專(zhuān)利名稱(chēng)：治療肥胖和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的選擇性d的制作方法
涉及本申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求U.S.在先申請(qǐng)60/406,856(2002年8月29日提交)的利益。
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及用作D1/D5受體拮抗劑的生物電子等排雜環(huán)化合物，含有所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物治療肥胖，代謝疾病和CNS疾病的方法。
發(fā)明的背景大量的研究涉及肥胖，尼古丁成癮和物質(zhì)濫用。涉及肥胖和成癮的健康方面的社會(huì)消費(fèi)是相當(dāng)高的，因此需要提供一種抑制易感染患者對(duì)食品和其它物質(zhì)嗜欲的物質(zhì)。
用于能夠減少嗜欲的物質(zhì)應(yīng)該不產(chǎn)生顯著的生理作用，例如不刺激情緒或提高血壓或心率用其它物質(zhì)代替某一濫用的物質(zhì)能夠達(dá)到這種效果。當(dāng)患者反復(fù)和再次濫用物質(zhì)時(shí)，使患者不再濫用物質(zhì)的化合物還應(yīng)該不惡化由于濫用物質(zhì)引起的生理征兆，用于能夠降低嗜欲的物質(zhì)還應(yīng)該不產(chǎn)生顯著的副作用，例如煩躁，坐立不安或僵硬。
除了肥胖和上述疾病以外，還強(qiáng)烈地需要有效地治療，改進(jìn)和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的藥物，例如強(qiáng)迫觀念與行為疾病，軀體形疾病，聯(lián)想散漫疾病，飲食疾病，沖動(dòng)控制疾病，拔毛發(fā)痹和孤獨(dú)癥。被認(rèn)為是所有精神病學(xué)中最普遍的強(qiáng)制性疾病(“OCD”)在美國(guó)人口中占2-3％，OCD的特征是焦慮性瞻妄和干擾的思想方法(例如害怕弄臟和細(xì)菌，懷疑或不確定懷疑將來(lái)受到傷害，要求勻稱(chēng)等)，這導(dǎo)致儀式的和/或無(wú)理性的行為(例如經(jīng)常檢查，洗滌，按摩，計(jì)算等)，參見(jiàn)Hollander等人的J.Clin.Psychiatry 57(Suppl.8)，pp.3-6(1996)。
軀體形疾病(例如畸形恐怖疾病和疑病)的特征是對(duì)人表情或身體條件的非正常偏見(jiàn)，例如身體的畸形恐怖疾病是假想偏見(jiàn)或表情輕微缺陷，很多身體畸形恐怖疾病患者由于其非正常偏見(jiàn)疲憊不堪，對(duì)日常生活的社會(huì)，職業(yè)或其它重要方面有極大的損害。參見(jiàn)Philips，J.Clin.Psychiatry 57(suppl.8)，pp.61-64(1996)。疑病的特征是堅(jiān)持深信身體有病或似乎有病，很多疑病患者由于疾病的偏見(jiàn)不能工作或從事普通的活動(dòng)。
聯(lián)想散漫疾病(例如失去人性)的特征是突然臨時(shí)改變本性，記憶或意識(shí)，忘記通常積累的記憶或患者支配本性的個(gè)性部分，失去人性疾病是一種聯(lián)想散漫疾病，它的特征是一次或多次發(fā)作失去人性(感覺(jué)非現(xiàn)實(shí)和對(duì)自己或他人身體映象的陌生理解)。
飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏，易餓和狂吃)的特征是避免飲食的非正常沖動(dòng)或消耗非正常大量食品的不能控制的沖動(dòng)，這種疾病不僅影響社會(huì)生活，而且影響患者的身體健康。
沖動(dòng)控制疾病(例如病理學(xué)賭博，強(qiáng)迫性購(gòu)物，性沖動(dòng)和盜竊癖)的特征是偏見(jiàn)和沒(méi)有能力避免重復(fù)社會(huì)不能接受的或非正常超過(guò)社會(huì)常態(tài)的各種行為。
拔毛發(fā)痹是習(xí)慣性的拔毛發(fā)，經(jīng)常出現(xiàn)在兒童時(shí)代，參見(jiàn)MerckIndex，15t Edition(1987)；Christenson，Gary；O′Sullivan，Richard，TrichotillomaniaRational treatment options，CNS Drugs(1996)，6(1)，23-34；Tukel R；Keser V；Karali N T；Olgun T O；Calikusu C.，拔毛發(fā)痹和強(qiáng)迫觀念和行為疾病臨床特征比較JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS(2001 Sep-Oct)，15(5)，433-41；du Toit P L；van Kradenburg J；Niehaus D J；Stein D J，拔毛發(fā)的特征和現(xiàn)象學(xué)非典型的探測(cè)，COMPREHENSIVE PSYCHIATRY(2001May-Jun)，42(3)，247-56。
孤獨(dú)癥是以自身偏見(jiàn)和能夠感知某些損害或以正常方式對(duì)外界刺激作出反應(yīng)為特征的疾病，很多孤獨(dú)癥患者不能和其它人進(jìn)行平常的交流。
考慮到所述疾病的悲慘和虛弱情況，強(qiáng)烈地需要有效治療所述疾病的藥物治療。
發(fā)明的概述在其很多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供作為D1/D5受體拮抗劑的一類(lèi)新的生物電子等排雜環(huán)化合物，制備所述化合物的方法，含有一種或一種以上所述化合物的藥物組合物，制備含有一種或一種以上所述化合物的藥物組合物或配方的方法，以及使用所述化合物或藥物組合物治療，預(yù)防，抑制或改善肥胖，代謝疾病，CNS疾病或與肥胖有關(guān)的疾病的方法。
一方面本申請(qǐng)?zhí)峁┗衔锘蛩龌衔锏乃帉W(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述化合物具有式I的通式 式I其中p是0，1或2，當(dāng)p是0時(shí)，連接(V)p的碳原子不彼此連接，而是連接氫；G是氫，鹵素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羥基，烷氧基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，三氟甲基或三氟甲氧基；V是-CH2-；X是選自以下的基團(tuán)CH，C(烷基)，CCF3和N；Y是選自以下的基團(tuán)CH，C(烷基)和N；R1是氫，烷基，烯丙基，環(huán)烷基或環(huán)烷基(烷基)；R2是氫或1-4個(gè)相同或不同的取代基，每個(gè)R2獨(dú)立地選自以下基團(tuán)鹵素，烷基，烷硫基，烷基磺?；u基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，雜芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6；R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基或氫；R4是芳基，R10-取代的芳基，雜芳基，烷基或氫，或R3，R4和-NR3R4中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R8-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，-C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基，或R5，R6和NR5R6中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R8-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R7是氫，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氫，芳基，烷基，芳基烷基或雜芳基；R9是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基；R10選自以下的基團(tuán)芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺?；蓟酋；?，雜芳磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳基烷硫基，雜芳基烷硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氫，烷基，芳基和芳基烷基；R11是氫，烷基或芳基烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13；R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基。
另一方面本申請(qǐng)?zhí)峁┗衔锘蛩龌衔锏乃帉W(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述化合物具有式II的通式； 式II
其中p是0，1或2，當(dāng)p是0時(shí)，連接(V)p的碳原子彼此不連接，而是連接氫；G是氫，鹵素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羥基，烷氧基，烷基亞磺酰基烷基磺?；谆蛉籽趸?；V是-CH2-；W選自以下的基團(tuán)O，S，NH和N(烷基)；Z選自以下的基團(tuán)NH，N(烷基)，S和O；R1是氫，烷基，烯丙基，環(huán)烷基或環(huán)烷基(烷基)；R2是氫或1-4個(gè)相同或不同的取代基，每個(gè)R2獨(dú)立地選自以下基團(tuán)鹵素，烷基，烷硫基，烷基磺酰基，羥基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，雜芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基或氫；R4是芳基，R10-取代的芳基，雜芳基，烷基或氫，或R3，R4和-NR3R4中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R8-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基，或R5，R6和-NR5R6中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R3-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R7是氫，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氫，芳基，烷基，芳基烷基或雜芳基；R9是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基；R10選自以下的基團(tuán)芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳基羥基，芳烷氧基，?；?，芳?；u素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，磺?；s芳基磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)氫，烷基，芳基和芳烷基；R11是氫，烷基或芳烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13和R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基。
