專利名稱：雙芐生物素的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學領域，具體地說是一種d-生物素的中間體雙芐生物素的合成方法。
背景技術：
雙芐生物素的化學命名為(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-戊酸，是經(jīng)典的Stembch合成d-生物素(d-Biotin，又名維生素H，輔酶R)的關鍵中間體，化學結構式如下 美國專利US2489238中公開了一種雙芐生物素的制備方法，(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮(即雙酯雙芐生物素)在甲醇，50％氫氧化鉀水溶液回流8～10小時，濃縮去甲醇和部分水后，然后加入大量水，析出副產(chǎn)雜質，乙酸乙酯提去雜質，水層酸化，再乙酸乙酯萃取，濃縮得(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-4-(ω，ω-二羧基丁基)-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，加入溶劑鄰二氯苯回流脫羧，蒸去溶劑，乙酸乙酯萃取，在苯中用活性碳脫色，濾液結晶制備。此工藝較復雜，且存在溶劑單耗高，收率低，成本高等問題。

發(fā)明內容本發(fā)明所要解決的技術問題和提出的技術任務是克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種新的雙芐生物素制備方法，以簡化工藝，提高純度、收率和降低成本。
本發(fā)明的技術方案是這樣的雙芐生物素的制備方法，其特征是反應步驟如下在有機酸和無機酸存在下，雙酯雙芐生物素進行酯解脫羧；反應畢，加水稀釋，減壓回收有機酸和水，用有機溶媒萃取酸水，再用去離子水洗滌有機層，減壓回收有機層，得淺紅色油狀粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色針狀固體后過濾，即得雙芐生物素。
所述的雙芐生物素的制備方法，有機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶3～10，無機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶1～6；酯解脫羧的反應溫度80～120℃，反應時間為4～12小時。
所述的雙芐生物素的制備方法，有機酸為乙酸或丙酸，丙酸的使用效果比乙酸好。
所述的雙芐生物素的制備方法，無機酸是鹽酸、氫溴酸或5～80％硫酸。
所述的雙芐生物素的制備方法，有機溶媒為苯、甲苯或乙酸乙酯。
本發(fā)明的工藝簡單，操作方便，具有反應條件溫和，收率高，純度高，成本低和溶劑單耗低等優(yōu)點，收率為92.5％以上，經(jīng)HPLC測定其含量大于98％，很適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的合成路線如下
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，冰乙酸60g，50％的硫酸50ml，緩慢升溫，蒸餾出乙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，5小時后，TLC檢測反應完全，加入50ml水，減壓回收冰乙酸和水(可套用)，再用苯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，苯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物21g，加入60～90號石油醚30g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產(chǎn)物雙芐生物素(I)19.6g(理論值的93.3％)，HPLC測定其含量為98.1％，mp90～92℃，[α]D25＝-26.9°(c＝1.0，CH3OH)。
實施例2在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，冰乙酸80g，17.5％的鹽酸100ml，緩慢升溫，蒸餾出乙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，10小時后，TLC檢測反應完全，減壓回收冰乙酸和鹽酸(可套用)，再用甲苯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，甲苯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物21g，加入90～120號石油醚20g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產(chǎn)物雙芐生物素(I)20g(理論值的95.2％)，HPLC測定其含量為98.4％，mp91～92℃，[α]D25＝-26.7°(c＝1.0，CH3OH)。
實施例3在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，回收套用酸(實施例2中的減壓回收得到的)160g，17.5％的鹽酸10ml，冰乙酸10g，緩慢升溫，蒸餾出乙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，12小時后，TLC檢測反應完全，減壓回收冰乙.酸和鹽酸，再用甲苯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，甲苯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物21g，加入90～120號石油醚20g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產(chǎn)物雙芐生物素(I)19.8g(理論值的94.3％)，HPLC測定其含量為98.％，mp90～92℃，[α]D25＝-26.5°(c＝1.0，CH3OH)。
實施例4在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，丙酸100g，16％的氫溴酸80ml，緩慢升溫，蒸餾出丙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，4小時后，TLC檢測反應完全，減壓回收氫溴酸和丙酸(可套用)，再用乙酸乙酯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，乙酸乙酯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物20g，加入90～120號石油醚20g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產(chǎn)物雙芐生物素(I)19.5g(理論值的92.9％)，HPLC測定其含量為98.％，mp91～92℃，[α]D25＝-26.7°(c＝1.0，CH3OH)。
權利要求
1.雙芐生物素的制備方法，其特征是反應步驟如下在有機酸和無機酸存在下，雙酯雙芐生物素進行酯解脫羧；反應畢，加水稀釋，減壓回收有機酸和水，再用有機溶媒萃取酸水，用去離子水洗滌有機層，減壓回收有機層，得淺紅色油狀粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色針狀固體后過濾，即得雙芐生物素。
2.根據(jù)權利要求1所述的雙芐生物素的制備方法，其特征是所述的有機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶3～10，無機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶1～6；酯解脫羧的反應溫度80～120℃，反應時間為4～12小時。
3.根據(jù)權利要求1所述的雙芐生物素的制備方法，其特征是所述的有機酸為乙酸或丙酸。
4.根據(jù)權利要求1所述的雙芐生物素的制備方法，其特征是所述的無機酸是鹽酸、氫溴酸或5～80％硫酸。
5.根據(jù)權利要求1所述的雙芐生物素的制備方法，其特征是所述的有機溶媒為苯、甲苯或乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明是d－生物素的中間體雙芐生物素的合成方法?，F(xiàn)有工藝較復雜，且存在溶劑單耗高，收率低，成本高等問題。本發(fā)明的反應步驟如下在有機酸和無機酸存在下，雙酯雙芐生物素進行酯解脫羧；反應畢，加水稀釋，減壓回收有機酸和水，用有機溶媒萃取酸水，再用去離子水洗滌有機層，減壓回收有機層，得淺紅色油狀粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色針狀固體后過濾，即得雙芐生物素。本發(fā)明的工藝簡單，操作方便，具有反應條件溫和，收率高，純度高，成本低和溶劑單耗低等優(yōu)點，很適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/00GK1616463SQ200310108588
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月10日 優(yōu)先權日2003年11月10日
發(fā)明者陳建輝, 王勇, 顧立新 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