專利名稱：6－取代－5－氟－4－羥基嘧啶類化合物及其中間體、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶類化合物及其中間體α-氟代-β-酮酸酯、合成方法及其用途。
背景技術(shù)：
6-R-5-氟-4-羥基嘧啶類化合物中的6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶類化合物是合成伏立康唑(voriconazole)的關(guān)鍵前體。而α-氟代-β-酮酸酯類化合物中的α-氟代-丙酰乙酸酯是合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的關(guān)鍵前體。同時也是合成其它含氟化合物的重要徹塊。
伏立康唑是一種新型的第二代三唑類抗真菌藥，由輝瑞公司研究開發(fā)。近年來隨著器官移植、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素、廣譜抗生素應(yīng)用的增多，深部真菌病的發(fā)病率較前增高，特別是癌癥、愛滋病患者，極易受真菌感染，因此有效控制深部正月菌病具有重要的臨床意義。目前高效同時低毒的藥物很少，最有效者為兩性霉素B，但其毒性大，限制了它的應(yīng)用。氟胞嘧啶毒性小，但其抗真菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，故常需與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用治療嚴重深部真菌感染。咪唑類抗真菌藥是近年來不斷發(fā)展的一類藥物，其抗真菌譜廣，真菌對其產(chǎn)徨耐藥性較緩慢，毒性也小，但某些化合物僅有口服制劑(如酮康酮)，血腦屏通透性亦差，限制了藥物在嚴重深部真菌病的應(yīng)用，近年來上市的伊曲康唑和氟康唑用于治療輕、中度球孢子菌病和網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞真菌病，后者可用于治療球孢子菌腦膜炎，但上述真菌藥并非對所有病例都有效。因此需要一種新的廣譜、強效、不良反應(yīng)小的抗真菌藥，伏立康唑就是在這種背景下研制成功的。
Pfizer公司于3月21日宣布其用于潛在的致命性真菌感染治療的伏立康唑(voriconazole，Vfend)的口服和靜脈注射制劑均獲歐盟當局的上市許可。
歐盟批準本品主要用于伴進展性可能致命的感染的免疫缺陷病人的治療，包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的嚴重侵入性念珠菌病(包括克魯斯念珠菌)、和足分支霉菌屬和鐮孢霉菌屬引起的嚴重真菌感染。
免疫缺陷病人的真菌感染存在高發(fā)病率和死亡率，要求及時的和攻擊性治療。發(fā)生這類感染危險最大是因癌癥化療、骨髓或器官移植、高劑量皮質(zhì)激素使用和AIDS導致免疫系統(tǒng)嚴重受損的病人。
隨著進行骨髓和實體器官移植、以及接受更具攻擊性的化療的病人的增多，有高危嚴重真菌感染的病人數(shù)亦在不斷增多。用現(xiàn)有藥物治療的侵入性曲霉病病人的死亡率在50％以上，因此，對更為有效的可供選擇的治療藥物的需求還遠遠無法滿足。
Pfizer公司于80年代發(fā)現(xiàn)了本品，可用于死亡率較高的嚴重真菌感染治療。此前上市的治療藥物只能對抗有限的真菌感染，或可能引起嚴重的毒性，且其中有些尚無口服和靜脈注射制劑。
在全球2000多例病人中進行的研究顯示，本品具有廣譜的抗真菌活性，且可口服和靜脈注射給藥，由此，使得本品可更靈活地用于病人保健，并有可能延長療程，這兩點對侵入性真菌感染的治療是相當重要的。所以預(yù)計年銷售額10億美元以上。預(yù)期是重磅炸彈級新藥。
以前由公開的制備α-氟二羰基化合物的方法如由文獻Justus.Liebigs.Ann.Chim.，1964，9，677；J.Org.Chem.，1983，48，724J.Fluorine.Chem.，1991，52，389；J.Am.Chem.Soc.，1990，11，8563；Tetrahedron.Lett.，1988，29，6087；JP62-207228；等公開放先將β-二酮或β-酮酸酯轉(zhuǎn)化為金屬鹽，然后用CH3CO2F，F(xiàn)clO3及N-氟代化合物與其金屬鹽反應(yīng)制備此類化合物。
由文獻Tetrahedron.Lett.，1980，21，277；J.Org.Chem.，1983，48，724J.Am.Chem.Soc.，1990，11，8563；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1980，729；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，179等公開的直接或在催化劑存在下用β-二酮或β-酮酸酯與C19XeF6，CH3CO2F，XeF2及N-氟代化合物反應(yīng)制備此類化合物的方法。
由文獻J.Org.Chem.，1987，52，4309公開的在-78℃條件下用β-二羰基化合物三甲基硅烯醇醚車氟氣反應(yīng)的制備方法。
由文獻Synthesis，1977，189；J.Am.Chem.Soc.，1936，58，1803；等公開的用冠醚作催化劑用α-氯代二羰基化合物與KF反應(yīng)制備此類化合物的方法。
由文獻Chem.Lett.，1980，1107；公開的以全氟丙烯價為起始原料經(jīng)受步反應(yīng)制備此類化合物的方法。
