專利名稱：左旋氟比洛芬的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種利用(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對甲砜苯基丙酸酯拆分消旋氟比洛芬(2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸)從而直接制備左旋氟比洛芬((R)-2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸)的方法。
背景技術：
氟比洛芬是一種非甾體消炎藥，能夠消炎鎮(zhèn)痛，用于治療風濕類疾病，目前市場上銷售和臨床應用的是其消旋體。但左旋氟比洛芬和右旋氟比洛芬((R)-2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸)的藥理活性卻并不相同，氟比洛芬的消炎活性主要來源于右旋氟比洛芬，而左旋氟比洛芬具有很好的抗癌活性，作為治療前列腺癌的藥物已進入二期臨床(Wechter，W.J.，et al，Cancer Res.，2000，60(8)，2203-2208)。同時有文獻報道左旋氟比洛芬能夠阻斷小鼠的受傷感應，因此有可能作為止痛藥應用(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)。已有大量文獻報道了制備右旋氟比洛芬的方法。但報道制備左旋氟比洛芬的文獻并不多。Jiri S.等利用手性呋喃糖和消旋氟比洛芬成酯，再利用分級結晶的方法獲得左旋氟比洛芬，步驟較繁瑣(Jiri，S.，et al，Collection Czechoslovak Chem.Commun.，1987，52，766)。Jim J.等利用酶催化消旋氟比洛芬的酯的水解來制備左旋氟比洛芬，但產物的旋光純度只能達到49.5％(Jim，J.，et al，J.Am.Chem.Soc.，1995，117，6845)。本實驗室于2001年申請的《光學純的2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸的制備方法》(公開號CN1326922A)專利中，可制得光學純度為99％的右旋氟比洛芬，但左旋氟比洛芬的光學純度只能達到73％。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種利用便宜易得的拆分劑制備高光學純度左旋氟比洛芬的方法。
本發(fā)明提供了一種利用便宜易得的(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對甲砜苯基丙酸酯2拆分消旋氟比洛芬1(2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸)從而直接制備左旋氟比洛芬5((R)-2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸)的方法。
反應式推薦如下 進一步推薦具體步驟為將消旋氟比洛芬1溶于溶劑中，推薦為醇或醇/水的溶液中；加入0.2～2當量的(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對甲砜苯基丙酸酯2(R＝CnH2n+1，n＝1～10)，進一步推薦量為等當量；并于20～150℃反應5分鐘～10小時，推薦反應溫度為加熱回流溫度，反應時間為10～30分鐘；冷卻后室溫靜置結晶，過濾得粗鹽，將所得粗鹽再用醇/水等溶劑重結晶兩至三次可得光學純的化合物4。將化合物4懸浮于有機溶劑中，加入無機酸或其水溶液，推薦將反應液的PH調至0.5～5，進一步推薦PH值為1～3，推薦無機酸的濃度為0.1～10N；分液后濃縮有機相，可高產率地獲得光學純度大于等于99％的左旋氟比洛芬。
所述的醇/水溶液推薦為乙醇/水、甲醇/水或異丙醇/水等。上述水/醇的體積比推薦為1/1～0/1)，例如95％的乙醇、無水乙醇等。尤其推薦將消旋氟比洛芬1溶于無水乙醇的溶液中。所述的有機溶劑推薦為乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，尤其推薦為溶劑為乙酸乙酯。
所述的無機酸推薦為鹽酸、硫酸或磷酸。
本發(fā)明采用的拆分劑便宜易得，反應條件溫和，利用本發(fā)明可以高產率地獲得光學純度大于等于99％的左旋氟比洛芬，因此本發(fā)明使得制備光學純的左旋氟比洛芬的生產成本大大降低，非常有利于工業(yè)化生產。


圖1是左旋氟比洛芬的單晶X-ray譜圖具體實施方式
實施例1234.3克消旋氟比洛芬(純度95％)溶于1515毫升無水乙醇中，加入144.2克(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對甲砜苯基丙酸乙酯(純度91％)，加熱同流1 5分鐘，冷卻至室溫，析出晶體，過濾得227.4克粗鹽，將此粗鹽用無水乙醇重結晶兩次得162.8克純品，其單晶X-ray譜圖見附圖1。將其懸浮于470毫升乙酸乙酯中，加入670毫升2N硫酸水溶液，分液，無機相用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，合并有機相，用300毫升2N硫酸水溶液洗，再用水洗(4×200ml)，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得72.8克粗酸，將其溶于280毫升冰乙酸中，加熱至100℃，過濾，往濾液中加入129毫升水，有針狀晶體析出，收集晶體得64.5克產品。產率58％，光學純度99.1％(HPLC檢測)。
權利要求
1.一種制備左旋氟比洛芬5的方法，其特征是用(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對甲砜苯基丙酸酯2作為拆分劑拆分消旋氟比洛芬1制備左旋氟比洛芬5，其中5、2、1的分子結構式如下所示 式中R＝CnH2n+1，n＝1～10。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是反應式如下 式中R＝CnH2n+1，n＝1～10。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征是拆分劑(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對甲砜苯基丙酸酯2與消旋氟比洛芬1的摩爾比是0.2～2∶1，其中2和1如權利要求1所述。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征是具體步驟如下(1).將消旋氟比洛芬1溶于溶劑中，加入0.2～2當量的(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對甲砜苯基丙酸酯2并反應，其中R＝CnH2n+1，n＝1～10，冷卻后室溫靜置結晶，過濾得粗鹽，將所得粗鹽再用醇/水溶劑重結晶兩至三次可得光學純的化合物4；(2).將化合物4懸浮于有機溶劑中，加入無機酸或其水溶液，分液后濃縮有機相，可獲得左旋氟比洛芬，其中化合物1、2、4如權利要求2所述。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征是所述的(1)中的反應于20～150℃反應5分鐘～10小時。
6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征是所述的(1)中的溶劑是醇或醇/水的溶液。
7.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征是所述的醇是乙醇、甲醇或異丙醇；所述的有機溶劑是乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；所述的無機酸是鹽酸、硫酸或磷酸。。
8.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征是所述的醇/水，其中水與醇的體積比為1/1～0/1。
9.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征是將化合物4懸浮于有機溶劑中，加入無機酸或其水溶液，將反應液的PH調至0.5～5，分液后濃縮有機相，獲得左旋氟比洛芬。
10.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征是可獲得光學純度大于等于99％的左旋氟比洛芬。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拆分消旋氟比洛芬1(2－氟－α－甲基－[1，1’－二苯基]－4－乙酸)來制備左旋氟比洛芬5((R)－2－氟－α－甲基－[1，1’－二苯基]－4－乙酸)的方法。將消旋氟比洛芬1溶于溶劑中，加入(2R，3S)－2－氨基－3－羥基－3－對甲砜苯基丙酸酯2并反應，冷卻后靜置結晶，過濾，將所得粗鹽再重結晶可得光學純的化合物4。將化合物4懸浮于有機溶劑中，加入無機酸或其水溶液，分液后濃縮有機相，可高產率地獲得光學純度大于等于99％的左旋氟比洛芬。本發(fā)明采用的方法簡便，所需成本低，可以高產率地獲得高光學純度的左旋氟比洛芬，本發(fā)明適于工業(yè)化生產。
文檔編號C07C57/00GK1556089SQ200310122879
公開日2004年12月22日 申請日期2003年12月30日 優(yōu)先權日2003年12月30日
發(fā)明者談忠興, 蔣昌盛, 劉漢泉, 林國強 申請人:中國科學院上海有機化學研究所