專利名稱：S－(－)－氨氯地平煙酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及S-(-)-氨氯地平的新鹽，更具體的說，本發(fā)明涉及S-(-)-氨氯地平的煙酸鹽、其制備方法和含有它們作為活性組分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
氨氯地平的化學(xué)名為3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二甲酸酯，它是用作抗缺血藥和抗高血壓藥的有效和長效的鈣通道阻滯劑。已知氨氯地平的兩種對映體具有不同的藥理分布(profile)。S-(-)-異構(gòu)體為更有效的鈣通道阻滯劑，而R-(+)-異構(gòu)體還在治療或預(yù)防動脈粥樣硬化中表現(xiàn)出活性。
盡管氨氯地平作為游離堿形式有效，將其以藥物上可接受的酸加成鹽的形式給藥。氨氯地平的這類藥物上可接受的鹽必須滿足藥物特性，諸如溶解性、穩(wěn)定性、非吸濕性、片劑的加工性能。
EP 89,167和美國專利US 4,572,909中公開了氨氯地平的各種藥物上可接受的鹽形式。例如，公開了由形成含有藥物上可接受的陰離子的非毒性酸加成鹽的酸形成的藥物上可接受的酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和葡糖酸鹽。此外，在它們中，公開了馬來酸鹽作為優(yōu)選的鹽。
EP 244,944和美國專利US 4,879,303中公開了氨氯地平的苯磺酸鹽(氨氯地平苯磺酸鹽)具有許多優(yōu)于其馬來酸鹽的生化特性，諸如良好的溶解性、良好的穩(wěn)定性、非吸濕性和片劑的加工性能。
美國專利US 6,291,490中公開了治療人細(xì)胞內(nèi)鈣流入過量導(dǎo)致的疾病的方法，該方法包含對需要這類療法的人給予治療有效量的(-)-氨氯地平、即S-(-)-氨氯地平及其藥物上可接受的鹽。此外，美國專利US6,291,490中還公開了這類酸式鹽包含乙酸、苯-磺酸(苯磺酸)、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸的鹽。此外，該文獻(xiàn)中還公開了特別優(yōu)選的是苯磺酸、氫溴酸、鹽酸、磷酸和硫酸的鹽。
然而，根據(jù)本發(fā)明者的實(shí)驗(yàn)，上述公開的S-(-)-氨氯地平的鹽、例如S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽沒有足夠的耐光性。
本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明提供了新的S-(-)-氨氯地平鹽，即S-(-)-氨氯地平煙酸鹽，它具有改善的耐光性和增強(qiáng)的藥理活性。
此外，本發(fā)明提供了制備S-(-)-氨氯地平的煙酸鹽和包含S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的藥物組合物的方法。
本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了S-(-)-氨氯地平的煙酸鹽(例如S-(-)-氨氯地平煙酸鹽)。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了制備S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的方法，該方法包含使S-(-)-氨氯地平與煙酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)的步驟。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了制備S-(-)-氨氯地平煙酸鹽脫水物的方法，該方法包含干燥S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的含水形式的步驟。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了用于抗局部缺血或抗高血壓的藥物組合物，包含治療有效量的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽和藥物上可接受的載體。
附圖簡述通過對本發(fā)明的解釋性詳細(xì)描述、其非限制性實(shí)施方案并參照附圖顯然可以得出本發(fā)明的上述和其它特征和優(yōu)點(diǎn)，其中

圖1表示S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的X射線衍射圖；圖2表示X射線衍射圖的峰值表數(shù)據(jù)；圖3A、3B、3C和3D分別表示S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽和耐光性測試后的1H-NMR圖；圖4A和4B分別表示S-(-)-氨氯地平煙酸鹽和耐光性測試后的1H-NMR圖；圖5是解釋氨氯地平煙酸鹽對自發(fā)性高血壓型大鼠的抗高血壓作用的示意圖(載體O；測試組1(1mg/kg)▲；測試組2(3mg/kg)；；和測試組3(10mg/kg)■)；圖6是解釋S-(-)-氨氯地平煙酸鹽對自發(fā)性高血壓型大鼠的抗高血壓作用的示意圖(載體O；測試組4(1mg/kg)▲；測試組5(3mg/kg)；；和測試組6(10mg/kg)■)；且圖7表示氨氯地平煙酸鹽和S-(-)-氨氯地平煙酸鹽在自發(fā)性高血壓型大鼠中對收縮壓最大改變的劑量反應(yīng)曲線(氨氯地平煙酸鹽▲；和S-(-)-氨氯地平煙酸鹽■)。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明的氨氯地平煙酸鹽具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽可以為無水形式或含水形式。優(yōu)選S-(-)-氨氯地平煙酸鹽為氨氯地平煙酸鹽二水合物(2H2O)，更優(yōu)選具有圖1的X射線衍射圖案的氨氯地平煙酸鹽二水合物。