由文獻EP 891962；EP 1095928；WO 2001030740；US 6307105；J.Org.Chem.，1992，57，2196WO 9410120；等公開的用β-二羰基化在低溫下用N2/O2/F2接一定的比例進行反制備此類化合物的方法。文獻J.Fluorine.Chem.，2002，116，45-48；中公開的用N，N-二氟八氟烷基磺酰氨在22℃條件下與β-酮酸酯反應(yīng)制備此類化合物的方法。
6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶類化合物的合成方法現(xiàn)有的文獻EP44037；Bioorg.Medic.Chem.Letters.，1996，6(16)，2031-2036；Organic.Process.Res&Dev.，2001，5，28-36；中公開了兩種制備此類化合物的方法，由5-氟尿嘧啶為起始原料經(jīng)三氯氧磷乳化再經(jīng)乙基溴化鎂格氏試劑或其它格氏試劑與其反應(yīng)后用高錳酸鉀或碘氧化即得此類產(chǎn)物，同時也公開了用α-氟代-β-酮酸酯作為起始原料與醋酸甲脒反應(yīng)制備此類化合物的方法。
經(jīng)對已知的上述方法經(jīng)過認真的考查后發(fā)現(xiàn)所用的試劑非常的貴或是經(jīng)常采用低溫條件，或是用到一些儲存不穩(wěn)定易變質(zhì)且又危險的試劑作為制備此類化合物的原料。而所采用的直接用氟氣與之反應(yīng)的方法因所用氟氣較貴并且由于與氮氣。氧氣要接一定的體積比例相混合后才能用于反應(yīng)，否則可能產(chǎn)生爆炸危險，且同時由于存在于反應(yīng)完的產(chǎn)物中存在未反應(yīng)完的原料及二氟取代產(chǎn)物與產(chǎn)品α-氟代-β-酮酸酯松混合，于是給進一步的純化帶來困難不易甚至于不能獲得較高純度的產(chǎn)品，因此，尋找一條更為安全、方便、高效的生產(chǎn)途徑就顯得十分重要。
技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的要解決的問題之一是提供6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶及其相關(guān)衍生物。
本發(fā)明的要解決的問題之二是提供6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的合成中間體供α-氟代-丙酰乙酸酯。
本發(fā)明的要解決的問題之三是提供6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶與中間體α-氟代-丙酰乙酸酯的制備方法。以便更為安全、方便、高效的合成和工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的要解決的問題之四是提供6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶與α-氟代-丙酰乙酸酯及其相關(guān)衍生物的用途即用α-氟代-丙酰乙酸酯合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶，進而用6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶來合成第二代三唑類抗真菌新藥伏立康唑(voriconazole)本發(fā)明提供了一種重要的化合物及其中間體6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶及α-氟代-β-酮酸酯。其分子式如下 式中m＝0或1；R＝CnH2n，芳基或St；其中當R＝CnH2n時，n＝3～7； 或 并且當R為芳基時，m僅為1；或者R為取代基為CH3、Cl、或CF3的取代苯基，萘基，m＝0或1。
芳基推薦為苯基、取代苯基(推薦取代基為CF3、NO2、C1～3的烷基、鹵素如氟、氯、溴、碘等)、萘基等。
本發(fā)明的合成方法是以2，3，3，3-四氟丙酸甲酯或乙酯為起始原料，將其在甲醇鈉的甲醇溶液中反應(yīng)得到α-氟代丙二酸二甲酯，再進一步轉(zhuǎn)化為α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽，將α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽與無水氣化鎂、有機堿在極性有機溶劑中進行反應(yīng)后，再用酰氯與其反應(yīng)得到相應(yīng)α-氟代-β-酮酸酯產(chǎn)物。用α-氟代-β-酮酸酯在堿催化下與醋酸甲脒反應(yīng)得到6--R-氟-4-羥基嘧啶產(chǎn)物。其反應(yīng)的方程式表示如下
Reagents and conditions1MeOH，NaOMe，RT，212NHCl-MeOH，RT，3MeOH，KOH，RT，4 12N HCl，RT Reagents and conditions1 MgCl2，THF，RT；2 Formamidine acetate，Sodiummethoxide，0℃-RT，其中R＝H，CnH2n+1，CnH2n，芳基或St；其中當R＝CnH2n+1時，n＝1～10；當R＝CnH2n時，n＝3～7； 或 芳基推薦為苯基、取代苯基(推薦取代基為CF3、NO2、C1～3的烷基、鹵素如氟、氯、溴、碘等)、萘基等。
