述化合物(80mg)。
LC/MSm/z 255.1[M+H]+，Rt2.58min。
中間體87(2E)-3-[4-羥基-2-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酸 在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向攪拌著的4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(1.02g，6.70mmol)和丙二酸(728mg，7.00mmol)的吡啶(9.2mL)溶液中滴加入哌啶(0.20mL，2.02mmol)。在20分鐘內將混合物加熱到80℃，然后在該溫度下攪拌2小時。然后用水(50mL)猝滅反應，經(jīng)濃鹽酸酸化到pH為1，然后用EtOAc(50mL)分配并分層。水層用EtOAc(50mL)再萃取，合并的有機層用鹽水(80mL)洗滌后真空濃縮，得到亮黃色固體。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度25∶1-0∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(674mg)。
LC/MSm/z 195.1[M+H]+，Rt2.48min。
中間體883-[4-羥基-2-(甲氧基)苯基]丙酸 以(2E)-3-[4-羥基-2-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酸(335mg，1.73mmol)為原料，按照制備中間體78的方法制備，得到題述化合物(225mg)。
LC/MSm/z 197.2[M+H]+，Rt2.25min。
中間體893-[4-羥基-2-(甲氧基)苯基]丙酸乙酯 向攪拌著的3-[4-羥基-2-(甲氧基)苯基]丙酸(229mg，1.17mmol)的EtOH(14mL)溶液中加入濃硫酸(0.031mL，0.58mmol)，并將反應物在氮氣氣氛下加熱回流1小時。然后將反應混合物冷卻到環(huán)境溫度，倒入到冰(約30mL)中，加入飽和碳酸鈉水溶液(60mL)。然后將混合物用EtOAc(2×50mL)萃取并將合并的有機層用鹽水(70mL)洗滌，真空濃縮。然后將剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度10∶1-2∶1)洗脫，SPE(硅膠，5g柱)純化，得到題述化合物(217mg)。
LC/MSm/z 225.2[M+H]+，Rt2.83min。
中間體90(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
在氮氣氣氛、0℃下，向攪拌下的1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(62mg，0.20mmol)和(2E)-3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯酸乙酯(79mg，0.36mmol)的THF(4mL)溶液中加入ADDP(101mg，0.40mmol)，接著加入三正丁基膦(0.100mL，0.40mmol)。然后將得到的混合物緩慢升溫到環(huán)境溫度過夜。66小時后真空(Genevac)除去溶劑，得到的固體在DCM(5mL)和水(5mL)間分配，分層并用DCM(5mL)再萃取水層。將合并的有機層真空濃縮，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-1∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(35mg)。
LC/MSm/z 512.2[M+H]+，Rt4.53min。
中間體91(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-砒啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 以(2E)-3-[4-羥基-3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(94mg，0.36mmol)為原料，按照用于制備中間體90的方法制備，得到題述化合物(102mg)。
LC/MSm/z 554.2[M+H]+，Rt4.51min。
中間體92(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
以(2E)-3-[4-羥基-3-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(116mg，0.50mmol)為原料，按照用于制備中間體90的方法制備，得到題述化合物(103mg)。
LC/MSm/z 524.2[M+H]+，Rt4.60min。
中間體93(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 以(2E)-3-[3-(乙氧基)-4-羥基苯基]-2-丙烯酸乙酯(557mg，2.36mmol)為原料，按照用于制備中間體90的方法制備，得到題述化合物(479mg)。
LC/MSm/z 528.2[M+H]+，Rt4.41min。
中間體94(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸 在環(huán)境溫度下，向攪拌著的(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(35mg，0.07mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)溶液中加入NaOH(2N，5mL)，并將混合物攪拌2小時，然后放置過夜。然后加入HCl(2N，5mL)并將混合物真空濃縮。然后將剩余物依次用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度3∶1-0∶1)和EtOAc∶MeOH(梯度95∶5-0∶1)洗脫，并經(jīng)頂部具有硅藻土墊的SPE(硅膠，5g柱)純化，得到題述化合物(28mg)。
LC/MSm/z 484.2[M+H]+，Rt4.40min。
中間體95(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸 以(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(102mg，0.18mmol)為原料，按照用于制備中間體94的方法制備，得到題述化合物(82mg)。
LC/MSm/z 526.2[M+H]+，Rt4.30min。
中間體96(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸 以(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(103mg，1.97mmol)為原料，按照用于制備中間體94的方法制備，得到題述化合物(39mg)。
LC/MSm/z 496.2[M+H]+，Rt4.45min。
中間體97(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸 以(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(479mg，0.91mmol)為原料，按照用于制備中間體94的方法制備，得到題述化合物(407mg)。
LC/MSm/z 500.2[M+H]+，Rt4.21min。
中間體98和中間體99(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇和(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇 中間體98中間體99通過制備型手性HPLC(2″×20cm Chiralpak AD，用5％IPA/庚烷洗脫，流速60mL/min)分離1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(2.50g，8.08mmol)，得到淡黃色油狀物(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(1.03g)，Rt15.5min。分析用手性HPLC(25cm ChiralpakAD)，用10％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt8.7min(95.2％ee)和淡黃色油狀物(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(0.94g)，Rt23min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt7.7min(97.1％ee)。
中間體1003-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛 在氮氣氣氛下，向攪拌著的3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(599mg，3.21mmol)的DMF(5mL)溶液中依次加入碳酸銫(1.10g，3.38mmol)和芐基氯(0.40mL，3.48mmol)，并將混合物加熱回流1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度后，加入NaOH水溶液(2N，30mL)淬滅反應，并將混合物真空濃縮。剩余物在NaOH(2N，30mL)和EtOAc(50mL)間分配并分層。水層用EtOAc(50mL)再萃取，分層，合并的有機層用鹽水洗滌并真空濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-10∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(632mg)。
LC/MSm/z 277.1[M+H]+，Rt3.47min。
中間體101(2E)-3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向攪拌著的膦?；宜崛阴?530μL，2.67mmol)的無水THF(12mL)溶液中加入NaH(在礦物油中的60％分散體，107mg，2.68mmol)。再攪拌幾分鐘后，加入3-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛(495mg，1.79mmol)的THF(10mL)溶液，并將得到的混合物在80℃下加熱21小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，用飽和氯化銨水溶液(12mL )淬滅反應，將產(chǎn)物用EtOAc(2×30mL)萃取，合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌并真空濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-5∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到產(chǎn)物和原料的混合物(515mg)。將該混合物再置于上述條件下進行進一步的反應，然后如上所述進行后處理。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-1∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(535mg)。
LC/MSm/z 364.2[M+NH4]+，Rt3.84min。
中間體1023-[3-氯-4-羥基-5-(甲氧基)苯基]丙酸乙酯 在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向攪拌著的(2E)-3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(441mg，1.27mmol)的EtOAc(9mL)溶液中加入PtO2(20％(重量)，88mg)，并在氫氣氣氛下將混合物攪拌18小時。然后將得到的混合物通過頂部具硅藻土墊的SPE(硅膠，5g柱)純化，用EtOAc洗脫。然后將濾液濃縮并進一步用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-3∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(287mg)。
LC/MSm/z 276.1[M+NH4]+，Rt2.97min。
中間體1033-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃下，向攪拌著的(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(66mg，0.21mmol)和3-[3-氯-4-羥基-5-(甲氧基)苯基]丙酸乙酯(78mg，0.30mmol)的THF(4mL)溶液中依次加入ADDP(100mg，0.40mmol)和nBu3P(0.10mL，0.40mmol)。然后將得到的混合物在0℃下攪拌并緩慢升溫到環(huán)境溫度19小時，然后真空濃縮(Genevac)。剩余物通過頂部具硅藻土墊的SPE(硅膠，10g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度100∶1-3∶1)洗脫，得到題述化合物(118mg)。
LC/MSm/z 550.1[M+H]+，Rt4.41min。
中間體1042-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛 以(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(208mg，0.67mmol)和2-氯-4-羥基苯甲醛(140，0.89mmol)為原料，按照用于制備中間體103的方法制備，得到題述化合物(103mg)。
LC/MSm/z 448.0[M+H]+，Rt4.38min。
中間體1053-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛 以(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(196mg，0.63mmol)和3-氯-4-羥基苯甲醛(141，0.90mmol)為原料，按照用于制備中間體103的方法制備，得到題述化合物(55mg)。
LC/MSm/z 448.0[M+H]+，Rt4.33min。
中間體1062-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛 以(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(202mg，0.65mmol)和2-氯-4-羥基苯甲醛(140，0.89mmol)為原料，按照用于制備中間體103的方法制備，得到題述化合物(102mg)。
LC/MSm/z 448.0[M+H]+，Rt4.40min。
中間體1073-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛 以(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(208mg，0.67mmol)和3-氯-4-羥基苯甲醛(141，0.90mmol)為原料，按照用于制備中間體103的方法制備，得到題述化合物(59mg)。
LC/MSm/z 448.1[M+H]+，Rt4.33min。
中間體108(2E)-3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向攪拌著的膦酰基乙酸三乙酯(64μL，0.32mmol)的無水THF(0.20mL)溶液中加入NaH(在礦物油中的60％分散體，13mg，0.33mmol)。再攪拌幾分鐘后，加入2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(103mg，0.23mmol)的THF(0.8mL)溶液，并將得到的混合物在80℃下加熱17小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，用飽和氯化銨水溶液(3mL)淬滅反應，將產(chǎn)物用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌并真空濃縮。粗反應混合物再置于上述條件下進行進一步的反應，然后按如上方法后處理。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-15∶1)洗脫，SPE(硅膠，5g柱)純化，得到題述化合物(103mg)。
LC/MSm/z 518.1[M+H]+，Rt4.58min。
中間體109(2E)-3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 以3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(55mg，0.12mmol)為原料，按照制備中間體108的方法制備，得到題述化合物(54mg)。
LC/MSm/z 518.2[M+H]+，Rt4.54min。
中間體110(2E)-3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 以2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(102mg，0.23mmol)為原料，按照用于制備中間體108的方法制備，得到題述化合物(111mg)。
LC/MSm/z 518.1[M+H]+，Rt4.58min。
中間體111(2E)-3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯 以3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(58mg，0.13mmol)為原料，按照用于制備中間體108的方法制備，得到題述化合物(41mg)。
LC/MSm/z 518.1[M+H]+，Rt4.53min。
中間體1123-溴-N，2-二甲基-N-(甲氧基)苯甲酰胺 在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向3-溴-2-甲基苯甲酸(430mg，2.00mmol)的無水DCM溶液中加入鹽酸N，O-二甲基羥胺(215mg，2.20mmol)、吡啶(0.18mL，2.23mmol)和CBr4(662mg，2.00mmol)。在10分鐘內分次加入三苯基膦(576mg，2.20mmol)，并在環(huán)境溫度下將得到的混合物攪拌2.5小時。然后將反應混合物真空濃縮，并用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度99∶1-4∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(310mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 258.0/260.0[M+H]+，Rt2.73min。
中間體1131-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊酮 在氮氣氣氛、-78℃下，在15分鐘內向3-溴-N，2-二甲基-N-(甲氧基)苯甲酰胺(2.55g，9.88mmol)的無水THF(28mL)溶液中滴加入丁基氯化鎂(20％(重量)，在THF/甲苯中，6.94mL，11.90mmol)。將得到的溶液在-78℃下攪拌1小時，升溫到0℃后邊攪拌邊緩慢升溫到環(huán)境溫度20小時。然后用水(50mL)淬滅反應，并用EtOAc(2×60mL)萃取。加入一些飽和氯化銨水溶液以分散形成的乳液。然后將得到的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度49∶1-9∶1)洗脫，SPE(硅膠，50g柱)純化，得到題述化合物(706mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 272.1/274.0[M+NH4]+，Rt3.71min。
中間體1141-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊醇 在氮氣氣氛、0℃下，向1-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊酮(706mg，2.77mmol)的無水THF(12mL)溶液中加入硼氫化鈉(209mg，5.53mmol)的水(8mL)溶液，并將得到的混合物在0℃下攪拌2小時。再加入硼氫化鈉(105mg，2.77mmol)以及THF(40mL)后，將得到的混合物在0℃下再攪拌30分鐘。然后將反應混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)間分配，分層，水層用EtOAc(50mL)再萃取。合并的有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度99∶1-19∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化，得到題述化合物(495mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 274.1/276.1[M+NH4]+，Rt3.55min。