本發(fā)明的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽具有良好的生化特性如良好的溶解性、良好的穩(wěn)定性、非吸濕性和片劑的加工性能。
此外，從下文所述的各種實(shí)施例中顯然可以得出本發(fā)明的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽具有高耐光性的結(jié)論。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包含制備S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的方法。即本發(fā)明提供了S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的制備方法，該方法包含使S-(-)-氨氯地平與煙酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
在本發(fā)明的方法中，所用的有機(jī)溶劑包含能夠溶解S-(-)-氨氯地平與煙酸的任意常用溶劑，諸如C1-C5鏈烷醇，包含甲醇、乙醇、異丙醇等。此外，所用的有機(jī)溶劑包含常用含水溶劑，例如95％的工業(yè)用甲醇變性酒精等。
本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包含重結(jié)晶的步驟。優(yōu)選使用甲醇與異丙醇或水與異丙醇的混合溶劑。當(dāng)使用甲醇與異丙醇的混合溶劑時(shí)，甲醇與異丙醇混合的體積比約為1∶9-2∶8。當(dāng)使用水與異丙醇的混合溶劑時(shí)，水與異丙醇混合的體積比約為3∶97-5∶95。然而，溶劑的混合比例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員改變。
此外，本發(fā)明提供了制備S-(-)-氨氯地平煙酸鹽脫水物的方法，該方法包含干燥S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的含水形式的步驟。干燥步驟可以在減壓和115-125℃條件下進(jìn)行。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包含用于抗局部缺血或抗高血壓的藥物組合物，包含治療有效量的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽和藥物上可接受的載體。
可以通過口服或非腸道方式給予本發(fā)明的藥物組合物?？诜盟幬锝M合物可以為各種形式，諸如片劑、膠囊、顆粒和溶液，它們可以進(jìn)一步含有常用添加劑，諸如稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等。非腸道給藥用組合物(例如注射劑)可以為等滲溶液且可以消毒和/或可以含有常用佐劑，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑等。
對平均體重約70kg的成年人而言，可以給予約2-50mg/天劑量的本發(fā)明藥物組合物來治療局部缺血或高血壓，不過，該劑量可以根據(jù)所治療疾病的種類和嚴(yán)重程度的不同而改變。因此，對典型的成年患者而言，各片劑或膠囊可以含有在合適的藥物上可接受載體中的約1-10mg的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽。如果必要，靜脈內(nèi)給藥劑量可以約為1-10mg/單劑量。
盡管參照下面的實(shí)施例可以更具體地解釋本發(fā)明，但是下列實(shí)施例并非用來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物的制備將S-(-)-氨氯地平煙酸鹽(2.0g，4.89mmol)在95％工業(yè)用甲醇變性酒精(10.0ml)中的溶液加入到煙酸(602mg，4.89mmol)在95％工業(yè)用甲醇變性酒精(2.5ml)中的淤漿中。將該溶液緩慢加熱且然后回流5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至5℃以形成S-(-)-氨氯地平煙酸鹽水合物，然后過濾并用工業(yè)用異丙醇(5.0ml)洗滌。
將所得鹽加熱并溶于95％甲醇與異丙醇(按體積計(jì)1∶9)的混合溶劑(10ml)中。在室溫下緩慢攪拌所得溶液并冷卻至0℃以產(chǎn)生沉淀，然后過濾、用異丙醇(5.0ml)洗滌并在減壓和80℃下干燥5小時(shí)而獲得2.2-2.26g的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽。