本發(fā)明提供的合成方法可具體描述如下1.醇解，在無水的醇溶劑中2，3，3，3-四氟丙酸甲酯與醇鈉的摩爾此推薦為1∶3.2～4，進一步推薦摩爾比為1∶3.5～3.8，推薦反應(yīng)溫度為0～80℃，進一步推薦反應(yīng)溫度為25～40℃，推薦反應(yīng)時間為0.5～24h，進一步推薦反應(yīng)時間為0.5～5h，反應(yīng)后酸化，推薦用12N鹽酸酸化至PH＝1-3，繼讀在此條件下進行配解反應(yīng)1～3h，反應(yīng)完畢后結(jié)后處理減壓蒸餾純化。
2.皂化水解，在極性溶劑中α-氟代丙二酸二甲酯與堿的摩爾比推薦為0.9～1.5∶1～1.2，進一步推薦摩爾比為0.9～1.5∶1～1.2，反應(yīng)溫度為-10～100℃，推薦反應(yīng)溫度為0～40℃，反應(yīng)時間為4～32h，推薦反應(yīng)時間為4～10h，反應(yīng)中所述的堿為堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽。反應(yīng)經(jīng)后處理可得到α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽。
3.?；跇O性溶劑中α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽與氯化鎂，有機堿，酰氯的摩爾此為0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，推薦摩爾比為0.6～1.2∶0.8～1∶1.8～2.0，反應(yīng)溫度為-15～100℃，推薦反應(yīng)溫度為0～25℃，反應(yīng)時間為2～10h，推薦反應(yīng)時間為4～6h，經(jīng)后處理得純品。
4.環(huán)合，在極性溶劑中α-氟代-β-酮酸酯與醋酸甲脒，有機堿的摩爾此為1～1.8∶1～2∶2.1～2.9∶1～1.8，推薦摩爾比為1～1.2∶1～1.5∶1.8～2.4∶0.8～1.2，反應(yīng)溫度為-30～100℃，推薦反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時間為3～24h，推薦反應(yīng)時間為10～16h，經(jīng)后處理得純品。
上述極性溶劑推薦的是水，C1～C3醇，四氫呋喃，乙晴或其混合溶劑，C1～C3醇為甲醇，乙醇，丙醇。所指有機堿為三乙胺，二乙胺，二異丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
上述所提后處理指濃縮，減壓蒸餾，脫洗劑，中和，結(jié)晶，過濾，稀釋，萃取，洗滌，重結(jié)晶或干燥中的步或多步。
用本發(fā)明的α-氟代-丙酰乙酸酯合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶，進而可用6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶來合成第二代三唑類抗真菌新藥伏立康唑(voriconazole)。合成方法參見文獻EP44037；Bioorg.Medic.Chem.Letters.，1996，6(16)，2031-2036；Organic.Process.Res&Dev.，2001，5，28-36。
在發(fā)明所提供的技術(shù)與現(xiàn)有的技術(shù)相比較，現(xiàn)有的技術(shù)所用的試劑非常的貴或是經(jīng)常采用低溫條件，或是用到一些儲存不穩(wěn)定易變質(zhì)且又危險的試劑作為制備此類化合物的原料。而所采用的直接用氟氣與之反應(yīng)的方法因所用氟氣較貴氟氣以及生產(chǎn)的不易控制，并且由于與氮氣。氧氣要接一定的體積比例相混合后才能用于反應(yīng)，否則可能產(chǎn)生爆炸危險，且同時由于存在來反應(yīng)中需放出規(guī)有毒且腐蝕亂極強的氟化氫氣作而且反應(yīng)完后的產(chǎn)物中存在著未反應(yīng)完的原料及二氟取代產(chǎn)物與產(chǎn)品α-氟代-β-酮酸酯，給進一步的純化帶來困難，不易甚至于不能獲得較高純度的產(chǎn)品，因此，尋找一條更為安全、方便、高效的生產(chǎn)途徑就顯得十分重要。
具體實施例方式
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1α-氟代丙二酸二甲酯制備方法一、在反應(yīng)瓶中，加入10.273g2-氟-3，3，3-三甲氧基丙酸甲酯，10mL甲醇后，開啟攪拌慢慢將2mL12NHCl滴加到反應(yīng)瓶中，此時反應(yīng)體系劇列放熱。待加畢后讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20min-30min。反應(yīng)完全后減后除去甲醇及水后，收集123-126℃/10mmHg下的餾分7.7g，收率為97.5％方法一、在反應(yīng)瓶中，加入300mL絕對甲醇后，分批加入29.1g金屬鈉，待金屬鈉完全溶解后，將反應(yīng)體系冷卻至0℃后。在良好的攪拌下于1h內(nèi)慢慢加入50g2，3，3，3-四氟丙酸甲酯，并使反應(yīng)瓶內(nèi)溫度不超過30℃，待加畢后讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h后。在泠卻下將慢慢將75mL12NHCl滴加到反應(yīng)瓶中后，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h反應(yīng)完全后減后除去甲醇及水后，固體物加水溶解后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水，水洗滌后。無水硫酸鈉干燥，濃縮后于減壓下收集123-126℃/10mmHg下的餾分7.7g，收率為94％1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.86(6H，s，Me)，5.35(1H，d，J＝48Hz，CHF)。19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-183.97
