專(zhuān)利名稱(chēng)：癸異戊二烯醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種癸異戊二烯醇的合成方法。
背景技術(shù)：
癸異戊二烯醇(all-trans-decaprenol，(2E，6E，10E，14E，18E，22E，26E，30E，34E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-decamethyl-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-tetracontadecaen-1-ol)是一種直鏈二萜類(lèi)化合物，其分子結(jié)構(gòu)式為 癸異戊二烯醇是合成輔酶Q10的重要中間體。
輔酶Q10存在于人體細(xì)胞線粒體內(nèi)，作為與能量轉(zhuǎn)換有關(guān)的若干酶系統(tǒng)的輔助因子，是人體維持生命的必需物質(zhì)，是具有極高應(yīng)用價(jià)值的一種藥物，可有效預(yù)防心力衰竭、心律失常、中風(fēng)、高血壓、心臟病發(fā)作、動(dòng)脈硬化、肌肉萎縮、牙齦萎縮和艾滋病等疾病，其分子式如下 癸異戊二烯醇可從植物中提取，但其含量極低，遠(yuǎn)不能滿足合成的原料需求。
目前，有關(guān)的研究工作包括(1)R.Ruegg等(Helv.Chim.Acta.2616-2621(1959))使用以下路線合成出癸異戊二烯醇
此路線通過(guò)一個(gè)C2+C3的合成序列，逐步在鏈末端引入聚異戊二烯單元。但該反應(yīng)路線步驟繁多，而且沒(méi)有立體選擇性，合成的癸異戊二烯醇為順?lè)串悩?gòu)體的混合物，需進(jìn)一步分離；并使用乙炔鈉等危險(xiǎn)的試劑。
(2)王超杰等(精細(xì)化工，9549-551(2000))通過(guò)以下路線合成出癸異戊二烯醇 該路線步驟較少，在反應(yīng)中能夠保持反應(yīng)物的立體構(gòu)型，各步反應(yīng)的收率和產(chǎn)物純度也較高，是一條較為合理的反應(yīng)路線。但反應(yīng)中使用的關(guān)鍵中間體4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯的合成難度較大，尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，其來(lái)源受到限制，且性質(zhì)不穩(wěn)定，難于保存，影響了該方法的大規(guī)模應(yīng)用。而且砜基的脫除使用了鈉-汞齊還原劑脫除砜基，由于汞易殘留，且對(duì)人體有毒害性，因此這種還原方法不宜用于藥物合成。
(3)Kikumasa Sato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提出在正丁基鋰作用下，辛異戊二烯基砜和(2E，6E)-8-溴-3，7-二甲基-2，6-辛二烯乙酸酯反應(yīng)，然后使用金屬鋰和乙胺脫砜。該反應(yīng)路線作為萜類(lèi)化合物的通用合成方案，具有試劑易得、反應(yīng)溫和等優(yōu)點(diǎn)；但其關(guān)鍵步驟縮合反應(yīng)存在試劑昂貴、反應(yīng)條件苛刻以及產(chǎn)率和純度較低等缺點(diǎn)。
(4)W.B.S.van Liemt等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，113153-161(1994))提出從茄尼醇制備茄尼基丙酮，經(jīng)Wittig-Homer反應(yīng)制得癸異戊二烯酸酯，再用二異丙基氫化鋁還原為癸異戊二烯醇。反應(yīng)中可控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型，但使用了二異丙基氫化鋁等危險(xiǎn)和昂貴的試劑，路線如下 前人提出的癸異戊二烯醇的合成方法是以叔丁醇鈉作為強(qiáng)堿性試劑，在溶劑二甲基甲酰胺中，茄尼基砜和4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯縮合，制得5-砜基癸異戊二烯醇。由于關(guān)鍵中間體4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯的合成難度較大，尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，其來(lái)源受到限制；且其化學(xué)性質(zhì)活潑，不易保存，限制了該方法的大規(guī)模應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種癸異戊二烯醇的合成方法。
它的步驟如下1)在四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶劑中，叔丁醇鉀作為堿性試劑，碘化鈉或溴化鈉作為鹵素交換試劑存在的情況下，茄尼基砜和4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯縮合，制得5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯。
2)5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯在-78～-60℃下，使用鋰于甲胺中還原性脫除砜基，制得目標(biāo)產(chǎn)物癸異戊二烯醇。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)原料來(lái)源廣泛，尤其是關(guān)鍵中間體4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯在工業(yè)上經(jīng)濟(jì)可行，且其性質(zhì)穩(wěn)定，易于保存；反應(yīng)中避免使用昂貴和危險(xiǎn)的試劑；反應(yīng)條件溫和；各步反應(yīng)的產(chǎn)率和產(chǎn)物純度均較高，減少了后處理的難度和工作量。