化合物式I和II能夠用作D1/D5受體拮抗劑，并且能夠用于治療CNS疾病，代謝疾病如肥胖和飲食疾病如食欲過(guò)盛。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及治療肥胖的藥物組合物，該藥物組合物包括肥胖治療的化合物式I或II或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式I和II表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中各基團(tuán)如上述。
在式I和II的優(yōu)選實(shí)施方案中，G是鹵素，R1是氫，烷基，環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基且R2是氫。
在另一式I和II的優(yōu)選的實(shí)施方案中，G是氯。
在另一式I和II的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是氫或甲基。
優(yōu)選的一組化合物見(jiàn)表1。
式I和II的化合物可以作為外消旋混合物或?qū)τ丑w純化合物給藥。
在上文及本發(fā)明全部公開(kāi)內(nèi)容中，除了另有說(shuō)明，以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)該按照以下的含義理解“患者”包括人類(lèi)和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人類(lèi)和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指脂肪族烴基，可以是直鏈的或支鏈的，鏈中含有約1-20個(gè)碳原子的烴基，優(yōu)選鏈中含有約1-12個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的烷基。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基如甲基，乙基或丙基連接到直鏈烷基的烷基鏈上?！暗图?jí)烷基”是指鏈中具有約1-6個(gè)碳原子的烷基，可以是直鏈的或支鏈的。術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基基團(tuán)的非限定型實(shí)例包括甲基，乙基，正-丙基，異-丙基和叔-丁基。
“芳基”是指芳香單環(huán)或多環(huán)體系，其中含有約6-14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6-10個(gè)碳原子。芳基能夠任選被本文定義的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的“環(huán)系取代基”取代。合適的芳基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指芳香的單環(huán)或多環(huán)體系，含有約5-14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是碳以外的元素，例如是單獨(dú)或連接一起的氮，氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5-6個(gè)環(huán)原子，“雜芳基”能夠任選被如本文定義的相同或不同的一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代。芳香基名前的前綴氮雜，硫雜或氧雜是指至少一個(gè)氮，氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基中的氮原子能夠任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。
合適的雜芳基的非限定性實(shí)例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，異噁唑基，異噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，噠嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，異喹唑啉基，苯并氮雜吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基基團(tuán)，其中的芳基和烷基如上所述，優(yōu)選的芳烷基含有低級(jí)烷基基團(tuán)，合適的芳烷基的非限定性實(shí)例包括芐基，2-苯基乙基和萘基甲基，通過(guò)烷基連接到母體部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基基團(tuán)，其中的烷基和芳基如上所述，優(yōu)選的烷基芳基含有低級(jí)烷基基團(tuán)，烷基芳基基團(tuán)的非限定項(xiàng)實(shí)例包括甲苯基，通過(guò)芳基連接到母體部分。
“環(huán)烷基”是指非芳香單環(huán)或多環(huán)體系，含有約3-10個(gè)碳原子，優(yōu)選約3-10個(gè)碳原子。
優(yōu)選的環(huán)烷基含有約3-7個(gè)環(huán)原子，環(huán)烷基能夠任選被如上定義的相同或不同的一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括1-十氫化萘基，降冰片基，金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基烷基基團(tuán)，合適的環(huán)烷基烷基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基，通過(guò)烷基連接于母體部分。
“鹵素”是指氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴，更優(yōu)選氟和氯?！胞u”是指氟，氯，溴或碘基團(tuán)，優(yōu)選氟，氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“環(huán)系取代基”是指連接于芳香或非芳香環(huán)系的取代基，例如取代了環(huán)系中的適當(dāng)?shù)臍?。環(huán)系取代基可以相同或不同的，每個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳酰基，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺?；蓟酋；s芳基磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，獨(dú)立地選自氫，烷基，芳基和芳烷基。
“雜環(huán)基”是指非芳香飽和單環(huán)或多環(huán)體系，其中含有約3-10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-10個(gè)環(huán)原子，其環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子是碳以外的元素，例如單獨(dú)或連接在一起的氮，氧或硫沒(méi)有臨近的氧和/或硫存在于環(huán)系中。優(yōu)選的雜環(huán)含有約5-6個(gè)環(huán)原子，雜環(huán)基字根前的氮雜，氧雜或硫雜是指至少一個(gè)氮，氧或硫原子作為環(huán)原子存在雜環(huán)基能夠任選被一個(gè)或多個(gè)本文定義的相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，雜環(huán)中的氮或硫原子能夠任選被氧化為N-氧化物或S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)的非限定性實(shí)例包括哌啶基，吡咯啉基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑啉基，1，4-二噁烷基，四氫呋喃基，吡咯烷基和四氫噻吩基等。
“雜芳烷基”是指雜芳烷基基團(tuán)，其中的雜芳基和烷基定義如前，優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基，合適的雜芳烷基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括吡啶甲基，喹啉-3-基甲基，通過(guò)烷基連接于母體部分。
“羥基烷基”是指HO-烷基，其中的烷基如上所述，優(yōu)選的羥基烷基含有低級(jí)烷基，合適的羥基烷基的非限定性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-，烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)定義如前所述，通過(guò)羰基連接于母體部分，優(yōu)選的?；械图?jí)烷基，合適的?；姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括甲?；?，乙?；捅；?。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基定義如前所述，通過(guò)羰基連接于母體部分，合適的芳?；姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括芐酰基和萘甲?；?br> “烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述，合適的烷氧基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基和正-丁氧基，通過(guò)醚氧基團(tuán)連接于母體部分。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中的芳基基團(tuán)如前所述，合適的芳氧基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基，通過(guò)醚氧基團(tuán)連接于母體部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述，合適的烷硫基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基，通過(guò)硫連接于母體部分。
“芳硫基”是指芳基-S-基團(tuán)，其中的芳基基團(tuán)如前所述，合適的芳硫基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基，通過(guò)硫連接于母體部分。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中的芳烷基基團(tuán)如前所述，合適的芳烷硫基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括芐硫基，通過(guò)硫連接于母體部分。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)，合適的烷氧羰基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲氧羰基和乙氧羰基，通過(guò)羰基連接于母體部分。
