專利名稱：1－取代的－4－硝基咪唑化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1-取代的-4-硝基咪唑化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
通式(2)所示4-硝基咪唑化合物及其鹽 [其中X為鹵原子或式-S(O)n-R1基團(tuán)；n為0或1或2的整數(shù)；R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基]是有用的化合物，適合作為合成各種藥物和農(nóng)用化學(xué)品的中間體，特別是作為制備抗結(jié)核藥的中間體。
迄今已知的通式(2)的4-硝基咪唑化合物的制備方法有例如以下反應(yīng)圖式-1和反應(yīng)圖式-2所示方法[參見Jerzy SUWINSKI，Ewa SALWINSKA，Jan WATRAS and Maria WIDEL，Polish Journal of Chemistry，56，1261-1272，(1982)]。
反應(yīng)圖式-1 反應(yīng)圖式-2
反應(yīng)圖式-1和-2中，XA為鹵原子。
但這些方法存在一些缺陷，因而不是適合工業(yè)應(yīng)用的制備方法。例如，反應(yīng)圖式-1所示方法中，作為反應(yīng)中間體的化合物(6)和化合物(7)是化學(xué)不穩(wěn)定的化合物，因此這些化合物有因降落的沖擊和摩擦等引起爆炸的危險(xiǎn)。此外，通過加熱(在約130℃)化合物(6)引入化合物(7)的反應(yīng)中，此溫度超過TNR溫度(Temperature of No Return可允許的最高溫度約60至70℃，在此溫度下化合物(6)在化學(xué)工藝設(shè)備中可安全操作)，因此，在這些目標(biāo)化合物的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中實(shí)施該方法很危險(xiǎn)。
雖然反應(yīng)圖式-2所示方法中，所述反應(yīng)是化合物(8)的硝化。但此硝化只能以低收率獲得目標(biāo)化合物(2a)，因此該方法不利于工業(yè)實(shí)施。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及提供一種1-取代的-4-硝基咪唑化合物或其鹽及其制備方法。
本發(fā)明的目的之一是提供通過爆炸等危險(xiǎn)更小的更安全的方法以高收率制備高純度的通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的方法。本發(fā)明的另一目的是提供可作為制備抗結(jié)核藥的中間體的新的通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物和通式(2b)或(2c)所示4-硝基咪唑化合物。
為實(shí)現(xiàn)上述目的提供通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法和可作為制備抗結(jié)核藥的中間體的新的1-取代的-4-硝基咪唑化合物，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用通式(3)所示4-硝基咪唑化合物、通式(4)所示4-硝基咪唑化合物、通式(25)所示4-硝基咪唑化合物、通式(26)所示1-硝基咪唑化合物、通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物或通式(2b)或(2c)所示4-硝基咪唑化合物作中間體并通過新方法使通式(15)所示咪唑化合物硝化可實(shí)現(xiàn)上述目的。
因此，根據(jù)本發(fā)明人的研究工作，我們發(fā)現(xiàn)以下事實(shí)1)從通式(3)所示4-硝基咪唑化合物還原得到的通式(1a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’-基，2)使通式(4)所示4-硝基咪唑化合物還原，或3)通過新方法使通式(15)所示咪唑化合物硝化，可通過危險(xiǎn)更小的更安全的方法以高收率制備高純度的通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物。
此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)按該方法形成的通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物是以前任何文獻(xiàn)中尚不知道的新化合物。
基于上述發(fā)現(xiàn)和知識(shí)完成本發(fā)明。因此，如下解釋本發(fā)明1)本發(fā)明涉及一種通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物 [其中R為氫原子、低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、氰基取代的低級(jí)烷基、苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基、或式-CH2RA基團(tuán)；RA為下式的基團(tuán) 或 其中RB為氫原子或低級(jí)烷基；X表示鹵原子或式-S(O)n-R1基團(tuán)；n為0或1或2的整數(shù)；R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基；條件是X為鹵原子時(shí)，R不為氫原子]，或其鹽。
2)本發(fā)明涉及一種通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中XA為鹵原子]，其特征在于使通式(3)所示4-硝基咪唑化合物還原，
