專利名稱：用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的含芳基或雜芳基的磺?；哙ぱ苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制金屬蛋白酶的化合物，特別是涉及包含這些化合物的藥物組合物及其應(yīng)用。
本發(fā)明化合物為一或多個(gè)金屬蛋白酶的抑制劑，特別是TACE(TNFα轉(zhuǎn)化酶)的抑制劑。金屬蛋白酶為近年來(lái)其成員迅速增加的蛋白酶的超家族。按照結(jié)構(gòu)與功能將這些酶分為族及亞族，如N.M.Hooper(1994)FEBSLetters 3541-6所述。金屬蛋白酶的實(shí)例包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)如膠原酶(MMP1、MMP8及MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、溶基質(zhì)素(MMP3、MMP10及MMP11)、溶基質(zhì)蛋白(MMP7)、金屬?gòu)椥缘鞍酌?MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16及MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC家族，其包括腸促胰液肽酶及脫落酶(sheddases)如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10及TACE)；astacin(蝦紅素)家族，包括酶如前膠原加工蛋白酶(PCP)；以及其它金屬蛋白酶，如聚集蛋白聚糖酶，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶家族及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶家族。
據(jù)信金屬蛋白酶在許多涉及組織重建的疾病過(guò)程中起著重要作用，如胚胎發(fā)育、骨形成及月經(jīng)期的子宮重建。這是由于金屬蛋白酶能夠分解許多基質(zhì)底物如膠原、蛋白聚糖及纖連蛋白的活性。據(jù)信金屬蛋白酶也在加工或分泌重要的生物細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，如腫瘤壞死因子(TNF)過(guò)程中起著重要作用；以及在重要的生物膜蛋白，如低親和力的IgE受體CD23的翻譯后蛋白水解加工或脫落過(guò)程中也起著重要作用(詳細(xì)參見N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J.321265-279)。
金屬蛋白酶也與許多疾病有關(guān)。抑制一或多種金屬蛋白酶的活性極有可能對(duì)這些疾病有益，例如各種炎性及過(guò)敏性疾病，如關(guān)節(jié)炎(特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng))，胃腸道炎癥(特別是腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎及胃炎)、皮炎(特別是銀屑病、濕疹及皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲；細(xì)胞外基質(zhì)降解失控有關(guān)的疾病，如骨關(guān)節(jié)炎；骨再吸收疾病(如骨質(zhì)疏松及佩吉特病))；與異常血管生成有關(guān)的疾?。慌c糖尿病、牙周病(如牙齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后疾病(如結(jié)腸粘連)及皮膚傷口愈合有關(guān)的增加的膠原重建；中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)脫髓鞘疾病(多發(fā)性硬化癥)；阿耳茨海默(氏)??；及在心血管疾病中觀察到的細(xì)胞外基質(zhì)重建，常見于諸如術(shù)后再狹窄及動(dòng)脈粥樣硬化。
已知有許多金屬蛋白酶抑制劑；不同類化合物對(duì)各種金屬蛋白酶有不同的作用強(qiáng)度及選擇性。我們發(fā)現(xiàn)了一類為金屬蛋白酶抑制劑的化合物，特別是抑制TACE。本發(fā)明化合物具有有效的效力和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
已被分離并克隆的TACE(也稱作ADAM17)[R.A.Black等(1997)Nature385729-733；M.L.Moss等(1997)Nature 385733-736]，為金屬蛋白酶的admalysin家族的成員。已闡明TACE的作用為分解26kDa的膜結(jié)合蛋白TNFα前體，以釋放出17kDa的具有生物活性的水溶性TNFα[Schlondorff等(2000)Biochem.J.347131-138]。TACE mRNA已在絕大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)，然而，TNFα主要由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNFα參與大范圍的促炎癥生物過(guò)程，包括誘導(dǎo)粘附分子及趨化因子以促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)輸，誘導(dǎo)基質(zhì)消化酶，活化成纖維細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素并激活免疫系統(tǒng)[Aggarwal等(1996)Eur.Cytokine Netw.793-124]?？筎NF生物藥物的臨床使用表明，TNFα在許多炎性過(guò)程包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎及銀屑病中起著重要的作用[Onrust等(1998)Biodrugs 10397-422，Jarvis等(1999)Drugs 57945-964]。TACE也作用于其它膜結(jié)合蛋白的脫落過(guò)程，包括TGFα、p75 & p55TNF受體、L-選擇素及淀粉樣前體蛋白[Black(2002)Int.J.Biochem.Cell Biol.341-5]。近期對(duì)TACE抑制的生物學(xué)回顧表明TACE在TNFα的生成過(guò)程中起著主導(dǎo)作用，并且選擇性TACE抑制劑較之于直接中和TNFα的策略具有同等地、甚至可能更大的效果[Newton等(2001)Ann.Rheum.Dis.60iii25-iii32]。
因而，預(yù)期TACE抑制劑對(duì)涉及TNFα的所有疾病具有療效，包括，但不限于炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病、自身免疫疾病、過(guò)敏性/特應(yīng)性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注損傷及惡性腫瘤。
抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的化合物已為本領(lǐng)域所知。WO00/12477公開了為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的異羥肟酸(hydroxamic acids)及羧酸衍生物；WO00/12478公開了用于抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，特別是抑制MMP13及MMP9的芳基哌嗪化合物；并且WO01/87870公開了抑制包括ADAM或ADAM-TS酶的基質(zhì)金屬蛋白酶的異羥肟酸衍生物。
令人吃驚的是，我們發(fā)現(xiàn)一些化合物為TACE(ADAM17)的極強(qiáng)抑制劑，尤其是其對(duì)TACE相對(duì)于其他的基質(zhì)金屬蛋白酶意外的高選擇性。
因此一方面本發(fā)明提供了式(1)的化合物 式(1)其中Z選自-CONR15OH和-N(OH)CHO；R15為氫或C1-3烷基；其中R1為氫或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基(任選被一或多個(gè)R17取代)、芳基(任選被一或多個(gè)R17取代)、雜芳基(任選被一或多個(gè)R17取代)、雜環(huán)基、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2的取代基取代；R16為氫或C1-3烷基；R17選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷氧基；R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基，其中該基團(tuán)任選被一或多個(gè)鹵素取代；R5為氫或選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基的基團(tuán)，其中所述的基團(tuán)任選被一或多個(gè)鹵素取代；R6為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R5和R6與其所連的氮原子一起形成4-至7-員雜環(huán)；其中R8為氫或選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基和雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷基的取代基取代；或R1和R8一起形成碳環(huán)或飽和的3-至7-員雜環(huán)；其中R3和R4獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中n為0或1；其中m為0或1；其中D為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或氟；其中X為O、S、SO或SO2；其中B為單環(huán)芳基或雜芳基，其中各基團(tuán)在鄰位位置被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷基(任選被R13取代)、C2-4烯基(任選被R13取代)、C2-4炔基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烷基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烯基(任選被R13取代)、苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜芳基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜環(huán)基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、C1-4烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、-SOR13、-SO2R13、-SO2NHR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13SO2R14、-NHCONHR13、-NHCONHR13R14、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14和-NHCOR13；或B為二環(huán)芳基或雜芳基，其中各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷基(任選被R13取代)、C2-4烯基(任選被R13取代)、C2-4炔基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烷基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烯基(任選被R13取代)、苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜芳基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜環(huán)基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、C1-4烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13SO2R14、-NHCONHR13、-NHCONHR13R14、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14和-NHCOR13的基團(tuán)取代；R13和R14獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R13和R14與其所連的氮原子一起形成4-至7-員雜環(huán)。
在優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中Z選自-CONR15OH和-N(OH)CHO；
R15為氫或C1-3烷基；R1為氫或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基(任選被一或多個(gè)R17取代)、芳基(任選被一或多個(gè)R17取代)、雜芳基(任選被一或多個(gè)R17取代)、雜環(huán)基、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2的取代基取代；R16為氫或C1-3烷基；R17選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷氧基；R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基，其中該基團(tuán)任選被一或多個(gè)鹵素取代；R5為氫或選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基的基團(tuán)，其中所述的基團(tuán)任選被一或多個(gè)鹵素取代；R6為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R5和R6與其所連的氮原子一起形成4-至7-員雜環(huán)；R8為氫或選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和C5-7環(huán)烯基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷基取代基取代；R3和R4都為氫；n為0或1；m為0或1；D為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或氟；X為O、S、SO或SO2；B為單環(huán)芳基或雜芳基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷基(任選被R13取代)、C2-4烯基(任選被R13取代)、C2-4炔基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烷基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烯基(任選被R13取代)、苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜芳基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜環(huán)基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、C1-4烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、-SOR13、-SO2R13、-SO2NHR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13SO2R14、-NHCONHR13、-NHCONHR13R14、-OR13、氰基、-CONR13R14、-NHCOR13、-CO2R13和-CH2CO2R13；或B為二環(huán)芳基或雜芳基，其中各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷基(任選被R13取代)、C2-4烯基(任選被R13取代)、C2-4炔基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烷基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烯基(任選被R13取代)、C1-4烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、-SOR13、-SO2R13、-SO2NHR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13SO2R14、-NHCONHR13、-NHCONHR13R14、-OR13、氰基、-CONR13R14和-NHCOR13的基團(tuán)取代；R13和R14獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R13和R14與其所連的氮原子一起形成4-至7-員雜環(huán)。
本發(fā)明另一方面涉及如前述定義的式(1)化合物或其可藥用鹽。
應(yīng)該理解為，由于存在一或多個(gè)不對(duì)稱碳或硫原子，一些如上定義的式(1)化合物可以光學(xué)活性或消旋體的形式存在。在其定義中本發(fā)明包括具有金屬蛋白酶抑制活性并且尤其TACE抑制活性的任何的所述的光學(xué)活性或消旋體的形式。光學(xué)活性的形式的合成可通過(guò)本領(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行，例如從光學(xué)活性起始物質(zhì)進(jìn)行合成或?qū)ο问竭M(jìn)行拆分而得到。類似地，上述活性可利用后文所述的標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
因此式(1)化合物以對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體以及阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體進(jìn)行提供。
