專利名稱：用于將紫杉酰胺轉(zhuǎn)化為紫杉醇或其他紫杉烷類化合物的方法及組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于將紫杉酰胺(taxane amides)轉(zhuǎn)化為紫杉醇或其他紫杉烷類化合物(taxanes)的新方法和組合物。本發(fā)明方法還提供了在紫杉烷類化合物的制備中有用的新的紫杉烷化合物。
背景技術(shù)：
紫杉烷類化合物，例如紫杉醇，以及衍生自生物質(zhì)或半合成方法的其他化合物，經(jīng)鑒定具有顯著的抗癌特性。由于某些紫杉烷類化合物(例如紫杉醇)具有針對(duì)各種類型癌癥的所期望的臨床活性，因此有必要發(fā)展不同的用于制備紫杉醇和其他紫杉烷分子的方法，包括紫杉醇的衍生物和類似物。據(jù)信紫杉醇衍生物和類似物的制備將導(dǎo)致具有與紫杉醇相當(dāng)或更強(qiáng)效力、優(yōu)良的生物利用度、和/或更小的副作用的化合物的合成。將一種紫杉烷分子或紫杉烷分子的混合物轉(zhuǎn)變成另一種紫杉烷分子是提供紫杉醇衍生物或類似物的一個(gè)路線，所述紫杉醇衍生物或類似物用于進(jìn)一步研究其生物活性。
另外，紫杉醇和其他紫杉烷分子的供應(yīng)和成本一直受到關(guān)注。有三種常用的制備紫杉醇的方法。第一種方法是從諸如紫杉物種等生物質(zhì)源或各種發(fā)酵液中分離天然的紫杉醇。第二種方法是從相關(guān)的天然紫杉烷化合物開始通過半合成得到紫杉醇，第三種方法就是全合成。只有前兩種方法是經(jīng)濟(jì)上可行的。第二種方法可以根據(jù)起始紫杉烷化合物進(jìn)一步分為多種方法。無(wú)論如何，制備紫杉醇或其他紫杉烷的經(jīng)改進(jìn)的方法是非常重要的。
Murray等人提供了一種將紫杉酚(taxol)A，紫杉酚B和紫杉酚C轉(zhuǎn)化成紫杉酚A或多西紫杉醇(docetaxel)的方法(美國(guó)專利5,679,807和5,808,113)。該方法通常包括采用Schwartz試劑的全保護(hù)紫杉烷分子C-3′酰胺基的還原性脫氧以生成亞胺，隨后通過亞胺的水解轉(zhuǎn)變?yōu)橐患?jí)胺。隨后用苯甲酰氯或叔丁氧基羰基酐將一級(jí)胺?；?，可以分別得到紫杉酚A或多西紫杉醇。
在另一個(gè)例子中，Kingston等人提供了一種將紫杉酚B轉(zhuǎn)換成紫杉醇的方法通過用一個(gè)苯甲?；娲仙挤覤的C-13側(cè)鏈的2-甲基-2丁烯酰基(butenoyl)(美國(guó)專利5,319,112)。該方法通常包括以下順續(xù)的步驟2-甲基-2-丁烯?；臍浠?、C-2′羥基的苯甲酰化、作為其三氯乙氧基羰基的C-7羥基的保護(hù)、C-3′酰胺官能團(tuán)與草酰氯的反應(yīng)隨后添加水、與二苯基碳二亞胺反應(yīng)在C-3′位上生成自由胺、隨后進(jìn)行從C-2′羥基的苯甲?；孽；D(zhuǎn)移作用以及三氯乙氧基羰基基團(tuán)的去除。
在另一個(gè)例子中，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US03/10557，標(biāo)題為“Conversion of Taxane molecules，”申請(qǐng)日為2003年4月5日，提供了一種將紫杉烷分子的C-3′位的酰胺基團(tuán)還原性脫氧，隨后將C-2′的酰基轉(zhuǎn)移至C-3′位的方法和組合物。該方法通常包括以下步驟?；?′羥基；將紫杉烷分子還原性脫氧以形成亞胺化合物；水解亞胺化合物以形成一級(jí)胺化合物；然后使一級(jí)胺化合物與堿接觸以進(jìn)行酰基轉(zhuǎn)移作用。
因此，仍然存在對(duì)將紫杉烷分子轉(zhuǎn)化成另一種可能具有更有效的抗癌活性的紫杉烷分子的方法的需求。另外，還存在對(duì)化學(xué)物質(zhì)，包括用于合成紫杉醇或其他紫杉烷類化合物的紫杉烷分子、類似物以及它們的中間體的需求。
因此，本發(fā)明提供了一種將紫杉酰胺類化合物轉(zhuǎn)化成紫杉醇或其他紫杉烷類化合物，包括但不限于圖16所列的那些化合物，的改進(jìn)的方法。本發(fā)明方法也制備新的紫杉中間體化合物，包括但不限于，紫杉酰胺硫酸鹽，其用于生成紫杉烷類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種將紫杉烷分子轉(zhuǎn)變成具有圖1所示通式的紫杉酰胺的方法，其中R1為氫；R2為氫、?；蛄u基保護(hù)基團(tuán)；R4為乙酸酯基；R7為氫、烷基、芳基、酯基、醚基、糖苷基、氧代基團(tuán)、或羥基保護(hù)基團(tuán)；R10為氫、烷基、芳基、酯基、醚基、或羥基保護(hù)基團(tuán)；R2′為氫、羥基保護(hù)基團(tuán)、烷基、芳基、酯基、醚基、或乙烯基；RN是氫或烷基；RAC是烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、醚基、雜環(huán)基團(tuán)、?；?、或乙烯基，和轉(zhuǎn)化成具有圖2所示通式的另一種紫杉烷分子的方法，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′、RN和RAC如前定義。
優(yōu)選的RAC基團(tuán)是已知的紫杉烷化合物及其衍生物的那些基團(tuán)，例如，苯基、1-甲基-1-丙烯基、正戊基、正丙基、1-甲基丙基、芐基、2-呋喃基和叔丁氧基。另外，優(yōu)選的紫杉烷化合物包括那些具有上述通式的紫杉烷化合物，其中R1為氫；R2為苯甲酰基；R4為乙酸酯基；R7為氫；R10為氫或乙酸酯基；和RN為氫。
所述方法通常包括一個(gè)或多個(gè)下述步驟(i)進(jìn)行或不進(jìn)行羥基保護(hù)，將紫杉酰胺化合物或紫杉酰胺化合物的混合物還原性脫氧，以形成亞胺化合物；(ii)將亞胺化合物水解以形成紫杉胺鹽；和(iii)使該胺的氨基反應(yīng)以形成新的或單一的紫杉酰胺化合物。優(yōu)選不進(jìn)行一種或多種中間體即亞胺化合物和紫杉酰胺鹽的分離而進(jìn)行紫杉烷分子的轉(zhuǎn)化，因此提供了一種高效的、具有成本效率的用于生產(chǎn)紫杉醇或其他紫杉烷類化合物的合成方法。
在一個(gè)替代的實(shí)施方式中，還原性脫氧優(yōu)選采用通常稱為Schwartz試劑的諸如氫化-氯茂鋯(氫化-氯二(環(huán)戊二烯)鋯)等氫化鋯化合物進(jìn)行。優(yōu)選地，使用大于或等于約3摩爾當(dāng)量的氫化-氯茂鋯和/或?qū)⒎磻?yīng)溫度維持在約15℃以下。
在一個(gè)替代實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及將含有酰胺官能團(tuán)的紫杉烷類化合物轉(zhuǎn)化成紫杉醇或其他紫杉烷分子。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，本發(fā)明這樣實(shí)施首先在第一溶劑，優(yōu)選四氫呋喃中將至少一個(gè)OH保護(hù)或未保護(hù)的具有酰胺官能團(tuán)的紫杉烷或紫杉烷類化合物的混合物與還原性脫氧量的過渡金屬還原劑，優(yōu)選氫化-氯茂鋯(Schwartz試劑)相接觸。該反應(yīng)生成OH保護(hù)或未保護(hù)的亞胺。殘留在溶液中的大量鋯鹽可以通過將溶液與適量的螯合劑，優(yōu)選N-二(羥乙基)甘氨酸(bicine)相接觸而除去。也可以使用其他螯合劑，例如EDTA，次氨基三乙酸和Tiron。
然后通過將所得到的亞胺與水解量的酸，優(yōu)選硫酸相接觸而水解以生成紫杉胺鹽。該鹽可以通過加入適量的第二弱極性溶劑(less polarsolvent)或逆溶劑，優(yōu)選甲基叔丁基醚而結(jié)晶。這里，術(shù)語(yǔ)“弱極性溶劑”或“逆溶劑”是指極性比將紫杉酰胺轉(zhuǎn)化成紫杉亞胺所采用的溶劑更弱的溶劑。也可以使用其他的弱極性溶劑，例如二氯甲烷、庚烷、己烷、甲苯或三氟甲苯。
結(jié)晶步驟用于純化紫杉胺鹽，其中基本上反應(yīng)混合物中所有的中性化合物和其他雜質(zhì)均留在了溶液中。可以通過將紫杉胺與苯甲?；噭绫郊柞Ｂ冉佑|，將紫杉胺轉(zhuǎn)化為紫杉醇或其他紫杉烷類化合物。合適的苯甲?；噭┤缟暾?qǐng)日為2003年2月4日的美國(guó)申請(qǐng)60/444,847中所述。該申請(qǐng)以參考的方式于此全文引入。
在一個(gè)替代實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法可以提供基本經(jīng)純化的紫杉烷類化合物。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，所得到的紫杉烷的純度至少為70％，70％～90％，75％～95％或90％～95％。如果需要，所得到的紫杉烷可以采用本領(lǐng)域已知的其他方法進(jìn)行進(jìn)一步的純化。
本發(fā)明的上述的和其他特征以及優(yōu)點(diǎn)可以通過下列的說明書、附圖、以及權(quán)利要求書得以理解。


圖1顯示了用于本發(fā)明的非限制性的示例性紫杉烷類化合物。
圖2顯示了通過本發(fā)明方法制備的非限制性的示例性紫杉烷。
圖3～5顯示了具有漿果赤霉素III基本結(jié)構(gòu)的非限制性的示例性化合物。
圖6～8顯示了用于本發(fā)明的非限制性的示例性紫杉烷類化合物。
圖9～10顯示了本發(fā)明的非限制性的示例性紫杉亞胺和紫杉亞胺鎓(iminum)化合物。
圖11顯示了本發(fā)明的非限制性的示例性紫杉胺鹽。
圖12顯示了用于保護(hù)紫杉酰胺分子上至少一個(gè)羥基的非限制性示例性實(shí)施方式。
圖13顯示了采用氫化-氯茂鋯(Schwartz試劑)還原受保護(hù)的紫杉酰胺的替代實(shí)施方式。
圖14顯示了水解受保護(hù)的紫杉亞胺的替代實(shí)施方式。