[其中RA′為低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、氰基取代的低級(jí)烷基、苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基；XA和X1均為鹵原子]和從所得通式(1a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA′基， [RA’和XA如前面所定義]。
3)本發(fā)明涉及一種通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中XA如前面所定義]，其特征在于使通式(4)所示4-硝基咪唑化合物還原， 。
4)本發(fā)明涉及一種通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中RA和X如前面所定義]，其特征在于使通式(2)所示4-硝基咪唑化合物 [其中X如前面所定義]，與通式(11)所示苯磺酸縮水甘油酯反應(yīng)， [其中RA為下式的基團(tuán) 或 其中RB為氫原子或低級(jí)烷基；RC為下式的基團(tuán)
其中RD為硝基；RE為鹵原子或低級(jí)烷基；a為0或1或2的整數(shù)；條件是a為2時(shí)，兩個(gè)RE可相同或不同]。
5)本發(fā)明涉及一種通式(2b)或(2c)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， (2b)或(2c)[其中R1和n如前面所定義]，其特征在于從通式(25)或(25a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA′基， (25)或(25a)[其中RA’、n和R1如前面所定義]。
6)本發(fā)明涉及一種通式(2b)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， ，其特征在于使通式(26)所示1-硝基咪唑化合物重排， [其中R1如前面所定義]。
7)本發(fā)明涉及一種通式(25a)、(2c)或(10d)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， (25a)，(2c)或(10d)[其中R1和R如前面所定義；n1為1或2的整數(shù)]，其特征在于使通式(25)、(2b)或(10c)所示4-硝基咪唑化合物氧化， (25)，(2b)或(10c)[其中R1和R如前面所定義]。
8)本發(fā)明涉及一種通式(15a)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， ，其特征在于在鹵代硼酸硝鎓存在下使通式(15)所示咪唑化合物硝化， [其中X1如前面所定義]。
9)本發(fā)明涉及上面第(8)項(xiàng)所述4-硝基咪唑化合物的制備方法，其中所述鹵代硼酸硝鎓為四氟硼酸硝鎓。
10)本發(fā)明涉及上面第(9)項(xiàng)所述4-硝基咪唑化合物的制備方法，其中所述硝化在硝基甲烷中進(jìn)行。
11)本發(fā)明涉及一種通式(10c)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中R1和RA如前面所定義]，其特征在于使通式(27)所示1-取代的咪唑化合物硝化， 。
12)本發(fā)明涉及一種通式(41)所示4-硝基咪唑衍生物， [其中XB為溴原子或-S(O)nR1基團(tuán)(其中R1和n如前面所定義)；RJ為下式的基團(tuán) 或 (其中RK和RL獨(dú)立地為四氫吡喃基、三(低級(jí)烷基)甲硅烷基、低級(jí)烷酰基、苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基或氫原子)]或其鹽。
13)本發(fā)明提供(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
14)本發(fā)明提供(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
15)本發(fā)明提供(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
16)本發(fā)明提供(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
實(shí)施方式本發(fā)明中，通式(1)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物和通式(10)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物是任何文獻(xiàn)中都未公開的新化合物。
通式(1)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物適合作為合成各種藥物和農(nóng)用化學(xué)品的中間體，特別是作為合成適合作為制備抗結(jié)核藥的中間體的通式(2)的4-硝基咪唑化合物的中間體。此外，通式(10)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物適合作為制備抗結(jié)核藥的中間體。
上述通式(1)中所示各基團(tuán)逐一解釋如下。
關(guān)于所述鹵原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
關(guān)于所述低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，可列舉被1至2個(gè)有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代的有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲氧基甲基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、二乙氧基甲基、二甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-異丙氧基戊基、6-(正丙氧基)己基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基丙基、2-(正戊氧基)乙基、和正己氧基甲基等。
