專利名稱：制備2－氨基吡啶及其烷基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料中間體2-氨基吡啶及其烷基衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料中間體，并且在許多方面都得到應用。目前報道合成方法主要有以下幾種 式中R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3。
1，由吡啶或其烷基衍生物直接和氨基鈉反應得到。由于用氨基鈉進行氨化反應必然有2位、4位、6位的異構(gòu)體存在，所以產(chǎn)物難純化，收率低；2，由吡啶或其烷基衍生物進行Chichibabin’s氨化反應得到。該方法所用試劑難得，反應條件也較苛刻，收率不高；3，由2-鹵代吡啶或其烷基衍生物進行氨解反應得到。該方法所用2-鹵代吡啶或其烷基衍生物不易得到，且反應對設備要求高，操作難度大。
4，由2-氨基-4-羧基吡啶或其烷基衍生物脫羧得到。該方法由于要在熔融溫度下進行，所以設備要求高，操作難度大，且產(chǎn)品收率低，產(chǎn)品質(zhì)量不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原料易得，操作簡單，對設備要求低，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)的方法。

式中R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3。
本發(fā)明的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，包括以下步驟第一步，以2-氰基吡啶或其烷基衍生物為原料，以水和丙酮或水和醇類為混合溶劑，其中，水和丙酮體積比為1∶1，水和醇類體積比為1∶1.2，將原料放入混合溶劑中，2-氰基吡啶或其烷基衍生物與混合溶劑中丙酮或醇的比例(按mol∶V)為1∶150～1∶300，攪拌下滴入濃度為1.5％～15％的H2O2水溶液，其用量為水用量的2～3倍，進行不完全水解反應，反應溫度為30℃～70℃，生成2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物；第二步，將2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物在5％～15％的NaOH溶液和5～12％的次氯酸鈉或溴的作用下進行霍夫曼降解反應，先在-5～5℃下滴加次氯酸鈉或溴，滴畢后反應溫度升至50～80℃，反應1～2小時，用量(按mol∶V∶V)為2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物∶氫氧化鈉溶液∶次氯酸鈉＝1∶750∶50～1∶1250∶250，或用量(按mol∶V∶V)為2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物∶氫氧化鈉溶液∶溴＝1∶750∶25～1∶1250∶75，生成產(chǎn)物2-氨基吡啶或其烷基衍生物粗品，再減壓蒸餾或重結(jié)晶提純。
具體合成路線如下 式中R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3。
上述第一步反應中所用H2O2水溶液的優(yōu)選濃度為8～10％?；旌先軇┧玫拇碱悶樘妓囊韵麓?，包括甲醇、乙醇、正丙醇，2-丙醇，最佳為乙醇。2-氰基吡啶或其烷基衍生物與混合溶劑的最佳比例(按mol∶V)為1∶230～1∶260。氰基水解反應的最佳反應溫度為50℃，反應時間為0.5小時。
第二步霍夫曼降解反應，優(yōu)選在0℃下滴加次氯酸鈉或溴，滴畢后反應溫度升至60℃。反應中所用的次鹵酸鈉可以是次氯酸鈉，也可以是用Br2按常規(guī)方法制備的次溴酸鈉。
本發(fā)明優(yōu)點如下第一步反應用水和丙酮或水和醇類為混合溶劑，在H2O2水溶液作用下反應進行比較完全，減少了雜質(zhì)羧酸的生成，產(chǎn)品不需要提純即可用于下步反應，簡化了操作，減少了損失，降低了成本。收率高。
第二步反應采用經(jīng)典的霍夫曼降解反應，收率高。純度達到了作為中間體的要求。
整個工藝操作簡單，對設備要求較低，兩步總收率可達80％左右，產(chǎn)品純度可達99％以上，反應路線簡單，操作容易，便于工業(yè)化。
具體實施例方式
實施例12-氨基吡啶1)將2-氰基吡啶(20.8g，0.2mol)投入水(50mL)和丙酮(50mL)的混合溶劑中，攪拌下在15分鐘內(nèi)滴加10％的H2O2(123.5mL)，升溫至50℃，繼續(xù)攪拌反應2.5小時，停止反應，冷凍，抽濾，烘干，得白色固體2-酰胺基吡啶23.4g，直接用于下步反應。
2)將上步所得白色固體投入12％的NaOH水溶液(200mL)，0℃時滴加Br2(10.5mL)，保持溫度0℃左右，滴加完畢，升溫至60℃反應0.5小時，停止反應。反應液冷卻，用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，有機相用水(50mL)洗兩次，干燥，濃縮得紅色液體，減壓蒸餾(20mmHg，82-83℃)得白色固體16.6g，收率88.2％，熔點60-61℃。
實施例22-氨基吡啶將丙酮用乙醇替代(50ml)，其余同實施例1，得白色固體16.2g，收率86.1％，熔點60-61℃。
實施例32-氨基-3-甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-3-甲基吡啶為原料。粗品經(jīng)減壓蒸餾(20mmHg，107-108.5℃)得到白色固體，收率87.4％，熔點33.5℃。
實施例42-氨基-4-甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-4-甲基吡啶為原料。粗品用苯重結(jié)晶得到白色固體，收率83.5％，熔點96-101℃。