圖15顯示了苯甲?；仙及返奶娲鷮?shí)施方式。
圖16顯示了通過本發(fā)明制備的非限制性紫杉烷分子。
圖17顯示了本發(fā)明的非限制性替代實(shí)施方式。
圖18顯示了用于本發(fā)明的Schwartz類似物的非限制性實(shí)例。
圖19A顯示了一級(jí)胺硫酸鹽的電噴霧離子化質(zhì)譜。
圖19B顯示了一級(jí)胺硫酸鹽的ES-MS/MS質(zhì)譜。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明部分基于發(fā)現(xiàn)了一條利用還原性脫氧、水解和?；瘜?shí)現(xiàn)的紫杉烷分子間互變(interconversion)的有效合成途徑。尤其是，本發(fā)明的方法可用于將紫杉烷分子的混合物轉(zhuǎn)化成一種特定的紫杉烷分子。
在本文中，“烷氧基團(tuán)”是指連接在氧原子上的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和烴。優(yōu)選具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基團(tuán)。烷氧基團(tuán)也是指取代的烷氧基團(tuán)，其中包括以下取代基，例如鏈烷酰氧基、鏈烯基、烷基、烷基甲硅烷基、烷基磺?；?、烷基硫氧基(alkylsulfoxy)、烷硫基、炔基、諸如單和二烷基氨基及單和二芳基氨基等氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、羧基烷氧基、羧基酰胺基、羧酸酯基、鹵代烷基、鹵素、羥基、腈基、硝基、磷酸酯基、甲硅烷氧基、硫酸酯基、磺酰胺基、磺酰氧基、以及它們的組合。其中，烷氧基團(tuán)的優(yōu)選例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、環(huán)戊氧基、己氧基和環(huán)己氧基。
在本文中，“烷基”指一個(gè)直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的飽和的烴。優(yōu)選地，烷基具有1到6個(gè)碳原子。烷基也是指具有取代基的烷基，其中包括以下的取代基，例如鏈烷酰氧基、鏈烯基、烷基、烷基甲硅烷基、烷基磺?；?、烷基硫氧基、烷硫基、炔基、諸如單和二烷基氨基及單和二芳基氨基等氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、羧基烷氧基、羧基酰胺基、羧酸酯基、鹵代烷基、鹵素、羥基、腈基、硝基、磷酸酯基、甲硅烷氧基、硫酸酯基、磺酰胺基、磺酰氧基，以及它們的組合。優(yōu)選的取代基為烷氧基、諸如二烷基氨基和二芳基氨基等氨基、含羧酸的基團(tuán)、鹵代烷基、鹵素、羥基、腈基、硝基和磺酸基。優(yōu)選的烷基的實(shí)例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、環(huán)戊基、己基和環(huán)己基。
在本文中，“芳基”是指苯基或萘基，所述芳基可以選擇性地具有取代基。芳基上取代基的實(shí)例包括，但不限于，鏈烷酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷基甲硅烷基、烷基磺?；?、烷基硫氧基、烷硫基、炔基、諸如單和二烷基氨基及單和二芳基氨基等氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、羧基烷氧基、羧基酰胺基、羧酸酯基、鹵代烷基、鹵素、羥基、腈基、硝基、磷酸酯基、甲硅烷氧基、硫酸酯基、磺酰胺基、磺酰氧基，以及它們的組合。優(yōu)選的取代基是烷氧基、烷基、諸如二烷基氨基及二芳基氨基等氨基、含羧酸的基團(tuán)、鹵代烷基、鹵素、羥基、腈基、硝基和磺酸基。
在本文中，“芳基烷基”是指連接有芳基的烷基，芳基烷基的實(shí)例為芐基。
在本文中，“漿果赤霉素III基本結(jié)構(gòu)”是指具有圖3所示的通式的化合物，其中R1、R2、R4、R7、R10、R13獨(dú)立地為氫、烷基、酰基、芳基、芳基烷基、乙烯基、醚基、酯基、糖苷基、氧代基團(tuán)或羥基保護(hù)基團(tuán)。包含在漿果赤霉素III基本結(jié)構(gòu)的定義中的有漿果赤霉素III，其具有圖4所示的通式；和10-去乙?；鶟{果赤霉素III，其具有圖5所示的通式，其中Ac是乙?；蛞宜狨セ?CHC3(O)-)，Bz為苯甲?；?PhC(O)-或C6H5C(O)-)。
在本文中，“酯基”是指具有酯官能團(tuán)的直鏈、支鏈，或環(huán)狀的取代基，即-C(O)O-。酯基的實(shí)例包括諸如鍵聯(lián)在羥基上的乙酰和苯甲酰等?；?。
在本文中，“醚基”是指具有醚官能團(tuán)的直鏈、支鏈，或環(huán)狀的取代基，即-COC-。醚基的實(shí)例包括但不限于，HOCH2CH2OC(CH2OH)H-。
在本文中，“糖苷基”或“糖基”是指任何具有鍵聯(lián)在氧原子或氮原子上的非糖基團(tuán)的大量糖衍生物，其在水解時(shí)能夠產(chǎn)生糖，例如葡萄糖。優(yōu)選的糖基的實(shí)例是木糖基(xylosyl)。
在本文中，“鹵素”指氟、氯、溴和/或碘。
在本文中，“雜環(huán)基團(tuán)”指環(huán)上至少具有一個(gè)非碳原子，例如氧、氮或硫的飽和、不飽和或芳香環(huán)化合物。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括諸如2-呋喃等呋喃基、嗎啉代、哌啶代、哌嗪代、N-甲基哌嗪代、吡咯基、吡啶基、和噻酚。
在本文中，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指通常，但不總是在分子上的其他官能團(tuán)進(jìn)行發(fā)應(yīng)時(shí)，用于阻止或保護(hù)羥基官能團(tuán)的羥基取代基。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并披露于J.W.Barton，“ProtectingGroups in Organic chemistry”J.G.W.McOmie編著，Plenum Press，紐約，NY，1973，和T.W.Green和P.G.M.Wuts，“protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，紐約，NY，1999。這些文獻(xiàn)均以參考的方式于此全文引入。
在本文中，“氧代基團(tuán)”是指衍生自糖苷基的氧化反應(yīng)的取代基，例如美國(guó)專利5,356,928中描述的木糖苷。
在本文中，“紫杉烷或紫杉烷分子”是指具有漿果赤霉素III基本結(jié)構(gòu)、并與(2R，3S)-C6H5CH(Rx)CH(OH)C(O)-基團(tuán)在漿果赤霉素III基本結(jié)構(gòu)的C-13位的羥基上形成酯的分子。Rx代表的基團(tuán)可以是氨基/氨基的鹽(例如，銨鹽)、用氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，或可以轉(zhuǎn)化為氨基的取代基。漿果赤霉素III基本結(jié)構(gòu)和(2R，3S)-C6H5CH(Rx)CH(OH)C(O)-基團(tuán)的各種異構(gòu)體、同系物和類似物也包含在紫杉烷分子的定義中。例如，10-去乙?；鶟{果赤霉素III結(jié)構(gòu)可以認(rèn)為包含在紫杉烷分子中。包含在紫杉烷或紫杉烷分子定義中的有紫杉酚A(紫杉醇)、紫杉酚B(三尖杉寧堿，cephalomannie)、紫杉酚C、紫杉酚D、紫杉酚E、紫杉酚F、紫杉酚G、多西紫杉醇(TAXOTERE)(見，如圖16)。
在本文中，“乙烯基”表示具有碳碳雙鍵的直鏈或支鏈取代基。乙烯基的實(shí)例包括，但不限于，1-甲基-1-丙烯基(CH3CH＝C(CH3)-)，和2-甲基-1-丙烯基((CH3)2C＝CH-)。
在整個(gè)發(fā)明書中，所述組合物為具有、包括或含有特定的成分；所述方法為具有、包括或含有特定的步驟，可以預(yù)見的是，本發(fā)明組合物可以基本由所述成分組成或含有所述成分。本發(fā)明方法可以基本由所述步驟組成或包括所述步驟。此外，應(yīng)當(dāng)理解步驟的順序和進(jìn)行操作的順序并不重要的，只要本發(fā)明仍然可行即可。此外，兩步或兩步以上的步驟或操作可以同時(shí)進(jìn)行。
1.原料適用于本發(fā)明的原料包括，但不限于，任何具有含酰胺基的C13側(cè)鏈的紫杉烷分子。在C13位上具有N-乙?；谋交惤z氨酸側(cè)鏈的紫杉烷可以用作本發(fā)明的原料。另外，原料也可以是兩種或兩種以上這些紫杉烷類化合物的混合物。這些化合物可以具有不同的取代型式；例如，C10位上可以具有乙酸酯基或羥基，C7位上可以具有羥基或一個(gè)木糖基。這些化合物的實(shí)例可參見圖16，更多的例子可參見J.Natural Products，1999，62，1448～1472，和Phytochemistry，1999，50，1267～1304。這些出版物以參考的方式在此引入全文。應(yīng)當(dāng)理解的是，潛在的原料并不限于這些出版物所發(fā)現(xiàn)的那些原料。在紫杉烷分子的還原性脫氧之前可以對(duì)原料進(jìn)行或者不進(jìn)行純化或分離。