關(guān)于所述苯基-低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，可列舉被苯基烷氧基取代的有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述烷氧基部分是有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如芐氧基甲基、(2-苯基乙氧基)甲基、(1-苯基乙氧基)甲基、3-(3-苯基丙氧基)丙基、4-(4-苯基丁氧基)丁基、5-(5-苯基戊氧基)戊基、6-(6-苯基己氧基)己基、1，1-二甲基-(2-苯基乙氧基)乙基、2-甲基-3-(3-苯基丙氧基)丙基、2-芐氧基乙基、1-芐氧基乙基、3-芐氧基丙基、4-芐氧基丁基、5-芐氧基戊基、和6-芐氧基己基等。
關(guān)于所述苯環(huán)中可有直鏈或支鏈烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基，可列舉苯基烷基，其中所述烷基部分是有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述苯環(huán)可有1至3個(gè)有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基、4-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、2-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2-(4-乙氧基苯基)乙基、1-(3-丙氧基苯基)乙基、3-(2-丁氧基苯基)丙基、4-(4-戊氧基苯基)丁基、5-(4-己氧基苯基)戊基、6-(2，4-二乙氧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)乙基、和2-甲基-3-(2-甲氧基-6-丙氧基苯基)丙基等。
關(guān)于所述氰基取代的低級(jí)烷基，可列舉氰基烷基，其中所述烷基部分是有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如氰甲基、2-氰乙基、1-氰乙基、3-氰丙基、4-氰丁基、5-氰戊基、6-氰己基、1，1-二甲基-2-氰乙基、和2-甲基-3-氰丙基等。
關(guān)于所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基的苯基，可列舉苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基的苯基，例如苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、3-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二乙基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，4-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4，5-三硝基苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-碘苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氟苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二碘苯基、2，4，6-三氯苯基、2-氯-4-硝基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、3-乙基-2-硝基苯基、和2-氟-4-硝基-6-甲基苯基等。
關(guān)于所述低級(jí)烷基，可列舉有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
本發(fā)明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中，包括通式(10a)和(10b)所示化合物。

本發(fā)明通式(2)的4-硝基咪唑化合物的制備方法解釋如下。
通式(2)的4-硝基咪唑化合物通過以下反應(yīng)圖式-3制備。
反應(yīng)圖式-3 [其中RA′、XA和X1如前面所定義；X2為鹵原子或低級(jí)烷氧基。]關(guān)于所述低級(jí)烷氧基，可列舉有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和正己氧基等，甲氧基和乙氧基是特別優(yōu)選的。
以上反應(yīng)圖式-3中，由化合物(5)獲得化合物(4)的反應(yīng)可在適合的溶劑中在鹵化劑存在下進(jìn)行。
關(guān)于該反應(yīng)中所用鹵化劑，可列舉例如鹵素分子如溴、氯和碘等，氯化碘，硫酰氯，銅化合物如溴化銅(II)，N-鹵代琥珀酰亞胺如N-溴琥珀酰亞胺和N-氯琥珀酰亞胺等，和鹵代鏈烷烴如六氯乙烷等。所述鹵化劑的用量可為等摩爾至10摩爾/摩爾化合物(5)、優(yōu)選等摩爾至5摩爾/摩爾化合物(5)。
關(guān)于所述溶劑，可列舉例如水；鹵代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；醚如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；脂族烴如正己烷和環(huán)己烷等；脂肪酸如乙酸和丙酸等；二硫化碳等；和這些溶劑的混合物等。
進(jìn)行該反應(yīng)的過程中，可在反應(yīng)體系中加入無機(jī)堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸氫鉀等；烷基鋰如正丁基鋰。
該反應(yīng)一般在-50至150℃、優(yōu)選-50至100℃下進(jìn)行約5分鐘至10小時(shí)。
