專利名稱：用于制備紫杉烷衍生物的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從10-脫乙酰漿果赤霉素III制備紫杉烷(taxanes)的方法，以及一種用于制備紫杉烷衍生物的中間體。
背景技術(shù)：
紫杉酚(Paclitaxel)是一種已知的具有紫杉烷結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥，它的工業(yè)制備特別復(fù)雜。
紫杉酚首先是通過從短葉紫杉(Taxus brevifolia)的樹干樹皮提取而分離的，而現(xiàn)在它是從10-脫乙酰漿果赤霉素III[它是存在于不同紫杉屬(Taxus)的種、特別是漿果紫杉(Taxus baccata L.)的葉中的中間體]開始合成的，于是克服了與短葉紫杉樹皮的可利用性相關(guān)的環(huán)境問題。
文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)了一些合成方法US Re.34,277(US 4,924,011的重新頒發(fā))公開了從被保護(hù)的10-脫乙酰漿果赤霉素III[即，C-7位的羥基被三烷基甲硅烷基(特別是三乙基甲硅烷基)保護(hù)，并且在C-10位被乙?；Ｗo(hù)]開始半合成紫杉酚。在WO 98/08832中，C-7位羥基的保護(hù)是應(yīng)用三氯乙?；M(jìn)行的。將這樣保護(hù)的漿果赤霉素III衍生物與乙酰溴反應(yīng)，隨后與合適的苯基異絲氨酸衍生物反應(yīng)而獲得紫杉酚，接著是7位和2′位上的羥基的去保護(hù)并進(jìn)行胺的苯甲?；?br> 在WO 93/06094中，紫杉酚是通過β-內(nèi)酰胺型化合物與7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III的反應(yīng)制備的。在酸性介質(zhì)中去保護(hù)而獲得所需的產(chǎn)品。
在US 5 476 954中，從10-脫乙酰漿果赤霉素III開始進(jìn)行紫杉酚的合成，用2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)保護(hù)C-7羥基，用Troc或用乙?；Ｗo(hù)C-10羥基。
所以顯然，合成紫杉酚的關(guān)鍵步驟是C-7處用可容易地和選擇性地除去的基選擇性酯化。迄今，7-三乙基甲硅烷基脫乙酰漿果赤霉素III被認(rèn)為是關(guān)鍵的中間體。應(yīng)用5～20摩爾甲硅烷基化試劑，關(guān)于10-脫乙酰漿果赤霉素III至7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素III的衍生化報(bào)導(dǎo)的產(chǎn)率是約85％。隨后乙?；玫?-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III的產(chǎn)率也約為85％。
US 5 621 121和US 5 637 723公開了紫杉烷(包括紫杉酚)的合成，通過將適當(dāng)保護(hù)的漿果赤霉素III或10-脫乙酰漿果赤霉素III與在2-位攜帶被烷氧基取代(US 5 621 121)或者被三鹵烷基、特別是三氯甲基取代(US 5 637 723)的苯基的噁唑烷-5-羧酸反應(yīng)，接著通過打開噁唑烷環(huán)而去保護(hù)。
認(rèn)為特別適合的保護(hù)基包括甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2(三氯甲基)丙氧基)羰基。
還可應(yīng)用基本相同的方法制備Docetaxel(另-種已知的廣泛用于臨床的紫杉烷衍生物)。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種制備紫杉烷(特別是紫杉酚和Docetaxel)的方法，該方法比已知方法獲得更高的產(chǎn)率。
示于如下方案的本發(fā)明的方法包括a)用三氯乙?；瑫r(shí)保護(hù)10-脫乙酰漿果赤霉素III的7-位和10-位上的羥基；b)接著通過與式(VII)化合物的反應(yīng)使13-位的羥基酯化 其中，R是叔丁氧羰基、苯甲?；蛘咧辨溁蛑ф溨逅岬臍埢琑1是苯基或者直鏈或支鏈烷基或烯基；c)除去三氯乙酸保護(hù)基；d)對于其中R2是乙?；哪切┗衔飦碚f，任選選擇性乙?；?0-位上的羥基；e)將噁唑烷環(huán)酸解。
方案
本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)的那些方法不同之處在于，應(yīng)用的反應(yīng)順序提供了比上文引述的已知方法更簡單的途徑和對獲得的產(chǎn)率的顯著改善。