在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明提供將具有圖1所示通式的紫杉烷分子轉(zhuǎn)化成另一種具有圖2所示通式的紫杉烷分子的方法，其中圖1中R1為氫；R2為氫、?；蛄u基保護(hù)基團(tuán)；R4為乙酸酯基；R7為氫、烷基、芳基、酯基、醚基、糖苷基、氧代基團(tuán)、或羥基保護(hù)基團(tuán)；R10為氫、烷基、芳基、酯基、醚基、羥基保護(hù)基團(tuán)；R2′為氫、羥基保護(hù)基團(tuán)、烷基、芳基、酯、醚基、或乙烯基；RN為氫或烷基；RAC為烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、醚基、雜環(huán)基團(tuán)、乙?；蛞蚁┗?；圖2中R1、R2、R4、R7、R10、R2′、RN和RAC定義同上。其中，RAC基團(tuán)的其他例子包括，乙酰基(CH3C(O)-)、HOC(O)-、CH3OC(O)-、CH3CH(OH)C(OH)(CH3)和PhNHC(O)-。
本發(fā)明互變反應(yīng)更優(yōu)選的原料是具有圖6所示通式的紫杉烷分子。本發(fā)明互變反應(yīng)另一種優(yōu)選的原料是具有圖7所示通式的紫杉烷分子。本發(fā)明互變反應(yīng)另一種優(yōu)選的原料是具有圖8所示通式的紫杉烷分子。
2.紫杉烷類化合物的保護(hù)用于本發(fā)明的起始紫杉烷類化合物可以進(jìn)行或無(wú)需進(jìn)行OH保護(hù)。在某些情況下，OH保護(hù)是需要的，并可以這樣進(jìn)行對(duì)一個(gè)或多個(gè)活性基團(tuán)，包括但不限于C7、C10、C2′上的羥基用羥基保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)；已顯示出C2′羥基的保護(hù)尤其重要，這是因?yàn)檫@可以在隨后的還原性脫氧步驟中顯著地減少側(cè)鏈斷開的數(shù)目。
應(yīng)當(dāng)被理解的是，羥基保護(hù)基可以保留在最終產(chǎn)物上。優(yōu)選的羥基保護(hù)基的實(shí)例包括乙酸酯基(Ac)、苯甲?；?Bz)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、和乙氧基乙基醚(EE)。用于制備受保護(hù)的紫杉烷的方法根據(jù)所選保護(hù)基團(tuán)不同而不同。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，C2′和C7羥基的保護(hù)這樣進(jìn)行在無(wú)水THF中用諸如二異丙基乙基胺等受阻堿處理起始紫杉烷，隨后用催化量的N，N-二甲基乙基氨基吡啶(DMAP)處理，然后用氯三甲基甲硅烷在0℃～25℃進(jìn)行處理。在另一個(gè)實(shí)施方式中，將無(wú)水THF中的起始紫杉烷用乙基乙烯醚和催化量的對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽處理。在兩種情況下，通常對(duì)每個(gè)被保護(hù)的羥基均使用略過量的保護(hù)試劑。制備受保護(hù)的紫杉酰胺的非限制性實(shí)例如圖12所示。
3.紫杉烷分子的還原性脫氧在本發(fā)明中，羥基保護(hù)或未保護(hù)紫杉酰胺可以還原性脫氧生成受保護(hù)的或未受保護(hù)的紫杉亞胺或亞胺鎓(iminium)化合物。如果，在起始紫杉酰胺中，RN為氫，則可形成紫杉亞胺。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，亞胺化合物通常具有圖9所示通式，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′和RAC如前定義。如果，在起始紫杉酰胺中，RN為烷基，則可形成紫杉亞胺鎓化合物。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，亞胺鎓化合物通常具有圖10所示通式，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′和RAC如前定義。
在整個(gè)本發(fā)明中，使用的紫杉亞胺化合物包括，但不限于，包括上述的化合物的紫杉亞胺和紫杉亞胺鎓化合物。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，該反應(yīng)可以通過將紫杉酰胺與適當(dāng)?shù)倪€原劑，包括但不限于，含過渡金屬的化合物反應(yīng)來進(jìn)行。還原性脫氧可以使用本領(lǐng)域已知的試劑實(shí)現(xiàn)。例如，還原性脫氧步驟優(yōu)選使用氫化鋯化合物進(jìn)行，例如氫化-氯茂鋯(氫化-氯二(環(huán)戊二烯)鋯)，也稱為Schwartz試劑。該反應(yīng)的非限制性實(shí)例如圖13所示。將紫杉酰胺混合物與還原劑(例如過渡金屬還原劑)接觸可以得到含有紫杉亞胺的混合物。
其他含過渡金屬的化合物或過渡金屬還原劑，包括但不限于，含鈦還原劑、含鉿還原劑、含鈮還原劑和含鉬還原劑。還可以使用Schwartz試劑的類似物或衍生物，這些試劑的非限制性實(shí)例如圖18所示。
另一個(gè)替代實(shí)施方式中，Schwartz試劑的用量可以從每摩爾起始物0.1摩爾當(dāng)量到10摩爾當(dāng)量進(jìn)行變化。優(yōu)選地，使用大于或等于約3摩爾當(dāng)量的Schwartz試劑。更具體地，還原性脫氧反應(yīng)可以消耗2摩爾當(dāng)量的Schwartz試劑，而加入額外的當(dāng)量有助于驅(qū)使反應(yīng)完全進(jìn)行。并且，如果羥基未經(jīng)保護(hù)，則由于自由的羥基與1當(dāng)量的Schwartz試劑反應(yīng)并中和，因此需要額外當(dāng)量的Schwartz試劑。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，Schwartz試劑可以干粉或在適當(dāng)溶劑中的漿料的形式添加到紫杉酰胺溶液中。優(yōu)選該溶劑為無(wú)水溶劑。優(yōu)選溶劑為四氫呋喃。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，將紫杉酰胺的無(wú)水THF溶液加入至同樣的Schwartz試劑的無(wú)水THF溶液中。
還原性脫氧優(yōu)選在惰性環(huán)境下進(jìn)行，例如在氮或氬氣氛下進(jìn)行。在優(yōu)選實(shí)施方式中，在混合前將Schwartz試劑漿料與紫杉酰胺溶液冷卻至低于環(huán)境溫度。反應(yīng)前漿料/溶液溫度優(yōu)選低于15℃，更優(yōu)選低于約10℃。
在將紫杉酰胺溶液添加到Schwartz試劑的漿料中后，會(huì)產(chǎn)生氫氣，并且由于反應(yīng)輕度放熱而使反應(yīng)溶液溫度略有上升。添加完畢后，在低溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)溶液直至反應(yīng)完全進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常是1小時(shí)～4小時(shí)，但也可以更長(zhǎng)。當(dāng)原料基本上轉(zhuǎn)化為紫杉亞胺后可以認(rèn)為反應(yīng)已完全進(jìn)行。優(yōu)選地，基于起始紫杉酰胺和紫杉亞胺的HPLC(高效液相色譜)面積，在原料殘留少于10％時(shí)停止反應(yīng)。
4.過渡金屬的去除完成還原性脫氧反應(yīng)后，大部分的過渡金屬和/或過渡金屬副產(chǎn)物可以在下一步的反應(yīng)之前去除。例如，在一個(gè)替代實(shí)施方式中，全部或基本上全部的過渡金屬或金屬副產(chǎn)物被去除，使得去除后的混合物含有少于10,000份/百萬(wàn)，優(yōu)選少于5,000份/百萬(wàn)，或更優(yōu)選少于1000份/百萬(wàn)的過渡金屬或過渡金屬副產(chǎn)物。對(duì)于本發(fā)明來說，過渡金屬或任何的金屬副產(chǎn)物的去除是選擇性的步驟。
應(yīng)當(dāng)理解的是，過渡金屬或任何過渡金屬副產(chǎn)物的去除可以單獨(dú)進(jìn)行或與此處所述的其他步驟聯(lián)合進(jìn)行。并且，去除步驟也可以在本發(fā)明過程中的不同時(shí)刻進(jìn)行。
去除過渡金屬化合物或過渡金屬副產(chǎn)物的方法是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于，絡(luò)合、沉淀、過濾、螯合、離心、電化學(xué)方法、色譜法，以及它們的組合。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，可以使用能有效螯合過渡金屬的螯合劑來去除過渡金屬化合物或過渡金屬副產(chǎn)物。此類螯合劑包括，但不限于，乙二銨四乙酸(EDTA)、乙二醇(雙)氨基乙基醚四乙酸(EGTA)、1，2-雙-(鄰氨基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸(BAPTA)、N，N，N′，N′-四-(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、次氮基三乙酸、TIRON，以及它們的類似物和衍生物。
在一個(gè)替代實(shí)施方式中，將冷卻的還原性脫氧反應(yīng)溶液加到過量的N，N-二(2-羥乙基)甘氨酸(bicine)的水溶液中，同時(shí)將溶液保持在環(huán)境溫度?；谒嬖诘倪^渡金屬，優(yōu)選使用大于或等于約2倍當(dāng)量的N，N-二(2-羥乙基)甘氨酸。隨后，反應(yīng)開始進(jìn)行，其中可以包括用額外的N，N-二(2-羥乙基)甘氨酸水溶液對(duì)原始的還原性脫氧反應(yīng)溶液進(jìn)行附加的處理。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可以使用有機(jī)溶劑對(duì)水性N，N-二(2-羥乙基)甘氨酸層進(jìn)行反萃取以回收水性N，N-二(2-羥乙基)甘氨酸層中的紫杉亞胺，該有機(jī)溶劑優(yōu)選為THF或乙酸乙酯。該反應(yīng)的非限制性實(shí)例如圖13所示。