“芳氧羰基”是指芳基-O-C(O)-基團(tuán)，合適的芳氧羰基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯氧羰基和萘氧羰基，通過(guò)羰基連接于母體部分。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)，合適的芳烷氧羰基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括芐氧羰基，通過(guò)羰基連接于母體部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述，合適的烷硫基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括乙硫基，異-丙硫基和庚硫基，通過(guò)硫連接于母體部分。
“烷基亞磺酰基”是指烷基-S(O)-基團(tuán)，優(yōu)選的基團(tuán)是其中的烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)，通過(guò)亞磺?；B接于母體部分。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O)2-基團(tuán)，優(yōu)選的是其中的烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)，通過(guò)磺酰基連接于母體部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-基團(tuán)，通過(guò)磺?；B接于母體部分。
術(shù)語(yǔ)“取代的”是指所指原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被指定的基團(tuán)取代，條件是在存在環(huán)境下不超過(guò)所指原子的正常價(jià)鍵，以及取代的結(jié)果產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，取代基的結(jié)合和/或各種變化僅僅在這種結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指化合物足以穩(wěn)定能夠從反應(yīng)混合物中以有用的純度分離出來(lái)，并且能夠成為有效的治療藥物。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指用特定的基團(tuán)，自由基或組成部分任選地取代。
應(yīng)該注意在本文、方案、實(shí)施例和表格中的任何有不飽和價(jià)鍵的雜原子是假設(shè)具有氫原子以滿足其價(jià)鍵。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被指出是“被保護(hù)的”時(shí)，其含義是該基團(tuán)處于已經(jīng)被修飾的形式，以便當(dāng)化合物反應(yīng)時(shí)防止在保護(hù)位置發(fā)生不希望的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，并且可以參考標(biāo)準(zhǔn)的教科書(shū)，例如，T.W.Greene等人的Protective Groupsin organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
當(dāng)任何變量(例如芳基，雜環(huán)，R2等)在任何成分或在式I和II中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義是和每另一次出現(xiàn)的定義不相關(guān)的。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包括含有特定數(shù)量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何由直接或間接以特定數(shù)量的特定成分結(jié)合得到的產(chǎn)品。
本文也包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物，本文使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指化合物是藥物前體，當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)能夠由于代謝或化學(xué)過(guò)程經(jīng)過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生化合物式I和II，或其鹽和/或溶劑化物。關(guān)于前藥的論述記載于T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14，A.C.S；Symposium Series，Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，兩者均作為本文的參考。
“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物和一個(gè)或多個(gè)溶劑分子物理結(jié)合的產(chǎn)品，所述的物理結(jié)合包括各種程度的離子鍵和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵。在某些情況下溶劑化物可以被分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入到結(jié)晶固體的晶格中的時(shí)候?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限定性實(shí)例包括乙醇化物，甲醇化物等，“水合物”是其中溶劑分子是H2O的溶劑化物。
“有效量的”或“治療有效量的”是指能夠有效地結(jié)抗多巴胺受體的本發(fā)明化合物或組合物的數(shù)量，并且能夠產(chǎn)生所需的治療，改善和預(yù)防效果。
化合物式I和II能夠形成鹽，它們也屬于本發(fā)明的范圍。除了另有說(shuō)明以外，指出化合物式I和II時(shí)應(yīng)該理解為包括其鹽。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”是指和無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及和無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外當(dāng)化合物式I和II含有堿性部分(例如但是不限定于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如羧酸)時(shí)形成的兩性離子(“內(nèi)鹽”)也包括在本文使用的在術(shù)語(yǔ)“鹽”的范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的(即非毒性，生理學(xué)可接受的)鹽是優(yōu)選的，雖然也可以使用其它鹽。
化合物式I和II的鹽例如可以將化合物式I和II與一定數(shù)量(例如當(dāng)量數(shù)量)的酸或堿反應(yīng)制備，反應(yīng)在諸如鹽能夠沉淀的介質(zhì)中進(jìn)行，或者在含水介質(zhì)中進(jìn)行，隨后凍干。
酸加成鹽的實(shí)例例如包括乙酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，延胡索酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽等。此外通常被認(rèn)為適合能夠從堿性藥物化合物形成藥學(xué)上可用鹽的酸記載于例如Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19 S.(Berge等人)；International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217(P.Gould)；ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York(Anderson等人)；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，他們的網(wǎng)點(diǎn))所述公開(kāi)作為本文的參考。
堿性鹽的實(shí)例包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉，鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，和有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)如二環(huán)己基胺，叔-丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸，賴氨酸等形成的鹽。堿性的含氮基團(tuán)可以用低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基，乙基，丁基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(如二甲基，二乙基和二丁基硫酸酯)，長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸烷基，十二烷基，十八烷基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)等季銨化。
上述所有酸性鹽和堿性鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且所有酸性鹽和堿性鹽都被認(rèn)為是相當(dāng)于本發(fā)明目的游離形式的相應(yīng)化合物。
化合物式I和II及其鹽和溶劑化物能夠以它們的互變異構(gòu)體形式存在(例如酰銨和亞氨基醚)。所有這些互變異構(gòu)體形式都屬于本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽和溶劑化物)的所有的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體等)，例如由于存在各種取代基的不對(duì)稱(chēng)碳形成的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(它們甚至在沒(méi)有不對(duì)稱(chēng)碳時(shí)也可以存在)，旋轉(zhuǎn)形式，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式均屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體例如可以是基本上不包括另一異構(gòu)體，或者是例如和另一異構(gòu)體混合的外消旋體，或其它選擇的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的手性中心用IUPAC 1974推薦規(guī)定的S或R構(gòu)型表示。使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”，“溶劑化物”，“前藥”等同樣適用本發(fā)明化合物的對(duì)映體，立體異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，外消旋體或前藥的鹽，溶劑化物和前藥。