中間體115[(4-{[1-(3-溴-2-甲基苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃下，向1-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊醇(495mg，1.92mmol)的無水THF(40mL)溶液中分次加入(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(405mg，1.93mmol)，接著緩慢(25分鐘內)加入ADDP(971mg，3.85mmol)并滴加入三丁基膦(0.96mL，3.85mmol)。然后將得到的混合物攪拌16小時并逐漸升到環(huán)境溫度。真空除去溶劑并將剩余物在EtOAc(100mL)和水(150mL)間分配，分層，并用EtOAc(100mL)再萃取水層。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，所得剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度99∶1-4∶1)洗脫，SPE(硅膠，50g柱)純化，得到題述化合物(495mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 466.0/468.1[M+NH4]+，Rt4.25min。
中間體1161-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙醇
在氮氣氣氛下，將nBuLi(7.90mL，1.6M己烷溶液，12.64mmol)的THF(7.6mL)溶液冷卻到-78℃(干冰/丙酮浴)，然后用30分鐘內滴加入的2，6-二溴吡啶(3.00g，12.66mmol)的THF(17.8mL)溶液處理。在-78℃下攪拌得到的綠色溶液20分鐘，然后用{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙醛(3.00mL，15.75mmol)處理1分鐘，得到深紫色/棕色渾濁溶液，在該溫度下攪拌15分鐘。一次性加入MeOH(12.5mL)和AcOH(0.8mL，13.90mmol)的混合物淬滅反應，并將形成的澄清淡黃色溶液緩慢升溫到環(huán)境溫度1.25小時。然后將混合物在EtOAc(100mL)和飽和氯化銨水溶液(100mL)間分配并分層。水層用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有機層用鹽水(200mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到題述化合物(4.61g)，為淡黃色透明油狀物，其可直接使用，無需進一步純化。
LC/MSm/z 332.0/334.0[M+H]+，Rt3.64min。
中間體117({4-[(1-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯 將Ph3P(1.10g，4.19mmol)的無水THF(30mL)溶液用[(4-羥基-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(696mg，3.31mmol)和1-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙醇(1.00g，3.01mmol)處理，并在氮氣氣氛下將得到的溶液冷卻到0℃(冰/水浴)。使用注射泵在2小時內滴加入DIAD(0.829ml，4.21mmol)的THF(30mL)溶液。然后將得到的混合物升溫至環(huán)境溫度22.5小時，然后真空濃縮得到橙色油狀剩余物。用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度1∶1-0∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(429mg)。
LC/MSm/z 524.1/526.1[M+H]+，Rt4.37min。
中間體118({4-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯 向攪拌下的({4-[(1-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(273mg，0.52mmol)的DME(2.3mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯基硼酸(129mg，0.68mmol)、Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)和Na2CO3(165mg，1.56mmol)和水(1.13mL)，并在45℃下加熱21小時，然后冷卻到環(huán)境溫度。然后將得到的混合物真空濃縮，在水(90mL)和EtOAc(100mL)間分配，并分層。有機層用EtOAc(100mL)再萃取，并將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。然后將剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度30∶1-3∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(208mg)。
LC/MSm/z 590.6[M+H]+，Rt4.59min。
中間體119({4-[(2-羥基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯
在1分鐘內，向攪拌下的({4-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基)-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(208mg，0.352mmol)的THF(3.5mL)溶液中滴加入TBAF(1M THF溶液，0.458mL)。將得到的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。然后將混合物真空濃縮，并將剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度15∶1-2∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到題述化合物(89mg)。
LC/MSm/z 476.1[M+H]+，Rt3.78min。
中間體120[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]硫基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 在氮氣氣氛、0℃下，將[(4-巰基-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(386mg，1.71mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(352mg，1.43mmol)和PPh3(450mg，1.72mmol)在DCM(17mL)中的溶液攪拌10分鐘，然后用滴加入的DIAD(0.34mL，1.73mmol)處理。將得到的混合物攪拌并緩慢升溫至環(huán)境溫度18小時。將混合物真空濃縮并將得到的黃色油狀物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度15∶1-5∶1)洗脫，SPE(硅膠，20g柱)純化。使用OPTⅨ-SPE(C18柱，50g)進一步純化，用60-80％MeCN(+0.05％HCOOH)/H2O(+0.01％HCOOH)洗脫56分鐘，得到題述化合物(232mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 454.1/456.1[M+H]+，Rt3.64min。
中間體121({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯 向乙酸鈀(II)(6mg，0.027mmol)、氯化1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓(9mg，0.026mmol)和碳酸銫(266mg，0.816mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中加入[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]硫基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(125mg，0.275mmol)的1，4-二噁烷(1.75mL)溶液，并將得到的混合物在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(69mg，0.300mmol)，將得到的混合物加熱到85℃并在該溫度保持16小時。然后將反應混合物濃縮并將剩余物在EtOAc(15mL)和飽和氯化銨水溶液(15mL)間分配，并分層。水層再用EtOAc(15mL)萃取并將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，硫酸鎂干燥并過濾。然后將混合物真空濃縮并將剩余物用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-3∶1)洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化。通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(35mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 520.2[M+H]+，Rt4.04min。
外消旋物質(35mg，0.067mmol)的分離通過制備型手性HPLC(1″×25cm Chiralcel OJ)來進行，用30％EtOH/庚烷洗脫，流速15mL/min，分離得到對映體1(12mg)，為油狀物，Rt9.0min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OJ)，用30％IPA/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt8.4min(＞99.9％ee)和對映體2(13.7mg)，為油狀物，Rt14.4min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OJ)，用30％IPA/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt15.5min(99.7％ee)。
中間體122和中間體123(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇和(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇 中間體122 中間體1231-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(100g)的分離通過制備型手性HPLC(2″×20cm Chiralcel OD)來進行，用2％EtOH/庚烷洗脫，流速60mL/min，分離得到白色固體(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(45.9g)，Rt11.5min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用5％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt6.8min(＞99％ee)和白色固體(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(46.8g)，Rt14.5min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用5％EtOH/庚烷洗脫，流速1.0mL/min，波長215nm，Rt8.3min(96％ee)。
中間體1244-{6-[(1R)-2-(乙氧基)-1-羥基乙基]-2-吡啶基}芐腈 將Pd(PPh3)4(187mg，0.162mmol)和Na2CO3(1.29g，12.2mmol)用DME(20mL)處理并在氮氣氣氛下攪拌2分鐘。加入水(10mL)、(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(1.0g，4.1mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(656mg，4.47mmol)，并將攪拌下的反應混合物在80℃下加熱17小時。然后將混合物冷卻到環(huán)境溫度，剩余物在飽和氯化銨水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)間分配。水相用EtOAc(2×100mL)萃取并將合并的有機萃取液用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(1.43g)。用環(huán)己烷∶EtOAc(4∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠，40g柱)純化，得到題述化合物(945mg)，為淡黃色油狀物。
LC/MSm/z 269.2[M+H]+，Rt2.83min。
中間體125[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯 將攪拌下的[(4-羥基-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(664mg，3.16mmol)、4-{6-[(1R)-2-(乙氧基)-1-羥乙基]-2-吡啶基}芐腈(719mg，2.68mmol)和三苯基膦(857mg，3.27mmol)在無水DCM(35mL)中的混合物在氮氣氣氛下冷卻到0℃。在10分鐘內滴加入DIAD(633μL，3.21mmol)，在0℃下將反應混合物再攪拌2小時。向反應混合物中加入DCM(120mL)，用1M NaOH水溶液(50mL)和水(100mL)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物。用環(huán)己烷∶EtOAc(8∶1)洗脫，BiotageTM層析(硅膠，90g柱)純化，得到題述化合物(765mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 461.2[M+H]+，Rt3.67min。
實施例1{[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸 在室溫下，將{[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(209mg)的THF(20mL)溶液和NaOH水溶液(2M，20mL)攪拌過夜，然后在60℃下加熱2小時。將混合物冷卻到室溫并真空除去THF。將得到的含水混合物酸化并用EtOAc(3×)萃取，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物(24mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 431.0[M-H]+，Rt4.80min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.22(3H，s)，4.06(2H，s)，4.66(2H，s)，6.63(1H，d，J 8.5Hz)，7.14(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.16，(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.34-7.41(2H，m)，7.46(1H，m)，7.60(2H，d，J 8.0Hz)，7.67(2H，d，J 8.0Hz).
實施例2{[2-甲基-4-({[4-甲基-4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸 將(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(90mg，0.45mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(94mg，0.49mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)和Na2CO3(123mg，1.16mmol)在DME(20mL)和水(10mL)的混合物中的混合物加熱回流7小時，然后冷卻到升溫。將得到的混合物真空濃縮，在水和EtOAc間分配并分層。有機層用鹽水洗滌，真空濃縮，然后依次用環(huán)己烷∶CHCl3和環(huán)己烷∶EtOAc洗脫，SPE(硅膠，10g柱)純化，得到含(5-溴-2-甲基苯基)甲醇和產(chǎn)物的混合物的粗產(chǎn)物。將混合物溶于DCM(10mL)中，然后用亞硫酰氯(200μL，2.74mmol)處理，并將混合物攪拌5小時。再加入亞硫酰氯(200μL，2.74mmol)并過2小時后，小心加入碳酸鉀水溶液(1N)淬滅反應，使用疏水玻璃料分層。濃縮有機層并將得到的粗產(chǎn)物(98mg)溶于MeCN(20mL)中，用(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(92mg，0.41mmol)和碳酸鉀(55mg，0.40mmol)處理。然后將得到的混合物在氮氣氣氛下攪拌72小時以上，然后在水和EtOAc間分配，并分層。水層用EtOAc再萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用環(huán)己烷∶氯仿(1∶1)洗脫，SPE(硅膠)純化，得到粗酯化合物(125mg)，為透明油狀物。將該酯化合物在THF(10mL)和NaOH水溶液(2M，10mL)中的溶液在60℃下加熱1小時，然后將其冷卻到室溫過夜。真空除去THF，將得到的含水混合物酸化并用EtOAc萃取(2×)。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物(41mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 445.0[M-H]+，Rt4.32min.
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.07(3H，s)，2.35(3H，s)，4.10(2H，s)，4.64(2H，s)，6.74(1H，d，J 8.5Hz)，7.09(1H，m)，7.14(1H，dd，J 8.0，2.5Hz)，7.24-7.30(2H，m)，7.46(1H，dd，J8.0，2.0Hz)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)，7.67(2H，d，J 8.5Hz).
實施例33-[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸 在室溫下，將3-[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸乙酯(135mg，0.31mmol)的THF(4mL)溶液，用NaOH水溶液(2M，4mL)處理，并將得到的溶液在75℃下加熱7小時，然后冷卻到室溫21小時。然后將混合物濃縮，剩余物在氯仿和水間分配，分離水相并用HCl水溶液(2N)酸化到pH為2。然后將混合物用氯仿(3×)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到題述化合物(123mg)，為白色晶狀固體。
LC/MSm/z 413.1[M-H]+，Rt4.21min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.62(2H，m)，2.91(2H，m)，5.10(2H，s)，6.79(1H，dd，J 8.5，3.0Hz)，6.83(1H，d，3.0Hz)，7.08(1H，d，J 8.5Hz)，7.44-7.53(2H，m)，7.56(1H，m)，7.66(1H，m)，7.70(4H，s).
實施例4[(2-甲基-4-{2-[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}苯基)氧基]乙酸
將[(2-甲基-4-{2-[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙酸(90mg，0.22mmol)在EtOH(10mL)中的懸浮液加入到Pd/C(DegussaE101 NE/N型)(10mg，11％(重量))中，并將得到的混合物在氫氣氣氛下攪拌6小時。然后將混合物通過硅藻土J2過濾，用過量EtOH洗滌，真空濃縮濾液，得到粘稠固體(100mg)，將其通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物(25mg)，為蓬松的白色固體。
LC/MSm/z 413.1[M-H]+，Rt4.48min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ2.21(3H，s)，2.85(2H，m)，2.95(2H，m)，4.62(2H，s)，6.70(1H，d，J 8.0Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.22(1H，dt，J 7.5，1.0Hz)，7.35(1H，m)，7.37(1H，t，J 7.5Hz)，7.46(1H，ddd，J 7.5，2.0，1.0Hz)，7.72(4H，s).