產(chǎn)率79.3-81.4％熔點(diǎn)178-180℃1H-NMR(CDCl3)9.19(s，1H)，8.63(d，1H)，8.24(d，1H)，7.75(s，1H)，6.97-7.34(m，5H)，5.33(s，1H)，4.74(gq，2H)，4.01(m，2H)，3.76(bs，2H)，3.55(s，3H)，3.17(bs，2H)，2.28(s，3H)，1.15(t，3H)[α]D25＝-24.4(c＝1，MeOH)將上述方法中獲得的200mg S-(-)-氨氯地平煙酸鹽在120℃和低于5mmHg的減壓下干燥5小時(shí)且此后測定其干燥損失(LOD)。結(jié)果是實(shí)施例1中得到的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽為S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物形式。
此外，使用Rigaku Rotaflex 12Kw XRD-2000測定的上述過程中獲得的產(chǎn)物的X射線衍射如圖1中所示且其峰值表數(shù)據(jù)如圖2中所示。
實(shí)施例2S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物的制備重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但使用水與異丙醇(按體積計(jì)5∶95)的混合溶劑(10ml)替代95％甲醇與異丙醇(按體積計(jì)1∶9)的混合溶劑(10ml)，從而得到2.1g的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物。
實(shí)施例3S-(-)-氨氯地平煙酸鹽脫水物的制備將實(shí)施例1中獲得的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物在減壓和115-125℃下干燥5小時(shí)而得到S-(-)-氨氯地平煙酸鹽脫水物。
熔點(diǎn)179-181℃
計(jì)算值 C；58.70 H；5.68 N；7.90測定值 C；58.65 H；5.60 N；7.91試驗(yàn)例1耐光性試驗(yàn)使置于玻璃盆(100×20mm)中的使用S-(-)-氨氯地平、按照美國專利US 4,879,303制備的1.0g S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽和1.0g實(shí)施例1中獲得的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物暴露在25-30℃和置于樣品上方30cm處的白熾燈(220V，100W)下3周。結(jié)果是S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽變色成黃色，而S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物沒有顏色改變。圖3A表示光穩(wěn)定試驗(yàn)前S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽的1H-NMR圖。圖3B和3C分別表示試驗(yàn)后11天和3周的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽的1H-NMR圖。此外，在本試驗(yàn)后3周，將所得樣品在室溫和減壓下干燥3小時(shí)并重新測定1H-NMR(圖3D)。在試驗(yàn)后S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽1H-NMR上的峰值如下耐光性試驗(yàn)后11天(圖3B)在1.98和7.99ppm處有寬峰；耐光性試驗(yàn)后3周(圖3C)在1.98ppm處沒有峰且在2.15、2.20和7.99ppm處有寬峰；耐光性試驗(yàn)后3周的干燥樣品(圖3D)在2.20和7.99ppm ppm處沒有峰且在2.15ppm處有尖峰。
因此，可以從上述結(jié)果中推斷出S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽存在耐光性問題。此外，證實(shí)S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽在耐光性試驗(yàn)中吸收了約1.5-2.5的水分。
圖4A和4B分別表示耐光性試驗(yàn)前后S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的H-NMR圖。在圖4A與4B之間沒有顯著性差異。
正如從上述結(jié)果明顯看出的，S-(-)-氨氯地平的煙酸鹽表現(xiàn)出改善的耐光性。
試驗(yàn)例2氨氯地平煙酸鹽和S-(-)-氨氯地平煙酸鹽誘導(dǎo)的藥理作用的比較使用Korea Research Institute of Chemical Technology(Screening Center，#100，Jang-dong，Yuseong-gu，Daejeon)提供的自發(fā)性高血壓型大鼠(SHRs)測定按照實(shí)施例1制備的氨氯地平煙酸鹽的心血管作用，即體內(nèi)抗高血壓活性，其中不使用實(shí)施例1中制備的氨氯地平和S-(-)-氨氯地平煙酸鹽。
(1)所用的動物使用13-14周齡的雄性SHRs(Charles Rever Co.，Japan)。評估前，使SHRs適應(yīng)在溫度在22.5±1℃、相對濕度為55±5％且光照時(shí)間為12小時(shí)間隔的清潔飼養(yǎng)室中。
將具有超過170mmHg收縮壓的SHRs分成7組，即試驗(yàn)組1-3(氨氯地平煙酸鹽)；試驗(yàn)組4-6(S-(-)-氨氯地平煙酸鹽)；和對照組。各試驗(yàn)組和對照組均由6-8只SHRs組成(n＝6-8)。