應(yīng)當(dāng)明白，在本發(fā)明范圍內(nèi)，通式(1)的化合物或其鹽可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，說(shuō)明書中的結(jié)構(gòu)圖只能表示一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明包括具有金屬蛋白酶抑制活性特別是TACE抑制活性的任何互變異構(gòu)形式，也不僅限于圖中所使用的任何一種互變異構(gòu)形式。本說(shuō)明書中的所繪分子式圖只表示一種可能的互變異構(gòu)形式，應(yīng)當(dāng)明白，說(shuō)明書包括所有可能的互變異構(gòu)形式的化合物，不僅指可能已經(jīng)在此處繪出的形式。
也應(yīng)當(dāng)明白，在本發(fā)明范圍內(nèi)，通式(1)的化合物或其鹽可以溶劑合物或非溶劑合物的形式存在，例如水合物的形式。應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明包括所有具有金屬蛋白酶抑制活性特別是TACE抑制活性的溶劑合物形式。
也應(yīng)當(dāng)明白，一些通式(1)的化合物可能存在多晶型，并且本發(fā)明包括所有具有金屬蛋白酶抑制活性特別是TACE抑制活性的所述形式。
本發(fā)明也涉及如上定義的通式(1)化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽可以是可藥用鹽，但其它鹽可用于制備通式(1)的化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明可藥用鹽可以包括，例如，如上定義的通式(1)化合物的酸加成鹽，所述的化合物具有足夠的堿性以形成此類鹽。所述的酸加成鹽包括，但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽及馬來(lái)酸鹽，及與磷酸、硫酸形成的鹽。此外，如果通式(1)的化合物具有足夠的酸性，該鹽為堿加成鹽，鹽的實(shí)例包括，但不限于堿金屬鹽，例如鈉或鉀，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂，或有機(jī)胺鹽，例如，三乙胺或三-(2-羥基乙基)胺。
通式(1)的化合物也可以是體內(nèi)可水解的酯。包含羧基或羥基的通式(1)化合物體內(nèi)的可水解酯，例如可藥用酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)分解為原來(lái)的酸或原來(lái)的醇。可將測(cè)試化合物例如通過(guò)靜脈注射于測(cè)試動(dòng)物體內(nèi)，然后檢查動(dòng)物體液，從而鑒定這些酯。
合適的可藥用羧酸酯包括C1-6烷氧甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，酞基(phthalidyl ester)；C3-8環(huán)烷氧羰基氧基C1-6烷基酯，例如，1-環(huán)己基羰基氧基乙酯；1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-羰基甲酯，例如5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-6烷氧羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本發(fā)明化合物的任何羧基處形成酯。
合適的羥基可藥用酯包括無(wú)機(jī)酯，如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯)及α-酰氧基烷基醚及相關(guān)化合物，其在體內(nèi)最終水解釋放出原來(lái)的羥基。α-酰氧烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧甲氧基及2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。與羥基形成體內(nèi)可水解酯的精選基團(tuán)包括C1-10烷?；缂柞；?、乙酰基；苯甲?；?；苯乙?；?；取代的苯甲?；氨揭阴；?，C1-10烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-(C1-4)烷氨基甲?；癗-(二-(C1-4)烷氨基乙基)-N-(C1-4)烷氨基甲?；?生成氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷氨基乙?；棒然阴；?。苯乙酰基及苯甲?；沫h(huán)取代基的實(shí)例包括氨甲基、(C1-4)烷基氨甲基及二-((C1-4)烷基)氨甲基，嗎啉代或哌嗪代，其以氮原子通過(guò)亞甲基與苯甲?；?-或4-位相連。其它感興趣的體內(nèi)可水解酯包括，例如，RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA為，例如，芐氧基-(C1-4)烷基，或苯基)。此類酯的苯基上合適的取代基包括，例如，4-(C1-4)哌嗪-(C1-4)烷基、哌嗪-(C1-4)烷基及嗎啉代-(C1-4)烷基。
本說(shuō)明書中的通用術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈及支鏈烷基。然而，涉及個(gè)別烷基如“丙基”時(shí)，特指直鏈，個(gè)別烷基如叔丁基特指支鏈。例如，“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基及異丙基，“C1-4烷基”的實(shí)例包括“C1-3烷基”的實(shí)例、丁基及叔丁基，“C1-6烷基”包括“C1-4烷基”的實(shí)例及戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基?！癈1-20烷基”的實(shí)例包括“C1-6烷基”的實(shí)例以及其它直鏈及支鏈烷基。類似的規(guī)定適用于其它通用術(shù)語(yǔ)，例如“C2-4鏈烯基”包括乙烯基、烯丙基及1-丙烯基，“C2-6鏈烯基”的實(shí)例包括“C2-4鏈烯基”的實(shí)例及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基?！癈2-4鏈炔基”的實(shí)例包括乙炔基，1-丙炔基及2-丙炔基，“C2-6鏈炔基”的實(shí)例包括“C2-4鏈炔基”的實(shí)例及3-丁炔基、2-戊炔基及1-甲基戊-2-炔基。
術(shù)語(yǔ)“C3-6環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“C3-7環(huán)烷基”包括“C3-6環(huán)烷基”以及另外地環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)“C3-10環(huán)烷基”包括“C3-7環(huán)烷基”以及另外地環(huán)辛基、環(huán)壬基以及環(huán)癸基。
“雜環(huán)烷基”為單環(huán)飽和的3～10員環(huán)，包含1或2個(gè)選自氮、硫及氧的雜原子，其中環(huán)氮原子或硫可氧化為N-氧化物或S-氧化物。
“C5-7環(huán)烯基”為含1、2或3個(gè)雙鍵的單環(huán)5至7-員環(huán)。實(shí)例為環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
“C1-4烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基?！癈1-6烷氧基”的實(shí)例包括“C1-4烷氧基”的實(shí)例以及其他的戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基。“C1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和異丙氧基羰基?！癈1-4烷硫基”的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基和丙硫基?！癈3-6環(huán)烷硫基”的實(shí)例包括環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基和環(huán)戊硫基。“N-C1-4烷基氨基甲?；钡膶?shí)例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；⒈被柞；惐被柞；投』被柞；??！癗，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例包括二甲基氨基甲?；⒓谆?乙基)氨基甲?；投一被柞；?。
“芳基”的實(shí)例為苯基和萘基?！皢苇h(huán)芳基”的實(shí)例為苯基且“二環(huán)芳基”的實(shí)例為萘基。
“芳基C1-4烷基”的實(shí)例為芐基、苯基乙基、萘基甲基和萘基乙基。
“雜芳基”為單環(huán)或二環(huán)芳基環(huán)，含5～10個(gè)環(huán)原子其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)氮可被氧化。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、咪唑基、喹啉基、肉啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基和吡嗪基。優(yōu)選地雜芳基為吡啶基、咪唑基、喹啉基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基。更優(yōu)選地雜芳基為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基和噻吩并[3，2-d]嘧啶基。“單環(huán)雜芳基”的實(shí)例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基和吡嗪基?！岸h(huán)雜芳基”的實(shí)例為喹啉基、肉啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基和噻吩并[3，2-b]吡啶基。
“雜芳基C1-4烷基”的實(shí)例為吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、喹啉基丙基和噁唑基甲基。
“雜環(huán)基”為包含4～12原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，除另有指明，其與碳或氮原子連接，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代；環(huán)氮原子或硫原子可任選被氧化成N-氧化物或S-氧化物；及-NH基團(tuán)可任選被乙?；⒓柞；⒓谆蚣谆酋；〈Ｐg(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的實(shí)例及合適值為哌啶基、N-乙?；哙せ?、N-甲基哌啶基、哌嗪基、N-甲酰哌嗪基、N-甲磺?；哙夯?、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚基、吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、1，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基及3，4-二亞甲二氧芐基。優(yōu)選為3，4-二氫-2H吡喃-5-基、四氫呋喃-2-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基及3，4-二亞甲基二氧基芐基。
雜環(huán)為包含1、2或3個(gè)選自氮、氧及硫的環(huán)原子的環(huán)。“5～7員雜環(huán)”為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、硫代吡喃基及嗎啉基?！?～7員雜環(huán)”包括“5～7員雜環(huán)”的實(shí)例及氮雜環(huán)丁基。
“飽和的3～6員雜環(huán)”為環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙烯基、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、四氫噻吩、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基及哌啶基，并且環(huán)氮原子可以被選自甲?；?、乙?；凹谆酋；幕鶊F(tuán)取代。
“3～6員碳環(huán)”為飽和的、部分飽和或不飽和的包含3～6環(huán)碳原子的環(huán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基及環(huán)戊-2-烯基。
當(dāng)任選取代基選自“一或多個(gè)”基團(tuán)或取代基，應(yīng)當(dāng)明白該定義包括的所有取代基選自基團(tuán)中的一種，或者取代基選自基團(tuán)中的兩種或多種。優(yōu)選地，“一或多個(gè)”指“1、2或3個(gè)”，當(dāng)基團(tuán)或取代基為鹵素時(shí)尤其如此?！耙换蚨鄠€(gè)”也可指“1或2個(gè)”。
當(dāng)單環(huán)芳基或雜芳基在“鄰位”被取代的時(shí)候，應(yīng)該理解為所述的取代基結(jié)合至環(huán)原子，所述的環(huán)原子與環(huán)原子自由基緊密相鄰(其中環(huán)原子自由基為連接X(jué)的環(huán)原子)。例如在吡咯-2-基上的鄰位取代基可位于1位(在環(huán)氮原子上)或3位(在環(huán)碳原子上)。類似地對(duì)吡啶-3-基，鄰位取代基可位于2位或4位(在環(huán)碳原子上)和對(duì)于吡啶-2-基，鄰位取代基可位于3位(在環(huán)碳原子上)。對(duì)苯基，鄰位取代基可位于2位或6位。
本發(fā)明化合物有時(shí)以計(jì)算機(jī)軟件輔助命名(ACD/命名5.09版)。
Z、R1、R3、R4、R8、n、m、D、X和B優(yōu)選的值如下。合適時(shí)，這些意義可用于任何上述或后述定義、權(quán)利要求或具體實(shí)施方案。
一方面本發(fā)明提供了如上所述的式(1)化合物，其中Z為-CONR15OH。本發(fā)明另一方面Z為-N(OH)CHO。
本發(fā)明另一方面，R15為氫、甲基、乙基或異丙基。另一方面R15為氫。另一方面，R15為甲基、乙基或異丙基。
本發(fā)明一方面，R1為氫或選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基(任選被R17取代)、雜芳基(任選被R17取代)、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5和-NR16COR5的取代基取代。另一方面R1選自C1-6烷基、芳基和雜芳基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基(任選被R17取代)、芳基(任選被R17取代)和雜芳基(任選被R17取代)的取代基取代。另一方面R1選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和被芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，其中任何R1基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基的取代基取代。本發(fā)明另一方面，R1為氫或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基和咪唑基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、C3-6環(huán)烷基、苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、嘧啶基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5和-NR16COR5的取代基取代。本發(fā)明另一方面，R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐氧基甲基、苯基、芐基、苯基乙基、苯基丙基、(5-氟嘧啶-2-基)乙基、(5-氟嘧啶-2-基)丙基、嘧啶-2-基乙基、嘧啶-2-基丙基、萘-2-基、萘-1-基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、聯(lián)苯基、3-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-溴苯基、4-(甲氧基羰基)苯基、4-芐氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-溴噻吩-5-基、2-甲基噻吩-5-基、嘧啶-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-4-基、喹啉-4-基、乙炔基、甲氧基甲基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、異噁唑-5-基、4，4-二氟環(huán)己基、嘧啶-2-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、3-嘧啶-2-基丙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴-4-羥基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基和(N-乙?；被?苯基。另一方面R1為丙基、環(huán)戊基、苯基或吡啶基任選被取代甲基、乙基、苯基、吡啶基或嘧啶基。另一方面，R1為異丁基、環(huán)戊基、3-(嘧啶-2-基)丙基、苯基或吡啶-3-基。
本發(fā)明另一方面，R16為氫、甲基或乙基。另一方面R16為甲基或乙基。本發(fā)明另一方面，R16為氫。
本發(fā)明另一方面，R17為鹵素或C1-4烷基。另一方面R17為氟、氯、溴或甲基。本發(fā)明另一方面R17為氟或甲基。
本發(fā)明另一方面，R2選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基，其中該基團(tuán)任選被鹵素取代。另一方面R2選自甲基、苯基和芐基，其中該基團(tuán)任選被氯取代。本發(fā)明另一方面，R2為甲基。