化合物式I和II能夠降低細(xì)胞色素P450 2D6受體的潛能，因此能夠降低影響其它藥物代謝的潛能。
化合物式I和II是用于治療肥胖的高選擇性，高度親的D1/D5受體拮抗劑。
本發(fā)明的其它方面是治療患有疾病或癥狀的患者(例如人類(lèi))的方法，該方法是對(duì)患者以治療有效量的至少一種化合物式I或II，或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥。
有用的劑量范圍是約0.001-100mg/kg體重/天的化合物式I或II，優(yōu)選范圍約0.01-25mg/kg體重/天的化合物I或II，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療肥胖的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者用治療有效量的至少一種化合物式I或II，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物對(duì)患者給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及治療飲食和代謝疾病如易餓或厭食的方法，包括用治療有效量的至少一種化合物式I或II，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物對(duì)患者給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及治療高血脂的方法，包括用治療有效量的至少一種化合物式I或II，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物對(duì)患者給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脂肪團(tuán)和脂肪積累的方法，包括用治療有效量的至少一種化合物式I或II，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物對(duì)患者給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，包括用治療有效量的至少一種化合物式I或II，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物對(duì)患者給藥。
除了本發(fā)明化合物對(duì)于D1/D5受體的“直接的”效果以外，由于體重降低了，它們對(duì)于某些疾病或癥狀如胰島素抵抗，損傷的葡萄糖耐受能力，II型糖尿病，高血壓，高血脂，心血管疾病，膽結(jié)石，某些癌癥以及睡眠窒息也是有用的。
化合物式I和II有希望用于治療患有強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，軀體形疾病，聯(lián)想散漫疾病，飲食疾病，沖動(dòng)控制疾病或孤獨(dú)癥的患者，方法是用治療有效量的化合物式I或II或其鹽或溶劑化物給藥。
更具體的是化合物式I和II能夠用于治療各種飲食疾病，包括但是不限于神經(jīng)性食欲缺乏，易餓病和狂食癥。
化合物式I和II能夠用于治療各種沖動(dòng)控制疾病，包括但是不限于病理學(xué)賭博，拔毛發(fā)痹，強(qiáng)迫性購(gòu)物和性沖動(dòng)。
本發(fā)明的化合物(例如化合物式I和II)也可以用于和其它下述的化合物結(jié)合。因此本發(fā)明的另一方面是治療肥胖的方法，包括對(duì)患者(例如女性或男性人類(lèi))用以下藥物給藥。
a.一定數(shù)量的第一種化合物，所述第一種化合物是本發(fā)明的化合物，其溶劑化物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；b.一定數(shù)量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖和/或厭食劑如β3興奮劑，擬甲狀腺素劑，飲食減退劑或NPY拮抗劑，其中第一種和第二種化合物的用量為治療有效量。
本發(fā)明還涉及藥學(xué)上結(jié)合的組合物，包括治療有效量的組合物，其中包括a.第一種化合物，所述第一種化合物是本發(fā)明的化合物，其溶劑化物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或所述的溶劑化物；和b.第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖和/或厭食劑如β3興奮劑，擬甲狀腺素劑，飲食減退劑或NPY拮抗劑，和/或任選的藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種藥盒，包括a.一定數(shù)量的本發(fā)明化合物，其溶劑化物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或所述的溶劑化物，以及在第一種單位劑量形式中的藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑；b.一定數(shù)量的抗肥胖和/或厭食劑如β3興奮劑，擬甲狀腺素劑，飲食減退劑或NPY拮抗劑，和在第二種單位劑量形式中的藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑；和c.包含所述的第一種和第二種劑量形式的裝置和方式，其中第一種和第二種化合物的數(shù)量是治療有效量。
在上述結(jié)合方法，結(jié)合的組合物和結(jié)合的藥盒中，優(yōu)選的抗肥胖和/或厭食劑(單獨(dú)或它們的任何結(jié)合)包括苯基丙醇胺，麻黃素，偽麻黃堿，芬特明，縮膽囊肽-A(下文稱(chēng)為CCK-A)興奮劑，單胺重?cái)z取抑制劑(例如西布曲明)，擬交感神經(jīng)藥劑，5-羥色胺能藥劑(如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺興奮劑(如溴隱亭)，刺激黑素細(xì)胞激素受體興奮劑或模仿藥劑，刺激黑素細(xì)胞激素類(lèi)似物，大麻素樣受體拮抗劑，黑色素濃縮激素拮抗劑，OB蛋白質(zhì)(下文稱(chēng)為“勒帕茄堿”)，勒帕茄堿類(lèi)似物，勒帕茄堿受體興奮劑，沉香木拮抗劑GI脂肪酶抑制劑或降低劑(如奧利司他)。其它厭食劑包括蛙皮素興奮劑，去氫表雄甾酮及其類(lèi)似物，糖皮質(zhì)素甲酸受體興奮劑和拮抗劑，阿立新受體拮抗劑，脲皮質(zhì)結(jié)合蛋白拮抗劑，類(lèi)胰升糖素肽-1受體的興奮劑如Exendin和睫狀的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如Axokine。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病的方法，包括對(duì)患者用以下藥物給藥(例如女性或男性人類(lèi))。
a.一定數(shù)量的第一種化合物，所述化合物是本發(fā)明的化合物，其溶劑化物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和b.一定數(shù)量的第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸酯酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物可利用胰島素制劑)，胰島素模擬藥物，甲福明，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，其中第一種和第二種化合物的數(shù)量是治療有效量。
本發(fā)明還涉及藥物結(jié)合組合物，包括治療有效量的含有第一種化合物的組分，所述第一種化合物是本發(fā)明的化合物，其溶劑化物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或所述的溶劑化物；以及第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸酯酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物胰島素制劑)，胰島素模擬藥物，甲福明，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是藥盒，其中包括a.一定數(shù)量的第一種化合物，其溶劑化物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或所述的溶劑化物；和在第一種化合物單位劑量形式中的藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。
b.一定數(shù)量的醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸酯酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物胰島素制劑)，胰島素模擬藥物，甲福明，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮，羅格列酮，吡咯列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，以及第二種單位劑量形式中的藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑；和c.包含所述的第一種和第二種的劑量形式的裝置和方式，其中第一種和第二種化合物的數(shù)量是治療有效量。
對(duì)于使用一種以上的活性藥物的結(jié)合治療，其中活性藥物是獨(dú)立的藥物配方，活性藥物可以分別或結(jié)合方式給藥。此外一種藥物可以在另一種藥物給藥前，中間或給藥后給藥。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服給藥的形式，例如片劑，錠劑，糖錠，水或油懸浮液，可分散的粉劑或顆粒劑，乳劑，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。用于口服的組合物可以按照本領(lǐng)域公知的任何制造藥物組合物的方法制備。
所述組合物可以含有一個(gè)或多個(gè)選自以下的成分甜味劑，調(diào)味劑，著色劑和防腐劑，以便提供優(yōu)雅的藥物和美味的制劑。
片劑含有和無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的，適合于制造片劑的賦形劑混合的活性成分，賦形劑包括但是不限于惰性稀釋劑如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉，明膠或阿拉伯樹(shù)膠，和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以不是包衣的或采用各種的技術(shù)包衣，以便延遲在消化道內(nèi)崩解和吸收，因此可以提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，延遲時(shí)間的物質(zhì)諸如可以使用甘油單硬脂酸酯或甘油雙硬脂酸酯。它們也可以采用U.S.Pat.Nos.4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技術(shù)包衣，形成控制釋放的可滲透治療片劑。