實施例2α-氟代丙二酸單酸制備將28gα-氟代丙二酸二甲酯溶于400mL無水甲醇中，再將溶有80％純度的13.143gKOH的并已冷卻至由此室溫的400mL無水甲醇溶液于2h內(nèi)慢慢滴加到反應(yīng)瓶中后，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h反應(yīng)完全后減后濃縮除去甲醇，得到一粘稠狀物質(zhì)，將此物質(zhì)溶于冰水中用10％的稀鹽酸酸化至PH＝1-2后，用乙酸乙酰反復多次萃取，合并有機相后，有機相用飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑后得到一無色透明油狀物20.172g收率為79.4％，純度離子色譜分析為94.9％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.89(3H，s，Me)，5.42(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
α-氟代丙二酸單鉀鹽制備將28gα-氟代丙二酸二甲酯溶于400mL無水甲醇中，再將溶有80％純度的13.143gKOH的并已冷卻至由此室溫的400mL無水甲醇溶液于2h內(nèi)慢慢滴加到反應(yīng)瓶中后，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h反應(yīng)完全后減后濃縮除去甲醇，得到一粘稠狀物質(zhì)，將此物質(zhì)加入甲苯減壓帶走殘留于產(chǎn)物中的少量甲醇，如此反復多次后再開真空干燥得白色固體粉末g收率100％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，Me)，5.30(1H，d，J＝48Hz，CHF)。19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-184.97實施例3α-氟代-丙酰乙酸甲酯制備方法一、將19.2g(94.9％)α-氟代丙二酸單甲酯及16.95g無水氯化鎂溶于100mL干法的四氫呋喃中，在良好的攪拌及冷卻下慢慢將30mL三乙胺滴加到反應(yīng)瓶中后，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h后，再將反應(yīng)瓶冷卻至-5℃后慢慢將11.3mL丙酰氯滴加到反應(yīng)瓶中，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h待反應(yīng)完全后，將此反應(yīng)產(chǎn)物傾于冰水中用10％的稀鹽酸酸化至PH＝1-2后，分出有機相，水相用乙酸乙酰萃取三次后，合并有機相后，有機相用依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水，水洗滌后。無水硫酸鈉干燥，濃縮后于減壓下收集70-80℃/4mmHg下的餾分16.7g，收率為84％。
方法二、將19.2g(94.9％)α-氟代丙二酸單鉀鹽及16.95g無水氯化鎂溶于100mL干法的四氫呋喃中，在良好的攪拌及冷卻下慢慢將30mL三乙胺滴加到反應(yīng)瓶中后，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h后，再將反應(yīng)瓶冷卻至-5℃后慢慢將11.3mL丙酰氯滴加到反應(yīng)瓶中，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h待反應(yīng)完全后，將此反應(yīng)產(chǎn)物傾于冰水中用10％的稀鹽酸酸化至PH＝1-2后，分出有機相，水相用乙酸乙酰萃取三次后，合并有機相后，有機相用依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水，水洗滌后。無水硫酸鈉干燥，濃縮后于減壓下收集70-80℃/4mmHg下的餾分16.7g，收率為84％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.30(3H，m，Me)，2.85(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，Me)，5.30(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-57.97IR(γmaxcm-1)2948，2986，1737，1766，1440，1285，1102，1140；EI-MS(m/z)148(5.6)，149(5.3)，57(100) 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.30(3H，m，Me)，2.85(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，Me)，5.30(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-123.4IR(γmaxcm-1)2948，2986，1737，1766，1440，1285，1102，1140；1461，1285，1244，1140，1102，969.
