專利名稱：螺[苯并環(huán)－4'－哌啶－2'－酮]模板化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類螺環(huán)化合物及其制備方法，特別是涉及一種螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
含有螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物已被廣泛證明具有各種各樣的生理活性，以下為部分專利或文獻(xiàn)中已公開的、與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的幾個(gè)化合物的示例，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 專利WO 9413696和WO 9736873中曾報(bào)道過含有上述藥物模板1和2為核心結(jié)構(gòu)的化合物具有刺激體內(nèi)生長激素的內(nèi)生或分泌的生理活性，可用來治療體內(nèi)生長激素過少的相關(guān)疾病，如侏儒癥等，并能有針對性地刺激某些動(dòng)物的生長，從而得到肉多、絨毛豐滿的動(dòng)物等。
文獻(xiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett 1997，7(6)，663中也曾報(bào)道，含有化合物3為中心結(jié)構(gòu)的化合物也具有促進(jìn)生物體內(nèi)生長激素分泌的功能。
在美國專利US 5382587中披露過，化合物4可以作為強(qiáng)心劑，可用于治療與心肌相關(guān)的各種疾病，例如心肌梗塞、心力衰竭、心律失常等，同時(shí)也具有擴(kuò)張血管和利尿功能。
專利WO 9964002中報(bào)道，化合物5可以作為黑皮素受體激動(dòng)劑，在與黑皮素受體激動(dòng)相關(guān)的疾病的治療、預(yù)防中有很重要的作用，這類疾病包括肥胖、糖尿病、性功能障礙等。
專利WO 9417045中曾經(jīng)披露過，含有上述藥物模板6為母核的化合物可以預(yù)防和治療由于速激肽(Tachykinin)過剩而引起的一系列的病癥，例如焦慮、消沉、精神分裂以及神經(jīng)退化、紊亂等一系列癥狀。在J.Med.Chem.1992，35，2033-2039中曾經(jīng)報(bào)道，以7為母核的化合物在精神治療方面有顯著的療效，可以發(fā)展為精神安定藥。在J.Med.Chem.1994，37，364-370曾報(bào)道化合物8在動(dòng)物口服測試中有著極好的消除精神病癥狀的功能。
EP 636609中曾經(jīng)報(bào)道以藥物模板9為母核的化合物可以被發(fā)展為抗高血壓的加壓素拮抗劑，利尿性子宮松弛劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是對螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]化合物進(jìn)行改性，增加分子氫鍵作用的機(jī)會，從而提高分子的生物活性，提供一種具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的哌啶酮類螺環(huán)化合物及其制備方法；本發(fā)明思路是通過直接氧化方法，將螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]化合物的哌啶部分轉(zhuǎn)換成為具有酰胺結(jié)構(gòu)的哌啶酮類化合物，為藥物研發(fā)設(shè)計(jì)、合成了一種含螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]結(jié)構(gòu)的新型“藥物模板”化合物。
本發(fā)明技術(shù)方案螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示 化合物I其中，式中R為苯環(huán)上任意位置上的取代官能團(tuán)，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、鹵素(F、Cl、Br、I)等；式中X、Y為O、NR1、C＝O、C1～C6烷基碳鏈、以及中間含有或碳原子上連接有雜原子的C1～C6碳鏈等。式-NR1中，R1表示H或取代基團(tuán)如C1～C6烷基、C1～C6烷?；取?br> 本發(fā)明實(shí)施例中所涉及到了一些上述化合物I所示的2-哌啶酮類化合物，包括(a)螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮]；(b)螺[2，3-二氫-1-茚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]；(c)螺[1，2，3，4-四氫-1-萘酮-3，4′-哌啶-2’-酮]；(d)螺[1，2-二氫-2-吲哚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]；(e)5-溴-螺[1，2-二氫-2-吲哚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]；(f)5-甲基-螺[1，2-二氫-2-吲哚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]等。
上述所提及化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，如下式所示 上述化合物為一類結(jié)構(gòu)新穎的螺環(huán)化合物，目前均無任何文獻(xiàn)報(bào)道其結(jié)構(gòu)及合成方法。
我們將以這類結(jié)構(gòu)為母核組成的虛擬化合物庫通過″Accelrys″分子模擬軟件進(jìn)行計(jì)算并與相應(yīng)的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]為母核組成的虛擬化合物庫進(jìn)行比較后，發(fā)現(xiàn)若將螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]化合物的哌啶部分轉(zhuǎn)換成為具有酰胺結(jié)構(gòu)的2-哌啶酮將會明顯地改變logP值和分子的溶解度，增加分子的氫鍵作用機(jī)會，從而對分子的生物活性能產(chǎn)生影響。
含“螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物的合成工藝，具體概括如下 在上述工藝中，將帶有酰基(PG)保護(hù)的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]類化合物A用氧化劑直接氧化，得到帶有?；Ｗo(hù)的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]類化合物B，然后，經(jīng)脫保護(hù)后得到所要的目標(biāo)化合物I。
在上述反應(yīng)過程中，本發(fā)明采用的酰基保護(hù)基(PG)為叔丁基氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、等；在氧化過程中，所采用的氧化劑為高錳酸鉀和硫酸銅的混合物；有機(jī)溶劑選用二氯甲烷、丙酮、乙腈、醋酸等；反應(yīng)溫度為零度至回流；在脫保護(hù)反應(yīng)中，采用酸解或催化氫化脫保護(hù)方法，溫度均為室溫至回流。其中，酸解所用酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、高氯酸等，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃等；氫化反應(yīng)所用催化劑為鈀碳、鉑碳等，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。