口服配方可以是硬明膠膠囊，其中的活性成分和惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土；或者是軟明膠膠囊，其中的活性成分和水或油介質(zhì)如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。
懸浮液含有和適合于制造所述懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)，所述賦形劑是懸浮劑如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹(shù)膠。分散劑和潤(rùn)濕劑可以是天然的磷脂如卵磷脂或乙烯基氧化物和長(zhǎng)鏈脂肪醇如十七碳乙烯氧鯨蠟醇縮合的產(chǎn)品，或乙烯基氧化物和從脂肪酸和己糖醇得到的部分酯縮合的產(chǎn)品，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或乙烯基氧化物和從脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯縮合的產(chǎn)品如聚乙烯山梨醇單油酸酯。水懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑，例如乙基或正-丙基對(duì)位-羥基苯甲酸酯；一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，糖精，阿司巴埋等。
油懸浮液可以通過(guò)在植物油如花生油，橄欖油，香油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中懸浮活性成分配制。油懸浮劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟烴或鯨蠟醇。甜味劑如上所述，可以加入調(diào)味劑以便提供口味好的口服制劑。所述組合物可以通過(guò)加入抗氧劑如抗壞血酸進(jìn)行防腐。
分散的粉劑和顆粒劑適合于制備水懸浮液，通過(guò)加入水提供和分散和潤(rùn)濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分制備。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑已在上文中舉例說(shuō)明，還可以加入其它的賦形劑如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是水包油的乳液形式，油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑是天然的磷脂，例如大豆磷脂，卵磷脂，以及從脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或部分酯，例如山梨醇單油酸酯，所述部分酯和乙烯基氧化物縮合的產(chǎn)品，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯。乳液中還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑配制，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖。這種配方也可以含有緩和劑，防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。
藥物組合物可以是無(wú)菌注射水或油懸浮液形式，制造懸浮液可以按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)配制，使用如上所述的合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液或懸浮液?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑是水，林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外無(wú)菌的不揮發(fā)油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為此任何不揮發(fā)油均可以使用，包括合成的單或二甘油酯，此外脂肪酸如油酸可以用于注射制劑。
化合物式I和II或它們的藥物組合物還可以用栓劑形式直腸給藥，這種組合物可以通過(guò)混合藥物和合適的非刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑在常溫下是固體，但是在腸道溫度下是液體，因此在直腸中能夠熔化釋放出藥物，它們是可可油和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用可以使用含有化合物式I和II或它們的藥物組合物的油膏，軟膏，凝膠劑，溶液或懸浮液等(對(duì)于這種應(yīng)用包括口腔洗滌和漱口。)化合物式I和II或它們的藥物組合物用鼻內(nèi)給藥形式通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)賦形劑鼻內(nèi)給藥，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的經(jīng)皮的貼片經(jīng)皮給藥。作為經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的給藥形式，整個(gè)給藥療法期間的給藥劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的劑量形式。本發(fā)明的化合物或藥物組合物也作為栓劑給藥，該栓劑使用基底如可可油，甘油化的明膠，氫化的植物油，各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
使用本發(fā)明化合物式I和II或它們的藥物組合物的劑量治療方式要根據(jù)各種因素選擇，包括患者的類(lèi)型，種類(lèi)，年齡，體重，性別和患者的醫(yī)療條件；被治療疾病的嚴(yán)重程度；給藥方式；患者的腎和肝功能以及使用的特定化合物。有一般技術(shù)的醫(yī)生或獸醫(yī)很容易確定和給出處方來(lái)防止，抵御，阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程所需要的藥物有效量。產(chǎn)生效果而沒(méi)有毒性的，并且能夠達(dá)到藥物濃度范圍的最佳精確劑量要求對(duì)于治療靶位的基于藥物生物利用度的動(dòng)力學(xué)的治療方案，這包括考慮藥物的分布，平衡和排泄。本發(fā)明方法中使用的結(jié)構(gòu)式I和II的化合物的優(yōu)選劑量范圍是每個(gè)成年人每天0.01-1000mg，最有效的劑量范圍是0.1-500mg/天。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選以片劑的形式提供組合物，其中含有0.01-1000毫克的活性成分，特別是對(duì)被治療的患者的癥兆調(diào)節(jié)劑量為0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500毫克的活性成分。藥物的有效劑量通常的劑量范圍是約0.01mg/kg-500mg/kg體重，更優(yōu)選的范圍是每天約0.01mg/kg-150mg/kg體重，最優(yōu)選0.01mg/kg-10mg/kg。
本發(fā)明活性制劑以單獨(dú)的日劑量給藥是有利的，或者將總?cè)談┝糠譃橐惶?，3或4次給藥。
和載體結(jié)合的單位劑量形式中活性成分的數(shù)量十分依賴于被治療的患者和特定的給藥方式。
但是應(yīng)該理解任何特定患者的特定劑量水平將依賴于各種因素，包括年齡，體重，一般的健康狀況，性別，飲食，給藥的時(shí)間，給藥的方式，排泄的速度，結(jié)合的藥物和治療中特定疾病的嚴(yán)重程度。
優(yōu)選的化合物列于以下表1。
表1


化合物1，2，3，4和5按照以下A，B，C和D所示的方法(反應(yīng)歷程1)從化合物式III制備。
式III
反應(yīng)歷程1 式6，7和8表示的化合物按照以下所示的方法E，F(xiàn)和G制備(反應(yīng)歷程2)。
反應(yīng)歷程2 式9A，10A，11A，12A，13A，14A，15A，16A，17A和18A表示的化合物按照以下反應(yīng)歷程3所示的方法H，I，J，K，L，M，N，O，P和Q制備。
反應(yīng)歷程3 化合物式9B，10B，11B，12B，14B，16B，17B和18B能夠按照以下反應(yīng)歷程4所示的方法H，I，J，K，M，O，P和Q合成。
反應(yīng)歷程4 化合物19A，20A，21A，22A，23A，24A，25A和26A的合成路線如反應(yīng)歷程5，使用R，S，T，U，V，W，X和Y的方法。
反應(yīng)歷程5 化合物19B，20B，21B，22B，23B，24B，25B和26B的合成路線如反應(yīng)歷程6，使用R，S，T，U，V，W，X和Y的方法。
反應(yīng)歷程6 化合物9C，10C，12C，14C，16C，18C和27的合成路線如反應(yīng)歷程7，使用H，I，J，K，LO，Q和Z的方法。
反應(yīng)歷程7 以下溶劑和試劑使用其縮寫(xiě)字二叔丁基二碳酸酯(Boc)2O三氟化硼的二乙醚化物BF3.OEt22，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-二萘基BINAP叔-丁氧羰基-Boc乙酸乙酯AcOEt或EtOAc薄層色譜TLC制備薄層色譜PTLC4-二甲基氨基吡啶DMAP毫升mL毫摩爾mmol毫克mg
克g小時(shí)h分鐘min攝氏溫度℃室溫(環(huán)境溫度)約25℃(rt)。
實(shí)施方法方法A2.88g(10mmol)化合物式III，1.4g(10mmol)六亞甲基四胺在60mLTFA中的混合物于回餾下加熱42h，蒸發(fā)溶劑；殘留物用200mL飽和NaHCO3淬滅，用3份150mL EtOac萃取，合并的有機(jī)萃取液用食鹽水(80mL)洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用0.5-3％MeOH/CH2CI2洗脫，得到1.02g化合物I。計(jì)算值m/z(C18H18CINO2)H+＝316.1；測(cè)定值m/z＝316.1。
方法B往1.0g(3.2mmol)化合物I，0.63g(6.3mmol)三乙基胺(Et3N)和0.01gDMAP于20mL CH2CI2攪拌著的溶液中于0℃加入0.44g(3.8mmol)甲磺酰基氯，將混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?8h，用200mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0mL飽和NaHCO3和50mL食鹽水洗滌，濃縮有機(jī)層，得到1.26g粗產(chǎn)品2。計(jì)算值m/zC19H20CINO4SH+=394.1；測(cè)定值m/z＝394.1。
