專利名稱：L－麻黃堿異構(gòu)化為d－偽麻黃堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
天然有機(jī)化學(xué)，L-麻黃堿異構(gòu)化為d-偽麻黃堿的工藝研究。
背景技術(shù)：
當(dāng)今世界大規(guī)模生產(chǎn)麻黃堿產(chǎn)品的國(guó)家主要有中國(guó)、印度、德國(guó)等國(guó)。印度以生物合成為主，德國(guó)是用化學(xué)合成法，中國(guó)是世界上從天然麻黃草中提取麻黃堿最主要的國(guó)家。不論用什么方法生產(chǎn)的麻黃堿產(chǎn)品均為多種麻黃堿的混合物，需要分離。早期人們多用L-麻黃堿為藥用原料，因而L-麻黃堿市場(chǎng)需求很好，后來(lái)人民發(fā)現(xiàn)L-麻黃堿的毒副作用大，成癮性強(qiáng)，而且是制冰毒、搖頭丸的原料，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)、外市場(chǎng)已限制L-麻黃堿的銷售，原藥典規(guī)定的用L-麻黃堿藥品已改為用d-偽麻黃堿代替。而從麻黃草中提取的麻黃堿主要為L(zhǎng)-麻黃堿和d-偽麻黃堿，有的麻黃草如木賊麻黃含堿量很高，其中L-麻黃堿占80％，根據(jù)藥典的規(guī)定、市場(chǎng)需求和天然資源的有效利用，必須將L-麻黃堿異構(gòu)化為d-偽麻黃堿。根據(jù)查新報(bào)告結(jié)論“國(guó)內(nèi)有關(guān)L-麻黃堿異構(gòu)化為d-偽麻黃堿的研究及專利未見(jiàn)報(bào)道”，國(guó)外雖有報(bào)導(dǎo)，但文獻(xiàn)中工藝是多步單元操作，轉(zhuǎn)化率低，溶劑殘留高。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決麻黃堿生產(chǎn)企業(yè)大量積壓的L-麻黃堿和生產(chǎn)過(guò)程中不斷產(chǎn)生的L-麻黃堿，為了充分合理的利用天然資源，本發(fā)明提供了一種以天然麻黃草、L-麻黃堿或L-麻黃堿和d-偽麻黃堿混合物為原料，通過(guò)堿水游離，?；⑺峄?、水解等步驟產(chǎn)生d-偽麻黃堿。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、原料便宜、成本低、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的方法由以下三步組成(1)用堿水從原料中游離出麻黃堿；
(2)麻黃堿經(jīng)酰化、酸化、水解得到d-偽麻黃堿粗品；(3)d-偽麻黃堿粗品經(jīng)活性炭脫色、除雜、濃縮后精制得到鹽酸或硫酸d-偽麻黃堿或加堿水結(jié)晶后得d-偽麻黃堿。
下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的各步驟(1)用堿水從原料中游離出麻黃堿的具體操作步驟是(因所用原料的不同有以下兩種情況)①用麻黃草為原料時(shí)，按照現(xiàn)行麻黃素工藝，先將麻黃草破碎、水煮、過(guò)濾，濾液用堿水(NaOH、KOH或氨水)游離后，用甲苯或二甲苯等有機(jī)溶劑萃取，濃縮萃取液，濃縮度為含麻黃堿量為50％左右；②用L-麻黃堿(鹽)、或L-麻黃堿(鹽)和d-偽麻黃堿(鹽)混合物為原料時(shí)，用堿水溶解原料使麻黃堿游離出來(lái)，控制PH值大于10，PH值在12～13時(shí)為最佳。游離麻黃堿結(jié)晶析出，也可溶解在有機(jī)溶劑中備用。
(2)麻黃堿經(jīng)?；⑺峄?、水解制d-偽麻黃堿的具體過(guò)程是將上述步驟制得的麻黃堿加入搪瓷反應(yīng)釜，然后加入酸酐攪拌回流2小時(shí)以上，酸酐與麻黃堿的摩爾質(zhì)量之比為1∶2以上，最佳量為1∶3～3.5，反應(yīng)溫度控制在100～150℃。冷卻后加入濃鹽酸(36～38％)，麻黃堿的質(zhì)量(g)與濃鹽酸的體積數(shù)(ml)之比為1∶1～1.5左右。攪拌回流4～7小時(shí)，冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水，再回流4～8小時(shí)，冷卻后分離有機(jī)相和水相，上層有機(jī)相回收使用，下層水相即為產(chǎn)品的水溶液，主要成分為鹽酸d-偽麻黃堿；(3)下層水相中含有鹽酸d-偽麻黃堿、鹽酸、醋酸及其它雜質(zhì)，經(jīng)活性炭脫色、除雜質(zhì)、濃縮結(jié)晶得鹽酸d-偽麻黃堿，也可用稀堿中和鹽酸、醋酸，使d-偽麻黃堿游離析出，再用酸處理得d-偽麻黃堿(鹽。)