EI-MS(m/z)148(5.6)，149(5.3)，57(100) 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，OMe)，5.89(1H，d，J＝49Hz，CHF)。8.14(2H，dd，J＝1.2，8.4Hz，Ar-H)，7.75(2H，dd，J＝1.2，8.4Hz，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.11-1.32(5H，m，CH2)，1.71-1.80(5H，m，CH2)，2.78-2.82(1H，m，CHCO)，3.78(3H，s，OMe)，5.26(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.01-1.19(4H，m，CH2)，2.31-2.34(1H，m，CHCO)，3.84(3H，s，OMe)，5.33(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.63(3H，s，OMe)，3.79(2H，s，CH2CO)，3.84(2H，s，CH2CO)，5.17(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.08-7.10(5H，m，Ar-H)，7.17-7.20(5H，m，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.99(3H，s，OMe)，5.75(1H，d，J＝49Hz，CHF)，8.11(2H，dd，J＝2.1，9.3Hz，Ar-H)，8.32(2H，dd，J＝2.1，9.3Hz，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)2.49(3H，s，Me)，3.84(3H，s，OMe)，5.85(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.46(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H)，7.98(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H) 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，OMe)，5.85(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.46(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H)，7.98(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.78(3H，s，Me)，5.92(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.46-7.49(3H，m，Ar-H)，7.98-8.02(2H，m，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.65(3H，s，0Me)，4.43(2H，d，J＝3.0Hz，CH2CO)，5.33(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.43-7.51(3H，m，Ar-H)，7.83-7.86(4H，m，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)2.30(3H，m，COMe)，3.81(3H，s，OMe)，5.27(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.62(3H，s，CH3)，0.833(3H，d，J＝4Hz，CH3)，0.898(3H，s，CH3)，2.00(3H，s，CH3CO)，2.02(3H，s，CH3CO)，2.58-2.68(2H，m，CH3CO)，3.84(3H，s，OMe)，4.65-4.72(1H，m，H-3)，5.09-5.14(1H，m，H-6)，5.29(1H，d，J＝48Hz，CHF)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-195實施例46-7基-5-氟-4-羥基嘧啶的制備將8.32g醋酸甲瞇投入到反應(yīng)瓶中，再加入20mL無水甲醇后將反應(yīng)物冷卻至-10℃，再慢慢將29.75g 28.84％的甲醇鈉的甲醇溶液滴加到反應(yīng)瓶中。隨后將含有13.6gα-氟代-丙酰乙酸甲酯的20mL無水甲醇溶液滴加到反應(yīng)瓶中，再將反應(yīng)體系溫度慢慢升至室溫后繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h待反應(yīng)完全后，冷卻下加入5.7g醋酸及10mL水，減壓濃縮除去溶劑后，再加入50mL水使其溶解完全后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮至8mL乙酸乙酯溶液時冷凍析出固體，抽濾，乙醇重結(jié)晶得7.5g純品。收率58.6％ IR(γmaxcm-1)3161，3101，2989，2884，1690，1666，1612，1344；1242，1151，1057，1002，951，858.