實施例5({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸 將({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(367mg，0.80mmol)的THF(5mL)溶液用NaOH水溶液(2M，5mL)處理，并將得到的溶液在室溫下攪拌4小時。將混合物倒入到HCl水溶液(2M)和EtOAc的混合物中并進行分層。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物，為油狀物。
LC/MSm/z 434.2[M+H]+，Rt3.97min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.22(3H，s)，4.24(2H，s)，4.63(2H，s)，6.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.16(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.60(1H，d，J 8.5Hz)，7.68-7.74(3H，m)，8.02(2H，d，J 8.0Hz).
實施例6{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸 將{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(235mg，0.50mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物用NaOH水溶液(0.5N，2.0mL，100mmol)處理，并將混合物加熱回流1小時。然后將得到的混合物冷卻并用Dowex 50WX2(用二噁烷預洗)處理，過濾并用更多二噁烷洗滌，濃縮，得到題述化合物(220mg)，為無色膠狀物。
LC/MSm/z 445.2[M-H]+，Rt4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.65(3H，d，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，4.25(1H，q，J 7.0Hz)，4.64(2H，s)，6.57(1H，d，J 9.0Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.29(1H，m)，7.33-7.41(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.67(2H，m，J 8.5Hz).
實施例7{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸 按照用于制備實施例6化合物的方法，以{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(333mg，0.70mmol)為原料制備，得到題述化合物(283mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 445.2[M-H]+，Rt4.28min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.63(3H，d，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，4.24(1H，q，J 7.0Hz)，4.65(2H，s)，6.58(1H，d，J 8.5Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.33(2H，d，J 8.5Hz)，7.50(2H，d，J 8.5Hz)，7.67(4H，m).
實施例82-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸 將2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸乙酯(9mg，0.02mmol)溶于THF(0.75mL)、水(0.25mL)和NaOH水溶液(2M，35μL，0.07mmol)中，并將混合物在80℃下加熱16小時。然后再加入NaOH水溶液(2M，420μL，0.84mmol)，再繼續(xù)加熱24小時。將混合物冷卻，用HCl水溶液(2M)中和，在EtOAc和水間分配并分層。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮，得到淡黃色油狀物。載于氯仿中經(jīng)SPE(氨丙基，1g柱)純化，依次用二噁烷和10％氨水/二噁烷洗脫，得到題述化合物(4.5mg)，為無色膠狀物。
LC/MSm/z 502.3[M+H]+，Rt4.49.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.50(6H，s)，1.32-1.61(4H，m)，2.00(2H，m)，2.15(3H，s)，5.23(1H，t，J 6.0Hz)，6.57(1H，dd，J 8.5，3.0Hz)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，6.76(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.62(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.73(1H，t，J 8.0Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，8.12(2H，d，J 8.0Hz).
實施例9{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸 將{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯(138mg，0.28mmol)溶于THF(1.5mL)、水(0.5mL)和NaOH水溶液(2M，0.52mL，1.04mmol)中，并將混合物在70℃下加熱2小時，冷卻到升溫后用鹽酸(2M)酸化到pH為4。然后將混合物在EtOAc和水間分配并分層，有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮，得到題述化合物(130mg)，為無色膠狀物。
LC/MSm/z 471.2[M-H]+，Rt4.57min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.0HZ)，1.31-1.45(3H，m)，1.45-1.60(1H，m)，1.76-1.90(1H，m)，1.93-2.07(1H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.03(2H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.75(1H，2.5Hz)，7.36(1H，m)，7.42(1H，t，J 7.5Hz)，7.48(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.5(1H，m)，7.67(4H，m).
實施例10[(4-{[1-(4’-氯-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 按照用于制備實施例9化合物的方法，以[(4-{[1-(4’-氯-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(137mg，0.29mmol)為原料制備，得到題述化合物(130mg)。
LC/MS m/z 456.1[M+NH4]+，Rt4.55min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.30-1.44(3H，m)，1.44-1.59(1H，m)，1.76-1.88(1H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.21(3H，s)，4.51(2H，s)，5.02(2H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.56(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.74(1H，2.5Hz)，7.32(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.36-7.41(3H，m)，7.43(1H，dt J 7.5，1.5Hz)，7.47-7.53(4H，m).
實施例11{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸 向{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯(310mg，0.62mmol)的二噁烷(6mL)和水(3mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M，2.43mL，1.22mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。真空除去二噁烷并向剩余物中加入鹽水(5mL)。過濾收集沉淀物并真空干燥，得到題述化合物(250mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 471.3[M-H]+，Rt4.57min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.37(2H，m)，1.39(1H，m)，1.49(1H，m)，1.80(1H，m)，1.95(1H，m)，2.17(3H，s)，4.26(2H，s)，5.11(1H，dd，J 5.5，5.5Hz)，6.55(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，6.58(1H，d，J 8.5Hz)，6.68(1H，d，J 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，7.61(2H，d，J 8.0 Hz)，7.70(2H，d，J 8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz).
實施例12[(4-{[1-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 按照用于制備實施例11化合物的方法，以[(4-{[1-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(150mg，0.32mmol)為原料制備，得到題述化合物(140mg)，為白色固體。
LC/MSm/z 437.2[M-H]+，Rt4.83min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.36(2H，m)，1.39(1H，m)，1.49(1H，m)，1.80(1H，m)，1.95(1H，m)，2.16(3H，s)，4.26(2H，s)，5.11(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.54(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.58(1H，d，J 9.0Hz)，6.68(1H，d，J 2.5Hz)，7.39(4H，d，J 8.5Hz)，7.53(2H，d，J 8.5Hz)，7.57(2H，d，J 8.5Hz).
實施例13{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸
向{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(10mg，0.02mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2M，1mL)，并將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后將混合物真空濃縮，用鹽酸(2M)酸化，用DCM(2mL)萃取并濃縮，得到題述化合物(9mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 467.3[M-H]+Rt4.84min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.85(3H，t，J 7.0Hz)，1.21-1.44(4H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.12(3H，s)，4.06(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，7.01(1H，d，J2.0Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.26(2H，d，J 8.0Hz)，7.55(2H，d，J 8.0Hz)，7.70(2H，d，J8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz).
實施例14{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸 按照用于制備實施例13化合物的方法，以{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4’-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(9mg，0.02mmol)為原料制備，得到題述化合物(8mg)。
LC/MSm/z 487.3[M-H]+Rt4.84min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.85(3H，t，J 7.0Hz)，1.21-1.44(4H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.12(3H，s)，4.06(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，7.01(1H，d，J2.0Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.26(2H，d，J 8.0Hz)，7.55(2H，d，J 8.0Hz)，7.70(2H，d，J8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz).
實施例15({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
將({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(367mg，0.73mmol)在THF(9mL)和甲醇(9mL)中的溶液滴加入NaOH水溶液(2M，9mL)處理，并將得到的溶液在室溫下攪拌3小時。真空除去揮發(fā)性溶劑并將含水剩余物用水(100mL)稀釋，然后用鹽酸水溶液(2M，11mL)酸化。產(chǎn)物用DCM(2×50mL)萃取。合并的有機層用鹽水(150mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到淡黃色泡沫狀物(341mg)。經(jīng)SPE(硅膠)純化，用庚烷∶EtOAc(梯度10∶1-0∶1)洗脫，得到題述化合物(256mg)，為淡黃色泡沫狀物。
LC/MSm/z 473.9[M+H]+，Rt4.38min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，4.55(2H，s)，5.22(1H，m)，6.53-6.63(2H，m)，6.79(1H，d，J 2.0Hz)，7.37(1H，d，J 8.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(3H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC，25cm Chiralpak AD，5％EtOH/庚烷
，1.0mL/min，波長215nm，Rt9.53min。
實施例16({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸 按照用于制備實施例15化合物的方法，以({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(360mg，0.72mmol)為原料制備，得到題述化合物(269mg)，為淡黃色泡沫狀物。
LC/MSm/z 473.9[M+H]+，Rt4.38min
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，4.55(2H，s)，5.22(1H，m)，6.53-6.63(2H，m)，6.79(1H，d，J 2.0Hz)，7.37(1H，d，J 8.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(3H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC，25cm Chiralpak AD，5％EtOH/庚烷
，1.0mL/min，波長215nm，Rt10.87min。
實施例17({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸 向({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(34mg，0.07mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2M，1mL)，并將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后將混合物真空濃縮，用HCl水溶液(2M)酸化，用DCM(2mL)萃取并濃縮，得到題述化合物(31mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 490.0[M+H]+Rt4.60min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.86(3H，t，7.0Hz)，1.23-1.48(4H，m)，1.95-2.18(2H，m)，2.08(3H，s)4.23(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.54(2H，s)，6.62(1H，d，J 8.5Hz)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.04(1H，dd，J8.5Hz，1.5Hz)，7.26(1H，d，J 8.0Hz)，7.70(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J8.0Hz)，7.77(1H，t，J 8.0Hz)，8.04(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC；25cm Chiralcel OJ-R，流速0.5mL/min，波長215nm，50％乙腈/H3PO4-KH2PO4
pH2，Rt27.25min。
實施例18({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸
按照用于制備實施例17化合物的方法，以({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(29mg，0.06mmol)為原料制備，得到題述化合物(28mg)。
LC/MSm/z 490.0[M+H]+Rt4.60min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.86(3H，t，7.0Hz)，1.23-1.48(4H，m)，1.95-2.18(2H，m)，2.08(3H，s)4.23(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.54(2H，s)，6.62(1H，d，J 8.5Hz)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5Hz，1.5Hz)，7.26(1H，d，J 8.0Hz)，7.70(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J8.0Hz)，7.77(1H，t，J 8.0Hz)，8.04(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC；25cm Chiralcel OJ-R，流速0.5mL/min，波長215nm，50％乙腈/H3PO4-KH2PO4
pH2，Rt30.34min。
實施例19({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亞磺?；鵠苯基}氧基)乙酸 向攪拌下的({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亞磺?；鵠苯基}氧基)乙酸乙酯(27mg，0.05mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中滴加入NaOH水溶液(2M，1mL)。2小時50分鐘后，將混合物濃縮得到‘白堊-白’固體，用水(2mL)稀釋，并用HCl水溶液(2M，2mL)酸化。使用疏水玻璃料將水層用DCM(2×2mL，接著1mL)萃取，真空濃縮合并的有機層，得到題述化合物(24mg)，為兩種非對映異構體的混合物。
LC/MSm/z 506.2[M+H]+，Rt4.24min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ異構體1(70％)0.83(3H，t，J 7.0Hz)，1.17-1.41(4H，m)，2.06(3H，s)，1.97-2.42(2H，m)，4.07(1H，dd，J 11.0，4.0Hz)，4.48(1H，d，J 17.0Hz)，4.53(1H，d，J17.0Hz)，6.49(1H，d，J 8.5Hz)，6.86(1H，d，J 2.0Hz)，6.90(1H，m)，7.11(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.59-7.80(4H，m)，7.94(2H，d，8.0Hz)；異構體2(30％)0.83(3H，t，J 7.0Hz)，1.17-1.41(4H，m)，2.16(3H，s)，1.97-2.42(2H，m)，4.14(1H，m)，4.44(1H，d，J 17.0Hz)，4.53(1H，d，J 17.0Hz)，6.51(1H，d，J 8.5Hz)，7.03(1H，d，J 2.0Hz)，7.13(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.32(1H，d，J 8.0Hz)，7.59-7.80(6H，m).
實施例20({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺?；鵠苯基}氧基)乙酸 按照用于制備實施例19化合物的方法，以({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺酰基]苯基}氧基)乙酸乙酯(26mg，0.05mmol)為原料制備，得到題述化合物(22mg)，為透明油狀物。
LC/MSm/z 522.2[M+H]+，Rt4.23min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.82(3H，t，7.0Hz)，1.12-1.44(4H，m)，2.11(3H，s)，2.26-2.47(2H，m)，4.40(1H，dd，11.5，4.0Hz)，4.57(2H，s)，6.56(1H，d，8.5Hz)，7.27(1H，m)，7.34(1H，dd，J 8.5Hz，2.0Hz)，7.47(1H，d，7.0Hz)，7.62(2H，d，J 8.0Hz)，7.67(1H，d，7.0Hz)，7.73(2H，d，J8.0Hz)，7.81(1H，dd，J 7.0，7.0Hz).