本發(fā)明另一方面，R5為氫或選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團(tuán)，其中該基團(tuán)任選被鹵素取代。另一方面R5為氫或選自甲基、苯基和芐基的基團(tuán)，其中該基團(tuán)任選被氯取代。
本發(fā)明另一方面，R6為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
本發(fā)明另一方面，R8為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。另一方面R8為氫。
本發(fā)明另一方面，R3為氫、甲基、乙基或苯基。另一方面R3為氫。
本發(fā)明另一方面，R4為氫、甲基、乙基或苯基。另一方面R4為氫。
本發(fā)明另一方面，n為0。另一方面n為1。
本發(fā)明另一方面，m為0。本發(fā)明另一方面m為1。
本發(fā)明另一方面，D為氫、甲基或氟。另一方面D為氫。
本發(fā)明另一方面，X為O。
本發(fā)明另一方面，B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、吡咯烷基羰基、N-丙基氨基甲?；?、吡咯烷基、哌啶基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基；或B為萘基、喹啉基、1，6-二氮雜萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-b]吡啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、吡咯烷基羰基N-丙基氨基甲?；?、吡咯烷基、哌啶基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基的基團(tuán)取代。本發(fā)明另一方面，B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基，硝基、吡咯烷基羰基、N-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基和N-甲基氨基甲?；换駼為萘基、喹啉基、1，6-二氮雜萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-b]吡啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、吡咯烷基羰基和N-丙基氨基甲?；幕鶊F(tuán)取代。另一方面B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基，芳基、雜芳基、雜環(huán)基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；换駼為萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和硝基基團(tuán)取代。另一方面B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基，硝基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?；或B為萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和硝基的基團(tuán)取代。本發(fā)明另一方面，B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、異丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、N-異丙基氨基甲酰基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噁唑基和哌啶基；或B為萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基、硝基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噁唑基和哌啶基的基團(tuán)取代。本發(fā)明另一方面，B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、異丙氧基、甲氧基、甲基、硝基和N-異丙基氨基甲酰基；或B為萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基以及硝基的基團(tuán)取代。另一方面B選自萘基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氰基苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-乙酰胺基苯基、2-(異丙基氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-溴-4-氯苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2，4-二氟苯基、2-硝基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、2-氯-4-硝基苯基、2-(N-異丙基)氨基甲?；交?、2-(吡咯烷-1-基)苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-氟-4-硝基苯基、2-氯-4-溴苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-(異噁唑-5-基)苯基、3-氯吡啶-2-基、喹啉-4-基、7-氯喹啉-4-基、3-氰基吡啶-2-基、8-氯喹啉-4-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、6-氯喹啉-4-基、5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、8-氟喹啉-4-基、2-吡唑-5-基苯基、4-氯-2-(異噁唑-5-基)苯基、2-(異噁唑-5-基)-4-三氟甲基苯基、2-咪唑-5-基苯基、2-(噁唑-5-基)苯基、2-(噻唑-5-基)苯基、2-(嘧啶-2-基)苯基、2-(吡啶-2-基)苯基、6-氟喹啉-4-基、2-甲基喹啉-4-基、6-氯-2-甲基喹啉-4-基、1，6-二氮雜萘-4-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基、5-氟-2-(異噁唑-5-基)苯基、4-氟-2-(異噁唑-5-基)苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基以及2-氯-5-氟苯基。另一方面，B為4-氟-(2-噻吩基)苯基、4-氟-2-(吡啶-2-基)苯基。另一方面，B選自2-氯-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-(異丙基氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-(N-異丙基)氨基甲?；交?、2-氟-4-硝基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氯吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、8-氯喹啉-4-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、萘基、2-溴-4，6-二氟苯基、2-氰基苯基、2-異噁唑-5-基苯基、2-哌啶-1-基苯基、4-氟-2-噻吩-3-基苯基和4-氟-2-吡啶-3-基苯基。另一方面，B選自2-氯-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-(異丙基氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-(N-異丙基)氨基甲?；交?-氟-4-硝基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氯吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、8-氯喹啉-4-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、萘基、2-溴-4，6-二氟苯基和2-氰基苯基。
本發(fā)明另一方面，R13為C1-6烷基。另一方面R13為甲基或異丙基。
本發(fā)明另一方面，R14為氫。
本發(fā)明另一方面，R13和R14與其相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基。
優(yōu)選的一類化合物為式(1)化合物，其中；Z為-N(OH)CHO；R1為氫或選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基和雜芳基的基團(tuán)其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基(任選被R17取代)、雜芳基(任選被R17取代)、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5和-NR16COR5的取代基取代；R16為氫、甲基或乙基；R17為鹵素或C1-4烷基；R2選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基，其中該基團(tuán)任選被鹵素取代；R5為氫或選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團(tuán)，其中該基團(tuán)任選被鹵素取代；R6為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R8為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R3為氫；R4為氫；n為0；m為1；D為氫、甲基或氟；X為O；B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基，芳基、雜芳基、雜環(huán)基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?；或B為萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有的基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基，芳基、雜芳基、雜環(huán)基以及硝基的基團(tuán)取代。
另一類優(yōu)選的化合物為式(1)的化合物，其中Z為-CONR15(OH)；R15為氫、甲基，乙基或異丙基；R1為氫或選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基(任選被R17取代)、雜芳基(任選被R17取代)、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5和-NR16COR5的取代基取代；R16為氫、甲基或乙基；R17為鹵素或C1-4烷基；R2選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基，其中該基團(tuán)任選被鹵素取代；R5為氫或選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團(tuán)，其中該基團(tuán)任選被鹵素取代；R3為氫；R4為氫；R8為氫；
n為0；m為1；D為氫、甲基或氟；X為O；B為苯基或吡啶基其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基，芳基、雜芳基、雜環(huán)基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?；或B為萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有的基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基，芳基、雜芳基、雜環(huán)基和硝基的基團(tuán)取代。
另一類優(yōu)選的式(1)化合物，其中Z為-CONHOH或-N(OH)CHO；R1選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和被芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，其中任何一個(gè)R1任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基的取代基取代；R3為氫；R4為氫；R8為氫；n為0；m為1；D為氫；X為O；以及B為苯基或吡啶基其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?；或B為萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有的基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和硝基的基團(tuán)取代。
另一類優(yōu)選的化合物為式(1)的化合物，其中Z為-CONHOH或N(OH)CHO；R1選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和被芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，其中任何R1基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基的取代基取代；R3為氫；R4為氫；R8為氫；n為0；m為1；D為氫；B為苯基或吡啶基其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、異丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、N-異丙基氨基甲?；⒈交?、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噁唑基和哌啶基；或B為萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基、硝基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噁唑基和哌啶基的基團(tuán)取代。
另一類優(yōu)選的化合物為式(1)的化合物，其中Z為-CONHOH或-N(OH)CHO；R1為丙基、環(huán)戊基、苯基或吡啶基，任選被甲基、乙基、苯基、吡啶基或嘧啶基取代；R3為氫；R4為氫；R8為氫；n為0；m為1；D為氫；X為O；以及B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、異丙氧基、甲氧基、甲基、硝基和N-異丙基氨基甲?；?；或B為萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基和硝基的基團(tuán)取代。
本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述任一種1-({[4-(1-萘基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；1-({[4-(2-氯-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；1-({[4-(2-溴-4，6-二氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；1-({[4-(2，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；1-({[4-(2-氰基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-氰基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-溴苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-氯-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-乙酰胺基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-異丙氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(4-氯-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(4-甲基-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(4-溴-2-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-(N-異丙基氨基甲?；?苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-吡咯烷-1-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-哌啶-1-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(2-異噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-吡啶-3-基-乙基(羥基))甲酰胺；2-({4-[(7-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[(8-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺?；鵠-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺?；鵠-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[(6-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；以及
2-({4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺。