本發(fā)明是對(duì)前人提出的合成方法的改進(jìn)，目的是尋求一條試劑價(jià)廉易得和反應(yīng)條件溫和的合成方法，以使該合成方法更具工業(yè)化價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明使用工業(yè)上經(jīng)濟(jì)可行的4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯作為關(guān)鍵中間體，其性質(zhì)較為穩(wěn)定，易于保存，但由于其活性較4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯為低，在同等反應(yīng)條件下，不能與茄尼基砜發(fā)生反應(yīng)。
本發(fā)明為此使用碘化鈉或溴化鈉作為鹵素交換試劑，與4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯發(fā)生Finkelstein鹵素交換反應(yīng)，生成相應(yīng)的4-碘-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯或4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯，以提高反應(yīng)活性，使反應(yīng)順利進(jìn)行。4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯與茄尼基砜以等摩爾反應(yīng)。叔丁醇鉀與茄尼基砜的摩爾比為1～10∶1，優(yōu)選為2～5∶1。4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯與碘化鈉或溴化鈉的摩爾比為1∶0.05～2，優(yōu)選為1∶0.5～1.25。
鹵素交換反應(yīng)的溶劑應(yīng)盡可能使無(wú)機(jī)鹵化物試劑在其中的溶解度較大，而反應(yīng)生成的無(wú)機(jī)鹵化物的溶解度較小，以保證鹵素交換反應(yīng)盡可能完全，同時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物易于分離。使用的溶劑為二甲基甲酰胺和四氫呋喃的混合溶劑，其體積比為1∶1～10，優(yōu)選為1∶3～5。
本發(fā)明的堿性試劑使用叔丁醇鉀，其活性高于叔丁醇鈉，使縮合反應(yīng)更容易進(jìn)行。叔丁醇鉀與茄尼基砜的摩爾比為1～10∶1，優(yōu)選為2～5∶1。
前人提出的5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯中的砜基的脫除方法使用了鈉-汞齊還原劑脫除砜基，由于汞易殘留，且對(duì)人體有毒害性，因此這種還原方法不宜用于藥物合成。
本發(fā)明利用Benkerser反應(yīng)，使用鋰-甲胺還原劑于-78～-60℃脫除縮合產(chǎn)物5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯中的砜基。鋰-甲胺還原劑可安全、高效的還原砜基團(tuán)，還原產(chǎn)物中無(wú)有毒物質(zhì)，并且無(wú)消除副產(chǎn)物和雙鍵遷移副產(chǎn)物的生成。
反應(yīng)時(shí)鋰與甲胺的摩爾比為1∶3～40，優(yōu)選為1∶10～20；鋰與5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯的摩爾比為5～30∶1，優(yōu)選為10～20∶1。
實(shí)施例15-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯的合成 0.75g茄尼基砜溶于10ml四氫呋喃和2ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰鹽浴冷卻至-15℃，劇烈攪拌下加入叔丁醇鉀0.56g，攪拌10-15分鐘，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和碘化鈉0.20g，攪拌15小時(shí)，其間體系溫度從-15℃上升至10℃。停止反應(yīng)，加入50ml乙醚，5％磷酸洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，脫溶，得淡黃色油狀物0.74g，產(chǎn)率85％，產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR分析，確認(rèn)為5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯。
對(duì)照實(shí)施例15-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯的合成 0.75g茄尼基砜溶于10ml四氫呋喃和2ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰鹽浴冷卻至-15℃，劇烈攪拌下加入叔丁醇鉀0.56g，攪拌10-15分鐘，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和溴化鈉0.14g。攪拌15小時(shí)。停止反應(yīng)，加入50ml乙醚，5％磷酸洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，脫溶，得淡黃色油狀物0.76g，產(chǎn)率86％，產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR分析，確認(rèn)為5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯。
對(duì)照實(shí)施例20.75g茄尼基砜溶于5ml四氫呋喃和5ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰鹽浴冷卻至-20℃，劇烈攪拌下加入叔丁醇鉀0.11g，攪拌10-15分鐘，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和碘化鈉0.008g，攪拌15小時(shí)，其間體系溫度從-15℃上升至10℃。停止反應(yīng)，加入50ml乙醚，5％磷酸洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，脫溶，得淡黃色油狀物0.75g，產(chǎn)率85％。
