專利名稱：一種制備硝酸銨基乙醇硝酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種制備硝酸銨基乙醇硝酸酯的方法。
背景技術(shù)：
以硝酸甘油為代表的硝酸酯類藥物在臨床治療心血管疾病中起著重要的作用，是治療心絞痛的首選。但由于硝酸酯類尤其是硝酸甘油的生物半衰期短，長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，限制了該類藥物的應(yīng)用。N-(2-羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯作用溫和，半衰期長，作用維持時間明顯延長，是治療心絞痛的良好用藥。我們在合成N-(2-羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯的過程中發(fā)現(xiàn)，中間體的制備方法很關(guān)鍵，對終產(chǎn)物的作用具有明顯的影響。以前人們采用常規(guī)方法，將發(fā)煙硝酸與氨基乙醇直接反應(yīng)，溫度不易控制，易發(fā)生爆炸，產(chǎn)品產(chǎn)率低且雜質(zhì)多，后處理繁瑣。我們經(jīng)過多年的研究試驗發(fā)現(xiàn)，以乙酸為介質(zhì)來合成N-(2-羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯的合成中間體硝酸銨基乙醇硝酸酯，不僅反應(yīng)溫和、易控制，而且產(chǎn)率高，由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的就是為解決上述弊端，找到一條反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高的合成中間體硝酸銨基乙醇硝酸酯的路線。
因此，本發(fā)明的目的是提供了一種制備硝酸銨基乙醇硝酸酯的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過下列技術(shù)方案實現(xiàn)的
本發(fā)明的方法包括如下步驟①在乙酸酐中加入發(fā)煙硝酸，在控制溫度下，形成硝酸乙酸酐混合體系(I)；
②控制溫度，將冰醋酸滴加入乙醇胺中，充分?jǐn)嚢?，形成乙?乙酸乙酯銨鹽混合體系(II)；③將混合液II滴加到混合液I中，充分反應(yīng)后濾集固體，洗滌，干燥，重結(jié)晶，活性炭脫色，得到硝酸銨基乙醇硝酸酯(III)。
在步驟①中，乙酸酐和發(fā)煙硝酸的配比(摩爾比)為1∶0.5～5，優(yōu)選1∶1-2，溫度范圍為低于10℃，優(yōu)選-20～10℃；在步驟②中，乙醇胺和冰醋酸的配比(摩爾比)為1∶0.5～5，優(yōu)選1∶1-2，溫度范圍為低于20℃，優(yōu)選-10～20℃；在步驟③中，硝酸乙酸酐混合體系(I)和乙酸-乙酸乙酯銨鹽混合體系的溫度范圍為低于20℃，優(yōu)選-10～20℃。
優(yōu)選方案在步驟①中，將發(fā)煙硝酸1～5摩爾加入到乙酸酐150～250ml中，控制滴速使體系在-10～10℃溫度下，形成硝酸乙酸酐混合體系(I)。
在步驟②中，0.5～2mol冰醋酸滴加入0.25～4mol乙醇胺中，溫度-10～15℃，充分?jǐn)嚢瑁纬梢宜?乙酸乙酯銨鹽混合體系(II)。在步驟③中，控溫-5～15℃混合(I)和(II)，充分?jǐn)嚢?，直到反?yīng)完成。
硝酸銨基乙醇硝酸酯(III)粗品用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，活性炭脫色，得產(chǎn)物，收率70～95％。
更優(yōu)選方案在步驟①中，將138.6g發(fā)煙硝酸加入到乙酸酐200ml中，冰鹽浴冷卻，控制滴速使體系在-10～5℃溫度下，形成硝酸乙酸酐混合體系(I)。
在步驟②中，67ml冰醋酸滴加入61g乙醇胺中，環(huán)境溫度-5～5℃，體系溫度5～15℃，充分?jǐn)嚢?，再補(bǔ)加50ml冰醋酸，形成乙酸-乙酸乙酯銨鹽混合體系(II)。
在步驟③中，體系控溫低于5℃，混合液(II)滴加入(I)中，加料完畢，5℃放應(yīng)15分鐘，然后自然恢復(fù)至18～20℃，攪拌4～5小時。靜置沉淀，過濾，乙醚洗滌，干燥，異丙醇重結(jié)晶(固體與溶劑比W/V＝1∶10(克/毫升)，活性炭脫色，得白色片狀結(jié)晶147g，收率87％。
下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實施例1用本發(fā)明的方法制備硝酸銨基乙醇硝酸酯將200ml乙酸酐加入到配有機(jī)械攪拌、低溫溫度計、250ml恒壓漏斗及無水氯化鈣干燥管的1000ml三口瓶中，冰鹽浴冷卻到-10℃左右，向其中滴加138.6g(2.2mol)發(fā)煙硝酸，滴加速度以體系溫度不超過-5℃為宜，加料完畢后在-5℃～0℃條件下攪拌30分鐘，形成硝酸-乙酸酐混合體系(I)。
將61g(1.0mol)乙醇胺加入到配有機(jī)械攪拌、溫度計、100ml恒壓漏斗及無水氯化鈣干燥管的250ml三頸瓶中，將體系冷卻到10℃左右，向其中滴加67ml(1.16mol)冰醋酸，滴加的同時使環(huán)境溫度降低到0℃左右(在冰水浴中反應(yīng))，通過酸堿反應(yīng)放熱使體系溫度維持在10℃左右，既不過熱也不凝固，加料完畢，攪拌15分鐘，再向其中補(bǔ)加50ml冰醋酸，攪拌混合均勻，使固體全部溶解，將其轉(zhuǎn)入250ml恒壓漏斗中，用30ml冰醋酸洗滌三口瓶兩次，搖勻形成乙酸-乙酸乙酯銨鹽混合體系(II)。