本發(fā)明另一方面，優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述任何一種(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；(R/S)-1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(2-溴苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(2-氯-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(2，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-羥基(2-{[4-(2-異丙氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基)甲酰胺；(R/S)-羥基(2-{[4-(2-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(4-氯-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-羥基(2-{[4-(4-甲基-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-羥基(2-{[4-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基)甲酰胺；(R/S)-羥基[2-({4-[2-(異丙基氨基羰基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯基乙基]甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；
(R/S)-2-{[4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-({4-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-({4-[(8-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-羥基{1-吡啶-3-基-2-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺?；鵠乙基}甲酰胺；(R/S)-2-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺?；鵠-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-[(4-{[3-氯-5-氯吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺?；鵠-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-羥基[2-({4-[(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；(R/S)-羥基[2-({4-[(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺；(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-環(huán)戊基-N-羥基丙酰胺；(R/S)-1-[({4-[1-萘氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-氟苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；(R/S)-1-[({4-[2-溴-4，6-二氟苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；(R/S)-1-[({4-[2，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；以及(R/S)-1-[({4-[2-氰基苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺。
可與上述命名化合物一起列及的其他的本發(fā)明化合物，為下述任何一種(R/S)-2-{[4-(2-異噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺(R/S)-羥基(1-苯基-2-{[4-(2-哌啶-1-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀乙基)甲酰胺；(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺；以及(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備通式(1)的化合物或其可藥用鹽或其體內(nèi)可水解酯的方法，其中Z為-N(OH)CHO，該方法包括下列步驟a)將通式(2)的羥胺轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1)的化合物； 路線1及必要時(shí)隨后i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(1)化合物；ii)脫除任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
甲?；珊线m地按照下述步驟進(jìn)行將乙酸(8當(dāng)量)及甲酸(過(guò)量)的預(yù)先形成的混合物加入至式(2)的四氫呋喃或二氯甲烷溶液中，在0℃～室溫下攪拌溶液15小時(shí)，然后再在甲醇中攪拌?；蛘卟捎肑.Med.Chem.，2002，45，219所述甲?；椒ǎ捎眉姿崛阴?。
該方法還可進(jìn)一步包括式(2)羥胺的制備方法●當(dāng)n為0且R4為氫(顯示為式(2’)化合物)時(shí)，該方法包括b)將式(3)的烯烴轉(zhuǎn)變?yōu)槭?2’)的羥胺； 路線2適合該轉(zhuǎn)變的試劑包括在氬氣保護(hù)下的含水羥胺的四氫呋喃溶液。
當(dāng)R8為氫的式(3)烯可在Wadsworth-Emmons或Peterson反應(yīng)條件下，將式(4’)的化合物與式(5)的化合物反應(yīng)制備得到； 路線3Wadsworth-Emmons或Peterson反應(yīng)涉及通式(4’)的陰離子形成，在-78℃～0℃下，采用2當(dāng)量雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或氫化鈉或二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液，并將其與1當(dāng)量氯磷酸二乙酯(Wadsworth Emmons)或1當(dāng)量的三甲基氯硅烷(Peterson)反應(yīng)。反應(yīng)1小時(shí)后，將醛(1.1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液加入至上述所得到的陰離子中，并在室溫下反應(yīng)15小時(shí)。
式(3)的烯烴也可通過(guò)式(4’)的化合物與式(6)的化合物反應(yīng)制備得到，如路線4所示；
路線4在-78℃～0℃下，以合適的堿包括雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、氫化鈉或二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液制得到陰離子。用于還原步驟的合適的還原試劑包括硼氫化鈉的乙醇溶液或?qū)⑴鹜?二甲基硫醚的復(fù)合物或硼烷-四氫呋喃復(fù)合物在四氫呋喃中室溫反應(yīng)。用于脫水步驟的合適脫水試劑包括甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯以及三乙胺在二氯甲烷中室溫反應(yīng)。
或者，式(2)羥胺的制備方法●當(dāng)n為0(如式(2#)的化合物所示)時(shí)可包括；i)將式(4”)的化合物(其制備參見路線13)與R1COOR、R1COCl或活化的R1COOR反應(yīng)得到式(7”)的酮(其中R為C1-20烷基，例如甲基、乙基或芳基C1-4烷基，例如芐基)；ii)還原式(7”)的酮得到式(8”)的醇；iii)將式(8”)醇的OH基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)(L)如鹵素、甲磺酸酯/甲苯磺酸酯等(參見式(9”)化合物；iv)以羥胺水溶液置換離去基團(tuán)得到式(2#)羥胺；
路線5此外，通式(7”)酮可按照路線6所述的方法制備 路線6式(30)化合物中的甲硅烷基可以氟化四丁基銨脫除。合適的離去基團(tuán)(L)為鹵素、甲磺酰基及甲苯磺?；：线m的氯代試劑為POCl3。在最后一步中，式(7”)的化合物通過(guò)將式(33)的化合物與合適的哌啶試劑反應(yīng)而制備得到。
或者，式(2)羥胺的制備方法●當(dāng)n為1，且R3及R4皆為氫(式(2**)化合物所示)可進(jìn)一步包括d)i)將式(4”)的化合物與式(10)的化合物反應(yīng)(環(huán)氧化物或其等同物)得到式(8**)的醇；
ii)將式(8**)醇的-OH基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)，離去基團(tuán)如鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等(參見式(9**)的化合物；iii)以羥胺水溶液置換離去基團(tuán)得到式(2**)羥胺； 路線7合適的堿為雙(三甲基硅烷基)氨基鋰及二異丙基氨基鋰，反應(yīng)溫度為-78℃～0℃。合適的離去基團(tuán)(L)為氯、溴、碘、甲磺?；凹妆交酋；?，其可由醇形成，方法為，以甲磺酰氯及吡啶在二氯甲烷中處理(甲磺酸酯)，甲苯磺酰氯及吡啶在二氯甲烷中處理(甲苯磺酸酯)，三苯基磷及四溴化碳(溴)；氯、溴及碘衍生物也可由向甲磺酸酯或甲苯磺酸酯中加入合適的含鹵物質(zhì)的溶液如丙酮溶液反應(yīng)制備得到，例如碘化四丁基銨或碘化鈉或氯化鋰。
或者通式(2)羥胺制備方法●當(dāng)n為1，制備通式(2^)所示的化合物可進(jìn)一步包括e)i)將式(4”)的化合物與式(11)的化合物反應(yīng)得到式(12^)的酯；ii)將式(12^)的酯轉(zhuǎn)變?yōu)槭?13^)的醇；iii)以羥胺水溶液置換-OH基團(tuán)得到式(2^)羥胺；
路線8通式(12^)的基團(tuán)-COOR為酯的代表，其中R可以是C1-20烷基，例如甲基、乙基或芳基C1-4烷基，例如芐基。Baeyer-Villiger反應(yīng)條件，如過(guò)氧酸，例如3-氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液適合將酯基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榇蓟鶊F(tuán)。在以羥胺水溶液置換前，合適地將醇基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)如溴、碘、甲磺?；凹妆交酋；?br> 本發(fā)明另一方面提供了一種制備式(1)的化合物或其可藥用鹽或其體內(nèi)可水解酯的方法，其中Z為-CONR15OH，該方法包括a)將式(14)的酸轉(zhuǎn)變?yōu)槭?1)的化合物； 路線9及此后必要時(shí)i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(1)的化合物；ii)脫除任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
式(14)的酸可通過(guò)轉(zhuǎn)化為酰鹵如酰氯而活化，或使用羰基二咪唑、碳二亞胺或五氟苯酯轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚怎ァ；蛘?，?dāng)式(14)的酸為酯，例如甲基或乙基酯，其可通過(guò)與NHR15OH反應(yīng)直接轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1)的化合物。
本發(fā)明還提供了一種制備通式(14)酸的方法，該方法包括；b)將式(4”)的化合物與式(11)的烯烴反應(yīng)得到式(12^)的酯，再水解得到式(14‘)的酸，其中式(14‘)的酸為n為1及R8為氫時(shí)式(14)的酸； 路線10脫除式(4”)化合物質(zhì)子的合適堿為丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰，然后加入銅鹽，例如溴化銅-二甲硫醚復(fù)合物，碘化銅在溶劑，如二甲硫醚、醚、四氫呋喃中在-78℃～室溫下反應(yīng)。
或者通式(14)酸的制備方法，包括；c)將式(4”)的化合物與式(15)的化合物反應(yīng)得到式(14**)的酸，其為當(dāng)n為0，R3為氫及R4為氫時(shí)式(14)的酸； 路線11脫除通式(4”)質(zhì)子的合適堿包括雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰、及氫化鈉在溶劑如四氫呋喃及醚溶液中在-78℃～0℃溫度下反應(yīng)。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備通式(1)化合物或其可藥用鹽或其體內(nèi)可水解酯的方法，其中Z為-CONR15OH，R8為氫及n為0，方法包括路線12列出的步驟 路線12路線12的方法包括下述步驟i)在0℃～70℃下，將式(22)的硫醇與式(23)的丙烯酰胺反應(yīng)，得到通式(24)的硫醚化合物；ii)在0℃～室溫下，向硫醚的乙酸溶液中鼓入氯氣將通式(24)的硫醚氧化為式(25)的磺酰氯；iii)將式(25)的磺酰氯與式(26)的哌啶在標(biāo)準(zhǔn)磺酰胺條件下反應(yīng)(例如三乙胺的二氯甲烷溶液，反應(yīng)溫度0℃～50℃)得到式(27)的化合物；iv)脫除保護(hù)基團(tuán)得到式(1)的化合物。
保護(hù)基團(tuán)(PG)可以是芐基-或2，4-二甲氧基芐基。前者可以氫/鈀去除，后者可以溫和酸脫除(參見Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。
必要時(shí)，路線12的方法可進(jìn)一步包括v)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(1)的化合物；
vi)脫除任何其它保護(hù)基團(tuán)；vii)形成可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明另一方面提供了式(4)、式(4’)及式(4”)化合物的制備方法，該方法包括；i)在脫除式(17)的化合物質(zhì)子的堿存在下，將式(16)的化合物其中B為活化的鹵代雜環(huán)基，與式(17)(其中Q為S或O)的化合物反應(yīng)，得到式(18)的化合物；ii)脫除式(18)化合物的保護(hù)基團(tuán)(PG)得到式(19)的化合物；iii)將式(19)的化合物與合適的試劑反應(yīng)得到式(4)的化合物；及iv)必要時(shí)氧化X，其中X為S。
當(dāng)R4為氫的時(shí)候，得到式(4’)化合物并且當(dāng)R3及R4皆為氫的時(shí)候，得到式(4”)化合物； 路線13式(4)、式(4’)及式(4”)的化合物也可以下述方法制備，該方法包括；i)將式(20)化合物(其中X為S或O)與式(21)的化合物在堿存在下反應(yīng)，得到式(18)的化合物；ii)脫去式(18)化合物的保護(hù)基團(tuán)(PG)得到式(19)的化合物；iii)將式(19)的化合物與合適的試劑反應(yīng)得到式(4)的化合物；及iv)必要時(shí)氧化X。
當(dāng)R4為氫的時(shí)候，得到式(4’)化合物，并且當(dāng)R3及R4皆為氫的時(shí)候得到式(4”)化合物； 路線14在路線13及14L為合適的離去基團(tuán)，如鹵素(氯、溴、碘)、羥基、甲磺?；蚣妆交酋；?；脫除式(17)及式(20)化合物質(zhì)子的合適堿包括氫化鈉、二異丙基氨基鋰、丁基鋰及雙(三甲基硅烷基)氨基鋰；a)的合適反應(yīng)條件為溫度-78℃～70℃，以及非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃，氬氣保護(hù)；合適的保護(hù)基團(tuán)(PG)包括Boc(叔丁氧羰基)、CBz(羰氧芐基)基團(tuán)及甲磺?；蚱渌榛酋；?。若其中PG為烷基磺酰基，式(16)與(17)及式(20)與式(21)反應(yīng)直接制得到式(4)化合物。以酸(Boc)或氫/鈀(CBz)處理，式(18)的化合物可轉(zhuǎn)化為式(19)的化合物。式(19)的化合物可轉(zhuǎn)化為式(4)的化合物，方法為以烷基磺酰氯在堿如吡啶在諸如二氯甲烷的溶劑中反應(yīng)。若其中X為O，L為OH及B為芳香環(huán)，可采用Mitsunobu條件生成式(18)的化合物，即式(16)或式(20)的化合物與偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯以及三苯基磷及式(17)或式(21)化合物的混合物反應(yīng)生成式(4)的化合物。此外，PG也可以是保護(hù)的異羥肟酸(hydroxamic acid)或顛倒的異羥肟酸酯(reversehydroxamate)。因而，式(16)與(17)的反應(yīng)及式(20)與(21)化合物反應(yīng)將得到保護(hù)形式的通式(1)化合物，然后可以再脫保護(hù)。
式(1)的化合物可去除鋅結(jié)合基團(tuán)上的保護(hù)基團(tuán)而直接制備。保護(hù)基團(tuán)(PG)可以是芐基或2，4-二甲氧芐基。前者可以氫/鈀處理脫除保護(hù)基，后者以溫和的酸處理(參見Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。所需的保護(hù)異羥肟酸或顛倒的異羥肟酸酯可在合成的前幾步利用適當(dāng)保護(hù)的羥胺得到。