對(duì)照實(shí)施例30.75g茄尼基砜溶于10ml四氫呋喃和1ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰浴冷卻至0℃，劇烈攪拌下加入叔丁醇鉀1.12g，攪拌10-15分鐘，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和碘化鈉0.30g，攪拌15小時(shí)，其間體系溫度從-15℃上升至10℃。停止反應(yīng)，加入50ml乙醚，5％磷酸洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，脫溶，得淡黃色油狀物0.72g，產(chǎn)率82％。
實(shí)施例2癸異戊二烯醇的合成 0.88g 5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯溶于無(wú)水乙醚，加入到100ml三口燒瓶中，體系降溫至-65℃，加入液態(tài)甲胺25ml。0.14g鋰帶切割后投入到反應(yīng)體系中，劇烈攪拌一段時(shí)間。加入異戊二烯、甲醇和氯化銨淬滅反應(yīng)。升至室溫，將反應(yīng)溶液傾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物0.60g，產(chǎn)率86％。產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR確證為癸異戊二烯醇。
對(duì)照實(shí)施例10.88g 5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯溶于無(wú)水乙醚，加入到燒瓶中，體系降溫至-78℃，加入液態(tài)甲胺0.66ml。0.035g鋰帶切割后投入到反應(yīng)體系中，劇烈攪拌一段時(shí)間。加入異戊二烯、甲醇和氯化銨淬滅反應(yīng)。升至室溫，將反應(yīng)溶液傾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物0.58g，產(chǎn)率83％。
對(duì)照實(shí)施例20.88g 5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯溶于無(wú)水乙醚，加入到100ml三口燒瓶中，體系降溫至-78℃，加入液態(tài)甲胺53ml。0.21g鋰帶切割后投入到反應(yīng)體系中，劇烈攪拌一段時(shí)間。加入異戊二烯、甲醇和氯化銨淬滅反應(yīng)。升至室溫，將反應(yīng)溶液傾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物0.59g，產(chǎn)率85％。
權(quán)利要求
1.一種癸異戊二烯醇的合成方法，其特征在于它的步驟如下1)在四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶劑中，在堿性縮合劑和鹵素交換試劑的存在下，茄尼基砜和4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯于-20～0℃發(fā)生縮合反應(yīng)制得5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯；2)5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯在-78～-60℃下，使用鋰-甲胺還原劑脫除砜基，制得目標(biāo)產(chǎn)物癸異戊二烯醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種癸異戊二烯醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的混合溶劑中二甲基酰胺和四氫呋喃的體積比為1∶1～10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種癸異戊二烯醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的縮合反應(yīng)的堿性試劑為叔丁醇鉀，叔丁醇鉀與茄尼基砜的摩爾比為1～10∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種癸異戊二烯醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的鹵素交換試劑為碘化鈉或溴化鈉，4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯與碘化鈉或溴化鈉的摩爾比為1∶0.05～2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種癸異戊二烯醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)砜基的脫除為鋰-甲胺還原劑，其中鋰與甲胺摩爾比為1∶3～40，鋰與5-砜基癸異戊二烯醇乙酸酯的摩爾比為5～30∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種癸異戊二烯醇的合成方法。在四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶劑中，在叔丁醇鉀作為堿性試劑，碘化鈉或溴化鈉作為鹵素交換試劑存在的情況下，茄尼基砜和4－氯－3－甲基－2－丁烯－1－醇乙酸酯縮合，制得5－砜基癸異戊二烯醇乙酸酯。5－砜基癸異戊二烯醇乙酸酯在－78℃～－60℃下，使用鋰于甲胺中還原性脫除砜基，制得目標(biāo)產(chǎn)物癸異戊二烯醇。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)原料來(lái)源廣泛，尤其是關(guān)鍵中間體4－氯－3－甲基－2－丁烯－1－醇乙酸酯在工業(yè)上經(jīng)濟(jì)可行，且其性質(zhì)穩(wěn)定，易于保存；反應(yīng)中避免使用昂貴和危險(xiǎn)的試劑；反應(yīng)條件溫和；各步反應(yīng)的產(chǎn)率和產(chǎn)物純度均較高，減少了后處理的難度和工作量。
文檔編號(hào)C07C29/32GK1546445SQ20031010917
公開(kāi)日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者唐飛宇, 陳志榮, 黃棟 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)