實施例21{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸 將{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸甲酯(329mg，0.72mmol)在THF(9.5mL)和甲醇(9.5mL)中的溶液滴加入NaOH水溶液(2M，9.5mL)處理，并將得到的溶液在室溫下攪拌17小時。真空除去揮發(fā)性溶劑，剩下的含水混合物用HCl水溶液(2M，15mL)酸化，用水(100mL)稀釋，并將產(chǎn)物用DCM(2×100mL)萃取。合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到題述化合物(314mg)。為淡黃色泡沫狀物。
LC/MSm/z 443.9[M+H]+，Rt4.15min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.01(2H，m)，3.52(2H，s)，5.28(1H，t，J 6.5Hz)，6.84(2H，d，J 9.0Hz)，7.09(2H，d，J 9.0Hz)，7.36(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.72(1H，dd，J 8.0，7.5Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
實施例22({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸 將攪拌下的[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)丁基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.12mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用4-(三氟甲基)苯基硼酸苯酯(23mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)和碳酸鈉(38mg，0.36mmol)水(0.5mL)溶液處理，氮氣氣氛下將得到的混合物在70℃下加熱18小時。真空除去溶劑，剩下的混合物用HCl水溶液(2M)酸化后在水和EtOAc間分配，分層并將有機層濃縮成油狀物。通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物(12mg)。
LC/MSm/z 459.9[M+H]+，Rt4.30min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.97(3H，t，J 7.5Hz)，1.56(2H，m)，1.97(2H，m)，2.19(3H，s)，4.53(2H，s)，5.23(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，3.0Hz)，7.37(1H，d，7.5Hz)，7.61(1H，d，7.5Hz)，7.72(3H，m)，8.13(2H，d，8.5Hz).
實施例23({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
按照用于制備實施例21化合物的方法，以({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(42mg，0.09mmol)為原料制備，得到題述化合物(40mg)，為膠狀物。
LC/MSm/z 459.9[M+H]+，Rt4.31min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.60(4H，m)，2.00(2H，m)，4.51(2H，s)，5.25(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.77(2H，m)，6.82(2H，m)，7.41(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.0Hz)，7.78-7.86(2H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
實施例243-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 向攪拌下的3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸乙酯(92mg，0.19mmol)在THF(3mL)和甲醇(3mL)中的溶液中滴加入NaOH水溶液(2M，3mL)。17小時后，真空濃縮混合物，固體剩余物用HCl水溶液(2M，3.5mL)酸化，用水(10mL)稀釋并用DCM(2×10mL)萃取。合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將所述酸化合物用9mL甲醇和數(shù)滴Et3N載入到PE-AX isoluteSPE柱(用1柱體積的甲醇預調(pre-conditioned))中。用3柱體積的甲醇洗滌，然后再依次用10％HCl水溶液(2M)/甲醇(2×5mL)和20％HCl水溶液(2M)/甲醇(2×5mL)洗滌，得到題述化合物(38mg)。
LC/MSm/z 458.0[M+H]+，Rt4.11min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.90(3H，t，7.0Hz)，1.32-1.59(4H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.47(2H，t，7.5Hz)，2.76(2H，t，7.5Hz)，5.29(1H，dd，6.5，5.5Hz)，6.78(2H，d，8.5Hz)，7.01(2H，d，8.5Hz)，7.39(1H，d，7.5Hz)，7.78(4H，m)，8.21(2H，d，J 8.0Hz).
實施例25-34的通用制備方法將攪拌下的[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.12mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用合適的芳基硼酸(0.12mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸鈉(37mg，0.34mmol)水(0.25mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在70℃下加熱18小時，冷卻到室溫后真空濃縮(Genevac)。剩余物用少量甲醇載入SPE(C18柱)(依次用1柱體積甲醇和1柱體積5％MeCN/水預調)中，依次用5％MeCN/水、MeCN和甲醇洗脫，得到粗產(chǎn)物。進一步通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物。
實施例25{[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 437.9[M-H]+，Rt4.45min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.19(3H，s)，4.53(2H，s)，5.21(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，J 3.0Hz)，7.32(1H，d，J 8.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.5Hz)，7.54(1H，d，J 8.0Hz)，7.68(1H，t，J 8.0Hz)，7.95(2H，d，J 8.5Hz).
實施例26({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
LC/MSm/z 436.0[M+H]+，Rt4.18min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.5Hz)，1.31-1.62(4H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.19(3H，s)，3.87(3H，s)，4.53(2H，s)，5.21(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.01(2H，d，J 9.0Hz)，7.26(1H，d，J 7.5Hz)，7.51(1H，d，J 7.5Hz)，7.66(1H，t，J 7.5Hz)，7.95(2H，d，J 9.0Hz).
實施例27({4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MSm/z 449.9[M+H]+，Rt4.32min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.5Hz)1.32-1.62(4H，m)，1.45(3H，t，J 7.0Hz)，1.90-2.05(2H，m)，2.17(3H，s)，4.10(2H，q，J 7.0Hz)，4.50(2H，s)，5.19(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd J 9.0，3.0)，6.77(1H，d，J 3.0)，6.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.23(1H，d，J 7.5Hz)，7.49(1H，d，J 7.5Hz)，7.63(1H，t，J 7.5Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
實施例28{[2-甲基-4-({1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 419.9[M+H]+，Rt4.34min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.19(3H，s)，2.41(3H，s)，4.52(2H，s)，5.21(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.27(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.28(2H，d，J 8.0Hz)，7.53(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.65(1H，t，J 8.0Hz)，7.89(2H，d，J 8.0Hz).
實施例29{[4-({1-[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 473.8[M+H]+，Rt4.82min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.33-1.61(4H，m)，1.98(2H，m)，2.20(3H，s)，4.54(2H，s)，5.20(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，d，J 9.0，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，7.34(1H，d，J 8.0Hz)，7.54(2H，d，J 8.5Hz)，7.69(1H，t，J 8.0Hz)，7.83(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，8.14(1H，d，J 2.0Hz).
實施例30({2-甲基-4-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸 LC/MSm/z 473.9[M+H]+，Rt4.50min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.34-1.62(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.19(3H，s)，4.54(2H，s)，5.22(1H，m)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.36(1H，d，J 7.5Hz)，7.60(1H，m)，7.61(1H，d，J 8.0Hz)，7.67(1H，d，8.0Hz)7.72(1H，t，J 8.0Hz)，8.20(1H，d，J 8.0Hz)，8.28(1H，s).
實施例31[(2-甲基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸
LC/MSm/z 406.0[M+H]+，Rt4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.62(4H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.18(3H，s)，4.49(2H，s)，5.21(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，3.0Hz)，7.30(1H，d，8.0Hz)，7.41(1H，m)，7.48(2H，m)，7.56(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.67(1H，t，J 8.0Hz)，8.00(2H，m).
實施例32{[4-({1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 448.1[M+H]+，Rt3.93min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，2.19(3H，s)，2.66(3H，s)，4.53(2H，s)，5.22(1H，m)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.36(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.63(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.72(1H，t，J7.5Hz)，8.07(2H，d，J 8.5Hz)，8.12(2H，d，J 8.5Hz).
實施例33{[4-({1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 424.1[M+H]+，Rt4.16min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.99(2H，m)，2.18(3H，s)，4.51(2H，s)，5.19(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，J 3.0Hz)，7.16(2H，m)，7.30(1H，d，J 7.5Hz)，7.52(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，t，J 7.5Hz)，7.98(2H，m).
實施例34{[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 431.1[M+H]+，Rt4.02min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.99(2H，m)，2.19(3H，s)，4.53(2H，s)，5.21(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，7.39(1H，d，J 7.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.74(1H，m)，7.77(2H，d，J 8.5Hz)，8.14(2H，dd，J 8.5Hz).
實施例35({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸 室溫下，向({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(80mg，0.16mmol)在MeOH(2mL)和THF(2mL)的溶液中加入NaOH水溶液(2M，1mL，2.0mmol)，并將得到的混合物攪拌2.5小時。真空除去溶劑，剩余物在DCM(20mL)和HCl水溶液(2M，20mL)間分配，分層并將水層用DCM(20mL)再萃取。合并的有機溶液通過疏水玻璃料后濃縮，得到題述化合物(57mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 488.3[M+H]+，Rt4.54min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.88(3H，t，J 7.0Hz)，1.27-1.40(4H，m)，1.41-1.64(2H，m)，1.99(2H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.25(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0Hz，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3Hz)，7.38(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.74(1H，t，J 7.5Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
實施例36({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸 按照實施例35化合物的制備方法，以({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(15mg，0.03mmol)為原料制備，得到題述化合物(10mg)，為無色油狀物。
LC/MSm/z 488.1[M+H]+，Rt4.49min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.89(3H，d，J 6.5Hz)，0.90(3H，d，J 6.5Hz)，1.31-1.42(1H，m)，1.43-1.54(1H，m)，1.55-1.56(1H，m)，2.00(2H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.26(1H，m)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.61(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.79(1H，d，J 3.0Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，7.63(1H，d，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，7.76(1H，m)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
實施例37({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸 按照制備實施例35化合物的方法，以({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(132mg，0.26mmol)為原料制備，得到題述化合物(124mg)，為淡橙色固體。
LC/MSm/z 474.1[M+H]+，Rt4.25min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.03(6H，m)，1.71-2.05(3H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.57(1H，m)，6.57(1H，d，J 9.0Hz)，6.66(1H，dd，J 8.5Hz，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.47(1H，d，J 8.0Hz)，7.66(1H，d，J 8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz)，7.83(1H，t，J 8.0Hz)，8.16(2H，d，J 8.0Hz).
實施例38-40的通用方法將攪拌下的[(4-{[1-(3-溴苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用合適的芳基硼酸(0.11mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸鈉(37mg，0.33mmol)水(0.25mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在70℃下加熱18小時，冷卻到升溫后真空濃縮(Genevac)。剩余物用少量甲醇載入SPE(C18柱)(依次用1柱體積甲醇和1柱體積5％MeCN/水預調)中，依次用5％MeCN/水、MeCN和甲醇洗脫，得到粗產(chǎn)物。進一步通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物。
實施例38[(4-{[1-(3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 422.1[M+H]+，Rt4.24min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.89(3H，t，J 7.0Hz)，1.29-1.42(3H，m)，1.44-1.57(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，1.93-2.05(1H，m)，2.09(3H，s)，4.35(2H，s)，4.99(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.46(1H，d，J 9.0Hz)，6.53(1H，d，9.0，3.0Hz)，6.69(1H，d，3.0Hz)，7.24-7.46(6H，m)，7.51-7.58(3H，m).
實施例39{[4-({1-[4’-(乙氧基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MSm/z 466.1[M+NH4]+，Rt4.29min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.89(3H，t，J 7.0Hz)，1.35(3H，m)，1.42(3H，t，J 7.0Hz)，1.46-1.58(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，1.92-2.03(1H，m)，2.10(3H，s)，4.05(2H，q，J 7.0Hz)，4.38(2H，s)，4.98(1H，dd，J 8.0，5.5Hz)，6.47(1H，d，J 9.0Hz)，6.54(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.70(1H，d，J 2.5Hz)，6.93(2H，d，J 9.0Hz)，7.23(1H，d，J 7.5Hz)，7.32(1H，t，J 7.5Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(2H，d，J 9.0Hz)，7.49(1H，m).
實施例40[(4-{[1-(4’-氰基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 447.3[M+NH4]+，Rt4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，7.0Hz)，1.36(3H，m)，1.45-1.57(1H，m)，1.81(1H，m)，1.98(1H，m)，2.11(3H，s)，4.39(2H，s)，5.02(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.48(1H，d，J 9.0Hz)，6.52(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.70(1H，d，J 2.5Hz)，7.34-7.47(3H，m)，7.53(1H，s)，7.62(2H，d，J 8.0Hz)，7.68(2H，d，J 8.0Hz).
實施例41-45的通用方法將攪拌下的[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-乙基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用合適的芳基硼酸(0.11mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸鈉(37mg，0.33mmol)水(0.25mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在70℃下加熱18小時，冷卻到室溫后真空濃縮(Genevac)。剩余物用少量甲醇載入SPE(C18柱)(依次用1柱體積甲醇和1柱體積5％MeCN/水預調)中，依次用5％MeCN/水、MeCN和甲醇洗脫，得到粗產(chǎn)物。進一步通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物。
實施例41氧基}苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 420.2[M+H]+，Rt4.33min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.5Hz)，1.07(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.62(4H，m)，1.99(2H，m)，2.51(2H，q，J 7.5Hz)，4.37(2H，s)，5.21(1H，m)，6.48(1H，d，J 9.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.76(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，7.28(1H，d，J 7.5Hz)，7.40(1H，m)，7.46(2H，m)，7.53(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，t，J 7.5Hz)，7.99(2H，m).