本發(fā)明的特點(diǎn)①充分利用麻黃堿生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有的工藝、設(shè)備，不需要大的投入、工藝簡(jiǎn)單、能耗低；②用稀堿處理L-麻黃堿的鹽，游離出L-麻黃堿油狀物或結(jié)晶，不需要大量的甲苯、二甲苯等有機(jī)溶劑，生產(chǎn)既安全又節(jié)約，也使成本降低；③?；?、酸化、水解三步，依次在同一個(gè)反應(yīng)器中完成，不需要單元操作，需要設(shè)備少；④反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮結(jié)晶得鹽酸d-偽麻黃堿；或加堿游離得d-偽麻黃堿結(jié)晶，可根據(jù)需要得到幾個(gè)產(chǎn)品(鹽酸d-偽麻黃素、硫酸d-偽麻黃素、d-偽麻黃堿等)。
具體實(shí)施例方式以下述例舉具體實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的操作步驟。
<實(shí)施例1>稱量20g鹽酸左旋麻黃堿，經(jīng)分析含L-麻黃堿15.61g。
反應(yīng)條件①乙?；瘲l件加入乙酸酐的量為30ml，開(kāi)始溫度為低于50℃，后升溫至140℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，然后降至室溫；②酸化條件加入36％～38％的濃鹽酸16ml，升溫至120℃反應(yīng)6小時(shí)；⑧水解條件加水36ml，在120℃下反應(yīng)7小時(shí)后分離有機(jī)相，在水相中加堿游離出d-偽麻黃堿晶體。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果得d-偽麻黃堿晶體14.33g，含量為94.3％，即純品為13.5g，濾液中含d-偽麻黃堿0.12g，L-麻黃堿0.56g，d-偽麻黃堿總產(chǎn)量為13.63g，d-偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為87.32％，L-麻黃堿占3.3％，總堿回收率為90.62％。
<實(shí)施例2>稱量原料(L-麻黃堿)16.50g，經(jīng)分析含純L-麻黃堿15.22g。反應(yīng)條件①乙?；瘲l件加入乙酸酐的量為30ml，開(kāi)始溫度為低于50℃，后升溫至140℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，然后降至室溫；②酸化條件加入36％的濃鹽酸16.5ml，升溫至120℃反應(yīng)6小時(shí)；③水解條件加水36ml，在120℃下反應(yīng)12小時(shí)后分離有機(jī)相，在水相中加堿游離出d-偽麻黃堿晶體。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果得d-偽麻黃堿晶體15.16g，含量為89.45％，即純品為13.56g，濾液中含d-偽麻黃堿0.28g，L-麻黃堿1.13g，d-偽麻黃堿總產(chǎn)量為13.84g，d-偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為90.93％，L-麻黃堿占7.43％，總堿回收率為98.36％。
<實(shí)施例3>稱量原料(L-麻黃堿)16.50g，經(jīng)分析含純L-麻黃堿15.22g。反應(yīng)條件①乙?；瘲l件加入乙酸酐的量為30ml，開(kāi)始溫度為低于50℃，后升溫至130℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，然后降至室溫；②酸化條件加入36％的濃鹽酸16.5ml，升溫至110℃反應(yīng)6小時(shí)；⑧水解條件加水36ml，在110℃下反應(yīng)12小時(shí)后分離有機(jī)相，在水相中加堿游離出d-偽麻黃堿晶體。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果得d-偽麻黃堿晶體15.14g，含量為89.44％，即純品為13.54g，濾液中含d-偽麻黃堿0.33g，L-麻黃堿1.03g，d-偽麻黃堿總產(chǎn)量為13.84g，d-偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為91.13％，L-麻黃堿占6.77％，總堿回收率為97.90％。
權(quán)利要求