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.30(3H，t，J＝7.8，1.6Hz，Me)，2.87(2H，dd，J＝2.1，7.8Hz，CH2)，8.66(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-132.5，-113.3EI-MS(m/z)[M+]141(100)，142(80.5)，113(26)，l14(19)，86(17)，56(9)，87(9)，143(7) 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)4.44(2H，d，J＝2.7Hz，CH2)，7.41-7.55(4H，m，Ar-H)，7.77-7.88(3H，m，Ar-H)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-148.7 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)3.77(2H，s，CH2)，7.34-7.46(5H，m，Ar-H)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-148.9 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.34-7.40(4H，m，Ar-H)，7.69-7.50(1H，m，Ar-H)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-149 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)8.16-8.19(2H，m，Ar-H)，8.3-8.35(2H，m，Ar-H)，8.26(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-147.9
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.23(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，7.80(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，，8.03(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-157.3 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)2.35(3H，s，Me)，7.31(2H，dd，J＝1.3，8.4Hz，Ar-H)，7.83(2H，dd，J＝1.3，8.4Hz，Ar-H)，8.01(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-151.2 1H NMR(CD3OD，300MHz)，δ(ppm)7.53(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，7.86(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，8.21(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-154.2 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.23-1.46(5H，m，CH2)，1.56-1.88(5H，m，CH2)，2.93-2.99(1H，m，CH)，8.00(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-152.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.05-1.19(4H，m，CH2)，2.21-2.30(1H，m，CHCO)，7.89(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-152.4 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)2.38(3H，s，ArMe)，7.99(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-149.9 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.95-1.00(3H，m，CH3)，1.68-1.76(2H，m，CH2)，2.63-2.69(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-195.8，-196.0 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.89-0.94(3H，m，CH3)，1.32-1.1.40(2H，m，CH2)，1.62-1.68(2H，m，CH2)，2.63-2.69(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-195.6，-195.4 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.84-0.88(3H，m，CH3)，1.23-1.34(6H，m，CH2)，1.64-1.69(2H，m，CH2)，2.63-2.69(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-195.3，-195.6 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)5.01(1H，m，CH-6)，4.65(1H，m，H-3)，1.97(6H，s，2CH3CO)，2.55(2H，m，Ar-CH2)，8.01(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-155.2 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)4.96(1H，m，CH-5)，452(1H，m，H-3)，2.02(6H，s，2CH3CO)，2.54(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)-157.權(quán)利要求