實施例42{[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 454.1[M+H]+，Rt4.55min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.5Hz)，1.10(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.99(2H，m)，2.55(2H，q，J 7.5Hz)，4.45(2H，s)，5.20(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.51(1H，d，J9.0Hz)，6.56(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.30(1H，d，J 7.5Hz)，7.44(2H，d，J8.5Hz)，7.52(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，t，J 7.5Hz)，7.95(2H，d，J 8.5Hz).
實施例43({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
LC/MSm/z 464.2[M+H]+，Rt4.39min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.08(3H，t，J 7.5Hz)，1.44(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.98(2H，m)，2.53(2H，q，J 7.5Hz)，4.09(2H，q，J 7.0Hz)，4.41(2H，s)，5.19(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.49(1H，d，J 9.0Hz)，6.56(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，J 3.0Hz)，6.98(2H，d，J 9.0Hz)，7.22(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.59(1H，t，J 7.5Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
實施例44{[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 445.0[M+H]+，Rt4.09min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.09(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.62(4H，m)，1.99(2H，m)，2.54(2H，q，J 7.5Hz)，4.43(2H，s)，5.21(1H，dd，J 6.0Hz)，6.50(1H，d，J 9.0Hz)，6.54(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，7.38(1H，d，J 8.0Hz)，7.60(1H，d，J 8.0Hz)，7.71(1H，t，J 8.0Hz)，7.70(2H，d，J 8.5Hz)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
實施例45({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸 LC/MSm/z 488.1[M+H]+，Rt4.51min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.13(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，2.59(2H，q，J 7.5Hz)，4.52(2H，s)，5.23(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.54(1H，d，J9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.80(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，d，J 8.0Hz)，7.61(1H，d，J8.0Hz)，7.72(1H，t，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J 8.0Hz)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
實施例464-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸 室溫下，向攪拌下的4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯(42mg，0.07mmol)的THF溶液中滴加入TBAF(70μL，1.0M THF溶液，0.07mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。再加入TBAF(35μL，1.0M THF溶液，0.04mmol)后將混合物在室溫下攪拌17.5小時。將混合物真空濃縮，接著將剩余物用SPE(硅膠，1g柱)純化，依次用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度25∶1-0∶1)和EtOAc∶MeOH(梯度10∶1-0∶1)洗脫，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(6.4mg)。
LC/MSm/z 472.15[M+H]+，Rt4.21min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.92(3H，t，7.0Hz)，1.34-1.61(4H，m)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，2.22(2H，t，7.5Hz)，2.51(2H，t，7.5Hz)，5.29(1H，dd，7.0，6.0Hz)，6.79(2H，d，9.0Hz)，7.00(2H，d，9.0Hz)，7.40(1H，dd，J 7.0，1.5Hz)，7.75-7.85(4H，m)，8.23(2H，d，J 8.5Hz).
實施例47-50的通用方法將[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)溶于DME(0.5mL)中，然后依次用合適的硼酸(0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸鈉(36.5mg，0.34mmol)水(0.25mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在70℃下加熱18小時。真空除去溶劑(Genevac)，剩余物用OPTIX-SPE(C18柱，5g)純化，依次用10％-95％MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脫15分鐘，得到所需產(chǎn)物，如需要則進一步通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化。
實施例47{[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例25中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt6.6min(＞99％ee)。
實施例48{[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例34中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt9.8min(98.9％ee)。
實施例49({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例26中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt7.5min(98.5％ee)。
實施例50{[4-({(1R)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例32中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt9.5min(99.3％ee)。
實施例51({4-[((1R)-1-{6-[4-乙?；?3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 將[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)溶于DME(0.76mL)中，先后用1-[2-(甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]乙酮(41mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸鈉(49mg，0.46mmol)水(0.42mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在80℃下加熱18小時。真空除去溶劑(Genevac)，剩余物通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化，得到題述化合物(39mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 478.1[M+H]+，Rt4.04min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.44(2H，m)，1.44-1.61(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.19(3H，s)，2.66(3H，s)，4.03(3H，s)，4.53(2H，s)，5.22(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.78(1H，d，J 2.5Hz)，7.36(1H，d，J 7.5Hz)，7.55(1H，dd J 8.0，1.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，t，J 7.5Hz)，7.71(1H，d，J 1.5Hz)，7.85(1H，d，J 8.0Hz).
實施例52-55的通用方法除了原料為[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯外，按實施例47-50所述方法制備下面化合物。
實施例52{[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例25中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt8.0min(92.9％ee)。
實施例53{[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例34中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt12.4min(95.9％ee)。
實施例54({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例26中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt8.6min(95.1％ee)。
實施例55{[4-({(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例32中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt11.9min(96.6％ee)。
實施例56({4-[((1S)-1-{6-[4-乙?；?3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
按照用于制備實施例51化合物的方法，以[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)為原料制備，得到題述化合物(27mg)。
LC/MS和1H NMR如實施例51中所述。
實施例57-58的通用方法將攪拌下的溴化[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.75mL)溶液依次用合適的芳基硼酸(0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸鈉(48mg，0.46mmol)水(0.42mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在80℃下加熱17小時，將其冷卻至室溫后真空除去溶劑(Genevac)。剩余物用OPTIX-SPE(C18柱，5g)純化，依次用20％-75％(或20％-60％)MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脫20分鐘，得到所需目標分子，如需要則進一步通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化。
實施例57({2-甲基-4-[((1R)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
LC/MSm/z 476.2[M+H]+，Rt3.83min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.17-2.28(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，3.35(3H，s)，3.58(1H，m)，3.68(1H，m)，4.51(2H，br.s)，5.39(1H，dd，J 9.0，4.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.0Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
實施例58[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 442.2[M+H]+，Rt3.84min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.14-2.26(1H，m)，2.27-2.39(1H，m)，3.35(3H，s)，3.57(1H，m)，3.67(1H，m)，4.51(2H，br.s)，5.36(1H，dd，J 9.0，4.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.78(1H，d，J 2.5Hz)，7.32(1H，d，J 8.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.5Hz)，7.55(1H，d，J 8.0Hz)，7.68(1H，t，J 8.0Hz)，7.98(2H，d，J 8.5Hz).
實施例59-60的通用方法除了以[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯為原料外，按實施例57-58所述方法制備下面化合物。
實施例59({2-甲基-4-[((1S)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
LC/MS和1H NMR如實施例57中所述。
實施例60[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例58中所述。
實施例61-65的通用方法將攪拌下的[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.50mL)溶液依次用合適的芳基硼酸(0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸鈉(37mg，0.35mmol)水(0.25mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在70℃下加熱16小時，然后冷卻到室溫并在室溫下攪拌7小時。LC/MS分析表明為所需的酸和乙酯的混合物，因此加入MeOH(1mL)、THF(1mL)和氫氧化鈉水溶液(2M，1mL)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后加入HCl水溶液(2N，2mL)淬滅反應，真空除去溶劑(Genevac)。剩余物溶于MeCN∶H2O(1∶2，1.8mL)中并載入到已經(jīng)用2柱體積MeOH預調并用20％MeCN(+0.05％HCOOH)/H2O(+0.01％HCOOH)平衡的SPE(C18柱，5g)中。用20％-75％(或20％-60％)MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脫20分鐘，得到所需目標分子，如需要則進一步通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化。
實施例61({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MSm/z 476.1[M+H]+，Rt4.01min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.20(3H，t，J 7.0Hz)，2.20(3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.53(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，7.42(1H，d，J 8.0Hz)，7.65(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J 8.0Hz)，7.74(1H，t，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chira1cel OJ)，用20％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt9.5min(＞99.9％ee)。
實施例62({4-[((1R-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MSm/z 438.2[M+H]+，Rt3.70min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.00(2H，d，J 9.0Hz)，7.29(1H，d，J 8.0Hz)，7.54(1H，d，J 8.0Hz)，7.65(1H，t，J 8.0Hz)，7.97(2H，d，J9.0Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt13.9min(＞99.9％ee)。
實施例63[(4-{[(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 450.1[M+H]+，Rt3.45min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，2.66(3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，dd ，J 11.0，7.0Hz)，3.99(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，7.41(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.73(1H，t，J 7.5Hz)，8.07(2H，d，J 8.5Hz)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
實施例64[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 433.2[M+H]+，Rt3.64min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.44(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.75(1H，t，J 7.5Hz)，7.77(2H，d，J 8.5Hz)，8.15(2H，d，J 8.5Hz).
實施例65[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MSm/z 442.1[M+H]+，Rt3.95min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.43(1H， dd，J 7.0，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.44(2H，d，J 8.5Hz)，7.57(1H，d，J 7.5Hz)，7.69(1H，t，J 7.5Hz)7.96(2H，d，J 8.5Hz).
實施例66-70的通用方法除了以[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯為原料外，按照實施例61-65所述方法制備下面化合物。
實施例66({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例61中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OJ)，用20％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt13.5min(＞99.9％ee)。
實施例67({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]+2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MS和1H NMR如實施例62中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt16.2min(＞99.9％ee)。
實施例68[(4-{[(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例63中所述。
實施例69(方法A)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例64中所述。
實施例70[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如實施例65中所述。
實施例69(方法B)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-基苯基)氧基]乙酸 將[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(0.886g)溶于THF(8.8mL)中。加入水(8.8mL)和2M NaOH水溶液(1.8mL)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物通過加入2M HCl水溶液酸化到pH為1，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。有機萃取液用鹽水(20mL)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到題述化合物(729mg)，為白色泡沫狀物。
LC/MSm/z 433.2[M+H]+，Rt3.57min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.20(3H，t，J 7.0Hz)，2.21(3H，s)，3.63(2H，m)，3.92(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.99(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.56(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.57(1H，d，J 9.0Hz)，6.65(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.84(1H，d，J 3.0Hz)，7.45(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，d，J 7.5Hz)，7.77(1H，t，J 7.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.5Hz)，8.17(2H，d，J 8.5Hz).
實施例71-84的通用方法溫室內，將硼酸(或酯)(0.09mmol)和Pd(PPh3)4(7.5mg，0.006mmol)在8mL試管中的混合物中通入氮氣，然后依次用[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(30mg，0.068mmol)的DME(1.5mL)溶液和碳酸鈉水溶液(1M，1.0mL)處理。劇烈攪拌下將得到的混合物加熱到60℃持續(xù)2小時，然后再在80℃下加熱3小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度后在Genevac中蒸發(fā)掉溶劑。將剩余物小心用HCl水溶液(2M，1.5mL)處理，然后將產(chǎn)物萃取到DCM(2×3mL)中。將合并的有機溶液蒸發(fā)，并將產(chǎn)物通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC或使用Optix(C18 SPE)純化。
實施例71{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 440.3[M+H]+，Rt3.86min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，2.33(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.27(1H，dd，J 8.0，8.0Hz)，7.35(1H，d，J 7.5Hz)，7.56(1H，d，J 7.5Hz)，7.68(1H，t，J 7.5Hz)，7.67(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，7.71(1H，dd，J 11.0，1.5Hz).
實施例72{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 422.4[M+H]+，Rt3.75min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.17(3H，s)，2.41(3H，s)，3.61(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.47(2H，s)，5.44(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.52(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.28(2H，d，J 8.0Hz)，7.32(1H，d，J 7.5Hz)，7.56(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，t，J 7.5Hz)，7.90(2H，d，J 8.0Hz).
實施例73
({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MSm/z 450.4[M+H]+，Rt4.04min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，1.29(6H，d，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.97(1H，sept，J 7.0Hz)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.50(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.33(3H，m)，7.57(1H，d，J 7.5Hz)，7.66(1H，t，J 7.5Hz)，7.93(2H，d，J8.5Hz).
實施例74[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 451.3[M+H]+，Rt3.63min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.50(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.61(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.80(1H，d，J 3.0Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，dd，J 8.0，7.0Hz)，7.76(1H，t，J 7.5Hz)，7.91(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，7.96(1H，dd，J 10.5，1.5Hz).