控溫0～5℃范圍內(nèi)，將混合液(II)滴加到混合液(I)中，開始加料時硝酸-乙酸酐混合體系(I)為澄清，當(dāng)加料到三分之一時混合液(I)中出現(xiàn)混濁，滴加速度以體系溫度不超過5℃為宜，加料完畢，于5℃左右攪拌15分鐘，然后使體系自然恢復(fù)到18～20℃，并在此溫度范圍內(nèi)攪拌4～5小時，停止攪拌體系能形成明顯的固液分離，沉淀疏松，上清液為黃綠色，可判定反應(yīng)基本完成，如果上清液帶棕紅色，尚需繼續(xù)攪拌，直到反應(yīng)完全為止。
靜置沉淀，G3砂芯漏斗濾集固體，2×80ml無水乙醚洗滌，P2O5真空干燥，得白色粉末，重123g。異丙醇(固體與溶劑W/V＝1∶10(克/毫升，以下同)，少量活性碳脫色)重結(jié)晶，得到白色片狀晶體，重110g，m.p.101～105℃。向濾液中補(bǔ)加110ml無水乙醚，充分搖勻，濾集固體，用2×50ml無水乙醚洗滌，P2O5真空干燥，得白色粉末，重24g。異丙醇(固體與溶劑W/V＝1∶10，少量活性碳脫色)重結(jié)晶，得到白色片狀晶體，重22g，m.p.為101～105℃。共得硝酸氨基乙醇硝酸酯粗品147g(123g+24g)，粗產(chǎn)率87％。
對比實施例將氨基乙醇61g(1mol)加入100ml三頸瓶中，置冰鹽浴中冷卻至0℃以下，在攪拌下滴加發(fā)煙硝酸138g(2.2mol)，滴完后于-5～0℃繼續(xù)攪拌0.5小時，然后將反應(yīng)液倒入1000ml錐型瓶中加入500ml無水乙醇及300ml乙醚，攪拌后冷凍析晶，抽濾得到白色粉末2-氨基乙醇硝酸酯(得到產(chǎn)物22g，產(chǎn)率20.7％)。
現(xiàn)有技術(shù)的對比實施例實驗過程中，發(fā)煙硝酸直接滴加到乙醇胺中，溫度不易控制，反應(yīng)條件劇烈，稍有不慎，溫度迅速上升，導(dǎo)致爆炸；得到的產(chǎn)品雜質(zhì)含量高，不易純化，易變黃，收率低。
本發(fā)明的方法是在乙酸酐中加入發(fā)煙硝酸，形成硝酸乙酸酐混合體系(I)；將冰醋酸滴加入乙醇胺中，充分?jǐn)嚢?，形成乙?乙酸乙酯銨鹽混合體系(II)；將混合體系(I)和混合體系(II)混合可以溫和地進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)可控，產(chǎn)物易處理，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高。
權(quán)利要求
1.一種制備硝酸銨基乙醇硝酸酯的方法，包括如下步驟①在溫度低于10℃下在乙酸酐中加入發(fā)煙硝酸，乙酸酐和發(fā)煙硝酸的摩爾比為1∶0.5～5，形成硝酸乙酸酐混合體系(I)；②控制溫度低于20℃，將冰醋酸滴加入乙醇胺中，乙醇胺和冰醋酸的摩爾比為1∶0.5～5，形成乙酸-乙酸乙酯銨鹽混合體系(II)；③控制溫度低于20℃下，將混合液II滴加到混合液I中進(jìn)行反應(yīng)，過濾收集固體，得到硝酸銨基乙醇硝酸酯(III)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟①中，乙酸酐和發(fā)煙硝酸的摩爾比為1∶1～2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟②中，乙醇胺和冰醋酸的摩爾比為1∶1～2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在步驟③中，溫度范圍為-10～20℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中在步驟①中溫度范圍為-20～10℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中在步驟②中溫度范圍為-10～20℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中將步驟③中得到的產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中步驟③中使用異丙醇作為重結(jié)晶溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中步驟③中的重結(jié)晶使用活性炭脫色。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備硝酸銨基乙醇硝酸酯的方法，該方法包括如下步驟①在乙酸酐中加入發(fā)煙硝酸，形成硝酸乙酸酐混合體系(I)；②將冰醋酸滴加入乙醇胺中，形成乙酸—乙酸乙酯銨鹽混合體系(II)；③將混合液II滴加到混合液I中，反應(yīng)后濾集固體，洗滌，干燥，重結(jié)晶，活性炭脫色，得到硝酸銨基乙醇硝酸酯(III)。本發(fā)明的方法可以溫和地進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)可控，產(chǎn)物易處理，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高。
文檔編號C07C203/00GK1626500SQ20031011737
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者許景峰, 楊永革, 王金萍, 張梅 申請人:許景峰