實施例52-氨基-5-甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-5-甲基吡啶為原料。粗品用苯重結(jié)晶得到白色固體，收率86.7％，熔點76-77℃。
實施例62-氨基-6-甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-6-甲基吡啶為原料。粗品減壓蒸餾(20mmHg，85-87.5℃)得到白色固體，收率81.4％，熔點40-45℃。
實施例72-氨基-4-乙基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-4-乙基吡啶為原料。粗品用苯重結(jié)晶得到白色固體，收率82.7％，熔點70-72.5℃。
實施例82-氨基-3，4-二甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-3，4-二甲基吡啶為原料。粗品用石油醚重結(jié)晶得到白色固體，收率77.1％，熔點81.5-84℃。
實施例92-氨基-3，5-二甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-3，5-二甲基吡啶為原料。粗品用石油醚重結(jié)晶得到白色固體，收率78.5％，熔點84.5-85.5℃。
實施例102-氨基-3，6-二甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-3，6-二甲基吡啶為原料。用石油醚重結(jié)晶得到白色固體，收率79.1％，熔點49-51℃。粗品實施例112-氨基-3，5，6-三甲基吡啶過程如實施例1，以2-氰基-3，5，6-三甲基吡啶為原料。粗品用石油醚重結(jié)晶得到白色固體，收率75.2％，熔點101.102℃。
權(quán)利要求
1.制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)的方法， 式中R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3其特征是包括以下步驟第一步，以2-氰基吡啶或其烷基衍生物為原料，以水和丙酮或水和醇類為混合溶劑，其中，水和丙酮體積比為1∶1，水和醇類體積比為1∶1.2，將原料放入混合溶劑中，2-氰基吡啶或其烷基衍生物與混合溶劑中丙酮或醇的比例(按mol∶V)為1∶150～1∶300，攪拌下滴入濃度為1.5％～15％的H2O2水溶液，其用量為水用量的2～3倍，進行不完全水解反應，反應溫度為30℃～70℃，生成2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物；第二步，將2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物在5％～15％的NaOH溶液和5～12％的次氯酸鈉或溴的作用下進行霍夫曼降解反應，先在-5～5℃下滴加次氯酸鈉或溴，滴畢后反應溫度升至50～80℃，反應1～2小時，用量(按mol∶V∶V)為2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物∶氫氧化鈉溶液∶次氯酸鈉＝1∶750∶50～1∶1250∶250，或用量(按mol∶V∶V)為2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物氫氧化鈉溶液∶溴＝1∶750∶25～1∶1250∶75，生成產(chǎn)物2-氨基吡啶或其烷基衍生物粗品，再減壓蒸餾或重結(jié)晶提純。
2.按權(quán)利1所述的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于第一步反應中所用H2O2水溶液的濃度為8～10％。
3.按權(quán)利1所述的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于2-氰基吡啶或其烷基衍生物與混合溶劑中丙酮或醇的比例(按mol∶V)為1∶230～1∶260。
4.按權(quán)利1所述的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于混合溶劑所用的醇類為碳四以下醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇，2-丙醇。
5.按權(quán)利1所述的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于第二步反應中使用的次鹵酸鈉是次氯酸鈉，或是用Br2按常規(guī)方法制備的次溴酸鈉。
6.按權(quán)利1所述的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于第一步氰基水解反應的溫度為50℃。
7.按權(quán)利1所述的制備2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于第二步霍夫曼降解反應，在0℃下滴加次氯酸鈉或溴，滴畢后反應溫度升至60℃，反應0.5小時。
全文摘要
本發(fā)明公開的是一種制備2－氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)的方法，該方法以2－氰基吡啶或其烷基衍生物為原料，經(jīng)過不完全水解、霍夫曼降解反應兩步，獲得預期的目標產(chǎn)物。兩步總收率達80％左右，產(chǎn)物純度達99％以上。反應路線簡單，操作容易，便于工業(yè)化。式中R
文檔編號C07D213/73GK1539822SQ200310108529
公開日2004年10月27日 申請日期2003年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月3日
發(fā)明者戴立言, 王曉鐘, 陳英奇 申請人:浙江大學