步驟a)通常是在堿(例如吡啶、三乙胺等)的存在下用三氯乙酸酐在合適的溶劑中進(jìn)行的。
用噁唑烷-5-羧酸衍生物的酯化是在下列條件下進(jìn)行的，即，在縮合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺)或其它已知試劑存在下，在室溫到溶劑的沸騰溫度范圍內(nèi)，在無水有機(jī)溶劑(優(yōu)選是脂族烴、芳烴或氯化烴)中進(jìn)行。
然后，通過用NH4OH/NH4Cl在脂族醇(優(yōu)選是甲醇)中處理除去7-和10-三氯乙酰基而將生成的噁唑烷酯去保護(hù)。
10-位上羥基的選擇性乙酰化是用乙酸酐在下列條件下進(jìn)行的在鈰III鹽、鈧鹽或鐿鹽存在下，在溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯)中，在5～40℃范圍內(nèi)的溫度下。
在約-2～+2℃范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃)中用有機(jī)酸或無機(jī)酸處理，生成所需的紫杉烷衍生物。在0℃的溫度下、在四氫呋喃中甲酸的應(yīng)用是特別優(yōu)選的。
噁唑烷中間體是已知的或者可用已知方法通過異絲氨酸酯與4-甲氧基苯甲醛的反應(yīng)制備。
證明茴香醛的選擇對于噁唑烷的形成特別重要，因?yàn)榕cUS 5 621121、5 637 723(Rhne-Poulenc Rorer)和5 821 363(UpJohn)中描述的方法相反，噁唑烷酸可被輕易結(jié)晶和調(diào)節(jié)到95∶5異構(gòu)體比，這特別適用和有利于后續(xù)的步驟。此外，可用茴香醛獲得的噁唑烷羧酸在三氯乙酸酯的去保護(hù)和隨后的乙?；襟E中特別穩(wěn)定。在這些條件下，US 5 821 363中應(yīng)用的2，4-二甲氧基苯甲醛或者US 5 621 121和5 637723(Rhne-Poulenc Rorer)中描述的氯醛或?qū)?三氯甲基苯甲醛不夠穩(wěn)定。
本發(fā)明的方法，除了紫杉酚(R＝苯甲?；?，R1＝苯基)和Docetaxel(R＝叔丁氧羰基，R1＝苯基)之外，還有效地、方便地提供其它紫杉烷衍生物。
式IV的化合物以前從未被描述過，所以是本發(fā)明的又一目的，作為適用于合成紫杉烷衍生物的中間體。
具體實(shí)施例方式
如下實(shí)施例更詳細(xì)地闡述了本發(fā)明。
實(shí)施例1-7，10-雙-三氯乙酰基-10-脫乙酰漿果赤霉素III的制備。
將4.77ml三氯乙酸酐(42.32mmol)滴加到10g 10-脫乙酰漿果赤霉素III(18.4mmol)于125ml無水二氯甲烷和42ml吡啶的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)或無論如何直至反應(yīng)完全，通過TLC在硅膠上(應(yīng)用5∶5正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑)檢查。反應(yīng)完畢，添加5ml甲醇破壞過剩的三氯乙酸酐，然后水。用HCl(0.1M水溶液)充分洗滌有機(jī)相而除去吡啶，在MgSO4上干燥殘余的有機(jī)相，真空濃縮至干。獲得淺黃色固體(17g)，將它從氯仿中結(jié)晶時(shí)顯示下列化學(xué)特性和光譜特性IR(KBr)3517，1771，1728，1240，981，819，787，675cm-1；1H-NMR(200MHz)；δ8.11(Bz AA′)，7.58(Bz C)，7.46(Bz，BB′)，6.50(s，H-10)，5.72(m，H-H-2)，5.02(d，J＝8Hz，H-5)，4.95(m，H-13)，4.37(d，J＝8Hz，H-20a)，4.18(d，J＝8Hz，H-20b)，4.02(d，J＝6Hz，H-3)，2.32(s，4-Ac)，2.22(s，H-18)，1.91(s，H-19)，1.25和1.11(s，H-16，H-17)，m.p.＝172-175℃，[α]D-36°(MeOH；C＝0.6)。
實(shí)施例2-13-(2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基-)-10-脫乙酰漿果赤霉素III的制備。