實施例75({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MSm/z 452.4[M+H]+，Rt3.71min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，1.45(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.09(2H，q，J 7.0Hz)，4.49(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，6.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.29(1H，d，J 7.5Hz)，7.52(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，t，J 7.5Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
實施例76{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 440.3[M+H]+，Rt3.80min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.20(3H，s)，2.40(3H，s)，3.61(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.96(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.53(2H，s)，5.44(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，6.98(1H，d，J 13.0Hz)，7.08(1H，d，J 8.0Hz)，7.35(1H，dd，J 7.0，1.5Hz)，7.62-7.71(2H，m)，7.90(1H，t，J 8.0Hz).
實施例77{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MSm/z 426.3[M+H]+，Rt3.67min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 1 1.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.49(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.52(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.16(2H，dd，J 8.5，8.5Hz)，7.35(1H，d，J 8.0Hz)，7.55(1H，d，J 8.0Hz)，7.68(1H，t，J 8.0Hz)7.99(2H，dd，J 8.5，6.0Hz).
實施例78[(4-{[(1R)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 466.4[M+H]+，Rt3.86min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，1.37(6H，d，J 6.0Hz)，2.18(3H，s)，3.61(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.49(2H，s)，4.63(1H，sept，J 6.0Hz)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，6.98(2H，d，J 9.0Hz)，7.28(1H，d，J 8.0Hz)，7.52(1H，d，J 8.0Hz)，7.64(1H，t，J 8.0Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
實施例79[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MSm/z 456.3[M+H]+，Rt4.06min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，2.46(3H，s)，3.62(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.35(1H，d，J 7.5Hz)，7.43(1H，d，J 8.5Hz)，7.56(1H，d，J 7.5Hz)，7.68(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.89(1H，d，J 2.0Hz).
實施例80[(4-{[(1R)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 467.2[M+H]+，Rt3.76min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.61(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.76(1H，t，J 7.5Hz)，7.76(1H，d，J 8.0Hz)，8.01(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，8.23(1H，d，J 1.5Hz).
實施例81[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MSm/z 447.3[M+H]+，Rt3.65min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.64(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.50(2H，s)，5.44(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.43(1H，d，J 7.5Hz)，7.63(1H，d，J 7.5Hz)，7.70(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(1H，t，J 7.5Hz)，7.89(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.99(1H，d，J 1.0Hz).
實施例82({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MSm/z 456.3[M+H]+，Rt3.63min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.20(3H，t，J 7.0Hz)，２.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.95(3H，s)，3.94-3.99(1H，m)，4.52(2H，s)，5.42(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5，8.5Hz)，7.32(1H，d，J 7.5Hz)，7.53(1H，d，J 7.5Hz)，7.66(1H，t，J 7.5Hz)，7.74(1H，bd，J 8.5Hz)7.82(1H，dd，J 13.0，2.0Hz).
實施例83[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MSm/z 451.3[M+H]+，Rt3.56min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.61(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.96(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.52(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.44-7.51(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，7.71-7.79(2H，m)，8.21(1H，t，J 8.0Hz).
實施例84[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 447.3[M+H]+，Rt3.49min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.17(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.38(3H，s)，3.59(2H，m)，3.90(2H，m)，4.52(2H，s)，5.44(1H，dd，J 5.0，5.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.79(1H，d，J 3.0Hz)，7.29(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.48(1H，d，J 8.5Hz)，7.54-7.62(2H，m)，7.76(1H，t，J 7.5Hz).
實施例85-98的通用方法除了以[(4-{[(1 S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯溴化物為原料外，按實施例71-84的所述方法制備下面化合物。
實施例85{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS和1H NMR如實施例71中所述。
實施例86{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例72中所述。
實施例87({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例73中所述。
實施例88[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如實施例74中所述。
實施例89({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例75中所述。
實施例90{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例76中所述。
實施例91{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例77中所述。
實施例92[(4-{[(1S)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例78中所述。
實施例93[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例79中所述。
實施例94[(4-{[(1S)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例80中所述。
實施例95[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如實施例81中所述。
實施例96({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例82中所述。
實施例97[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例83中所述。
實施例98[(4-{[(1S)-1-{6-[4-氰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如實施例84中所述。
實施例99-103的通用方法將攪拌下的3-(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯(76mg，0.17mmol)的DME(1.2mL)溶液依次用合適的芳基硼酸(0.23mmol)和碳酸鈉(74mg，0.70mmol)水(0.7mL)溶液處理。氮氣氣氛下將反應混合物在73℃下加熱21小時，然后冷卻到室溫并真空濃縮(Genevac)。用THF(2mL)、MeOH(2mL)和氫氧化鈉水溶液(2N，2mL)處理剩余物并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。真空除去溶劑，剩余物通過OPTIX-SPE(C18柱，5g)純化，用25％-100％MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0 01％HCOOH)洗脫18分鐘，得到所需產(chǎn)物，如需要則進一步通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC純化。
實施例993-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MSm/z 472.2[M+H]+，Rt4.26min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.45(2H，m)，1.45-1.64(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.23(3H，s)，2.55(2H，m)，2.83(2H，m)，5.28(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.64(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，6.95(1H，d，J 8.5Hz)，7.38(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，8.14(2H，d，J 8.5Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用20％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt7.5min(94％ee)。
實施例1003-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MSm/z 434.3[M+H]+，Rt4.05min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.44(2H，m)，1.44-1.64(2H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.22(3H，s)，2.54(2H，m)，2.82(2H，m)，3.88(3H，s)，5.25(1H，dd，J 8.0，4.5Hz)，6.65(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，6.94(1H，d，J 8.5Hz)，7.02(2H，d，J 9.0Hz)，7.25(1H，d，J 8.0Hz)，7.51(1H，d，J 8.0Hz)，7.63(1H，t，J 8.0Hz)，7.98(2H，d，J 0.0Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD)，用2％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長254nm，Rt22.2min(97％ee)。
實施例1013-[4-({(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸 LC/MSm/z 446.3[M+H]+，Rt3.93min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.45(2H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.23(3H，s)，2.55(2H，m)，2.66(3H，s)，2.82(2H，m)，5.29(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.64(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，6.95(1H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，t，J 7.5Hz)，8.08(2H，d，J 8.5Hz)，8.14(2H，d，J 8.5Hz).
實施例1023-[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
LC/MSm/z 429.3[M+H]+，Rt3.97min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.43(2H，m)，1.43-1.63(2H，m)，1.94-2.07(2H，m)，2.54(2H，m)，2.82(2H，m)，5.27(1H，m)，6.62(1H，d，J 8.5，2.5Hz)，6.75(1H，d，J 2.5Hz)，7.94(1H，d，J 8.5Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.74(1H，t，J 7.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.5Hz).
實施例1033-[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸 LC/MSm/z 438.2[M+H]+，Rt4.28min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.44(2H，m)，1.44-1.63(2H，m)，1.92-2.07(2H，m)，2.22(3H，s)，2.54(2H，m)，2.82(2H，m)，5.25(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.63(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.75(1H，d，J 2.5Hz)，6.94(1H，d，J 8.5Hz)，7.32(1H，d，J 7.5Hz)，7.45(2H，d，J 8.5Hz)，7.54(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，t，J 7.5Hz)，7.97(2H，d，J 8.5Hz).
實施例104-108的通用方法除了用3-(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯為原料外，按照實施例99-103中所述方法制備下面化合物。
實施例1043-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS和1H NMR如實施例99中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用20％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長215nm，Rt4.2min(99％ee)。
實施例1053-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例100中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD)，用2％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脫，f＝1.0mL/min，波長254nm，Rt17.2min(＞99％ee)。
實施例1063-[4-({(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例101中所述。
實施例1073-[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
LC/MS和1H NMR如實施例102中所述。
實施例1083-[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例103中所述。
實施例1093-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 以(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(28mg，0.06mmol)為原料，按照用于制備中間體73的方法制備，并經(jīng)質譜監(jiān)控的自動HPLC進一步純化，得到題述化合物(15mg)。
LC/MSm/z 486.3[M+H]+，Rt4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.85(3H，t，J 7.0Hz)，1.18-1.39(4H，m)，2.11(6H，s)，2.14-2.28(2H，m)，2.62(2H，m)，2.83(2H，m)，4.96(1H，dd，J 7.５，6.0Hz)，6.79(2H，s)，7.40(1H，d，J7.5Hz)，7.68(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(2H，d，J 8.5Hz)，7.77(1H，t，J 7.5Hz)，8.10(2H，d，J 8.5Hz).
實施例1103-{3-(甲氧基)-5-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 以(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(68mg，0.13mmol)為原料，按照用于制備中間體73的方法制備，并經(jīng)質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(36mg)。
LC/MSm/z 430.2[Ｍ+H]+，Rt4.24min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.83(3H，t，J 7.5Hz)，0.87(3H ，m)，1.26-1.38(4H，m)，1.38-1.59(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.43(2H，t，J 8.0Hz)，2.63(2H ，m)，2.85(2H，m)，3.69(3H，s)，4.96(1H，dd，J 7.0，5.5Hz)，6.55(2H，s)，7.46(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J7.5Hz)，7.70(2H，d，J 8.0Hz)，7.75(1H，t，J 7.5Hz)，8.10(2H，d，J 8.0)Hz).
實施例1113-{3-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 以(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(39mg，0.08mmol)為原料，按照用于制備中間體73的方法制備，并經(jīng)質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(25mg)。
LC/MSm/z 500.2[M+H]+，Rt4.37min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.02(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.45(2H，m)，1.46-1.59(2H，m)，1.71(2H，m)，2.04(2H，m)，2.59(2H，m)，2.71(2H，t，J 8.0Hz)，2.81(2H，m)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.54(1H，d，J 8.5Hz)，6.78(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.97(1H，d，J2.5Hz)，7.31(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.15(2H，d，J 8.0Hz).
實施例1123-(3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 以(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(305mg，0.61mmol)為原料，按照用于制備中間體73的方法制備，并經(jīng)質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(26mg)。
LC/MSm/z 502.2[M+H]+，Rt4.10min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.87(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.58(4H，m)，1.36(3H，t，J 7.0Hz)，1.90-2.09(2H，m)，2.46(2H，t，J 7.5Hz)，2.72(2H，t，J 7.5Hz)，4.03(2H，d，J 7.0Hz)，5.23(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.52(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.78(1H，d，J 2.0Hz)，7.46(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.72(2H，d，J 8.5Hz)，7.73(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.78(1H，t，J 7.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.5Hz).