1.一種用?；⑺峄?、水解三步法制備d-偽麻黃堿的方法，其特征是該方法的主要操作步驟為(1)從原料中分離出游離麻黃堿；(2)將游離麻黃堿用有機(jī)溶劑溶解或不加溶劑直接在同一容器中進(jìn)行酰化、酸化、水解三步反應(yīng)；(3)反應(yīng)產(chǎn)物主要為d-偽麻黃堿和少量的L-麻黃堿及其他雜質(zhì)，經(jīng)濃縮蒸發(fā)、結(jié)晶或用堿水游離得到鹽酸d-偽麻黃堿或d-偽麻黃堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用酰化、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的方法，其特征是步驟(1)中所說(shuō)的原料是指麻黃草、L-麻黃堿、L-麻黃堿和d-偽麻黃堿混合物。L-麻黃堿是指硫酸L-麻黃堿、鹽酸L-麻黃堿或其它酸L-麻黃堿。用麻黃草為原料時(shí)，按照現(xiàn)行麻黃堿生產(chǎn)工藝先將麻黃草破碎、水煮、過(guò)濾，濾液用堿水(NaOH、KOH或氨水等)游離，再用甲苯或二甲苯等有機(jī)溶劑萃取，濃縮后，經(jīng)?；?、酸化、水解等步驟直接得到d-偽麻黃堿。該技術(shù)廢除了現(xiàn)行工藝中用草酸分離L-麻黃堿和d-偽麻黃堿的步驟。用L-麻黃堿的鹽類為原料時(shí)，用堿水將L-麻黃堿游離析出時(shí)，溶液的PH值應(yīng)控制在10以上，最佳值為12～13。游離析出的L-麻黃堿為油狀物，可將其在低溫條件下結(jié)晶析出或用甲苯等有機(jī)溶劑萃取。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?；?、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的方法，其特征是步驟(2)中的具體步驟為根據(jù)權(quán)利要求2所制得的麻黃堿(油狀物、結(jié)晶或溶解在有機(jī)溶劑中的堿溶液)，原料如含水則需要先用脫水劑干燥，加入酸酐攪拌回流2小時(shí)以上，加入酸酐的摩爾量與麻黃堿摩爾量之比為1∶2以上，最佳量為1∶3～3.5，反應(yīng)溫度為大于100℃。冷卻后加入濃鹽酸(36％～38％)，麻黃堿的質(zhì)量(g)與加入的濃鹽酸的體積數(shù)(ml)之比為1∶1～1.5左右。濃鹽酸的量還可稍大些。加熱攪拌，回流4～7小時(shí)后冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水，再回流4～8小時(shí)，冷卻后分離有機(jī)相和水相，水相即為產(chǎn)品的水溶液，主要成分為鹽酸d-偽麻黃堿，轉(zhuǎn)化率在90％左右。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?；?、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的方法，其特征是步驟(3)中具體操作步驟為根據(jù)權(quán)利要求3所制得的鹽酸d-偽麻黃堿水溶液，經(jīng)過(guò)濃縮結(jié)晶可得鹽酸d-偽麻黃堿晶體。也可用稀堿溶液處理得d-偽麻黃堿，再與鹽酸或硫酸作用生成鹽酸d-偽麻黃堿或硫酸d-偽麻黃堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?；?、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的方法，其特征是(1)酰化試劑為醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐等以及乙酰氯、丙酰氯等(2)所用堿為NaOH、KOH、氨水等(3)所用酸為HCl、H2SO4、草酸等(4)脫水劑為無(wú)水硫酸鈉(5)所用溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以麻黃草、L－麻黃堿、L－麻黃堿和d－偽麻黃堿混合物為原料，將原料中含有的麻黃堿用堿水游離出來(lái)，再經(jīng)過(guò)酰化、酸化、水解等步驟，在同一容器中一次完成，制備d－偽麻黃堿。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、設(shè)備投資少、原料便宜、成本低、環(huán)境污染少、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C213/08GK1634866SQ20031011292
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2003年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月26日
發(fā)明者劉奎鈁, 尹承烈, 劉玉梅, 苗現(xiàn)義, 張麗靜, 李新德, 劉罡, 陳德軍, 劉玉英, 郜憲忠 申請(qǐng)人:新疆大學(xué), 新疆國(guó)際實(shí)業(yè)股份有限公司