路線15應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明的化合物的一些環(huán)取代基可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的芳香取代反應(yīng)引入，或在上述方法前或隨后步驟中通過(guò)常規(guī)的官能團(tuán)修飾產(chǎn)生，這些也包括在本發(fā)明的方法中。這些反應(yīng)或修飾包括，例如通過(guò)芳香取代反應(yīng)、取代基還原、取代基烷基化及取代基氧化的方法引入取代基。用于這些步驟的方法及反應(yīng)條件為化學(xué)領(lǐng)域所熟知。芳香取代的具體實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基、使用酰鹵或路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts反應(yīng)條件下引入酰基；使用烷基鹵或路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts反應(yīng)條件下引入烷基；以及引入鹵素。修飾的具體實(shí)例包括以例如使用鎳催化氫化或鐵與鹽酸在加熱條件下將硝基轉(zhuǎn)化為氨基；將烷基硫氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?br> 也應(yīng)當(dāng)明白，在此處提及的一些反應(yīng)中，保護(hù)任何化合物的敏感基團(tuán)是需要/必要的。必須或期望保護(hù)的情況及合適的保護(hù)方法為本領(lǐng)域熟知。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可以按照標(biāo)準(zhǔn)操作使用(參見T.W.Green，Protective groupsinOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因而，若反應(yīng)物包括基團(tuán)如氨基、羧基或羥基，在此處提及的一些反應(yīng)中需要保護(hù)這些基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適的保護(hù)基為，例如，酰基，例如烷酰基如乙?；檠趸驶?，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲?；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必要地隨選擇的保護(hù)基而變化。因此，例如，?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；衫纾煤线m的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或鈉進(jìn)行水解而去除?；蛘啧；缡宥⊙趸驶赏ㄟ^(guò)例如，用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸進(jìn)行處理而除去，并且芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基可通過(guò)，例如在催化劑如鈀-碳上進(jìn)行氫化，或利用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼進(jìn)行處理而除去。伯氨合適的其它保護(hù)基團(tuán)如，鄰苯二甲?；?，其可以烷基胺，例如二甲氨基丙胺，或肼處理而去除。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)，如?；?，例如烷?；?，如乙?；减；?，例如苯甲?；?，或芳基甲基，例如芐基。上述保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)的條件必須視不同的保護(hù)基團(tuán)而異。因而，例如，?；缤轷；蚍减；梢岳弥T如合適的堿，如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉進(jìn)行水解而脫除?；蛘撸蓟谆缙S基可以諸如鈀-碳催化劑氫化脫除。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)，例如酯基，例如甲酯或乙酯可以堿，如氫氧化鈉水解脫除，或者如叔丁酯可以酸，如有機(jī)酸，如三氟乙酸處理而脫除，或例如芐酯可如鈀-碳催化劑氫化脫除。
保護(hù)基團(tuán)可以在合成的任何便利階段以化學(xué)領(lǐng)域熟知的技術(shù)脫除。
如上所述，本發(fā)明定義的化合物具有金屬蛋白酶抑制劑活性，特別是TACE抑制劑活性。這種性質(zhì)可以使用例如下述的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
分離酶的分析基質(zhì)金屬蛋白酶家族包括諸如MMP13重組人MMP13前體可以按照Knauper等[V.Knauper等，(1996)Biochemical Journal2711544-1550(1996)]所述的方法表達(dá)及純化。純化的酶可以利用如下的方法分析抑制劑的活性21℃下，以1mM氨基苯汞酸(APMA)對(duì)純化的pro-MMP13活化20小時(shí)；在35℃下，在有或無(wú)抑制劑存在的條件下，使用合成的底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；鵄la.Arg.NH2，將活化的MMP13(11.25ng/分析)在分析緩沖液(0.1MTris-HCl，pH7.5，包含0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.02mM ZnCl及0.05％(w/v)Brii35中溫育4-5小時(shí)。通過(guò)測(cè)定λex 328nm及λem 393nm處的熒光確定活性。按照如下方式計(jì)算百分抑制率％抑制等于[熒光+抑制劑-熒光背景]/[熒光-抑制劑-熒光背景]。
類似的方法可用于其它表達(dá)及純化的前體MMPs，使用特定的MMP最合適的底物及緩沖液條件，例如，如C.Graham Knight等，(1992)FEBS Lett.296(3)263-266中所述。
Adamalysin家族包括諸如TNF轉(zhuǎn)化酶本發(fā)明化合物對(duì)pro-TNFα轉(zhuǎn)化酶(TACE)的抑制能力可以利用部分純化的分離酶分析，該酶自THP-1膜獲得到，如K.M.Mohler等.，(1994)Nature370218-220所述。純化酶的活性及其抑制可以按照下述方法測(cè)定在加入及不加入測(cè)試化合物的條件下在26℃下溫育部分純化的酶，利用底物4′，5′-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基)-熒光素)-NH2，在緩沖液(50mM tris HCl，pH7.4，包含0.1％(w/v)Triton X-100及2mM CaCl2)中溫育4小時(shí)。確定對(duì)MMP13的抑制值，除了使用λex 485nm及λem 538nm。底物合成如下。手動(dòng)或以肽合成儀Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹脂上，按照標(biāo)準(zhǔn)方法合成底物的肽部分，以Fmoc-氨基酸及O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)作為偶聯(lián)試劑，其中Fmoc-氨基酸及HBTU至少過(guò)量4或5倍。將Ser1及Pro2偶聯(lián)(double-coupled)。隨后，采用側(cè)鏈保護(hù)策略；Ser1(But)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。組裝后，以DMF處理Fmoc-肽基-樹脂，脫除N-端的Fmoc-保護(hù)基。在70℃下，以1.5-2當(dāng)量4′，5′-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸對(duì)如此獲得到的氨基-肽基-樹脂進(jìn)行?；幚?.5-2小時(shí)[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161]，所述的酸以二異丙基碳二亞胺及1-羥基苯并三唑在DMF中預(yù)活化]。然后，以含5％水及三乙基硅烷的三氟乙酸處理，使二甲氧基熒光素基-肽脫保護(hù)并同時(shí)從樹脂上解離。蒸發(fā)分離二甲氧基熒光素基-肽，以乙醚研磨后過(guò)濾。分離的肽與4-(N-馬來(lái)酰亞胺基)-熒光素在含二異丙基乙基胺的DMF溶液中反應(yīng)，產(chǎn)物以RP-HPLC純化，并最終自乙酸水溶液中凍干分離出來(lái)。產(chǎn)物以MALDI-TOFMS確證并進(jìn)行氨基酸分析。
0.1nM～50μM的本發(fā)明化合物對(duì)TACE有活性，特別是10μM的化合物8達(dá)到81％抑制及10μM的化合物14達(dá)到76％抑制。
天然底物作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的本發(fā)明化合物的活性可以利用例如E.C.Arner等.，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal ofBiological Chemistry，274(10)，6594-6601中公開的方法及所述的抗體測(cè)定?；衔镒鳛槟z原酶抑制劑的活性可以利用T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345中所述的方法測(cè)定。
細(xì)胞/組織活性中的基質(zhì)蛋白酶活性的抑制測(cè)定抑制膜脫落酶如TNF轉(zhuǎn)化酶的藥物本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的細(xì)胞加工的能力可以利用THP-1細(xì)胞測(cè)定，使用ELISA檢測(cè)釋放的TNF，基本上如K.M.Mohler等，(1994)Nature370218-220所述。類似地，可以測(cè)定其它膜分子如N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J.321265-279中所述的那些的加工或脫落，利用適當(dāng)?shù)募?xì)胞系以及合適的抗體測(cè)定，以檢測(cè)脫落的蛋白。
測(cè)定藥物抑制細(xì)胞的侵襲在侵襲測(cè)定中，本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞遷移的能力可以按照Albini等，(1987)Cancer Research473239-3245所述的方法測(cè)定。
測(cè)定藥物抑制全血TNF脫落酶的活性本發(fā)明化合物抑制TNFα生成的能力采用人全血分析測(cè)定，其中LPS用于刺激TNFα的釋放。將采自志愿者的160μl肝素處理的(10Units/ml)人全血加入板中，在加入20μl LPS(E.coli.0111B4；終濃度10μg/ml)以前，37℃下，使用潮濕的孵箱(5％CO2/95％空氣)，與20μl待測(cè)化合物(雙份)在RPMI1640+碳酸氫鹽、青霉素、鏈霉素、谷氨酸及1％DMSO中溫育30分鐘。每次測(cè)定均設(shè)僅加入培養(yǎng)基或LPS的血液的對(duì)照(6孔/板)。然后將板在37℃下(潮濕的孵箱)培養(yǎng)6小時(shí)，離心(2000rpm/10分鐘；4℃)，收獲血漿(50-100μl)，并在96孔板中儲(chǔ)藏-70℃下，隨后以ELISA分析TNFα濃度。
體外測(cè)定藥物抑制軟骨降解本發(fā)明化合物的抑制軟骨的聚集蛋白聚糖或膠原成分降解的能力基本如K.M.Bottomley等，(1997)Biochem J.323483-488所述的方法測(cè)定。
體內(nèi)分析作為抗TNF藥物的測(cè)定本發(fā)明化合物為體內(nèi)TNFα抑制劑的活性在大鼠體內(nèi)測(cè)定。簡(jiǎn)言之，對(duì)多組雌性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(90-100g)以合適的途徑例如口服(p.o.)、腹腔給藥(i.p.)、皮下(s.c.)給予化合物(5只大鼠)或藥物溶媒(5只大鼠)，給藥1小時(shí)后，以脂多糖(LPS)刺激(30μg/大鼠i.v.)。LPS刺激大鼠60分鐘后，麻醉，自后腔靜脈(posterior vena cavae)采血。血樣室溫凝血2小時(shí)后得到血清標(biāo)本。-20℃儲(chǔ)存血清供TNFα ELISA及化合物濃度分析之用。
對(duì)化合物/劑量的數(shù)據(jù)分析采用專業(yè)的軟件計(jì)算分析 作為抗關(guān)節(jié)炎藥物的測(cè)定化合物作為抗關(guān)節(jié)炎藥物的活性在如D.E.Trentham等.，(1977)J.Exp.Med.146，857所述的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)中測(cè)定。在該模型上，當(dāng)以Freunds不完全佐劑中溶液給藥的時(shí)候，酸溶的天然型II膠原引起大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎?？刹捎妙愃茥l件誘導(dǎo)小鼠及靈長(zhǎng)類動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎。
藥物組合物本發(fā)明另一方面提供了一種藥物組合物，包括如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或其體內(nèi)可水解的酯及可藥用稀釋劑或載體。
組合物可以為適合口服給藥的形式，例如片劑或膠囊，可以非腸胃注射給藥(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸液)的無(wú)菌溶液、懸液或乳狀液，局部給藥的膏劑或乳劑或者直腸給藥的栓劑。組合物也可以適合吸入的形式。
通常上述組合物均可以常規(guī)的方法使用常規(guī)的賦形劑進(jìn)行配制。
本發(fā)明的藥物組合物將通常施用于人體，以接受例如，日劑量0.5～75mg/kg體重(優(yōu)選0.5～30mg/kg體重)。必要時(shí)，該劑量可以分次使用，根據(jù)本領(lǐng)域的原則，化合物的精確用量及給藥途徑將視接受治療患者的體重、年齡、性別而異，同時(shí)也視具體疾病而異。
典型的單位劑量包括1mg～500mg的本發(fā)明化合物。
因而，本發(fā)明的另一方面提供了如上定義的(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于治療溫血?jiǎng)游?，如人的方法中?br> 本發(fā)明也提供了如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于治療一或多種金屬蛋白酶，特別是TNFα介導(dǎo)的疾病的方法中。
進(jìn)一步提供了如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于治療溫血?jiǎng)游锘蛉说难仔约膊?、自身免疫疾病、過(guò)敏性/特應(yīng)性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注損傷及惡性腫瘤的方法中。特別是如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎及銀屑病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法中。如上定義的可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯也用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘或COPD的方法中。
本發(fā)明另一方面提供了如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯用作藥物。
也提供了如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯用作治療一或多種金屬蛋白酶特別是TNFα介導(dǎo)的疾病的藥物。
進(jìn)一步提供了如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯用作藥物，用于治療溫血?jiǎng)游锘蛉说难仔约膊?、自身免疫疾病、過(guò)敏性/特應(yīng)性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注損傷及惡性腫瘤。特別是如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯用作藥物，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎及銀屑病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯用作藥物，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘或COPD。
本發(fā)明另一方面提供了如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血?jiǎng)游锘蛉说挠梢换蚨喾N金屬蛋白酶，特別是TNFα介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療溫血?jiǎng)游锘蛉说难仔约膊?、自身免疫疾病、過(guò)敏性/特應(yīng)性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注損傷及惡性腫瘤。特別是如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯用于制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎及銀屑病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。如上定義的通式(1)的化合物，或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯也用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘或COPD的藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生金屬蛋白酶抑制效果的方法，該動(dòng)物需要接受此種治療，該方法包括向該動(dòng)物施用有效量的通式(1)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生TACE抑制劑效果的方法，該動(dòng)物需要接受此種治療，該方法包括向該動(dòng)物施用有效量的通式(1)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療溫血?jiǎng)游锶缛酥凶陨砻庖呒膊?、過(guò)敏性/特應(yīng)性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注損傷及惡性腫瘤的方法，該動(dòng)物需要接受此種治療，該方法包括向該動(dòng)物施用有效量的通式(1)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥蓄愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎及銀屑病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該動(dòng)物需要接受此種治療，該方法包括向該動(dòng)物施用有效量的通式(1)化合物。進(jìn)一步提供了一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥泻粑到y(tǒng)疾病，如哮喘或COPD的方法，該動(dòng)物需要接受此種治療，該方法包括向該動(dòng)物施用有效量的通式(1)化合物。