5.亞胺的水解轉(zhuǎn)化成亞胺化合物后，亞胺官能團(tuán)的水解將在C-3′位上生成胺或胺鹽。任何常用的酸均可用于亞胺化合物的水解。此類酸包括，但不限于，(i)氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸；(ii)硝酸和/或其他含氮的酸；(iii)硫酸或其他含硫的酸；(iv)除去三氟乙酸以外的羧酸；(v)磷酸或其他含磷的酸；(vi)酒石酸；(vii)高氯酸；(viii)對(duì)甲苯硫酸；(ix)苦味酸。優(yōu)選該酸為硫酸。該酸可以為水溶液或溶于質(zhì)子溶劑如乙醇和/或甲醇的溶液。在本發(fā)明的一個(gè)替代實(shí)施方式中，胺鹽可以具有圖11所示的通式，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′和RN如前定義。此處，X-可包括含有鹵素的去質(zhì)子化的無(wú)機(jī)酸。此類酸包括，但不限于，氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸。并且，X可以包括(i)去質(zhì)子化的硝酸和/或其他含氮的酸；(ii)去質(zhì)子化的硫酸或其他含硫的酸；(iii)除去三氟乙酸以外的去質(zhì)子化的羧酸；(iv)去質(zhì)子化的磷酸或其他含磷的酸；(v)去質(zhì)子化的酒石酸；(vi)去質(zhì)子化的高氯酸；(vii)去質(zhì)子化的對(duì)甲苯硫酸；(viii)去質(zhì)子化的苦味酸。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，每摩爾亞胺可以使用大于或等于約2摩爾當(dāng)量的酸。
亞胺化合物的水解可在環(huán)境溫度下或大約在環(huán)境溫度下進(jìn)行。并且，水解可以在分離的或純化的紫杉亞胺中進(jìn)行。優(yōu)選地，在去除鋯后將酸的水溶液直接加入至還原性脫氧反應(yīng)溶液中。胺水解步驟可以在逆溶劑加入之前或之后進(jìn)行(見下文)，使反應(yīng)混合物生成紫杉胺。
在一個(gè)實(shí)施方式中，可以通過ES-MS/MS質(zhì)譜(Micromass Quattro LCMass Spectrometer)和電噴霧離子化質(zhì)譜來確認(rèn)胺鹽的存在。圖19A顯示了一級(jí)胺硫酸鹽的電噴霧離子化質(zhì)譜。該胺鹽在胺水解步驟中產(chǎn)生，然后通過此處所述的結(jié)晶步驟進(jìn)行分離。質(zhì)譜顯示了分子量為847的胺鹽校正質(zhì)量和預(yù)期的同位素峰分布曲線。圖19B顯示了一級(jí)胺硫酸鹽的ES-MS/MS質(zhì)譜。胺鹽在胺水解步驟中產(chǎn)生，然后通過此處所述的結(jié)晶步驟分離。質(zhì)譜顯示了m/z為846的[M-H]-假分子離子的子離子譜圖。此處，質(zhì)譜在m/z為96.8處顯示了單強(qiáng)(single intense)子離子[HSO4]-。
除了用于水解紫杉亞胺，如果所使用的羥基保護(hù)基團(tuán)對(duì)酸敏感，該酸也可用于去除羥基保護(hù)基團(tuán)。對(duì)酸敏感的羥基保護(hù)基團(tuán)的例子包括，但不限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和乙氧基乙基醚。因此，在選擇合適的水解試劑時(shí)需要注意避免發(fā)生所不期望的可能存在于紫杉烷分子中的羥基保護(hù)基的去除。然而，可能需要去除紫杉烷分子上的某些保護(hù)基團(tuán)以幫助受保護(hù)的紫杉烷分子轉(zhuǎn)化成已知的紫杉酚衍生物，例如從C7、C10和/或C2′位的羥基上去除甲硅烷基或醚保護(hù)基團(tuán)。因此，如果酸在反應(yīng)中具有額外的功能，則反應(yīng)中酸的用量應(yīng)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)整。
6.紫杉胺鹽的結(jié)晶紫杉胺鹽可以通過加入適量的弱極性溶劑進(jìn)行結(jié)晶，優(yōu)選甲基叔丁基醚。也可以使用其他溶劑，如二氯甲烷、庚烷、己烷、甲苯或三氟甲苯。紫杉胺鹽一旦結(jié)晶就很容易通過過濾而得到純化。基本上所有的非胺副產(chǎn)物或未反應(yīng)的原料均留在濾液中而得到分離。
7.紫杉胺鹽向紫杉醇的轉(zhuǎn)化紫杉胺鹽可以通過各種途徑使胺反應(yīng)來轉(zhuǎn)化為紫杉醇或其他有用的紫杉烷類化合物。例如，可以通過將適當(dāng)?shù)陌符}與苯甲酰氯或某些其他苯甲酰試劑反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成紫杉醇。該過程可以這樣完成首先將胺鹽溶解在溶劑中，優(yōu)選THF，然后用過量的堿中和胺鹽，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選碳酸鈉，隨后加入略微過量的苯甲酰試劑，優(yōu)選苯甲酰氯。該反應(yīng)的非限制性實(shí)例如圖15所示。其他紫杉酰胺類可以通過改變?；噭﹣碇苽?。
然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)苯甲?；襟E進(jìn)行時(shí)隨之會(huì)產(chǎn)生特定的雜質(zhì)。該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)還沒有最后確定，但已發(fā)現(xiàn)其具有1104道爾頓的分子量?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)在后序的純化步驟中很難除去。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)的形成取決于苯甲?；襟E的pH值；因此，采用適度的堿中和胺鹽是非常重要的。在優(yōu)選的替代實(shí)施方式中，將胺鹽溶解在THF中，然后用苯甲酰氯處理，隨后加入pH值約為7的磷酸緩沖溶液使得苯甲?；芤鹤罱K的pH約為4～6。使用磷酸緩沖液來代替過量的堿顯著地減少了雜質(zhì)的形成。
苯甲?；襟E一旦完成(通過HPLC面積測(cè)定胺殘留量＜2％)，通過分離和去除水性磷酸層而得到粗紫杉醇，用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)層，用干燥劑優(yōu)選硫酸鎂(MgSO4)干燥有機(jī)層，然后在4X～6X的己烷或庚烷中沉淀經(jīng)干燥的有機(jī)層。產(chǎn)物沉淀可被容易地過濾和干燥，并適于進(jìn)一步純化。經(jīng)過此過程，可以發(fā)現(xiàn)，干燥后形成了兩種雜質(zhì)。這兩種雜質(zhì)的分子量均為871道爾頓，并且經(jīng)鑒定為紫杉醇的氧雜環(huán)丁烷開環(huán)衍生物。這些衍生物為本領(lǐng)域所熟知，并且已知其是在親電子試劑如酸性氯化物的存在下形成的。因此，可以確定殘量的苯甲酰氯是產(chǎn)生這些雜質(zhì)的原因。
在優(yōu)選的替代實(shí)施方式中，在反應(yīng)完成時(shí)將大約0.5摩爾當(dāng)量的胺，優(yōu)選一級(jí)胺，更優(yōu)選氫氧化銨加入至苯甲?；磻?yīng)溶液中以與殘余的苯甲酰氯反應(yīng)。分離并去除水性層，并將有機(jī)層用適當(dāng)?shù)陌废礈靸纱我陨希看尉S后用飽和NaCl溶液洗滌。然后用干燥劑優(yōu)選硫酸鎂(MgSO4)干燥有機(jī)層，然后將經(jīng)干燥的有機(jī)層在4X～6X的己烷或庚烷中沉淀。經(jīng)過該處理，分子量為871的雜質(zhì)的形成顯著減少。
最終產(chǎn)物和/或分離的中間體可以采用本領(lǐng)域已知的分析技術(shù)進(jìn)行分析，例如紅外(IR)光譜、核磁共振(NMR)譜，例如1H-NMR和13C-NMR，高效液相色譜(HPLC)，例如反相HPLC，和/或質(zhì)譜(MS)，例如電噴霧離子化質(zhì)譜(ES MS)和矩陣-輔助激光吸收離子質(zhì)譜(MALDI-MS)。也可以采用這些技術(shù)的組合，例如HPLC-MS。
在上述方法的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及將例如來自生物質(zhì)或生物質(zhì)提取物的紫杉烷分子的混合物，轉(zhuǎn)化成特定的紫杉烷分子，例如紫杉醇的方法。將紫杉烷分子的混合物轉(zhuǎn)化成特定紫杉烷分子的方法通常與將單一紫杉烷分子轉(zhuǎn)化成另一種單一的紫杉烷分子的方法類似。
實(shí)施例實(shí)施例1下列物質(zhì)可以按如下所述用于本發(fā)明· HPLC(XTerra柱；使用0.05％甲酸的水-乙腈梯度)；UV檢測(cè)；· 紫杉酰胺(500g)· 3L無(wú)水THF；· 7.2g的4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)[1122-58-3]；· 338mL(hünig堿)[7175-49-7]N-乙基二異丙基胺；· 165mL氯代三甲基硅烷(TMSCl)[75-77-4]；· 469g氫化-氯二(環(huán)戊二烯)鋯(Schwartz試劑)；· N-二(羥乙基)甘氨酸溶液(1M)[150-25-4]；· 1L乙酸乙酯；· 350mL的10％硫酸溶液；· 10L甲基叔丁基醚(MTBE)；· 4L的4∶1的MTBE∶THF；· 317g碳酸氫鈉；· 68mL苯甲酰氯[無(wú)苯環(huán)取代的雜質(zhì)]；· 15L庚烷；和· 3L鹽水溶液步驟1在氮?dú)夥障拢?.5L的紫杉酰胺(500g，586mmol)的無(wú)水THF溶液中加入7.2g的DMAP(590mmol)，隨后加入338mL的N-乙基二異丙基胺(hünig堿；1.47mol)；在約1小時(shí)內(nèi)緩慢加入氯代三甲基硅烷(1.47mol)。之后在室溫(RT)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。此時(shí)HPLC(XTerraRP C-18柱；使用0.05％甲酸的水-乙腈梯度)應(yīng)當(dāng)顯示沒有紫杉烷類化合物。將反應(yīng)液冷卻到0℃，然后過濾。將該鹽用500mL無(wú)水THF洗滌。