將17g的7，10-雙三氯乙酰基-10-脫乙酰漿果赤霉素III溶于250ml無水甲苯，在攪拌下添加12.6g 2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷-5-羧酸和6g DCC。在40℃下攪拌一夜后，將反應(yīng)混合物過濾，濃縮至干。將殘余物溶于300ml甲醇/四氫呋喃，添加24ml 2M NH3水溶液。室溫下1.5小時(shí)后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物至少量體積，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取整個(gè)體系。將萃取液濃縮至干，在硅膠柱上純化殘余物，用1∶1乙酸乙酯/石油醚混合物洗脫產(chǎn)品而獲得16.8g m.p.135℃和[α]D＝-58°(MeOH，C＝0.5)的標(biāo)題產(chǎn)品。
實(shí)施例3-13-(2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基)漿果赤霉素III的制備。
往13.7g實(shí)施例II的產(chǎn)品于200ml四氫呋喃的溶液中添加56ml10％CeCl3·7H2O的四氫呋喃懸浮液，接著添加5.5ml乙酸酐。在室溫下攪拌一夜后，將反應(yīng)混合物過濾，用甲醇處理濾液，濃縮至少量體積；用H2O稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，獲得12g(84％)具有下列物理特性和光譜特性的13-(2-(4-甲氧基亞芐基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基-)-漿果赤霉素III1H-NMR8.07(d，Bz)，7.60-7.19(m，芳族)，7.48-6.90(AA′，BB′，p-OMePh)，6.33(s，H-10)，5.67(d，J＝5Hz，H-2)，5.56(br s，H-3′)，4.93(d，J＝8Hz，H-5)，4.90(brs，H-2′)，4.45(m，H-7)，4.28(d，J＝8Hz，H-20a)，4.16(d，J＝8Hz，H-20b)，3.82(s，OMe)，2.27(s，Ac)，2.08(s，OAc)，1.66(s，H-19)，1.29-1.16(s，H-16，H-17)，m.p.146℃，[α]D＝-62°(MeOH，C＝0.8).
實(shí)施例4-紫杉酚的制備將12g 13-(2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基)漿果赤霉素III溶于50ml四氫呋喃，在0℃下添加5ml甲酸；在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用水稀釋；用KHCO3中和甲酸，用乙酸乙酯反復(fù)萃取懸浮液。用水洗滌乙醚-乙酸(ether-acetic)萃取液，濃縮至少量體積。從相同溶劑中結(jié)晶后獲得10.5g具有與文獻(xiàn)中描述的相同化學(xué)-物理特性和光譜特性的紫杉酚。
實(shí)施例5-Docetaxel的制備將17g 7，10-雙三氯乙?；?10-脫乙酰漿果赤霉素III溶于250ml無水甲苯，在攪拌下添加11.6g 2-(4-甲氧苯基)-N-叔丁氧羰基-4-苯基-噁唑烷-5-羧酸和6g DCC。在40℃下攪拌一夜后，將反應(yīng)混合物過濾，濃縮至干。將殘余物溶于300ml甲醇/四氫呋喃，添加24ml2M NH3水溶液。室溫下1.5小時(shí)后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物至少量體積，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取整個(gè)體系。將萃取液濃縮至干，將10g該殘余物溶于THF，在0℃下添加5ml甲酸。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用水稀釋；用KHCO3中和甲酸，用乙酸乙酯反復(fù)萃取懸浮液。用水洗滌有機(jī)萃取液，濃縮至少量體積。從相同溶劑中結(jié)晶后獲得9.2g具有與文獻(xiàn)中描述的相同化學(xué)、物理和光譜特性的Docetaxel。
權(quán)利要求
1.式IV的中間體 其中，R是叔丁氧羰基、苯甲酰基或者直鏈或支鏈脂族酸的殘基，R1是苯基或者直鏈或支鏈烷基或烯基。
全文摘要
一種用于制備紫杉烷衍生物的式IV的中間體；其中R是叔丁氧羰基、苯甲酰基或者直鏈或支鏈脂族酸的殘基，R
文檔編號C07D413/12GK1502614SQ200310114908
公開日2004年6月9日 申請日期2000年2月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月2日
發(fā)明者E·波姆巴德利, E 波姆巴德利 申請人:因迪納有限公司