除了用于治療醫(yī)學(xué)，通式(1)化合物及其可藥用鹽為也用作藥理學(xué)工具，用于體內(nèi)及體外測(cè)試系統(tǒng)的開發(fā)及標(biāo)準(zhǔn)化，該測(cè)試系統(tǒng)用于分析試驗(yàn)動(dòng)物細(xì)胞周期活性抑制劑的效果，試驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠及小鼠，作為發(fā)現(xiàn)新治療藥物工作的一部分。
在上述其它藥物組合物中，上述的本發(fā)明化合物的制備、方法、用法及藥物制備特征中，替代及優(yōu)選實(shí)施方案也適用。
實(shí)施例本發(fā)明現(xiàn)在將以非限制性實(shí)施例闡述，除另有所指(i)給出的溫度為攝氏溫度(℃)；操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，即溫度范圍在18-25℃；(ii)有機(jī)溶液以無(wú)水硫酸鎂干燥；溶劑的濃縮以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸餾，浴溫高達(dá)60℃；
(iii)層析除另有所指均指快速硅膠層析；薄層層析(TLC)使用硅膠板；其中“Bond Elut”柱指包含10g或20g的40微米粒徑的硅膠柱，硅膠置于60ml一次性注射器中以多孔的托板支撐，購(gòu)自Varian，Harbor City，California，USA，其名稱為“MegaBond Elut SI”。其中″IsoluteTMSCX柱″指包含苯磺酸(未末端封閉，non-endcapped)的硅膠柱，自International Sorbent Technology Ltd.，1st House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，MidGlamorgan，UK得到。其中Flashmaster II指UV監(jiān)控的自動(dòng)層析系統(tǒng)，由Jones供應(yīng)；(iv)一般而言，反應(yīng)過(guò)程以TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)時(shí)間僅用于說(shuō)明；(v)當(dāng)提供產(chǎn)率時(shí)，僅用于說(shuō)明，并不表明在細(xì)致的方法開發(fā)中得到的必要的結(jié)果；若需要大量的材料時(shí)，可以重復(fù)制備；(vi)當(dāng)給出1HNMR數(shù)據(jù)時(shí)，未主要的質(zhì)子的δ值，以相對(duì)于為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之幾給出，以300MHz磁場(chǎng)，除另有所指以全氘代的DMSO(CD3SOCD3)為溶劑；偶合常數(shù)(J)以Hz給出；(vii)化學(xué)符號(hào)具有其通常的意義；使用SI單位及符號(hào)；(viii)溶劑比以體積百分比給出；(ix)質(zhì)譜(MS)使用70電子伏特的電場(chǎng)，采用化學(xué)電離模式(APCI)直接暴露檢測(cè)；其中所示的離子化為電噴霧(ES)結(jié)果；其中給出了m/z值，通常僅報(bào)告分子離子峰，除另有所指，離子為帶正電-(M+H)+；(x)LCMS測(cè)定使用兩個(gè)Gilson 306泵，其帶有Gilson 233XL取樣器及WATERS ZMD 4000質(zhì)譜儀。LC包括water symmetry 4.6×50 C18柱，粒徑5微米，洗脫相為A，0.05％甲酸水溶液及B，0.05％甲酸的乙腈溶液。自95％A～95％B梯度洗脫6分鐘。其中所示離子化為電噴霧(ES)的結(jié)果；其中給出了m/z值，通常僅報(bào)告分子離子峰，除另有所指，離子為帶正電-(M+H)+；(xi)使用了下列縮寫DMSO 二甲基亞碸；DMF N-二甲基甲酰胺；DCM 二氯甲烷；NMP N-甲基吡咯烷酮；DIAD 二-異丙基偶氮二羧酸酯LHMDS或LiHMDS雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰甲醇 甲醇RT 室溫TFA三氟乙酸EtOH 乙醇EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚THF四氫呋喃TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基DIPEA 二異丙基乙基胺MTBE 甲基叔丁基醚本發(fā)明將利用下述實(shí)施例進(jìn)行具體說(shuō)明但不限于這些實(shí)施例實(shí)施例1(R/S)-2-{[4-(2-異噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺 向(R/S)-2-{[4-(2-異噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羥基胺)(下面描述)(330mg，0.75mmol)的DCM(0.5ml)溶液中加入甲酸(2ml)和乙酸酐(1ml)的預(yù)混合物并將反應(yīng)RT攪拌過(guò)夜。然后加入甲醇(5ml)并將混合物RT攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后將殘留物再溶解在甲醇中并攪拌3小時(shí)然后再蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)Bond Elut層析純化，利用從DCM～5％甲醇的DCM溶液的梯度溶液進(jìn)行洗脫，得到(R/S)-2-{[4-(2-異噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺(88mg，0.19mmol)。MS472。
起始(R/S)-2-{[4-(2-異噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基胺)按照下述方法進(jìn)行制備
i.在RT下，將三乙基胺(8.0g，0.079mol)加入到E-β-苯乙烯磺酰氯(12.0g，0.059mol)和4-羥基哌啶(8.0g，0.079mol)在THF(100ml)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌過(guò)夜然后將反應(yīng)混合物減少到小體積并在EtOAc之間分配，然后加入1M鹽酸、飽和的NaHCO3以及鹽水。然后將有機(jī)級(jí)分干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到固體的產(chǎn)物。(12.75g；0.046mol)；NMR(CDCl3)1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.85(s，1H)，6.65(s，1H)，7.3-7.6(m，6H)；MS268。
ii.將2-(5-異噁唑基)-苯酚(121mg，0.75mmol)溶解在DCM(1ml)中并加入E-1-(4-羥基哌啶-1-基磺?；?-2-苯基乙烯(0.2g，0.75mmol)。然后加入三苯基膦(0.2g，0.75mmol)的DCM(2ml)溶液，然后加入DIAD(0.15ml，0.75mmol)的DCM溶液(2ml)，并將得到的混合物RT攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并經(jīng)純化層析bond elute cartridge，洗脫劑己烷(5分鐘；20ml/分鐘)，100％己烷～100％DCM(15分鐘)得到E-[4-(2-(5-異噁唑基)苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯，將其用于下一步驟。
iii.將E-[4-(2-(5-異噁唑基)苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯溶解在THF(1ml)中，并用氬氣排除管中的空氣，然后加入羥基胺的水溶液(50％溶液，1ml)，并將混合物攪拌劇烈過(guò)夜。加入EtOAc(1ml)并分出水層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，并干燥(硫酸鈉)，并濃縮得到(R/S)-2-{[4-(2-異噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基(羥基胺)，將其用于終步驟。
實(shí)施例2(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺
在0℃下向甲酸(2.32ml)中加入乙酸酐(0.84ml)。20分鐘后，將其加入到溶解在THF(6.9ml)和甲酸(2.32ml)中的(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基胺)(0.67g，1.28mmol)中，并將得到的溶液攪拌10分鐘。真空去除溶劑，并將殘留物溶解在DCM中，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。然后將產(chǎn)物再溶解在甲醇中，并攪拌過(guò)夜。真空去除溶劑，并將殘留物在Et2O中攪拌得到白色固體的(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺(0.19g，0.35mmol)。
NMR(CDCl3，300MHz)9.99(s，0.5H)*；9.18(brs，0.5H)*；8.70(dd，2H)；8.52(s，0.5H)*；8.05(s，0.5H)*，7.67(s，1H)；7.48(d，1H)；7.21(t，1H)；6.99(d，1H)；4.91(m，0.5H)*，4.70(bs，1H)；4.23(m，0.5H)*；3.63-3.27(m，5H)，3.20-2.85(m，2H)，2.10-1.85(m，7H)，1.82-1.60(m，3H)；C(CDCl3，75.5MHz)162.0，157.6，157.5，157.4，128.3，125.4，119.3，115.0，72.2，72.0，56.1，51.5，51.4，50.5，42.1，49.1，41.7，37.9，37.3，30.5，30.3，30.1，28.6，24.1，23.8；MS551.42；HPLC5％-95％甲醇10分鐘梯度溶液9.088m，91.62％.
*旋轉(zhuǎn)體信號(hào)起始的(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基胺)按照下述方法進(jìn)行制備i.在0℃在氬氣下，將二異丙基偶氮二羧酸酯(6.68ml，33mmol)滴加到叔丁基4-羥基哌啶羧酸酯(4.27g，21.2mmol)和三苯基膦(7.78g，29.7mmol)在甲苯(160ml)中的溶液中。將混合物攪拌小時(shí)，然后滴加2-氯-4-三氟甲基苯酚(5.00g，25.5mmol)，并將反應(yīng)溫?zé)嶂罵T過(guò)夜。真空去除溶劑，并將殘留物在異己烷中攪拌1小時(shí)。濾出沉淀，并將濾液濃縮得到橙色的油狀物，經(jīng)快速柱層析純化(10％EtOAc的異己烷溶液)得到1-叔丁基-4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶羧酸酯(4.59g，12mmol)。
NMR(CDCl3，300MHz)7.68(s，1H)；7.46(d，1H)；6.98(d，1H)；4.68(m，1H)；3.69-3.44(m，4H)；1.79-1.92(m，4H)；1.46(s，9H)。
ii.在0℃，將TFA(11.76ml)加入到1-叔丁基-4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶羧酸酯(4.59g，12mmol)的DCM溶液(23.5ml)中，并將溶液攪拌20小時(shí)。真空去除溶劑，將殘留物溶解在2M氫氧化鈉水溶液和水中，并且然后萃取到EtOAc中。將有機(jī)物干燥(MgSO4)，并濃縮得到白色固體的4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶TFA鹽(4.47g，11.4mmol)。
NMR(CDCl3，300MHz)7.66(s，1H)；7.50(d，1H)；7.00(d，1H)；4.83(bs，1H)；3.50-3.19(m，4H)；2.40-2.11(m，4H)。
iii.在0℃在氬氣下，將甲烷磺酰氯(1.36ml)滴加到4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶TFA鹽(4.47g，11.4mmol)在三乙基胺(6.67ml)和DCM(58ml)的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)周末。將DCM加入到反應(yīng)混合物中，將有機(jī)物用水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮得到油狀的4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺?；淄?1.43g，4mmol)。
NMR(CDCl3，300MHz)7.67(s，1H)；7.51(d，1H)；7.00(d，1H)；4.75(m，1H；3.59-3.49(m，2H)；3.39-3.20(m，2H)；2.83(s，3H)；2.15-2.00(m，4H)。
iv.在-10℃在氬氣下，將LHMDS(6.15ml，1M的THF溶液)滴加到4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺?；淄?1.00g，2.8mmol)的THF溶液(11ml)中。在-10℃將混合物攪拌10分鐘，并且然后滴加三甲基甲硅烷基氯(0.36ml)。再繼續(xù)攪拌20分鐘，并且然后加入4-(2-嘧啶基)丁-1-醛§(462mg，3.1mmol)的THF溶液(5ml)確保溫度不超過(guò)-10℃。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌2小時(shí)，并且然后用鹽水終止。將溶液溫?zé)嶂罵T，用水稀釋，并將水層用EtOAc萃取。將有機(jī)物用(MgSO4)干燥，并濃縮至黃色的油狀物，經(jīng)快速柱層析純化(5％甲醇的DCM溶液)得到E/Z-1-{4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(0.64g，1.3mmol)。
NMR(CDCl3，300MHz)8.67(2xd覆蓋，2H)*；7.64(m，1H)；7.46(bd，1H)；7.14(m，1H)；7.00(dd，1H)；6.80(dt，0.5H)*；6.40(dt，0.5H)*；6.18(d，0.5H)*；6.05(d，0.5H)*；4.70(bs，1H)；3.50-3.32(m，2H)；3.29-3.09(m，2H)；3.02(dd，J＝7.7Hz，J＝7.7Hz，2H，CH2CH2Ar)；2.73(ddd，J＝14.9Hz，J＝7.34Hz，1H，1H)；2.39(ddd，H)；2.10-1.95(m，6H)；LCMS490.36(M+H)。
*順/反信號(hào)v.在RT下，將羥基胺溶液(1.90ml，50％水溶液)加入到E/Z-1-{4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(0.64g，1.3mmol)的THF溶液(9.5ml)中，并將混合物攪拌過(guò)夜。真空去除溶劑，并將殘留物在EtOAc和水之間分配。將水層用EtOAc萃取，并將有機(jī)物(MgSO4)干燥然后濃縮至黃色的油狀物得到(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基胺)(0.67g，1.28mmol)。
NMR(CDCl3，300MHz)8.64(d，2H)；7.65(d，1H1)；7.48(d，1H)；7.16(t，1H)；7.00(d，1H)；4.75(m，1H)；3.60-3.32(m，6H)；3.17(m，1H)；3.03(m，1H)；2.85(d，1H)；2.15-1.50(m，7H)。
§4-(2-嘧啶基)-丁醛已經(jīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了報(bào)道，并且其CAS登記號(hào)260441-10-9(CA索引名稱2-嘧啶丁醛)。
實(shí)施例3(R/S)-1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺 按照實(shí)施例2中的步驟進(jìn)行制備，利用2-溴-4-氟苯酚(4.78g，25mmol)代替2-氯-4-三氟甲基苯酚得到(R/S)-1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺(195mgs，0.36mmol)。
NMR9.7 & 9.35(d，1H)，8.5(d，2H)，8.14 & 7.7(d，1H)，7.35(m，1H)，7.1(t，1H)，7.0(m，2H)，4.4 & 3.9(brd，1H)，2.9(brm，6H)，2.6(t，2H)，1.7(m，2H)，1.5(m，6H)；MS545/547.