步驟2將由步驟1得到的溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃，并在氮?dú)夥障戮徛尤胫寥苡?L無(wú)水THF的469g(1.97mol)的氫化-氯二(環(huán)戊二烯)鋯(Schwart試劑)的漿料中。此時(shí)會(huì)有氫溢出。因此反應(yīng)容器應(yīng)當(dāng)足夠大以容納泡沫。將反應(yīng)液在0℃攪拌約4個(gè)小時(shí)，同時(shí)用HPLC進(jìn)行檢測(cè)，令約90％的反應(yīng)完成，并在大量副產(chǎn)物形成之前終止反應(yīng)。
步驟3用N-二(羥乙基)甘氨酸水溶液(1M；2.8L)終止反應(yīng)；分層，并將有機(jī)相用2.8L的第二N-二(羥乙基)甘氨酸溶液洗滌。將所合并的水性層用500mL乙酸乙酯萃取，將所合并的有機(jī)相在充分?jǐn)嚢柘掠?50mL的10％的硫酸溶液處理1小時(shí)。
步驟4將由步驟3獲得的水解混合物加入至10L的MTBE，充分?jǐn)嚢?0分鐘，并過濾。將固體胺鹽用2×2L的4∶1的LMTBE∶THF洗滌。保留LMTBE和LMTBE∶THF溶液以回收未反應(yīng)的紫杉烷。將固體溶解在2L的THF中，然后加入200mL水，隨后加入317g固態(tài)NaHCO3。注意此時(shí)會(huì)產(chǎn)生泡沫。優(yōu)選緩慢加入碳酸氫鈉。加入碳酸氫鈉后將混合物充分?jǐn)嚢?5min。然后，加入68mL苯甲酰氯，將反應(yīng)溶液充分?jǐn)嚢?小時(shí)。然后用3L鹽水來處理反應(yīng)溶液，并分層。將鹽水用500mL乙酸乙酯洗滌一次。合并有機(jī)層并用MgSO4干燥，并過濾。將所得到的紫杉醇溶液加入到15L庚烷中，過濾沉淀并真空干燥過夜，產(chǎn)率為75％～80％(即，大約375g～400g)。紫杉醇的純度為70％～90％，75％～95％，或80％～90％，或90％～95％。如果需要，可以進(jìn)一步純化紫杉醇。
實(shí)施例2本實(shí)施例將對(duì)將主要由紫杉酚C和紫杉酚E組成的紫杉酰胺混合物轉(zhuǎn)化成紫杉酚A(紫杉醇)進(jìn)行說明。
將由2.6％紫杉酚A、4.8％紫杉酚B、54.1％紫杉酚C、0.2％紫杉醇酚D、32.0％紫杉酚E和4.2％紫杉酚F(100g，～117mmol)組成的紫杉酰胺混合物溶解在500mL無(wú)水THF中。在5℃和氮?dú)夥障录尤牍虘B(tài)Schwart試劑(137g，533mmol)并在此溫度進(jìn)行攪拌，并用HPLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。4小時(shí)后通過加入800mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸溶液并攪拌30min使反應(yīng)停止。將有機(jī)層與另外的800mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸溶液一起攪拌30min。將所合并的水性層與150mL乙酸乙酯一起攪拌20min。將THF與乙酸乙酯層合并，并用70mL的10％的H2SO4處理1小時(shí)，隨后緩慢加入1800mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再攪拌30min。過濾紫杉胺鹽并用3∶1的MTBE∶THF洗滌，然后溶解在200mL的THF中。然后加入100mL水、36g的NaHCO3(429mmol)和14mL的苯甲酰氯(234mmol)。1小時(shí)后反應(yīng)完成，并用100mL水洗滌，然后用100mL飽和NaCl溶液洗滌，最后用MgSO4干燥。然后將過濾后的溶液在1200mL庚烷中進(jìn)行沉淀。在過濾和真空干燥后，得到粗紫杉醇(51g，純度為76.5％，產(chǎn)率為44％)。
實(shí)施例3本實(shí)施例將對(duì)利用乙氧基乙基醚的保護(hù)將主要由紫杉酚A和紫杉酚B組成的紫杉酰胺混合物轉(zhuǎn)化成紫杉酚A(紫杉醇)進(jìn)行說明。
將由51.4％紫杉酚A、28.2％紫杉酚B、7.6％紫杉酚C、0.5％紫杉酚D、1.70％紫杉酚E、3.3％紫杉酚F和0.6％紫杉酚G(481.6g，～578.8mmol)組成的紫杉酰胺混合物溶解在2.5L無(wú)水THF中，隨后加入3.63g對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(14.5mmol)和138.4mL乙基乙烯基醚(1.45mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)，在16小時(shí)后完成反應(yīng)。接著將反應(yīng)溶液冷卻至5℃，加入2.03mL三乙胺，隨后加入441.8g固態(tài)Schwart試劑(1.72mol)。將反應(yīng)在5℃下攪拌，并用HPLC監(jiān)測(cè)。4小時(shí)后通過加入2.58L的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸溶液并攪拌30min使反應(yīng)停止。將有機(jī)層與另外的2.58L的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸溶液一起攪拌30min。將所合并的水性層與500mL乙酸乙酯一起攪拌20min。將THF與乙酸乙酯層合并，并用336.7mL的10％的H2SO4處理1小時(shí)，隨后緩慢加入7.5L甲基叔丁基醚(MTBE)并再攪拌1小時(shí)。過濾紫杉胺鹽并溶解在1L的THF中。另外加入85mL的10％的H2SO4并攪拌30min，隨后緩慢加入3L的MTBE然后攪拌30min。過濾胺鹽并用3×1L的3∶1的MTBE∶THF洗滌。然后將胺鹽溶解在1L的THF中。然后加入200mL水，隨后小心地加入212.7g的NaHCO3(2.53mol)。接下來加入80mL的苯甲酰氯(687mmol)并在室溫下攪拌1小時(shí)。接著用水洗滌反應(yīng)溶液，用MgSO4干燥，過濾，并在6L庚烷中沉淀。過濾并真空干燥，得到粗紫杉醇(507g，純度為78.2％，產(chǎn)率為80％)。
實(shí)施例4本實(shí)施例將對(duì)利用乙氧基乙基醚的保護(hù)將紫杉酚C和紫杉酚E組成的紫杉酰胺混合物轉(zhuǎn)化成紫杉酚A(紫杉醇)進(jìn)行說明。
將由2.6％紫杉酚A、4.8％紫杉酚B、54.1％紫杉酚C、0.2％紫杉酚D、32.0％紫杉酚E、4.2％紫杉酚F(10g，～11.7mmol)組成的紫杉酰胺混合物溶解在50mL無(wú)水THF中，隨后加入75mg對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(0.3mmol)和2.8mL乙基乙烯基醚(29.7mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)，在16小時(shí)后完成反應(yīng)。接著將反應(yīng)溶液冷卻至-5℃，并加入13.7g固態(tài)Schwart試劑(53.4mmol)。將反應(yīng)在5℃下攪拌，并用HPLC監(jiān)測(cè)。6小時(shí)后通過加入80mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸并攪拌30min使反應(yīng)停止。將有機(jī)層與另外的80mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸溶液一起攪拌30min。將所合并的水性層與5mL乙酸乙酯一起攪拌20min。將THF與乙酸乙酯層合并，并用7mL的10％的H2SO4處理1小時(shí)，隨后緩慢加入150mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再攪拌1小時(shí)。過濾紫杉胺鹽并溶解在20mL的THF中。另外加入5mL的10％的H2SO4并攪拌30min，隨后緩慢加入60mL的MTBE然后攪拌30min。過濾胺鹽并用3×5mL的3∶1的MTBE∶THF洗滌。然后將胺鹽溶解在20mL的THF中。然后小心地加入5.2g的NaHCO3(61.9mmol)。接下來加入1.4mL的苯甲酰氯(12mmol)并在室溫下攪拌1小時(shí)。接著用水洗滌反應(yīng)溶液，用MgSO4干燥，過濾，并在120mL庚烷中沉淀。過濾并真空干燥，得到粗紫杉醇(5.81g，純度為76％，產(chǎn)率為43.6％)。
實(shí)施例5本實(shí)施例將對(duì)利用三甲基甲硅烷基醚的保護(hù)將主要由紫杉酚B組成的紫杉酰胺混合物轉(zhuǎn)化成紫杉酚A(紫杉醇)進(jìn)行說明。