實施例113-117的通用方法在氮氣氣氛、0℃下，向攪拌下的(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(65mg，0.21mmol)和合適的苯酚(0.33mmol)的THF(4mL)溶液中依次加入ADDP(106mg，0.42mmol)和三正丁基膦(0.105mL，0.42mmol)。然后將得到的混合物緩慢升溫到環(huán)境溫度過夜。21小時后，真空(Genevac)除去溶劑并將固體剩余物溶于THF(2mL)、MeOH(2mL)中，并用NaOH水溶液(2N，2mL)處理。然后將得到的混合物在室溫下攪拌2-3小時，用HCl水溶液(2N，2mL)處理，真空(Genevac)除去溶劑。剩余物通過OPTLX-SPE(C18柱，5g)純化，用50％-100％MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脫15分鐘，得到粗產(chǎn)物OPTIX。將獲得的含有未反應醇的粗產(chǎn)物使用SPE(硅膠，2g或5g柱)進一步純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1或20∶1-0∶1)洗脫，得到所需產(chǎn)物。
實施例1133-{4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MSm/z 458.2[M+H]+，Rt4.17min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.93(3H，t，J 7.5Hz)，1.36-1.46(2H，m)，1.46-1.64(2H，m)，2.03(2H，m)，2.60(2H，t，J 7.5Hz)，2.84(2H，t，J 7.5Hz)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.83(2H，d，J 8.5Hz)，7.04(2H，d，J 8.5Hz)，7.38(1H，d，J 8.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.72(1H，t，J 8.0Hz，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.15(2H，d，J 8.0Hz)，實施例1143-{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MSm/z 488.2[M+H]+，Rt4.02min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.46(2H，m)，1.45-1.55(1H，m)，1.55-1.68(1H，m)，2.01-2.20(2H，m)，2.61(2H，t，J 7.5Hz)，2.84(2H，t，J 7.5Hz)，3.89(3H.s)，5.29(1H，dd，J 7.0，6.0Hz)，6.56(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，6.68(1H，dd，J 8.0Hz)，6.74(1H，d，J1.5Hz)，7.48(1H，d，J 7.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.70-7.77(3H，m)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
實施例115{4-[((1R)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸 LC/MSm/z 444.2[M+H]+，Rt4.09min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.45(2H，m)，1.45-1.65(2H，m)，2.03(2H，m)，3.51(2H，s)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.86(2H，d，J 8.5Hz)，7.10(2H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz)，實施例116{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基]乙酸 LC/MSm/z 478.1[M+H]+，Rt4.23min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.46(2H，m)，1.46-1.68(2H，m)，2.01-2.16(2H，m)，3.49(2H，s)，5.36(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.74(1H，d，J 8.5Hz)，6.92(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.30(1H，d，J 2.0Hz)，7.42(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.75(1H，t，J7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
實施例117{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
LC/MSm/z 474.2[M+H]+，Rt3.96min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.44(2H，m)，1.44-1.54(1H，m)，1.54-1.67(1H，m)，2.00-2.18(2H，m)，3.51(2H，s)，3.90(3H，s)，5.29(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.62(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，6.70(1H，d，J 8.0Hz)，6.81(1H，d，J 1.5Hz)，7.46(1H，d，J 7.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.69-7.77(3H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
實施例118-121的通用方法除了以醇(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇為原料外，按照實施例113-117的所述方法制備下面化合物。
實施例1183-{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例113中所述。
實施例1193-{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例114中所述。
實施例120{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例115中所述。
實施例121{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例116中所述。
實施例122{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸 LC/MS和1H NMR如實施例117中所述。
實施例123-126的通用方法使用實施例113-117的類似方法制備下列化合物，不同之處在于在Mitsunobu反應后，混合物并不濃縮而是直接用MeOH(2mL)和NaOH水溶液(2mL)處理，攪拌3小時后用HCl水溶液(2N，2mL)淬滅并濃縮。剩余物懸浮在DCM(約1mL)中并通過直接置于SPE(硅膠，5g柱)上的bond elut柱過濾，再用DCM(2×0.5mL)洗滌。將柱干燥，并將化合物用OPTIX-SPE(Si柱，5g)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度85∶15-0∶1)洗脫15分鐘，得到所需產(chǎn)物，如需要則通過重復的SPE或質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化。
實施例1233-{3-氟-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MSm/z 476.1[M+H]+，Rt4.14min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.45(2H，m)，1.45-1.54(1H，m)，1.54-1.66(1H，m)，1.99-2.16(2H，m)，2.58(2H，t，J 7.5Hz)，2.82(2H，t，J 7.5Hz)，5.31(1H，dd，J8.0，5.0Hz)，6.72(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，6.75(1H，dd，J 16.0，8.5Hz)，6.93(1H，dd，J 12.0，2.0Hz)，7.45(1H，d，J 8.0Hz)，7.64(1H，d，J 8.0Hz)，7.74(2H，d，J 8.5Hz)，7.76(1H，t，J 8.5Hz)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
實施例1243-{3-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MSm/z 472.2[M+H]+，Rt4.30min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.35-1.46(2H，m)，1.46-1.65(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.35(3H，s)，2.59(2H，t，J 7.5Hz)，2.81(2H，t，J 7.5Hz)，5.31(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.56(1H，d，J 8.5Hz)，6.79(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.00(1H，d，J 2.0Hz)，7.34(1H，d，J7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.5Hz).
實施例1253-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MSm/z 518.2[M+H]+，Rt3.99min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.89(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.41(2H，m)，1.41-1.52(2H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.09-2.22(1H，m)，2.63(2H，m)，2.85(2H，m)，3.71(6H，s)，5.28(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.35(2H，s)，7.60(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，7.68(2H，d，J 8.5Hz)，7.71(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，7.76(1H，t，J 7.5Hz)，8.06(2H，d，J 8.5Hz).
實施例1263-{2-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MSm/z 488.2[M+H]+，Rt4.15min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.46(2H，m)，1.46-1.53(1H，m)，1.53-1.65(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.56(2H，m)，2.80(2H，m)，3.72(3H，s)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.32(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.52(1H，d，J 2.5Hz)，6.90(1H，d，J 8.5，Hz)，7.38(1H，d，J7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.70-7.76(3H，m)，8.15(2H，d，J 8.5Hz).
實施例127-130的通用方法除了醇(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇為原料外，按照實施例123-126的類似方法制備下面化合物。
實施例1273-{3-氟-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例123中所述。
實施例1283-{3-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例124中所述。
實施例1293-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例125中所述。
實施例1303-{2-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 LC/MS和1H NMR如實施例126中所述。
實施例1313-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 環(huán)境溫度下，向攪拌著的3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸乙酯(118mg，0.20mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中加入NaOH(2N，3mL)，將混合物攪拌2小時后放置過夜。加入HCl(2N，3mL)并將混合物真空濃縮。然后將剩余物經(jīng)頂部具硅藻土墊的SPE(硅膠，5g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-0∶1)洗脫，得到題述化合物(94mg)。
LC/MSm/z 522.1[M+H]+，Rt4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.88(3H，t，J 7.0Hz)，1.29-1.47(4H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.16-2.29(1H，m)，2.63(2H，m)，2.84(2H，m)，3.69(3H，s)，5.42(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.59(1H，d，J 2.0Hz)，6.77(1H，d，J 2.0Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.69(2H，d，J8.0Hz)，7.78(1H，t，J 7.5Hz)，8.07(2H，d，J 8.0Hz).
實施例1323-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 在氮氣氣氛、環(huán)境溫度下，向攪拌著的(2E)-3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(54mg，0.10mmol)的EtOAc(4mL)溶液中加入PtO2(20％(重量)，11mg)，并將混合物在氫氣氣氛下攪拌5小時。然后將得到的混合物經(jīng)頂部具硅藻土墊的SPE(硅膠，5g柱)純化，用EtOAc洗脫。將濾液濃縮并再經(jīng)SPE(硅膠，5g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度50∶1-20∶1)洗脫，得到含所需物質和一些脫氯化合物的不可分離混合物(51mg)。環(huán)境溫度下將這種混合物溶于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，然后用NaOH(2N，2mL)處理。將得到的混合物攪拌2小時后放置過夜。然后加入HCl(2N，2mL)，將混合物真空濃縮。剩余物通過頂部具硅藻土墊的SPE(硅膠，5g柱)純化，用環(huán)己烷∶EtOAc(梯度20∶1-0∶1)洗脫，得到剩余物，通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(30mg)。
LC/MSm/z 492.2[M+H]+，Rt4.28min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.45(2H，m)，1.46-1.65(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.58(2H，t，J 7.5Hz)，2.80(2H，t，J 7.5Hz)，5.38(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，6.86(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.21(1H，d，J 2.0Hz)，7.45(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，7.78(1H，t，J 7.5Hz)，8.12(2H，d，J 8.0Hz).
實施例1333-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 以(2E)-3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(53mg，0.10mmol)為原料，按照用于制備實施例132化合物的方法制備，得到題述化合物(29mg)。
LC/MSm/z 492.1[M+H]+，Rt4.35min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.43(2H，m)，1.43-1.62(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.61(2H，m)，2.93(2H，m)，5.26(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.71(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.97(1H，d，J 2.5Hz)，7.05(1H，d，J 8.5Hz)，7.35(1H，d，J 8.0Hz)，7.64(1H，d，J 8.0Hz)，7.74(1H，t，J 8.0Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
實施例1343-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 以(2E)-3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(41mg，0.08mmol)為原料，按照用于制備實施例132化合物的方法制備，得到題述化合物(12mg)。
LC/MS和1H NMR如實施例132中所述。
實施例1353-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸 以(2E)-3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(111mg，0.21mmol)為原料，按照用于制備實施例132化合物的方法制備，得到題述化合物(42mg)。
LC/MS和1H NMR如實施例133中所述。
實施例136-141的通用方法在氮氣氣氛、室溫下，向[(4-{[(1-(3-溴-2-甲基苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(75mg，0.17mmol)的DME(4mL)溶液中加入合適的硼酸(0.20mmol)、水(2mL)和碳酸鈉(46mg，0.43mmol)。反應容器中通入氮氣，加入Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)并將得到的混合物加熱到80℃并攪拌18小時。將反應混合物冷卻并真空(Genevac)除去溶劑，剩余物經(jīng)SPE(10g，C18柱)純化，用MeCN∶H2O梯度(1∶19-9∶1)洗脫。收集含紫外光活性物質的流分并通過Genevac濃縮。再經(jīng)SPE(10g，氨丙基柱)進一步純化，依次用DCM、CHCl3、Et2O、EtOAc、MeOH和NH3∶MeOH(1∶9)洗脫。室溫下將NH3/MeOH流分與2M HCl(4.5mL)和DCM(10mL)一起振搖2小時，通過疏水玻璃料，與MeOH流分合并并真空濃縮，得到題述化合物，按需要通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化。
實施例136{[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
LC/MSm/z 504.2[M+NH4]+，Rt4.32min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.93(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.54(3H，m)，1.54-1.66(1H，m)，1.73-1.83(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，4.37(2H，s)，5.30(1H，dd，8.5，4.0Hz)，6.47(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.65(1H，d，J 3.0Hz)，7.06(1H，d，J 7.5Hz)，7.19(1H，t，J 7.5Hz)，7.42(1H，d，J 7.5Hz)，7.46(2H，d，J 8.0Hz)，7.71(2H，d，J 8.0Hz).
實施例137[(4-{[1-(4′-氯-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 470.3[M+NH4]+，Rt4.41min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.53(3H，m)，1.53-1.66(1H，m)，1.72-1.83(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.16(3H，s)，2.23(3H，s)，4.51(2H，s)，5.29(1H，dd，8.5，4.0Hz)，6.47(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.60(1H，d，J 9.0Hz)，6.66(1H，d，J 3.0Hz)，7.04(1H，d，J 7.5Hz)，7.16(1H，t，J 7.5Hz)，7.24(2H，d，J 8.5Hz)，7.39(3H，m).
實施例138[(4-{[1-(2，4′-二甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 450.3[M+NH4]+，Rt4.34min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.52(3H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.70-1.81(1H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，4.39(2H，s)，5.27(1H，dd，J 8.5，4.0)，6.46(1H，dd J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，d，J 3.0Hz)，7.01(1H，d，J 7.5，1.0Hz)，7.12(1H，t，J 7.5Hz)，7.12(2H，d，J 8.0Hz)，7.20(2H，d，J 8.0Hz)，7.33(1H，dd，J 7.5，1.0Hz).
實施例139[(4-{[1-(4′-氰基-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸 LC/MSm/z 461.3[M+NH4]+，Rt4.07min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.93(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.53(3H，m)，1.53-1.66(1H，m)，1.74-1.84(1H，m)，1.84-1.96(1H，m)，2.16(3H，s)，2.23(3H，s)，4.53(2H，s)，5.31(1H，dd，J8.5，4.0Hz)，6.48(1H，dd，J 9.0Hz，3.0Hz)，6.61(1H，d，J 9.0Hz)，6.67(1H，d，J 3.0Hz)，7.06(1H，d，J 7.5Hz)，7.21(1H，t，J 7.5Hz)，7.43(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(2H，d，J 8.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.5Hz).
實施例140{[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸 LC/MSm/z 466.3[M+NH4]+，Rt4.18min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.52(3H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.71-1.81(1H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.17(3H，s)，2.22(3H，s)，3.81(3H，s)，4.34(2H，s)，5.27(1H，dd，J 8.5，4.0Hz)，6.45(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，d，J 3.0Hz)，6.95(2H，d，J 9.0Hz)，7.02(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.11(1H，t，J 7.5Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，7.33(1H，dd，J 7.5，1.0Hz).
實施例141[(4-{[1-(4′-氟-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MSm/z 454.3[M+NH4]+，Rt4.22min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.52(3H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.82-1.95(1H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，4.39(2H，s)，5.28(1H，dd，J8.5，4.0Hz)，6.46(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，d，J 3.0Hz)，7.03(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.09-7.17(3H，m)，7.22-7.29(2H，m)，7.37(1H，d，J 7.5，1.0Hz).