本發(fā)明所述工藝中，采用常規(guī)氧化劑直接對N-PG-螺[苯并環(huán)-2，4′-哌啶]進(jìn)行氧化反應(yīng)，工藝簡單，可放大規(guī)模進(jìn)行，易于工業(yè)操作。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一種螺環(huán)類“藥物模板”--螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]類化合物的制備方法，該類分子比既知的多種具有生物活性的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]化合物多了一個(gè)酰胺鍵，“Accelrys”分子模擬計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算顯示螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]化合物的哌啶部分置換成為具有酰胺結(jié)構(gòu)的哌啶酮將明顯地改變LogP值和分子溶解度，增加分子的氫鍵作用機(jī)會，從而對分子的生物活性能產(chǎn)生顯著的影響。這類“藥物模板”可以結(jié)合“組合化學(xué)”技術(shù)平臺，在短時(shí)間內(nèi)合成出大量針對已知螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]化合物結(jié)構(gòu)改性的化合物庫，進(jìn)一步篩選可以有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。


圖1為本發(fā)明化合物L(fēng)ogP值的分布2為螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]化合物L(fēng)ogP值的分布圖從附圖中可以看出，將哌啶結(jié)構(gòu)部分轉(zhuǎn)換成具有酰胺結(jié)構(gòu)的哌啶酮結(jié)構(gòu)確實(shí)明顯地改變了化合物的logP值，大約下降了1個(gè)單位。同時(shí)，經(jīng)過這種結(jié)構(gòu)的改變所得到的化合物分子量并未有明顯增大，且氫鍵供體數(shù)和受體數(shù)均能符合藥物設(shè)計(jì)所要求的“Rule-of-5”范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明包括但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容。
實(shí)施例1螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮]的合成第一步N-Boc-螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮]的合成 將N-Boc-螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶](3.17g，10.0mmol)溶于的二氯甲烷(100mL)中，劇烈攪拌下加入高錳酸鉀和硫酸銅(10g)。反應(yīng)混合液于室溫下攪拌5-72小時(shí)后加入20％的亞硫酸氫鈉水溶液除去過量的氧化劑，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為2-3，分取有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相后依次用飽和的碳酸鈉水溶液和飽和的食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物柱層析純化得白色固體(2.05g，6.2mmol)，產(chǎn)率62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.01(m，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73(m，2H)，2.92(d，J＝16.8Hz，1H)，2.85(d，J＝16.4Hz，1H)，2.72(d，J＝16.4Hz，1H)，2.62(d，J＝16.8Hz，1H)，2.32(m，1H)，1.90(m，1H)，1.51(s，9H)；MS332(M+H+)。
第二步螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮]的合成 將N-Boc-螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮](2.0g，6.0mmol)加入到2N的鹽酸甲醇中，于室溫下攪拌過夜，濃縮蒸干后得產(chǎn)品(1.4g，6.0mmol)，產(chǎn)率100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.05(m，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.29(m，1H)，2.89(d，J＝16.8Hz，1H)，2.87(d，J＝17.6Hz，1H)，2.75(d，J＝16.8Hz，1H)，2.50(d，J＝17.6Hz，1H)，2.29(m，1H)，1.88(m，1H)；MS232(M+H+)。
實(shí)施例2螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮]的合成第一步N-Cbz-螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮]的合成 具體氧化方法參見例1，產(chǎn)率52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50 7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，，7.50-7.20(m，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，5.34(d，J＝12.4Hz，1H)，5.29(d，J＝12.4Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.07(d，J＝16.4Hz，1H)，2.88(d，J＝16.8Hz，1H)，2.74(d，J＝16.8Hz，1H)，2.66(d，J＝16.4Hz，1H)，2.39(m，1H)，1.96(m，1H)，1.51(s，9H)；MS366(M+H+)，388(M+Na+)。
第二步螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮]的合成
將N-Cbz-螺[苯并二氫吡喃-4-酮-2，4′-哌啶-2’-酮](1.0g，2.7mmol)溶于乙醇中(10mL)，加入5％的鈀碳催化劑(50mg)，于常溫常壓下氫化兩小時(shí)后，過濾濃縮得產(chǎn)品的鹽酸甲醇中，于室溫下攪拌過夜，濃縮蒸干后得產(chǎn)品(0.6g，2.6mmol)，產(chǎn)率95％。譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例3螺[2，3-二氫-1-茚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]的合成 具體參照實(shí)施例1，氧化采用乙腈做溶劑，脫保護(hù)采用三氟乙酸，溶劑為乙酸乙酯。兩步收率為58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，3.55(m，2H)，2.74(d，J＝17.2Hz，1H)，2.72(d，J＝18.4Hz，1H)，2.63(d，J＝18.4Hz，1H)，2.47(d，J＝17.2Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.87(m，1H)；MS216(M++1)。