將由2.5％紫杉酚A、83.1％紫杉酚B、1.9％紫杉酚C、0.7％紫杉酚D、5.8％紫杉酚E、0.3％紫杉酚F和0.9％紫杉酚G(10g，～12mmol)組成的紫杉酰胺混合物溶解在30mL無(wú)水THF中，隨后加入72mg的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.59mmol)、5.13mL二異丙基乙基胺(DIPEA)(29.43mmol)和3.72mL氯代三甲基硅烷(TMS-Cl)(29.31mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)，在1小時(shí)后完成反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并過濾(去除胺鹽酸鹽)。在0℃在氮?dú)夥障?，將濾液加入至溶于20mL無(wú)水THF的8.44g的Schwartz試劑(32.83mmol)的漿料中。4小時(shí)后通過加入50mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸并攪拌30min使反應(yīng)停止。將有機(jī)層與另外的50mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸一起攪拌30min。將所合并的水性層與10mL乙酸乙酯一起攪拌20min。將THF與乙酸乙酯層合并，并用7mL的10％的H2SO4處理1小時(shí)，隨后緩慢加入210mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再攪拌30min。過濾胺鹽并溶解在30mL的THF和2mL的水中，然后小心地加入7.4g的NaHCO3(88.1mmol)。然后加入1.36mL苯甲酰氯(12mmol)，并在室溫下將反應(yīng)攪拌15min。然后用20mL飽和NaCl溶液洗滌反應(yīng)液，并用MgSO4干燥，過濾，并在120mL庚烷中沉淀。過濾并真空干燥，得到粗紫杉醇(9.28g，純度為87.8％，產(chǎn)率為86.6％)。
實(shí)施例6本實(shí)施例將對(duì)利用三甲基甲硅烷基醚的保護(hù)將主要由紫杉酚A組成的紫杉酰胺混合物轉(zhuǎn)化成紫杉酚A(紫杉醇)進(jìn)行說明。
將由79.2％紫杉酚A、17.4％紫杉酚B、1.6％紫杉酚C和0.3％紫杉酚E(2.5g，～2.9mmol)組成的紫杉酰胺混合物溶解在7.5mL無(wú)水THF中，隨后加入18mg的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.13mmol)、1.54mL二異丙基乙基胺(DIPEA)(8.8mmol)和1.1mL氯代三甲基硅烷(TMS-Cl)(8.7mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)，在1小時(shí)后完成反應(yīng)。然后，過濾反應(yīng)混合物(去除胺鹽酸鹽)。在5℃在氮?dú)夥障?，將濾液加入至2.26g的Schwart試劑(8.8mmol)的3.3mL無(wú)水THF的漿料中。4小時(shí)后通過加入13mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸并攪拌30min使反應(yīng)停止。將有機(jī)層與另外的13mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸攪拌30min。將所合并的水性層與2.5mL乙酸乙酯一起攪拌20min。將THF與乙酸乙酯層合并，并用1.75mL的10％的H2SO4處理1小時(shí)，隨后緩慢加入65mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再攪拌30分鐘。過濾胺鹽并溶解在10mLTHF和0.41mL苯甲酰氯(3.5mmol)中，加入2.5mL飽和NaCl溶液和12.5mL的pH7的磷酸緩沖液，并在室溫下攪拌15min。接著用0.17mL濃縮氫氧化銨處理反應(yīng)溶液，攪拌15min。然后用5mL飽和NaCl溶液洗滌溶液。將所分離的有機(jī)層用超過1.25g的MgSO4干燥，過濾，并在73mL庚烷中沉淀。過濾并真空干燥，得到粗紫杉醇(2.3g，純度為80.9％，產(chǎn)率為76.5％)。
實(shí)施例7本實(shí)施例將對(duì)由N-甲基紫杉酚A向N-甲基紫杉酚C的轉(zhuǎn)化進(jìn)行說明。
將N-甲基紫杉酚A(3.5g，4.0mmol)的樣品溶解在10mL無(wú)水THF中，隨后加入30mg的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.24mmol)、2.0mL二異丙基乙基胺(DIPEA)(11.5mmol)和1.4mL氯代三甲基硅烷(TMS-Cl)(11.4mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)液，在1小時(shí)后完成反應(yīng)。然后過濾反應(yīng)混合物(去除胺鹽酸鹽)。在0℃在氮?dú)夥障?，將濾液加入至3.0g的Schwartz試劑(11.8mmol)的5mL無(wú)水THF的漿料中。4小時(shí)后通過加入18mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸溶液并攪拌30min使反應(yīng)停止。將有機(jī)層與另外的18mL的1M的N-二(羥乙基)甘氨酸一起攪拌30min。將所合并的水性層與7mL乙酸乙酯一起攪拌20min。將THF與乙酸乙酯層合并，并用2.2mL的10％的H2SO4處理1小時(shí)，隨后緩慢加入83mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再攪拌30分鐘。過濾胺鹽并溶解在12mL的THF和0.6mL己酰氯(4.0mmol)，將3.1mL飽和NaCl溶液和17mL的pH7的磷酸緩沖液加入，并將反應(yīng)液在室溫下攪拌15min。接著用0.22mL濃縮的氫氧化銨處理反應(yīng)溶液，并攪拌15min。然后用6mL飽和NaCl溶液洗滌溶液。將所分離的有機(jī)層用超過1.7g的MgSO4干燥，過濾，并在95mL庚烷中沉淀。過濾并真空干燥，得到粗紫杉醇(2.83g，產(chǎn)率為75％)。
在整個(gè)發(fā)明書中，所述組合物為具有、包括或含有特定的成分；所述方法為具有、包括或含有特定的步驟，可以預(yù)見的是，本發(fā)明組合物可以基本由所述成分組成或含有所述成分。本發(fā)明方法可以基本由所述步驟組成或包括所述步驟。此外，應(yīng)當(dāng)理解步驟的順序和進(jìn)行操作的順序并不重要的，只要本發(fā)明仍然可行即可。此外，兩步或兩步以上的步驟或操作可以同時(shí)進(jìn)行。
本文所引用的每一篇專利或非專利文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容均明確地以參考的方式在此引入。
本發(fā)明包括不背離本發(fā)明的精神和必要特征的其他的實(shí)施方式。因此應(yīng)當(dāng)理解上述的實(shí)施方式僅在于說明本發(fā)明的各個(gè)方面而非限制本發(fā)明。發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書界定而非根據(jù)上述說明書界定，所有包含在權(quán)利要求書的意思和范圍內(nèi)的變化形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
并且，本發(fā)明可以適當(dāng)?shù)匕ㄔ诖怂龅囊睾椭苽洳襟E，或由在此所述的要素和制備步驟組成或基本由在此所述的要素和制備步驟組成。另外，本發(fā)明也可以適當(dāng)?shù)厝鄙僭诖怂峒盎蛭刺峒暗囊鼗虿襟E而實(shí)現(xiàn)。
權(quán)利要求
1.用于制備紫杉烷或其前體或其類似物的化合物，該化合物包括 其中，R2是H、Ac或保護(hù)基團(tuán)；R3是H、木糖基或保護(hù)基團(tuán)；R4是H或保護(hù)基團(tuán)；RN是H或烷基；和X＝去質(zhì)子化的硫酸。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為固體形式。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，所述化合物為基本純化的固體形式。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是Ac且R3是H。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H且R3是H。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是Ac和R3是木糖基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H且R3是木糖基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是三甲基甲硅烷基。