(2)制備和給藥在給藥前即刻將測試化合物溶于蒸餾水制備測試溶液。通過分別將1、3和10mg/kg溶于蒸餾水(0.5ml/100g大鼠)制備氨氯地平和S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的測試溶液且然后對各試驗(yàn)組口服給藥。對對照組給予載體(蒸餾水)。
(3)測定使用尾-套法、應(yīng)用Multichannel 8000(TSE Co.，Germany)測定收縮壓。即在給予測試溶液前和給藥后2、4、6、8、10和24小時(shí)測定每只大鼠尾動脈的收縮壓。為了有利于測定血壓，給每組試驗(yàn)動物在37℃下加溫約10分鐘，此后進(jìn)行測定。
(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法將上述試驗(yàn)結(jié)果表示為平均百分比±標(biāo)準(zhǔn)誤差(平均值％±S.E.M.)。使用未配對t-檢驗(yàn)和ANOVA(單向方差分析)與Sigma Stat程序(Jandel Co.，USA)對測試結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Dunnett’s多重比較檢驗(yàn)進(jìn)行二次評價(jià)。
(5)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果如圖5-7和表1&2中所示。氨氯地平煙酸鹽(圖5和表1)和S-(-)-氨氯地平煙酸鹽(圖6和表1)均以劑量依賴性方式降低了血壓。所有試驗(yàn)組均顯示出類似的血壓降低(血壓下降)分布。給藥2小時(shí)后顯著的抗高血壓作用開始出現(xiàn)且在2小時(shí)-6小時(shí)之間顯示出最大作用。將抗高血壓作用維持了10小時(shí)以上。在給予10mg/kg劑量的試驗(yàn)組(試驗(yàn)組3和6)中，甚至從給藥開始24小時(shí)后仍然維持了顯著的抗高血壓作用。
各試驗(yàn)組的最大抗高血壓作用如表1和圖7中所示。
表1. 各試驗(yàn)組的最大抗高血壓作用

在表1中，強(qiáng)度為S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的最大作用與氨氯地平煙酸鹽的最大作用相比的百分比。
正如表1和圖7中所示，在給予1mg/kg劑量的試驗(yàn)組(1&4組)中具有顯著性差異(與氨氯地平煙酸鹽組相比p＜0.05)。在1mg/kg劑量下S-(-)-氨氯地平煙酸鹽表現(xiàn)出的抗高血壓活性高于氨氯地平煙酸鹽約1.22倍。
正如表2中所示，氨氯地平煙酸鹽與S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的ED20值(血壓降低20％所需的量)分別為2.19±0.57mg/kg和1.91±0.49mg/kg。
表2. ED20值

在表2中，強(qiáng)度為S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的ED20值與氨氯地平煙酸鹽的ED20值相比的反百分比。
正如表2中所示，S-(-)-氨氯地平煙酸鹽表現(xiàn)出的抗高血壓活性高于氨氯地平煙酸鹽約1.15倍。
權(quán)利要求
1.S-(-)-氨氯地平煙酸鹽。
2.權(quán)利要求1的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽，其中所述S-(-)-氨氯地平煙酸鹽為無水形式。
3.權(quán)利要求1的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽，其中所述S-(-)-氨氯地平煙酸鹽為含水形式。
4.權(quán)利要求3的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽，其中所述S-(-)-氨氯地平煙酸鹽為二水合物形式。
5.權(quán)利要求4的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽，其中所述S-(-)-氨氯地平煙酸鹽具有如圖1中所示的X射線衍射圖案。
6.制備S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的方法，其包含使S-(-)-氨氯地平與煙酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其進(jìn)一步包含使用甲醇與異丙醇或水和異丙醇的混合溶劑的重結(jié)晶步驟。
8.制備S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的方法，包含干燥S-(-)-氨氯地平煙酸鹽的含水形式。
9.用于抗局部缺血或抗高血壓的藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的S-(-)-氨氯地平煙酸鹽和藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了S－(－)－氨氯地平的新鹽、即S－(－)－氨氯地平的煙酸鹽、其制備方法和含有它們作為活性組分的藥物組合物。
文檔編號C07D211/90GK1681785SQ03821485
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月11日
發(fā)明者鄭侑燮, 河紋仟 申請人:韓林制藥株式會社