實(shí)施例4螺[1，2，3，4-四氫-1-萘酮-3，4′-哌啶-2’-酮]的合成 具體參照實(shí)施例1，氧化采用丙酮做溶劑，脫保護(hù)采用硫酸，溶劑為四氫呋喃。兩步收率為55％。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，5.85(brs，1H)，3.42(m，1H)，3.26(m，1H)，2.79(m，3H)，2.54(d，J＝17.2Hz，1H)，2.30-2.22(m，2H)，2.17(m，1H)，2.28(m，1H)，1.83(m，1H)；MS230(M+H+)。
實(shí)施例5螺[1，2-二氫-2-吲哚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]的合成
具體參照實(shí)施例1，氧化采用二氯乙烷做溶劑，脫保護(hù)采用三氟乙酸，溶劑為二氧六環(huán)，兩步收率為45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25(m，2H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(m，1H)，3.74(m，1H)，3.57(m，1H)，2.63(d，J＝17.6Hz，1H)，2.47(J＝17.6Hz，1H)，2.09(m，1H)，1.96(m，1H)；MS217(M+H+)。
實(shí)施例65-溴-螺[1，2-二氫-5-溴-2-吲哚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]的合成 具體參照實(shí)施例1，氧化采用乙腈做溶劑，脫保護(hù)采用三氟乙酸，溶劑為二氯甲烷，兩步收率為58％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.41(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.50(m，1H)，2.58(d，J＝18.4Hz，1H)，2.45(d，J＝18.4Hz，1H)，2.02(m，2H)；MS395，397(M+H+)。
實(shí)施例75-甲基-螺[1，2-二氫-5-甲基-2-吲哚酮-3，4′-哌啶-2’-酮]的合成 具體參照實(shí)施例1，氧化采用二氯甲烷做溶劑，反應(yīng)溫度為回流，脫保護(hù)采用三氟乙酸。兩步收率為58％。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.41(m，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.56(m，1H)，2.65(d，J＝18.0Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.43(d，J＝18.0Hz，1H)，2.09(m，2H)；MS231(M+H+)。
權(quán)利要求
1.一種螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物，涉及一類以“螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]”為主結(jié)構(gòu)的螺環(huán)類模板化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示 化合物I其中，式中R為取代官能團(tuán)，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷?；?、鹵素(F、Cl、Br、I)；式中X、Y為O、NR1、C＝0、C1～C6烷基碳鏈、以及中間含有或碳原子上連接有雜原子的C1～C6碳鏈，式-NR1中R1表示H或取代基團(tuán)如C1～C6烷基、C1～C6烷?；?br> 2.螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物的制備方法，其特征是，采用直接氧化方法，將螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]化合物的哌啶部分轉(zhuǎn)換成為具有酰胺結(jié)構(gòu)的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物的制備方法，其特征是，該反應(yīng)的工藝路線概括如下 在上述工藝中，將帶有酰基保護(hù)的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶]類化合物1用氧化劑直接氧化，得到帶有酰基保護(hù)的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]類化合物2，然后，經(jīng)脫保護(hù)后得到所要的目標(biāo)化合物I。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物的制備方法，其特征是，在上述反應(yīng)過程中，所采用的酰基保護(hù)基(PG)為叔丁基氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物的制備方法，其特征是，在氧化反應(yīng)過程中，氧化劑為高錳酸鉀和硫酸銅的混合物；有機(jī)溶劑選用二氯甲烷、丙酮、乙腈、醋酸等中的一種；反應(yīng)溫度為零度至回流。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物的制備方法，其特征是，在上述脫保護(hù)反應(yīng)過程中，可以采用酸解或催化氫化等脫保護(hù)方法中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物的制備方法，其特征是，在脫保護(hù)反應(yīng)中，酸解所用酸性物質(zhì)為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、高氯酸中的一種；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的螺[苯并環(huán)-4′-哌啶-2′-酮]模板化合物的制備方法，其特征是，在脫保護(hù)反應(yīng)中，氫化反應(yīng)所用催化劑為鈀碳、鉑碳中的一種；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類螺[苯并環(huán)－4′－哌啶－ 2′－酮]模板化合物制備，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示其中，式中R為取代官能團(tuán)，如H、C
文檔編號C07D221/00GK1634894SQ20031012285
公開日2005年7月6日 申請日期2003年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月26日
發(fā)明者張峰, 崔明祥, 董華, 馬汝建, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司