13.一種制備紫杉烷鹽的方法，該方法包括以下步驟(i)將紫杉亞胺與溶劑接觸；和(ii)使紫杉亞胺與含硫的酸接觸；所述的紫杉亞胺具有如下通式 并且，對(duì)于圖2請(qǐng)采用在圖1中所使用的結(jié)構(gòu)，圖1是1和2的校正結(jié)構(gòu)；其中，R1＝烷基、芳基、羰基或醚基；R2＝H、烷基、芳基、酯基、醚基或保護(hù)基團(tuán)；R3＝H、烷基、芳基、醚基、酯基、木糖基或保護(hù)基團(tuán)；R4＝H或保護(hù)基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中R1＝烷基或芳基；R2＝H、Ac或保護(hù)基團(tuán)；R3＝H、木糖基或保護(hù)基團(tuán)；和R4＝H或保護(hù)基團(tuán)。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R1是C6H5、CH3CH＝C(CH3)、n-C5H11或O＝CCH3。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R1是C6H5。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R1是CH3CH＝C(CH3)。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R1是n-C5H11。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R2是Ac，R3是H，且R4是H。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R2是H，R3是H，且R4是H。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R2是Ac，R3是木糖基，且R4是H。
22.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R2是H，R3是木糖基，且R4是H。
23.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R2、R3和R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
24.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R3和R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
25.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
26.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
27.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R4是三甲基甲硅烷基。
28.如權(quán)利要求13所述的方法，所述方法還包括使紫杉亞胺與逆溶劑接觸的步驟；其中所述溶劑的極性高于所述逆溶劑。
29.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述溶劑包括四氫呋喃(THF)。
30.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述逆溶劑包括甲基叔丁基醚(MTBE)。
31.如權(quán)利要求13所述的方法，所述方法還包括使紫杉酰胺與過渡金屬還原劑接觸的步驟。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述過渡金屬還原劑選自Schwartz試劑(氫化-氯茂鋯)、Schwartz試劑類似物、Schwartz試劑衍生物、含鈦還原劑、含鉿還原劑、含鈮還原劑和含鉬還原劑。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述過渡金屬還原劑包括氫化-氯茂鋯。
34.由紫杉烷混合物制備紫杉烷的方法，該方法包括(i)使紫杉酰胺混合物與過渡金屬還原劑接觸以得到紫杉亞胺混合物；(ii)使所述紫杉亞胺與溶劑接觸；(iii)使所述紫杉亞胺與酸接觸得到紫杉胺；和(v)使所述紫杉胺與至少一種?；噭┙佑|以生成紫杉烷。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述過渡金屬還原劑選自Schwartz試劑(氫化-氯茂鋯)、Schwartz試劑類似物、Schwartz試劑衍生物、含鈦還原劑、含鉿還原劑、含鈮還原劑和含鉬還原劑。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述過渡金屬還原劑包括氫化-氯茂鋯。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中紫杉亞胺包括 其中，R1＝烷基、芳基、羰基或醚基；R2＝H、烷基、芳基、酯基、醚基或保護(hù)基團(tuán)；R3＝H、烷基、芳基、醚基、酯基、木糖基或保護(hù)基團(tuán)；R4＝H或保護(hù)基團(tuán)。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R1＝烷基或芳基。R2＝H、Ac或保護(hù)基團(tuán)；R3＝H、木糖基或保護(hù)基團(tuán)；和R4＝H或保護(hù)基團(tuán)。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R1是C6H5，CH3CH＝C(CH3)、n-C5H11或O＝CCH3。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R1是C6H5。
41.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R1是CH3CH＝C(CH3)。
42.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R1是n-C5H11。
43.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R2是Ac，R3是H，且R4是H。
44.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R2是H，R3是H，且R4是H。
45.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R2是Ac，R3是木糖基，且R4是H。
46.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R2是H，R3是木糖基，且R4是H。
47.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R2，R3和R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
48.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R3和R4是選自由三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
49.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
50.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R4是選自由三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
51.如權(quán)利要求37所述的方法，其中R4是三甲基甲硅烷基。
52.如權(quán)利要求34所述的方法，所述方法還包括使紫杉亞胺與逆溶劑接觸的步驟，其中所述溶劑的極性高于所述逆溶劑。
53.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述溶劑包括四氫呋喃(THF)。
54.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述逆溶劑選自甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、庚烷、己烷、甲苯和三氟甲苯。
55.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述逆溶劑包括甲基叔丁基醚(MTBE)。
56.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述過渡金屬還原劑選自Schwartz試劑(氫化-氯茂鋯)、Schwartz試劑類似物、Schwartz試劑衍生物、含鈦還原劑、含鉿還原劑、含鈮還原劑和含鉬還原劑。
57.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述過渡金屬還原劑包括氫化-氯茂鋯。
58.如權(quán)利要求34所述的方法，所述方法還包括使紫杉亞胺和/或胺混合物與螯合劑接觸的步驟。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述螯合劑包括能夠有效螯合過渡金屬的螯合劑。
60.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的螯合劑選自N-二(羥乙基)甘氨酸、乙二銨四乙酸(EDTA)、乙二醇(雙)氨基乙基醚四乙酸(EGTA)、1，2-雙-(鄰氨基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸(BAPTA)、N，N，N′，N′-四-(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、次氮基三乙酸、TIRON，及其類似物。
61.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述螯合劑包括N-二(羥乙基)甘氨酸。
62.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是去質(zhì)子化的硝酸或其他含氮的酸。
63.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是去質(zhì)子化的含硫的酸。
64.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是除去三氟乙酸以外的去質(zhì)子化的羧酸。
65.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是去質(zhì)子化的磷酸或任何含磷的酸。