實施例142({2-甲基-4-[(2-(丙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]苯基}氧基)乙酸 氮氣氣氛下，將NaH(60％礦物油分散體，9.6mg，0.241mmol)用環(huán)己烷(3×1mL)處理，得到的粉末狀剩余物用THF(1mL)洗滌并將得到的混合物冷卻到0℃。2分鐘內滴加入({4-[(2-羥基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(88mg，0.185mmol)的THF(1.85mL)溶液。然后加入1-碘丙烷(0.024mL，0.241mmol)并將得到的混合物升溫到環(huán)境溫度18小時。反應使得酯水解但是沒有烷基化，因此將混合物濃縮并經(jīng)SPE(硅膠，5g柱)純化，依次用環(huán)己烷∶EtOAc(+1％HCOOH)(梯度10∶1-1∶10)和EtOAc∶MeOH(1∶1)洗脫，得到所述酸化合物(66mg，0.148mmol)。使用NaH(60％礦物油分散體，15.4mg，0.384mmol)和1-碘丙烷(0.037mL，0.384mmol)將該物質再置于上述條件下反應，將得到的溶液真空濃縮。然后將剩余物在EtOAc(30mL)和飽和氫氧化銨水溶液(50mL)間分配并分層。水層再用EtOAc(30mL)萃取，合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌并濃縮，得到油狀物。經(jīng)SPE(硅膠，5g柱)純化，依次用環(huán)己烷∶EtOAc(+1％HCOOH)(梯度10∶1-1∶10)和EtOAc∶MeOH(1∶1)洗脫，得到油狀物，其通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(5mg)。
LC/MSm/z 490.1[M+H]+，Rt4.25min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.86(3H，t，J 7.5Hz)，1.58(2H，m)，2.19(3H，s)，3.51(2H，m)，3.91(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.44(1H，d，J 7.0，3.0Hz)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，7.42(1H，d，J7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.73(1H，t，J 7.5Hz)，7.73(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
實施例143({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸(對映體1) 將({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(對映體1)(12mg，0.023mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液用NaOH水溶液(2N，1mL)處理，并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時。然后加入HCl水溶液(2N，1mL)并使用Genevac真空除去有機溶劑。剩余物用水補足到2mL，然后在疏水玻璃料中使用DCM(3×3mL)萃取。將剩余物濃縮，然后通過質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(7mg)，為油狀物。
LC/MSm/z 492.2[M+H]+，Rt4.09min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.12(3H，t，J 7.0Hz)，2.17(3H，s)，3.50(2H，m)，3.93(1H，dd，J 10.0，6.0Hz)，4.11(1H，dd，J 10.0，8.0Hz)，4.44(1H，dd，J 8.0，6.0Hz)，4.60(2H，s)，6.56(1H，d，J 8.5Hz)，7.15(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.18(1H，d，J 2.0Hz)，7.27(1H，d，J 7.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.67-7.73(3H，m)，8.04(2H，d，J 8.0Hz).
實施例144
({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸(對映體2) 以({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(對映體2)(13.7mg，0.026mmol)為原料，按照用于制備實施例143化合物(對映體1)的方法制備，經(jīng)質譜監(jiān)控的自動制備型HPLC進一步純化，得到題述化合物(9.1mg)。
LC/MS和1H NMR如實施例143中所述。
制備下列中間體和配體以用于下述的結合和轉染試驗(i)({2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸該化合物在下述轉染試驗中被用作PPARδ參照物，并按照在WO200100603-A1中報告的方法制備。
(ii)2-甲基-2-[(4-{[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]甲基}苯基)氧基]丙酸該化合物在下述轉染試驗中被用作PPARα參照物，并按照在WO200140207-A1中報告的方法制備。
(iii)5-{[4-({2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基}氧基)苯基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮該化合物在下述轉染試驗中被用作PPARγ參照物，并按照在J.Med.Chem.1994，37(23)，3977中報告的方法制備。
結合試驗使用閃爍親近測定法(SPA)測試化合物對hPPARγ、hPPARα或hPPARδ的結合能力。PPAR配體結合域(LBD)在大腸桿菌(E.Coli)中以polyHis標記的融和蛋白表達并純化。然后將LBD用生物素標記并固定在鏈霉抗生物素修飾的閃爍親近珠上。然后將珠用恒定量的合適放射性配體[對于PPARγ用3H-BRL 49653，對于PPARα和PPARδ用標記的GW 2433(該配體的結構和合成參見Brown，P.J等人，Chem.Biol.，4，909-918(1997))]和變化濃度的受試化合物培養(yǎng)，在與珠結合的放射性平衡后通過閃爍計數(shù)器測定。對于各受試化合物來說，畫出配體濃度對結合的放射性配體的CPM的圖，并假設為簡單競爭性結合而由非線性最小二乘法擬合估測出表觀Ki值。這種試驗的細節(jié)有許多報道(參見，Blanchard，S.G.等人，用于過氧化物酶體增生物激活受體γ配體結合域的閃爍親近測定法的進展，Anal.Biochem.，257，112-119(1998))。
轉染試驗篩選化合物用于在CV-1細胞中進行瞬時轉染試驗，測定其功能強度，即激活PPAR亞型的能力(反式激活試驗)。使用前面建成的嵌合受體體系，以比較在相同靶基因上的各受體亞型的相對轉錄活性，并防止翻譯結果所引起的內源性受體激活。參見，例如Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，一種抗糖尿病的噻唑烷二酮是過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)的高親合性配體，J.Biol.Chem.，270，12953-6(1995)。將鼠和人PPARα、PPARγ和PPARδ的配體結合域各自融和到酵母轉錄因子GAL4 DNA結合域中。瞬時轉染CV-1細胞，并且各PPAR嵌合體的表達載體和報道基因構建含五個拷貝的GAL4 DNA結合部位，促使分泌型胎盤堿性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶的表達。16小時后，將培養(yǎng)基換成補加10％脫脂胎牛血清和合適濃度的測試化合物的DME培養(yǎng)基。再經(jīng)24小時后，制備細胞提取物并測定堿性磷酸酶和β-半乳糖苷酶活性。使用β-半乳糖苷酶活性作為內標校正堿性磷酸酶活性以獲得轉染率(參見，例如Kliewer，S.A.等人，Cell 83，813-819(1995))。羅格列酮(BRL 49653)在hPPARγ試驗中被用作陽性對照。在hPPARα試驗中的陽性對照為2-甲基-2-[(4-{[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]甲基}苯基)氧基]丙酸。PPARδ試驗的陽性對照為({2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸。
上面所有實施例的酸化合物均表明相對于陽性對照，在10-7M或以下濃度下，至少激活50％的PPARδ。
權利要求
1.一種式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或可水解的酯， 其中R1和R2獨立地為H或C1-3烷基；X代表O或(CH2)n，其中n為0、1或2；R3和R4獨立地代表H、C1-3烷基、-OCH3、-CF3、烯丙基或鹵素；X1代表O、S、SO2、SO或CH2；R5和R6獨立地代表H、包括支化烷基并任選被一個或多個鹵素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或與它們鍵合的碳原子一起形成3-6元環(huán)烷基環(huán)；R7代表苯基或含1個、2個或3個氮原子的6元雜芳基，其中所述苯基或雜芳基被1個、2個或3個選自以下的部分取代鹵素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，CF3，羥基或可任選被一個或多個C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN、乙?；?、羥基、鹵素或CF3取代的苯基。
2.權利要求1的化合物，其中R1和R2均為H或均為甲基。
3.權利要求2的化合物，其中R1和R2均為H。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中X為O。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中R3和R4獨立地為H或C1-3烷基。
6.權利要求5的化合物，其中R3和R4中的一個為H，而另一個不為H。
7.權利要求7的化合物，其中所述不為H的取代基位于所述X部分的鄰位。
8.權利要求6或7的化合物，其中R3和R4中的一個為甲基。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中X1為O或S。
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R5和R6獨立地為H或任選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
11.權利要求10的化合物，其中R5和R6中的一個為H，而另一個不為H。
12.權利要求11的化合物，其中R5和R6中的一個為H，而另一個為丁基或乙氧基甲基。
13.權利要求1-12中任一項的化合物，其中R7為苯基或選自嘧啶、吡啶、噠嗪和吡嗪的6-元雜環(huán)，各苯基或各雜環(huán)被任選被一個或多個CF3、C1-3烷基、鹵素、CN取代的苯基且還任選被C1-3烷基取代基取代。
14.權利要求13的化合物，其中R7為在所述X1部分的間位被對-C6H4CF3、對-C6H4Me、對-C6H4CN或對-C6H4Cl取代的苯基或吡啶環(huán)。
15.權利要求1的化合物，所述化合物選自1){[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸2){[2-甲基-4-({[4-甲基-4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸3)3-[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸4)[(2-甲基-4-{2-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}苯基)氧基]乙酸5)({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸6){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸7){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸8)2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸9){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸10)[(4-{[1-(4′-氯-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸11){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸12)[(4-{[1-(4′-氯-4-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸13){[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸14){[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸15)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸16)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸17)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸18)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸19)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亞磺?；鵠苯基}氧基)乙酸20)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺?；鵠苯基}氧基)乙酸21){4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸22)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸23)({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸24)3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸25){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸26)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸27)({4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸28){[2-甲基-4-({1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸29){[4-({1-[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸30)({2-甲基-4-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸31)[(2-甲基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸32){[4-({1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸33){[4-({1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸34){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸35)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸36)({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸37)({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸38)[(4-{[1-(3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸39){[4-({1-[4′-(乙氧基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸40)[(4-{[1-(4′-氰基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸41)[(2-乙基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸42){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸43)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸44){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸45)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸46)4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸47){[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸48){[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸49)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸50){[4-({(1R)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸51)({4-[((1R)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸52){[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸53){[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸54)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸55){[4-({(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸56)({4-[((1S)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸57)({2-甲基-4-[((1R)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸58)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸59)({2-甲基-4-[((1 S)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸60)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸61)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸62)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸63)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸64)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸65)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸66)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸67)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸68)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸69)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸70)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸71){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸72){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸73)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸74)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸75)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸76){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸77){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸78)[(4-{[(1R)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸79)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸80)[(4-{[(1R)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸81)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸82)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸83)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸84)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸85){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸86){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸87)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸88)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸89)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸90){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸91){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸92)[(4-{[(1S)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸93)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸94)[(4-{[(1S)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸95)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸96)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸97)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸98)[(4-{[(1S)-1-{6-[4-氰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸99)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸100)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸101)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸102)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸103)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸104)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸105)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸106)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-乙?；交?-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸107)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸108)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸109)3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸110)3-{3-(甲氧基)-5-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸111)3-{3-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸112)3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸113)3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸114)3-{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸115){4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸116){3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸117){3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸118)3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸119)3-{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸120){4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸121){3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸122){3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸123)3-{3-氟-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸124)3-{3-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸125)3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸126)3-{2-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸127)3-{3-氟-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸128)3-{3-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸129)3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸130)3-{2-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸131)3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸132)3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸133)3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸134)3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸135)3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸136){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸137)[(4-{[1-(4′-氯-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸138)[(4-{[1-(2，4′-二甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸139)[(4-{[1-(4′-氰基-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸140){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸141)[(4-{[1-(4′-氟-2-甲基-3-聯(lián)苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸142)({2-甲基-4-[(2-(丙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]苯基}氧基)乙酸143)({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸。
16.權利要求1-15中任一項的化合物，所述化合物用于治療。
17.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-15中任一項的化合物。
18.權利要求1-15中任一項的化合物在制備用于治療hPPAR疾病或病癥的藥物中的用途。
19.權利要求18的用途，其中所述hPPAR介導的疾病或病癥為異常脂血癥、X綜合征、心力衰竭、高膽固醇血癥、心血管疾病、肥胖癥、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和神經(jīng)性厭食癥。
20.一種治療hPPAR介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權利要求1-15中任一項的化合物。
21.權利要求20的方法，其中所述hPPAR介導的疾病或病癥為異常脂血癥、X綜合征、心力衰竭、高膽固醇血癥、心血管疾病、肥胖癥、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和神經(jīng)性厭食癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式(1)的化合物，其中R
文檔編號C07C255/54GK1674897SQ03819290
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月18日 優(yōu)先權日2002年6月19日
發(fā)明者C·C·F·漢萊特, R·貝爾, P·J·貝斯維克, R·L·M·戈斯米尼, N·P·金, V·K·帕特爾, R·M·格蘭姆斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司