1.一種6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶，其分子式如下 式中m＝0或1，R＝CnH2n，芳基或St；其中當R＝CnH2n時，n＝3～7； 或 并且當R為芳基時，m僅為1；或者R為取代基為CH3、Cl、或CF3的取代苯基，萘基，m＝0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶，其特征是所述的芳基為苯基、取代苯基，萘基，所述的取代苯基上的取代基為CF3、NO2、C1～3的烷基、鹵素。
3.如權(quán)利要求1所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶，其特征是m＝1，R＝Me。
4.一種6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的中間體，其分子式 式中m、R如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求1所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的合成方法，其特征是以2，3，3，3-四氟丙酸甲酯或乙酯為起始原料，將其在甲醇鈉的甲醇溶液中反應(yīng)得到α-氟代丙二酸二甲酯，再進一步轉(zhuǎn)化為α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽，將α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽與無水氯化鎂、有機堿在極性有機溶劑中進行反應(yīng)后，再用酰氯 與其反應(yīng)得到相應(yīng)α-氟代-β-酮酸酯產(chǎn)物 用α-氟代-β-酮酸酯在堿催化下與醋酸甲脒反應(yīng)得到6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶產(chǎn)物；上述式中m＝0或1；R＝H，CnH2n+1，CnH2n，芳基或St；其中當R＝CnH2n+1時，n＝1～10；當R＝CnH2n時，n＝3～7； 或
6.如權(quán)利要求5所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的合成方法，其特征是其反應(yīng)式表示如下 Reagents and conditions1MeOH，NaOMe，室溫，212NHCl-MeOH，室溫，3MeOH，KOH，室溫，412N HCl，室溫 Reagents and conditions1 MgCl2，THF，室溫；2 Formamidine acetate，Sodiummethoxide，0℃-室溫，
7.如權(quán)利要求5所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的合成方法，其特征是1).醇解，在無水的醇溶劑中2，3，3，3-四氟丙酸甲酯與醇鈉的摩爾此為1∶3.2～4，反應(yīng)溫度為0～80℃反應(yīng)時間為0.5～24h，反應(yīng)后用12N鹽酸酸化至PH＝1-3，繼讀在此條件下進行配解反應(yīng)1～3h，反應(yīng)完畢后結(jié)后處理減壓蒸餾純化。2).皂化水解，在極性溶劑中α-氟代丙二酸二甲酯與堿的摩爾此為0.9～1.5∶1～1.2，反應(yīng)溫度為-10～100℃，反應(yīng)時間為4～32h，推薦反應(yīng)時間為4～10h，反應(yīng)中所述的堿為堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽。反應(yīng)經(jīng)后處理可得到α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽。3).?；跇O性溶劑中α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單鉀鹽與氯化鎂，有機堿，酰氯的摩爾此為0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，反應(yīng)溫度為-15～100℃，反應(yīng)時間為2～10h，經(jīng)后處理得純品。4).環(huán)合，在極性溶劑中α-氟代-β-酮酸酯與醋酸甲脒，有機堿的摩爾此為1～1.8∶1～2∶2.1～2.9∶1～1.8，反應(yīng)溫度為-30～100℃，反應(yīng)時間為3～24h，經(jīng)后處理得純品。
8.如權(quán)利要求5所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的合成方法，其特征是上述極性溶劑所指的是水，C1～C3醇，四氫呋喃，乙晴或其混合溶劑，C1～C3醇為甲醇，乙醇，丙醇。所指有機堿為三乙胺，二乙胺，二異丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
9.如權(quán)利要求5所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的合成方法，其特征是上述所提后處理指濃縮，減壓蒸餾，脫洗劑，中和，結(jié)晶，過濾，稀釋，萃取，洗滌，重結(jié)晶或干燥中的一步或多步。
10.如權(quán)利要求1所述的6-取代-5-氟-4-羥基嘧啶的用途，其特征是用于合成第二代三唑類抗真菌新藥伏立康唑(voriconazole)
全文摘要
本發(fā)明涉及6－取代－5－氟－4－羥基嘧啶及其中間體α－氟代－β－酮酸酯、合成方法和用途。本發(fā)明提供了一種重要的化合物及其中間體6－取代－5－氟－4－羥基嘧啶及α－氟代－β－酮酸酯。見其分子式本發(fā)明同時提供了上述化合物的合成方法，以2，3，3，3－四氟丙酸甲酯或乙酯為起始原料，經(jīng)醇解、皂化水解、酰化得到相應(yīng)α－氟代－β－酮酸酯產(chǎn)物。用α－氟代－β－酮酸酯在堿催化下與醋酸甲脒反應(yīng)得到6－R－氟－4－羥基嘧啶產(chǎn)物。用本發(fā)明的α－氟代－丙酰乙酸酯合成6－乙基－5－氟－4－羥基嘧啶，進而可用6－乙基－5－氟－4－羥基嘧啶來合成第二代三唑類抗真菌新藥伏立康唑(voriconazole)。本發(fā)明的合成方法安全、方便、高效。
文檔編號C07C69/00GK1539827SQ20031010834
公開日2004年10月27日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者姜標, 王亞平, 姜 標 申請人:中國科學院上海有機化學研究所