66.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是去質(zhì)子化的酒石酸。
67.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是去質(zhì)子化的高氯酸。
68.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是去質(zhì)子化的對(duì)甲苯磺酸，所述的化合物為固體形式。
69.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是去質(zhì)子化的苦味酸。
70.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是除去鹽酸以外的去質(zhì)子化的含有鹵素的酸。
71.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚A。
72.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚B。
73.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚C。
74.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚D。
75.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚E。
76.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚F。
77.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚G。
78.如權(quán)利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是多西紫杉酚。
79.制備紫杉亞胺或紫杉亞胺鎓化合物的方法，該方法包括如下步驟(i)使紫杉酰胺與含過渡金屬的化合物接觸得到紫杉亞胺鎓化合物，包括 其中R1為氫；R2為氫、酰基或羥基保護(hù)基團(tuán)；R4為乙酸酯基；R7為氫、烷基、芳基、酯基、醚基、糖苷基、氧代基團(tuán)或羥基保護(hù)基團(tuán)；R10為氫、烷基、芳基、酯基、醚基或羥基保護(hù)基團(tuán)；R2′為氫、羥基保護(hù)基團(tuán)、烷基、芳基、酯基、醚基或乙烯基；RN是烷基；RAC是烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、醚基、雜環(huán)基團(tuán)、?；蛞蚁┗?。
80.一種制備紫杉烷鹽的方法，該方法包括如下步驟(i)將紫杉亞胺與溶劑接觸；和(ii)將紫杉亞胺與去質(zhì)子化的含氮的酸、去質(zhì)子化的含磷的酸、酒石酸、高氯酸、去質(zhì)子化的含磷的酸、去質(zhì)子化的苦味酸、對(duì)位去質(zhì)子化的對(duì)甲苯磺酸或除去鹽酸以外的去質(zhì)子化的含有鹵素的酸接觸。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中紫杉亞胺包括 其中，R1＝烷基、芳基、羰基或醚基。R2＝H、烷基、芳基、酯、醚基或保護(hù)基團(tuán)。R3＝H、烷基、芳基、醚、酯、木糖基或保護(hù)基團(tuán)；R4＝H或保護(hù)基團(tuán)。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括使紫杉亞胺與逆溶劑接觸的步驟。
83.如權(quán)利要求80所述的方法，其中R1＝烷基或芳基。R2＝H、Ac或保護(hù)基團(tuán)；R3＝H、木糖基或保護(hù)基團(tuán)；和R4＝H或保護(hù)基團(tuán)。
84.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R1是C6H5、CH3CH＝C(CH3)、n-C5H11或O＝C(CH3)。
85.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R1是C6H5。
86.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R1是CH3CH＝C(CH3)。
87.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R1是n-C5H11。
88.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R2是Ac，R3是H，且R4是H。
89.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R2是H，R3是H，且R4是H。
90.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R2是Ac，R3是木糖基，且R4是H。
91.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R2是H，R3是木糖基，且R4是H。
92.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R2、R3和R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
93.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R3和R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
94.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
95.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R4是選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保護(hù)基團(tuán)。
96.如權(quán)利要求81所述的方法，其中R4是三乙基甲硅烷基。
97.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述溶劑的極性高于所述逆溶劑。
98.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述溶劑包括四氫呋喃(THF)。
99.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述反溶劑含有甲基叔丁基醚(MTBE)。
100.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述紫杉亞胺通過使紫杉胺與過渡金屬還原劑接觸制備。
101.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備紫杉酚A。
102.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備紫杉酚B。
103.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備紫杉酚C。
104.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備紫杉酚D。
105.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備紫杉酚E。
106.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備紫杉酚F。
107.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備紫杉酚G。
108.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備多西紫杉醇。
109.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制備諾娜泰柯塞爾(nonataxel)。
110.一種制備紫杉亞胺的方法，該方法包括以下步驟(i)將紫杉酰胺與過渡金屬還原劑接觸。
111.如權(quán)利要求110的所述方法，其中所述過渡金屬還原劑選自Schwartz試劑(氫化-氯茂鋯)、Schwartz試劑類似物、Schwartz試劑衍生物、含鈦還原劑、含鉿還原劑、含鈮還原劑和含鉬還原劑。
112.如權(quán)利要求110所述的方法，其中所述過渡金屬還原劑包括氫化-氯茂鋯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種將紫杉酰胺轉(zhuǎn)化成紫杉醇或其他紫杉烷類化合物的方法和組合物，本發(fā)明方法包括(i)選擇性保護(hù)紫杉酰胺上的至少一個(gè)OH基；(ii)使紫杉酰胺與過渡金屬化合物反應(yīng)以還原酰胺；(iii)使經(jīng)還原的酰胺與能夠充分去除過渡金屬的試劑接觸；(iv)將經(jīng)還原的酰胺在溶液中與水解量的酸反應(yīng)以生成紫杉胺鹽；(v)加入足量的溶劑以使胺鹽結(jié)晶；(vi)將紫杉胺鹽轉(zhuǎn)化成紫杉醇或其他紫杉烷類化合物。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1688564SQ03823660
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月4日
發(fā)明者詹姆斯·H·約翰遜, 雷克斯·T·加勒格, 王大升, 約翰·S·尤哈姆 申請(qǐng)人:天然醫(yī)藥品公司