實(shí)施例4-21按照實(shí)施例1中的步驟進(jìn)行制備，除了將使用的起始物質(zhì)2-(5-異噁唑基)-苯酚用描述的苯酚替換。



實(shí)施例22(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺
將(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基羥基胺(0.75mmol)(下述方法制備，并直接使用)溶解在DCM(1ml)中，并加入乙酸酐(1ml)和甲酸(2ml)的預(yù)先形成的混合物，然后RT攪拌過(guò)夜。然后加入甲醇(5ml)，攪拌30分鐘后，將混合物蒸發(fā)。將殘留物再溶解在甲醇(2ml)中，并在RT放置過(guò)夜。蒸發(fā)后將混合物經(jīng)Bond Elut層析純化(10g硅膠)，用從DCM～5％甲醇的DCM溶液進(jìn)行梯度洗脫得到(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基(羥基)甲酰胺(47mgs，0.11mmol)。MS441。
起始的(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基羥基胺按下述方法進(jìn)行制備i)將4-羥基哌啶(8g；0.08mol)的DCM溶液(80ml)在冰浴中進(jìn)行冷卻，然后加入吡啶(7.4ml；0.09mol)和TBDMS三氟甲磺酸鹽(20ml；0.088mol)。將得到的混合物攪拌2小時(shí)。加入冰水，并將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)得到淺黃色的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基哌啶(24g)。
ii)將甲烷磺酰氯(1.0ml；0.012mol)加入到4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-哌啶(2.7g；0.012mol)和DIPEA(4.4ml；0.025mol)在DCM(20ml)中的溶液中，并將混合物RT攪拌過(guò)夜。加入水(20ml)，并將有機(jī)層分離，并用2M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，并蒸發(fā)得到黑色油狀的1-甲烷磺?；?4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶。
iii)將1-甲烷磺?；?4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶(2.0g；6.8mmol)的THF溶液(50ml)用氬氣覆蓋，并在冰/丙酮浴中冷卻，然后滴加LHMDS的THF溶液(15.0ml；1M；15.0mmol)。攪拌30分鐘后，加入二乙基氯磷酸酯(1.0ml；6.8mmol)，并繼續(xù)攪拌50分鐘。然后加入煙堿醛(0.64ml；6.8mmol)，并將溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌過(guò)夜。然后加入飽和的氯化銨溶液，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)物真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用從己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的遞增梯度進(jìn)行洗脫得到E-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-(3-吡啶基)乙烯(1.93g，5.05mmol)。
iv)將E-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-(3-吡啶基)乙烯(1.93g；5.05mmol)加入到乙酰氯(2ml)在甲醇(20ml)的預(yù)先混合物中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮得到固體，將其在飽和的碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)物干燥，并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析純化(20g)，用從DCM～20％甲醇的DCM溶液進(jìn)行梯度洗脫。蒸發(fā)含產(chǎn)物的級(jí)分得到白色固體的E-[4-(羥基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(3-吡啶基)乙烯(0.4g；30％)。
NMR(400MHz)1.4(2H，m，CH2)；1.8(2H，m，CH2)；2.9(2H，m，CH2)；3.2(2H，m，CH2)；3.6(1H，m，CH)；4.8(1H，d，OH)；7.5(3H，m，CH)；8.2(1H，m，CH)；8.6(1H，m，CH)；8.9(1H，d，CH)。
v)將E-[4-(羥基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(3-吡啶基)乙烯的DMF溶液(0.2g；0.75mmol，3ml)加入到2，3-二氯吡啶(1.5mmol)中。將覆蓋的氬氣引入到管中，然后分成三份，小心加入固體的氫化鈉(0.1g，在礦物油中)，攪拌反應(yīng)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜。加入水(5ml)(初始滴加)，并將得到的混合物用EtOAc(5ml)萃取。分離有機(jī)層，并將水層再用EtOAc(3ml)洗滌。將合，并的有機(jī)物蒸發(fā)，再溶解在DCM(5ml)中，并應(yīng)用至10g硅膠Bond Elut柱上，并用從DCM～2.5％甲醇的DCM溶液進(jìn)行梯度洗脫。蒸發(fā)含純產(chǎn)物的級(jí)分。將該物質(zhì)溶解在THF(1ml)中，并加入50％羥基胺水溶液(1ml)，并將混合物攪拌在RT劇烈過(guò)夜。在水和乙酸乙酯之間分配后，將有機(jī)層蒸發(fā)至干得到(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-吡啶-3-基乙基羥基胺。
實(shí)施例23-29按照實(shí)施例22中記載的步驟進(jìn)行制備，除了將起始物質(zhì)2，3-二氯吡啶用描述的鹵素雜環(huán)替換。

實(shí)施例30(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺 在5℃在惰性氣體氛圍下，將三甲基鋁(0.5ml，2M的甲苯溶液)加入到羥基胺鹽酸鹽(65mg)在甲苯中的懸浮液中。將混合物用90分鐘溫?zé)嶂罵T，然后加入(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸酯(80mg)在干燥的甲苯(1ml)中的溶液。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，然后在2N鹽酸和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，并真空干燥得到黃色膠狀的產(chǎn)物(48mg)。
NMR(CDCl3)0.84-0.96(6H，m)，1.1-1.91(7H，m)，2.62-2.74(2H，m)，2.93-3.06(2H，m)，3.14-3.28(3H，m)，4.4-4.48(1H，m)，6.9-6.98(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.51-7.56(1H，m)起始(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯按照下述方法進(jìn)行制備i)在20℃在惰性氣氛下，將DIAD(16ml)滴加到三苯基膦(21.5g)、2-溴-4-氟苯酚(15.6g)和叔丁基-4-羥基-1-哌啶羧酸酯(15g)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中。環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)后，將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機(jī)相用2N氫氧化鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)得到黃色的油狀物。將其用醚研磨，并過(guò)濾分出白色的沉淀。將濾液用柱層析純化，利用異己烷～20％EtOAc的異己烷溶液作為洗脫劑得到透明油狀的叔丁基4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(17.2g)。
NMR(CDCl3)1.49(9H，s)，1.75-1.95(4H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.62-3.74(2H，m)，4.21-4.29(1H，m)，6.85-7.01(2H，m)和7.26-7.34(1H，m)。
ii)環(huán)境溫度下，將TFA(20ml)加入到叔丁基4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(19g)的DCM溶液(200ml)中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物真空蒸發(fā)，并在DCM和2N氫氧化鈉溶液之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)得到透明油狀的4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶(12.77g)。
NMR(CDCl3)1.72-1.84(2H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.33(1H，bs)，2.71-2.82(2H，m)，3.15-3.26(2H，m)，4.3-4.41(1H，m)，6.84-7(2H，m)，7.26-7.33(1H，m)。
iii)在RT下，將甲烷磺酰氯(2ml)加入到4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶(6g)和三乙基胺(3.8ml)在DCM(150ml)中的溶液中，并觀察到放熱。在室溫再攪拌2小時(shí)后，將混合物用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，并經(jīng)柱層析純化，利用50％EtOAc/異己烷作為洗脫劑得到白色固體的4-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-(甲基磺?；?哌啶(6.5g)。
NMR(CDCl3)1.92-2.1(4H，m)，3.02(3H，s)，3.27-3.39(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，4.51-4.6(1H，m)，6.84-6.9(1H，m)，6.95-7.03(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)；MS352.5/354.5。
iv)在-20℃在惰性氣氛下，用10分鐘將LHMDS(13.5ml)加入到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-(甲基磺?；?哌啶(4.5g)在干燥的THF的溶液(45ml)(溶液A)中。同時(shí)在-20℃在惰性氣體氛圍下將LHMDS(13.5ml)加入到DL-α-溴戊酸(2-bromocaprioic acid)(2.64g)的干燥的THF(35ml)中。在-20℃再攪拌10分鐘后，將其加入到溶液A中，并將混合物用2小時(shí)溫?zé)嶂罵T。加入氯化銨水溶液，然后加入6N鹽酸直至將混合物調(diào)節(jié)至酸性。將反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)，并利用DCM～3％甲醇的DCM溶液進(jìn)行梯度洗脫得到透明油狀的(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸。
NMR(CDCl3)0.9-1.1(6H，m)，1.4-1.51(1H，m)，1.6-1.73(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，2.91-3.09(2H，m)，3.31-3.55(5H，m)，4.49-4.57(1H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.94-7.02(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)；MS(M-H-)466/464。
v)將DMF(1滴)加入到(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸(320mg)和草酰氯(10ml)在DCM(10ml)中的混合物中。將混合物在RT攪拌1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)得到白色的固體。將其溶解在甲醇(20ml，干燥的)中，并RT攪拌18小時(shí)。將混合物真空干燥，并經(jīng)純化柱層析，利用DCM～10％甲醇的DCM溶液進(jìn)行梯度溶液作為洗脫劑得到透明膠狀的(R/S)-甲基2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸酯(285mg)。
NMR(CDCl3)1.9-1.98(6H，m)，1.34-1.44(1H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.92-2.01(4H，m)，2.87-3.07(2H，m)，3.39-3.53(5H，m)，3.74(3H，s)，4.49-4.55(1H，m)，6.82-6.89(1H，m)，6.94-7.01(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)。
vi)將(R/S)-甲基2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯(285mg)、3-噻吩基硼酸(230mg)、水(1ml)和碳酸氫鈉(150mg)在二甲氧基乙烷(10ml)中的混合物用氬氣充氣進(jìn)行脫氣，然后加入Pd(PPh3)4(催化量的)。在氬氣下將混合物在85℃加熱18小時(shí)，然后在2N鹽酸和EtOAc之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，并經(jīng)純化柱層析利用異己烷～30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑得到黃色膠狀的(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸酯(196mg)。
NMR(CDCl3)0.9-1.01(6H，m)，1.34-1.45(1H，m)，1.5-1.66(2H，m)，1.82-1.95(4H，m)，2.69-2.79(1H，m)，2.93-3.15(3H，m)，2.99-3.13(3H，m)，3.7(3H，s)，4.4-4.49(1H，m)，6.9-7(2H，m)，7.12-7.30(1H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.5-7.57(1H，m)；MS484。
實(shí)施例31(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺 標(biāo)題化合物從甲基(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸酯(311mg)(下面描述)、按照如實(shí)施例30中描述的同樣方法得到膠狀的(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺(70mg)。
NMR(CDCl3)0.94(6H，d)，1.43-1.94(7H，m)，2.55-2.63(1H，m)，2.82-3.03(3H，m)，3.22-3.42(1H，m)，3.51-3.66(2H，m)，4.54-4.6(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，7.02-7.12(2H，m)，7.43-7.5(1H，m)，7.79(1H，d)，8.56(1H，d)，8.94(1H，s)；MS480.
起始(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸酯按照下述步驟進(jìn)行制備i)(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯從(R/S)-甲基2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸酯(750mg)(實(shí)施例30的部分v中記載的)，利用制備(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-甲基戊酸酯同樣的方法進(jìn)行制備，除了3-噻吩硼酸用3-吡啶硼酸替換得到480mgs的產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)0.89-0.96(6H，m)，1.34-2.02(1H，m)，1.48-1.63(2H，m)，1.73-2.33(4H，m)，2.67-2.75(1H，m)，2.91-3.03(3H，m)，3.15-3.28(3H，m)，3.67(3H，s)，4.35-4.22(1H，m)，6.93-7.09(3H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.59(1H，dd)，8.78-8.79(1H，m)。MS479.