方法C0.8g(2mmol)化合物2，0.19g(4mmol)甲基肼和0.39g(5mmol)乙酸銨在60mL間-二甲苯中的混合物于135℃攪拌15min，然后于150℃攪拌3天，使用Dean-Starker設(shè)備共沸除去水，蒸發(fā)溶劑；殘留物用150mL飽和NaHCO3稀釋?zhuān)?份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用80mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用1-2％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.53g化合物3。計(jì)算值m/zC19H20CIN3H+＝326.1；測(cè)定值m/z＝326.1。
方法D8.5g吡啶和10mL濃HCI的混合物于225℃進(jìn)行蒸餾，往該溶液中加入0.33g(1mmol)化合物3，混合物于225℃攪拌2h，冷卻到室溫，固體溶解到稀NH4OH中，水溶液用3份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用50mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.083g化合物4和0.067g 5?；衔?計(jì)算值m/z C18H18CIN3H+＝312.1；測(cè)定值m/z＝312.1化合物5計(jì)算值m/z C17H16CIN3H+＝298.1；測(cè)定值m/z＝298.1方法E往2.2g(7mmol)依考匹泮于40mL CH2CI2的攪拌的懸浮液中于-20℃加入2.19(20mmol)Et3N和3g(10.5mmol)三氟甲酸酐，混合物溫?zé)岬绞覝兀瑫r(shí)攪拌3h，用60mL飽和NaHCO3淬滅，用2份60mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用30mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用1-2％MeOH/CH2CI2洗脫，得到1.86g化合物6。計(jì)算值m/z C20H19ClF3NO3SH+＝446.1；測(cè)定值m/z＝446.1方法F0.89g(2mmol)化合物6，0.04g(0.18mmol)Pd(OAc)2，0.17g(0.27mmol)BINAP，0.22g(3.8mmol)烯丙基胺和0.919 Cs2CO3在5mL甲苯中的混合物于室溫?cái)嚢?0min，反應(yīng)于100℃攪拌10h，冷卻到室溫和過(guò)濾，濃縮濾液，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.09g化合物7。計(jì)算值m/z C22H25CIN2H+＝353.18；測(cè)定值m/z＝353.1。
方法G0.05g(0.14mmol)化合物7A，0.1mL BF3.OEt在2mL二氧噻吩烷的混合物于215℃攪拌6h，冷卻到室溫，用25mL飽和NaHCO3淬滅，水溶液用于2份20mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用10mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.01g化合物8。計(jì)算值m/z C22H23CIN2H+＝351.16；測(cè)定值m/z＝351.16。
方法H往3.14g(10mmol)依考匹泮在25mL甲酸中的攪拌著的溶液中于0℃加入1.3mL(19.5mmol)濃硝酸，混合物溫?zé)岬绞覝?h，攪拌18h，蒸發(fā)溶劑，殘留物慢慢加入到300mL飽和NaHCO3中；黃色沉淀通過(guò)過(guò)濾收集，得到化合物9A。計(jì)算值m/z C19H19CIN2O3H+＝359.1；測(cè)定值m/z＝359.1。
化合物9B和9C按照類(lèi)似的方法制備。9B計(jì)算值m/zC17H17CIN2O3H+＝333.1；測(cè)定值m/z＝333.1；9C計(jì)算值m/zC19H18BrCIN2O3H+＝437.03；測(cè)定值m/z＝437.1方法I5.38g(15mmol)化合物9A，2.28g(16.5mmol)溴代乙酰胺和5g(36mmol)K2CO3在150mL丙酮中的混合物于回餾下加熱70h，蒸發(fā)溶劑，殘留物用150mL H2O稀釋?zhuān)糜?份150mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用100mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用1-4％MeOH/CH2CI2洗脫，得到5.66g化合物10A。計(jì)算值m/zC21H22CIN3O4H+＝416.1；測(cè)定值m/z＝416.1。
化合物10B和10C按照類(lèi)似的方法制備。10B計(jì)算值m/zC19H2OCIN3O4-H+＝390.1；測(cè)定值m/z＝390.1；10C計(jì)算值m/z，C21H21BrCIN3O4H+＝494.05；測(cè)定值m/z＝494.1。
方法J0.42g(1mmol)化合物10A，0.2g(5mmol)NaOH在5mL DMF中的混合物于室溫和氮?dú)夥障聰嚢?h，用50mL飽和NaHCO3淬滅和用3份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用30mL食鹽水洗滌和濃縮，得到0.41g化合物11A。計(jì)算值m/z C21H22CIN3O4H+＝416.1；測(cè)定值m/z＝416.1。
化合物11B按照類(lèi)似的方法制備。11B計(jì)算值m/z C19H20CIN3O4H+＝390.1；測(cè)定值m/z＝390.1。
方法K0.41g(1mmol)化合物11A在3mL濃HCI和3mL 1，4-二噁烷中的溶液于回餾下加熱2h，冷卻，用50mL飽和NaHCO3淬滅和用2份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用30mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用1-3％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.32g化合物12A。計(jì)算值m/z C19H20CIN3O2H+＝358.1；測(cè)定值m/z＝358.1。
化合物12B和12C按照類(lèi)似對(duì)方法制備。12B計(jì)算值m/zC17H18CIN3O2H+＝332.1；測(cè)定值m/z＝332.1；12C計(jì)算值m/zC19H19BrCIN3O2H+＝436.04；測(cè)定值m/z＝436.1。
方法L往0.18g(0.5mmol)化合物12A，0.5g鐵粉在2mL HCOOH和2mLH2O的混合物中加入2mL濃HCI，混合物回餾2h，冷卻到室溫以后，用80mL飽和NaHCO3淬滅和用于60mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用30mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用3％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.16g化合物13A。計(jì)算值m/zC20H20CIN3H+＝338.1；測(cè)定值m/z＝338.1。
方法M往0.6g(1.68mmol)化合物12A和1g鐵粉在10mL H2O的混合物中加入10mL濃HCI，將混合物回餾1h，冷卻到室溫，用飽和NaHCO3淬滅和用3份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用30mL食鹽水洗滌和濃縮，得到0.56g化合物14A。計(jì)算值m/zC19H22CIN3H+＝328.1；測(cè)定值m/z＝328.1。
化合物14B和14C按照類(lèi)似對(duì)方法制備。14B計(jì)算值m/zC17H20CIN3H+＝302.1；測(cè)定值m/z＝302.1；14C計(jì)算值m/z C，＝406.07；測(cè)定值m/z＝406.1。
方法N往0.055g(0.17mmol)化合物14A在2mL濃HCI中的攪拌著的溶液中于室溫慢慢加入0.014g(0.2mmol)NaNO2在1.2mL H2O中的溶液，攪拌3h以后，用30mL飽和NaHCO3淬滅和用2份40mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用20mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.048g化合物15A。計(jì)算值m/z C19H19CIN4H+＝339.1；測(cè)定值m/z＝339.1。
方法O往0.064g(0.2mmol)化合物14A和0.025g(0.2mmol)DMAP在2mL乙腈(CH3CN)的溶液中加入0.048g(0.22mmol)(Boc)2O在1mL乙腈中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?h，然后濃縮，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.048g化合物16A。計(jì)算值m/zC20H20CIN3OH+＝354.1；測(cè)定值m/z＝354.1。
化合物16B和16C按照類(lèi)似對(duì)方法制備。16B計(jì)算值m/zC18H18CIN3OH+＝328.1；測(cè)定值m/z＝328.1；16C計(jì)算值m/zC20H19BrCIN3OH+＝432.05；測(cè)定值m/z＝432.1。
方法P往0.05g(0.15mmol)化合物14A和0.02g(0.16mmol)DMAP在3mL乙腈的溶液中加入0.081g(0.46mmol)硫代羰基二咪唑在2mL乙腈中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?h，濃縮，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.04g化合物17A。計(jì)算值m/zC20H20CIN3SH+＝370.1；測(cè)定值m/z＝370.1。
化合物17B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。17B計(jì)算值m/zC18H18CIN2SH+＝344.1；測(cè)定值m/z＝344.1。
方法Q8.5g吡啶和10mL濃HCl于225℃蒸餾，往該溶液中加入0.14g(0.39mmol)化合物16A-HCI鹽，混合物于225℃攪拌6h，冷卻到室溫，將固體溶解在稀NH4OH中，水溶液用3份100mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用80mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到0.082g化合物18A。計(jì)算值m/zC19H18CIN3OH+＝340.1；測(cè)定值m/z＝340.1。
化合物18B和18C按照類(lèi)似對(duì)方法制備。18B計(jì)算值m/zC17H16CIN3OH+＝314.1；測(cè)定值m/z＝314.1；18C計(jì)算值m/zC19H17BrCIN3OH+＝418.03；測(cè)定值m/z＝418.1。