實(shí)施例33(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺 將草酰氯(5ml)和DMF(一滴)加入到(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸(140mg)(在實(shí)施例30中記載)的DCM(3ml)溶液中。將混合物在RT攪拌1小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)去除溶劑，再溶解在DCM(5ml)中，并加入到50％羥基胺在水(0.5ml)和THF(3ml)的混合物中。RT攪拌過(guò)夜后將混合物在氯化銨和EtOAc之間分配。將有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)，并經(jīng)柱層析純化，利用DCM～3％甲醇的DCM溶液作為洗脫劑得到透明膠狀的(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺(28mg)。
NMR(CDCl3)0.89-1.01(6H，m)，1.23-2.07(7H，m)，2.70-2，96(2H，m)，3.34-3.51(5H，m)，4.48-4.57(1H，m)，6.83-7.03(2H，m)，7.25-7.362H，m)；MS(M-H-)497/481。
實(shí)施例34(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-環(huán)戊基-N-羥基丙酰胺
標(biāo)題化合物從(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-環(huán)戊基戊酸(以下描述)、利用在實(shí)施例33中記載的方法得到白色的泡沫的(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-環(huán)戊基-N-羥基丙酰胺(107mg)。
NMR1.08-1.99(13H，m)，2.31(1H，t)，2.98(1H，d)，3.09-3.52(5H，m)，4.55-4.64(1H，m)，7.14-7.25(2H，m)，7.50-7.57(1H，m)和10.525(1H，bs)；MS(M-H-)493。
起始(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-環(huán)戊基戊酸酯按照下述方法進(jìn)行制備i)在氬氣下RT以及攪拌下，將金屬鈉(2.88g)以小份加入到絕對(duì)乙醇(220ml)中。得到完全的溶液后，加入丙二酸二乙基酯(20g)和環(huán)戊基溴(18.64g)的混合物。，并將混合物攪拌回流2小時(shí)，冷卻，并真空去除過(guò)量的溶劑。將殘留物在水(150ml)和Et2O(3×200ml)之間分配，并將合，并的有機(jī)物用(硫酸鈉)干燥、真空濃縮，并在100g硅膠bond elute上純化，并用50分鐘利用5-35％EtOAc/異己烷梯度溶劑作為洗脫劑得到無(wú)色油狀的環(huán)戊基丙二酸二乙基酯(18.34g)；NMRδ1.1(m，9H)，1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，2.3(m，1H)，4.1(q，4H)。
ii)將3M氫氧化鈉水溶液(200ml)加入到中攪拌的環(huán)戊基丙二酸二乙基酯(18.33g)在THF(300ml)和甲醇(300ml)中的溶液中。持續(xù)攪拌過(guò)夜，并真空蒸發(fā)溶劑。將得到的水溶液用鹽飽和，用濃鹽酸酸化，并用乙酸乙酯分配三次。將合，并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，真空濃縮，并用甲苯共蒸兩次得到灰白色的固體的環(huán)戊基丙二酸(12.7g)；NMRδ1.2(m，2H)，1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，2.25(m，1H)，3.0(d，1H)，12.5(s，2H)；MS171.18(ES-)。
iii)在RT下，將嗎啉(7.08ml)加入到攪拌的環(huán)戊基丙二酸(12.69g)在水(55ml)和乙酸(9ml)的溶液中。20分鐘后，加入37％甲醛水溶液(3.33g)，并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)加熱至80℃，并保持2小時(shí)，冷卻至RT，并用固體的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至堿性。將溶液用DCM(100ml)洗滌，并且然后利用2M鹽酸酸化，然后加入濃縮鹽酸，并用DCM分配(3×150ml)。合，并的有機(jī)萃取物用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮得到白色固體的2-環(huán)戊基丙-2-烯酸(2.8g)；NMRδ1.3(m，2H)，1.6(m，4H)，1.8(m，2H)，2.85(m，1H)，5.5(s，1H)，6.0(s，1H)和12.3(s，1H)；MS139.11(ES-)。
iv)將氫溴酸(30wt.％的乙酸溶液，22ml)加入到2-環(huán)戊基丙烯酸(2.8g)中。將混合物在RT攪拌過(guò)夜，并且然后小心地傾入到水(130ml)中，并用EtOAc分配(3×75ml)。將合，并的有機(jī)萃取物用水(50ml)和鹽水(50ml)處理，干燥(MgSO4)，真空濃縮，并用甲苯共蒸兩次。將粗制的產(chǎn)物在50g硅膠bondelute上純化，用45分鐘利用25-50％EtOAc/異己烷梯度溶液作為洗脫劑得到淺黃色固體的(R/S)-3-溴-2-環(huán)戊基丙酸(2.51g)；NMRδ1.2(m，2H)，1.6(m，6H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H+DMSOd6)，3.6(m，2H)；MS223.23(ES+)，221.15(ES-)。
v)將(R/S)-3-溴-2-環(huán)戊基丙酸(2.5g)與DCM(35ml)、異丁烯(18ml)和濃硫酸(2滴)混和，并將反應(yīng)在1bar壓力下(高壓設(shè)備)在25℃進(jìn)行48小時(shí)。溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)處理，干燥，并真空濃縮得到淺綠色油狀的(R/S)-叔丁基-3-溴-2-環(huán)戊基丙酸酯(1.2g)；NMRδ1.3(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(m，5H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H)，3.6(m，2H)；MS278(ES+)。
vi)在氬氣RT下，將硫代乙酸鉀(1.23g)加入到攪拌的(R/S)-叔丁基-3-溴-2-環(huán)戊基丙酸酯(1.19g)在DMF(25ml)中的溶液中。將溶液加熱至100℃，并保持3小時(shí)，然后冷卻，傾入到水(100ml)中，并用EtOAc(3×150ml)分配。將合，并的有機(jī)萃取物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)處理，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，并在20g硅膠bond elute上純化，利用0-10％乙酸乙酯/異己烷洗脫劑梯度洗脫45分鐘得到淺褐色油狀的(R/S)-叔丁基-3-乙酰硫基-2-環(huán)戊基丙酸酯(870mg)；NMRδ1.2(m，3H)，1.4(s，9H)，1.5(m，4H)，1.8(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1 H)，2.3(s，3H)和3.0(m，2H)；MS273(ES+)，271(ES-)。
vii)將(R/S)-叔丁基-3-乙酰硫基-2-環(huán)戊基丙酸酯(860mg)懸浮在5％乙酸的水溶液(50ml)中，并在室溫?cái)嚢琛Ｏ驊腋∫褐型ㄈ肼葰?0分鐘。然后去除氯氣源，并將反應(yīng)再攪拌30分鐘。將混合物用DCM(3×100ml)分配，并將合，并的有機(jī)萃取物用水(50ml)和鹽水(50ml)處理，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，并用甲苯共蒸一次得到淺黃色油狀的(R/S)-叔丁基-3-氯磺?；?2-環(huán)戊基丙酸酯(930mg)；NMR(CDCl3)δ1.4(m，2H)，1.5(s，9H)，1.7(m，6H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)和3.9(m，2H)；MS296.61(ES+)。
viii)在環(huán)境溫度下，將(R/S)-叔丁基-3-氯磺酰基-2-環(huán)戊基丙酸酯(486mg)加入到4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶(430mg)(在實(shí)施例30中描述的)和三乙基胺(0.22ml)在DCM中的混合物中。在環(huán)境溫度攪拌1 8小時(shí)后，將混合物用水洗滌，干燥(相分離筒)，真空蒸發(fā)，并經(jīng)柱層析純化，利用異己烷～20％EtOAc/異己烷進(jìn)行梯度洗脫。得到白色固體的(R/S)-叔丁基3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-環(huán)戊基丙酸酯(420mg)。
NMR(CDCl3)1.17-1.85(17H，m)，1.94-2.05(5H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.4-3.58(5H，m)，4.49-4.56(1H，m)，6.83-6.91(1H，m)，6.95-7.02(1H，m)，7.25-7.34(1H，m)。
ix)將TFA(20ml)加入到(R/S)-叔丁基3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-環(huán)戊基丙酸酯(210mg)在DCM(20ml)的溶液中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)去除溶劑得到膠狀的(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-環(huán)戊基丙酸(175mg)。
NMR(CDCl3)0.78-2.10(13H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.00-3.09(1H，m)，3.31-3.60(5H，m)，3.7-3.95(1H，bs)，4.49-4.56(1H，m)，6.83-6.90(1H，m)，6.91-7.01(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)。
實(shí)施例35-38利用實(shí)施例2中顯示的方法制備下表中所示的產(chǎn)物，除了將2-氯-4-三氟甲基苯酚用適當(dāng)?shù)姆蓟佳苌锾鎿Q。
實(shí)施例39
(R/S)-1-[({4-[2-氰基苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺 按照實(shí)施例2中記載的方法，除了1-叔丁基-4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶羧酸酯用1-叔丁基-4-(2-氰基苯基氧基)哌啶羧酸酯替換得到淡黃色固體的(R/S)-1-[({4-[2氰基苯氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺(0.61g)；NMR(CDCl3)1.4-1.9(8H，m)，2.7-2.9(3H，m)，3.0-3.4(5H，m)，4.0(1H，m)*，4.5(1H，m)，4.7(1H，m)*，6.8(2H，m)，7.0(1H，m)，7.3(2H，m)，7.8(1H，s)*，8.2(1H，s)*和8.4(2H，m)。MS474.
*＝旋轉(zhuǎn)體信號(hào)。
起始的1-叔丁基-4-(2-氰基苯基氧基)哌啶羧酸酯按照下述方法進(jìn)行制備i)在氬氣下，向攪拌的氫化鈉(1.32g，33mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入1-叔丁基-4-羥基哌啶羧酸酯(5.5g，27.5mmol)，然后加入2-氟苯腈(3ml，27.5mmol)。15小時(shí)后，將混合物濃縮，并加入乙酸乙酯。將混合物進(jìn)行洗滌(水和鹽水)，干燥(MgSO4)和濃縮得到粗制的1-叔丁基-4-(2-氰基苯基氧基)哌啶羧酸酯(8g，26.5mmol)；MS203(MH+-Boc)。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物 式(1)其中Z選自-CONR15OH和-N(OH)CHO；R15為氫或C1-3烷基；R1為氫或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基(任選被一或多個(gè)R17取代)、芳基(任選被一或多個(gè)R17取代)、雜芳基(任選被一或多個(gè)R17取代)、雜環(huán)基、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2；R16為氫或C1-3烷基；R17選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷氧基；R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基，其中所述的基團(tuán)任選被一或多個(gè)鹵素取代；R5為氫或選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基的基團(tuán)，其中所述的基團(tuán)任選被一或多個(gè)鹵素取代；R6為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R5和R6與其所連的氮原子一起形成4-至7-員雜環(huán)；R8為氫或選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和C5-7環(huán)烯基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷基；R3和R4都為氫；n為0或1；m為0或1；D為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或氟；X為O、S、SO或SO2；B為單環(huán)芳基或雜芳基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷基(任選被R13取代)、C2-4烯基(任選被R13取代)、C2-4炔基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烷基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烯基(任選被R13取代)、苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜芳基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、雜環(huán)基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、C1-4烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、-SOR13、-SO2R13、-SO2NHR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13SO2R14、-NHCONHR13、-NHCONHR13R14、-OR13、氰基、-CONR13R14、-NHCOR13、-CO2R13和-CH2CO2R13；或B為二環(huán)芳基或雜芳基，其中各基團(tuán)任選被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷基(任選被R13取代)、C2-4烯基(任選被R13取代)、C2-4炔基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烷基(任選被R13取代)、C3-6環(huán)烯基(任選被R13取代)、C1-4烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、-SOR13、-SO2R13、-SO2NHR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13SO2R14、-NHCONHR13、-NHCONHR13R14、-OR13、氰基、-CONR13R14和-NHCOR13；R13和R14獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R13和R14與其所連的氮原子一起形成4-至7-員雜環(huán)，或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B為苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)在鄰位被取代，并任選進(jìn)一步被一或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?；或B為萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和硝基的基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和被芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，其中任一R1基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中X為O。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物用作藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由一或多種金屬蛋白酶酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由TNFα介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物；以及可藥用稀釋劑或載體。
9.一種治療需要所述治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥械淖泽w免疫性疾病、過(guò)敏性/特應(yīng)性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注損傷和惡性腫瘤的方法，所述的方法包括向所述的動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(1)化合物的方法，所述的方法包括，當(dāng)Z為-N(OH)CHO的時(shí)候，下述步驟a)將式(2)羥基胺轉(zhuǎn)化成式化合物(1)； 式(2) 式(1)或當(dāng)Z為-CONR15OH的時(shí)候，下述步驟b)將式(14)的酸轉(zhuǎn)化成式(1)化合物； 并且隨后如果需要i)將一種式(1)的化合物成另一種式(1)的化合物；ii)去除任何保護(hù)基；iii)形成可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
全文摘要
式(1)化合物，其中B為鄰位取代的單環(huán)芳基或雜芳基或二環(huán)芳基或雜芳基；可用于抑制一或多種金屬蛋白酶，尤其是TACE。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1681503SQ03821617
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月13日
發(fā)明者杰里米·N·伯羅斯, 霍華德·塔克, 戴維·沃特森, 莫里斯·R·V·芬利 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司