方法R往3.14g(10mmol)依考匹泮在50mL二噁烷中的攪拌著的溶液中加入0.6g(60％，15mmol)氫化鈉，室溫?cái)嚢?h以后，于0℃慢慢加入2-溴-2-甲基丙酰胺(1.66g，10mmol)，將得到的反應(yīng)液于回餾下攪拌過(guò)夜，冷卻，在50mL CH2CI2和50mL H2O之間分配。水層用4份25mLCH2CI2萃取，合并的有機(jī)萃取液用100mL食鹽水洗滌和濃縮，得到所需的化合物19A和ecopipam的混合物，比例為60∶40。計(jì)算值m/zC23H27CIN2O2H+＝399.18；測(cè)定值m/z＝399.1。
化合物19B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。19B計(jì)算值m/z C21H25ClN2O2H+＝373.17；測(cè)定值m/z＝373.1。
方法S往3.58g上述化合物19A和依考匹泮在60mL DMF中的攪拌著的溶液中于0℃加入1.08g(60％，27mmol)氫化鈉，混合物于50℃攪拌過(guò)夜，冷卻到室溫，在100mL水和100mL乙醚之間分配，水層用50mL乙醚和5份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用2-3％MeOH/CH2CI2洗脫，得到1.91g化合物20A。計(jì)算值m/z C23H27CIN2O2-H+＝399-18；測(cè)定值m/z＝399.1。
化合物20B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。20B計(jì)算值m/zC21H25CIN2O2H+＝373.17；測(cè)定值m/z＝373.1。
方法T往2.07g(5.2mmol)化合物20A在25mL二噁烷中的攪拌著的溶液中加入25mL 6N HCI，溶液在回餾下加熱過(guò)夜，冷卻到室溫，用飽和NaHCO3堿化，用4份乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用50mL食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用硅膠色譜法提純，用10％MeOH/CH2CI2洗脫，得到1.66g化合物21A。計(jì)算值m/zC19H21CIN2H+＝313.15；測(cè)定值m/z＝313.1。
化合物21B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。21B計(jì)算值m/z C17H19CIN2H＝287.1；測(cè)定值m/z＝287.1。
方法U于0℃往化合物20A在40mL HCOOH中的攪拌著的溶液中滴加13mL在HCOOH中的1M Br2，混合物于0-5℃攪拌1.5h，濃縮，殘留物用100mL飽和NaHCO3稀釋?zhuān)?份120mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用色譜法提純，用1-2％MeOH/CH2CI2洗脫，得到3.23g化合物22A。計(jì)算值m/zC19H20BrCIN2-H+＝391.1；測(cè)定值m/z＝391.1。
化合物22B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。22B計(jì)算值m/zC17H18BrCIN2H+＝365.04；測(cè)定值m/z＝365.1。
方法V0.098g(0.25mmol)化合物22A和0.08g(0.5mmol)乙基黃原酸鉀在2mL DMF的混合物于160℃加熱16h，冷卻，用60mL飽和NaHCO3淬滅和用3份50mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用食鹽水洗滌和濃縮，得到粗化合物23A。計(jì)算值m/z C20H19CIN2S2H＝387.1；測(cè)定值m/z＝387.1。
化合物23B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。23B計(jì)算值m/z C18H17CIN2S2H+＝361.1；測(cè)定值m/z＝361.1。
方法W0.079g(0.2mmol)化合物23A，0.05g(0.3mmol)二乙基氯代磷酸酯和0.07g(0.5mmol)K2CO3在丙酮中的混合物于回餾下加熱15h，濃縮，殘留物用30mL水稀釋?zhuān)?份40mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用制備TLC提純，用8％MeOH/CH2CI2加1％NH4OH洗脫，得到0.074g化合物24A。計(jì)算值m/z C22H23CIN2S2-H+＝415.1；測(cè)定值m/z＝415.1。
化合物24B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。24B計(jì)算值m/zC20H21CIN2S2H+＝389.1；測(cè)定值m/z＝389.1。
方法X0.017g(0.04mmol)化合物24A和0.02g(0.4mmol)甲醇鈉在1mLDMF中的混合物于室溫?cái)嚢?4h，用25mL水淬滅，用3份25mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用制備TLC提純，用8％MeOH/CH2CI2加1％NH4OH洗脫，得到0.010g化合物25A。計(jì)算值m/z C20H19CIN2OSH+＝371.1；測(cè)定值m/z＝371.1。
化合物25B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。25B計(jì)算值m/zC18H17CIN2OSH+＝345.1；測(cè)定值m/z＝345.1。
方法Y0.037g(0.1mmol)化合物25A和3g吡啶-HCI鹽的混合物于225℃加熱16h，冷卻到室溫，用30mL H2O萃取和用NaOH堿化，水溶液用3份30mL乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用食鹽水洗滌和濃縮，殘留物用制備TLC提純，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到0.017g化合物26A。計(jì)算值m/z C19H17CIN2OSH+＝357.1；測(cè)定值m/z＝357.1。
化合物26B按照類(lèi)似對(duì)方法制備。26B計(jì)算值m/z C17H15CIN2OSH+＝331.1；測(cè)定值m/z＝331.1。
方法Z往0.05g化合物16C(0.115mmol)和0.02g苯基硼酸(0.164mol)在2mL甲醇/甲苯(1∶1)的混合物中加入0.5mL碳酸鈉水溶液和0.001g四三苯基膦，反應(yīng)混合物于90℃加熱4h，通過(guò)短層Celite過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，真空下除去溶劑，產(chǎn)品用制備TLC提純，使用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到0.03g化合物27。計(jì)算值m/zOC26H24CIN3OH+＝430.17；測(cè)定值m/z＝430.1。
本發(fā)明化合物顯示D1/D5受體結(jié)抗活性，該活性與治療CNS疾病如OCD，拔毛發(fā)痹，代謝疾病如肥胖，飲食疾病如飲食過(guò)量和糖尿病藥物活性有關(guān)，所述用途用以下試驗(yàn)的效果說(shuō)明。
試驗(yàn)化合物對(duì)人體D1和D2受體的親和值(Ki)使用放射性配基結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)確定，表達(dá)D1和D2(長(zhǎng)變異體)受體的Ltk-細(xì)胞在低滲的緩沖液中被溶解以便制備膜，所述膜分別使用各種濃度的試驗(yàn)化合物，1nM[3H]化合物式III和0.2nM[3H]甲基螺環(huán)哌啶酮培養(yǎng)。非-特定結(jié)合定義為在10毫摩爾化合物式III(對(duì)于D1試驗(yàn))和10毫摩爾鹽酸丁克嗎(對(duì)于D1試驗(yàn))存在下的結(jié)合。隨著培養(yǎng)達(dá)到平衡(1小時(shí)，室溫)，結(jié)合的放射性配基通過(guò)迅速過(guò)濾從游離狀態(tài)被分離，干燥濾器上的結(jié)合放射性通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器定量。
本發(fā)明化合物對(duì)D1和D2試驗(yàn)的Ki值列于表1，對(duì)于本發(fā)明的化合物，觀察到D1受體結(jié)合活性的范圍(Ki值)是約5nM-約2000nM，D2受體結(jié)合活性的范圍(Ki值)是約200nM-約10000nM。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的D1結(jié)合活性范圍是約5nM-約100nM，更優(yōu)選約5-約50nM，最優(yōu)選約5-約20nM。
雖然結(jié)合上述特定的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是許多變體，修飾和其它各種變化對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，所有的上述變體，修飾和其它各種變化都屬于本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 式I其中p是0，1或2，當(dāng)p是0時(shí)，連接(V)p的碳原子不彼此連接，而是連接氫；G是氫，鹵素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羥基，烷氧基，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，三氟甲基或三氟甲氧基；V是-CH2-；X是選自以下的基團(tuán)CH，C(烷基)，CCF3和N；Y是選自以下的基團(tuán)CH，C(烷基)和N；R1是氫，烷基，烯丙基，環(huán)烷基或環(huán)烷基(烷基)；R2是氫或1-4個(gè)相同或不同的取代基，每個(gè)R2獨(dú)立地選自以下基團(tuán)鹵素，烷基，烷硫基，烷基磺?；u基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，雜芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6；R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基或氫；R4是芳基，R10-取代的芳基，雜芳基，烷基或氫，或R3，R4和-NR3R4中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R8-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，-C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基，或R5，R6和NR5R6中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R8-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R7是氫，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氫，芳基，烷基，芳基烷基或雜芳基；R9是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基；R10選自以下的基團(tuán)芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；s芳磺?；榱蚧?，芳硫基，雜芳硫基，芳基烷硫基，雜芳基烷硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氫，烷基，芳基和芳基烷基；R11是氫，烷基或芳基烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13；R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中G是鹵素；R1是氫，烷基，環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；和R2是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中G氯。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或甲基。
5.以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 式II其中p是0，1或2，當(dāng)p是0時(shí)，連接(V)p的碳原子彼此不連接，而是連接氫；G是氫，鹵素，烷基，烷硫基，硝基，腈，羥基，烷氧基，烷基亞磺?；榛酋；谆蛉籽趸?；V是-CH2-；W選自以下的基團(tuán)O，S，NH和N(烷基)；Z選自以下的基團(tuán)NH，N(烷基)，S和O；R1是氫，烷基，烯丙基，環(huán)烷基或環(huán)烷基(烷基)；R2是氫或1-4個(gè)相同或不同的取代基，每個(gè)R2獨(dú)立地選自以下基團(tuán)鹵素，烷基，烷硫基，烷基磺?；?，羥基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳基，-CH＝O，-NO2，-NR11R12，CN，R10-取代的芳基，雜芳基，-C(O)OR8，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-C(R7R8)NR5R6，-C(R7)＝NOR4和-C(R7R8)OR6R3是芳基，R10-取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基或氫；R4是芳基，R10-取代的芳基，雜芳基，烷基或氫，或R3，R4和-NR3R4中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R8-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R5是烷基，芳基烷基，-C(O)NR3R4，-S(O)2NR3R4，-S(O)2R8，C(O)R8，-C(O)OR8或-R9O-烷基；R6是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基，或R5，R6和-NR5R6中的N連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷，R3-取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，R8-取代的吡咯烷，哌啶，R8-取代的哌啶，哌嗪，R8-取代的哌嗪，嗎啉和R8-取代的嗎啉；R7是氫，烷基，芳基或芳基烷基；R8是氫，芳基，烷基，芳基烷基或雜芳基；R9是氫，烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基；R10選自以下的基團(tuán)芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳基羥基，芳烷氧基，?；减；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，磺酰基，雜芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)氫，烷基，芳基和芳烷基；R11是氫，烷基或芳烷基；R12是-C(O)R13，-S(O)2R13，-C(O)NR3R4或-C(O)OR13和R13是烷基，芳基，R10-取代的芳基，雜芳基或芳基烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中G鹵素；R1是氫，烷基，環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；R2是氫；和W是S或O。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中G氯。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R1是氫或甲基。
9.權(quán)利要求1的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，選自 和
10.權(quán)利要求5的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，選自 和
11.治療代謝疾病，飲食疾病或糖尿病的方法，包括用治療有效量至少一種權(quán)利要求1的化合物對(duì)需要這種治療的患者給藥。
12.治療代謝疾病，飲食疾病或糖尿病的方法，包括用治療有效量至少一種權(quán)利要求5的化合物對(duì)需要這種治療的患者給藥。
13.治療代謝疾病，飲食疾病或糖尿病的方法，包括用治療有效量至少一種權(quán)利要求9的化合物對(duì)需要這種治療的患者給藥。
14.治療代謝疾病，飲食疾病或糖尿病的方法，包括用治療有效量至少一種權(quán)利要求10的化合物對(duì)需要這種治療的患者給藥。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述飲食疾病是食欲過(guò)盛。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述代謝疾病是肥胖。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述飲食疾病是食欲過(guò)盛。
18.權(quán)利要求12的方法，其中所述代謝疾病是肥胖。
19.權(quán)利要求13的方法，其中所述代謝疾病是食欲過(guò)盛。
20.權(quán)利要求13的方法，其中所述代謝疾病是肥胖。
21.治療與肥胖有關(guān)的疾病的方法，包括用治療有效量至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物對(duì)需要這種治療的患者給藥。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述與肥胖有關(guān)的疾病至少是11型糖尿病，胰島素抵抗，高血脂或高血壓中的一種。
23.治療人類(lèi)患以下攪拌的方法強(qiáng)迫性觀念和行為疾病，軀體性疾病，聯(lián)想散漫疾病，飲食疾病，沖動(dòng)控制疾病，拔毛發(fā)痹和孤獨(dú)癥，所述方法包括用有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥。
24.治療人類(lèi)患以下疾病的方法強(qiáng)迫性觀念和行為疾病，軀體性疾病，聯(lián)想散漫疾病，飲食疾病，沖動(dòng)控制疾病，拔毛發(fā)痹和孤獨(dú)癥，所述方法包括用有效量的權(quán)利要求5化合物給藥。
25.權(quán)利要求23的方法，其中的飲食疾病選自神經(jīng)性厭食，易餓和狂食癥。
26.權(quán)利要求24的方法，其中飲食疾病選自神經(jīng)性厭食，易餓和狂食癥。
27.權(quán)利要求23的方法，其中的疾病是沖動(dòng)控制疾病，包括病態(tài)賭博，強(qiáng)迫性購(gòu)物和性沖動(dòng)。
28.權(quán)利要求24的方法，其中的疾病是沖動(dòng)控制疾病，包括病態(tài)賭博，強(qiáng)迫性購(gòu)物和性沖動(dòng)。
29.治療飲食疾病的方法，包括用以下藥物對(duì)需要這種治療的患者給藥一定數(shù)量的第一種化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物；第二種化合物，所述第二種化合物是抗-肥胖和/或厭食藥物，選自β3興奮劑，擬甲狀腺素劑，飲食減退劑或NPY拮抗劑；其中第一種化合物和第二種化合物的數(shù)量是治療有效量。
30.藥物組合物，包括治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是抗-肥胖和/或厭食劑，選自β3興奮劑，擬甲狀腺素劑，飲食減退劑或NPY拮抗劑；和藥學(xué)上可接受的載體。
31.藥物組合物，包括治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸酯酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素，胰島素模擬藥物，甲福明，阿卡波糖，曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲和氯磺丙脲；和藥學(xué)上可接受的載體。
32.藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，結(jié)合至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
33.藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求5的化合物，結(jié)合至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
34.藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求9的化合物，結(jié)合至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
35.藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求10的化合物，結(jié)合至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
36.制備藥物組合物的方法，包括結(jié)合至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
37.制備藥物組合物的方法，包括結(jié)合至少一種權(quán)利要求5的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
38.權(quán)利要求1的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，具有下式所示的絕對(duì)立體構(gòu)型
39.權(quán)利要求5的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，具有下式所示的絕對(duì)立體構(gòu)型
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的化合物，它是D
文檔編號(hào)C07D487/04GK1688584SQ03824385
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月29日
發(fā)明者W·L·吳, D·A·博內(nèi)特, W·J·格林李, T·K·薩西庫(kù)馬 申請(qǐng)人:先靈公司