化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)中，X2為鹵原子時(shí)，該反應(yīng)在適合的溶劑中在存在或不存在堿性化合物的情況下進(jìn)行。
關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉芳烴如苯、甲苯和二甲苯等；醚如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；低級(jí)醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、和叔丁醇等；乙酸；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；酮如丙酮、和甲乙酮等；乙腈、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲替磷酰三胺；和這些溶劑的混合物等。
關(guān)于所述堿性化合物，可列舉無機(jī)堿，例如金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、和碳酸氫鉀等；金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、和氫氧化鈣等；和氫化鈉、鉀、鈉、和氨基化鈉；金屬醇鹽如甲醇鈉和乙醇鈉等；和有機(jī)堿，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、N-乙基二異丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
所述堿性化合物的用量一般可為1至5摩爾/摩爾化合物(4)。
化合物(9)的用量一般可為至少等摩爾量、優(yōu)選1至5摩爾/摩爾化合物(4)。
該反應(yīng)一般在約-50至200℃、優(yōu)選在約-50至150℃下進(jìn)行約1至30小時(shí)?？稍诜磻?yīng)體系中加入堿金屬鹵化物如碘化鈉等。
化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)中，X2為低級(jí)烷氧基時(shí)，在上述反應(yīng)條件下，可用酸例如磺酸如樟腦磺酸或?qū)妆交撬岽嫠鰤A性化合物。
所述酸的用量一般可為催化量、優(yōu)選0.01至0.2摩爾/摩爾化合物(4)。
由化合物(3)獲得化合物(1a)的反應(yīng)和由化合物(4)獲得化合物(2a)的反應(yīng)在適合的溶劑中在還原劑存在下進(jìn)行。
關(guān)于該反應(yīng)中所用還原劑，可列舉例如金屬亞硫酸鹽如亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉等；硼氫化四-低級(jí)烷基銨如硼氫化四甲銨、硼氫化四乙銨、硼氫化四正丁銨、和氰基硼氫化四正丁銨等；氫化物還原劑如氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、硼氫化鈉、和乙硼烷等。
關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉例如水；低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇等；酮如丙酮、和甲乙酮等；醚如二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷、和二甲氧基乙烷等；芳烴如苯、甲苯和二甲苯等；二甲亞砜；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和這些溶劑的混合物等。
用乙硼烷作還原劑的情況下，可能優(yōu)選使用無水溶劑。
所述還原劑的用量一般為至少等摩爾量、優(yōu)選約1至10摩爾/摩爾化合物(3)或化合物(4)。
該反應(yīng)一般在約0至150℃、優(yōu)選在約0至120℃下進(jìn)行，在約1至30小時(shí)內(nèi)完成。
可在適合的溶劑中用還原劑例如催化加氫還原劑如鈀、鈀黑、鈀-碳、氫氧化鈀-碳、銠-氧化鋁、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅、阮內(nèi)鎳、和乙酸鈀等；和脂肪酸、脂肪酸銨鹽或脂肪酸堿金屬鹽如甲酸、甲酸鈉、甲酸銨和乙酸鈉等在通常室溫至200℃、優(yōu)選室溫至150℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)約1至30小時(shí)獲得化合物(1a)或(2a)。
該反應(yīng)中所用溶劑是能在使用上述催化加氫還原劑的還原中使用的任何溶劑。該反應(yīng)中可加入胺如三乙胺等和含磷化合物如三鄰甲苯基膦等。
所述催化加氫還原劑的用量可為一般約0.1至40％(重)、優(yōu)選0.1至20％(重)/摩爾化合物(3)或化合物(4)。脂肪酸、脂肪酸銨鹽或脂肪酸金屬鹽的用量可為一般至少等摩爾量、優(yōu)選約1至20摩爾/摩爾化合物(3)或化合物(4)。
該反應(yīng)可在適合的溶劑中進(jìn)行，在催化加氫還原劑存在下使化合物(3)或化合物(4)還原。關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉例如水；脂肪酸如乙酸等；醇如甲醇、乙醇和異丙醇等；脂族烴如正己烷和環(huán)己烷等；醚如1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等；和這些溶劑的混合物。關(guān)于所述催化加氫還原劑，可列舉例如鈀、乙酸鈀、鈀黑、鈀-碳、氫氧化鈀-碳、銠-氧化鋁、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅、和阮內(nèi)鎳等。催化加氫還原劑的用量一般為約0.02至1重量份/摩爾化合物(3)或化合物(4)。反應(yīng)溫度一般可為約-20至100℃、優(yōu)選約0至80℃，氫氣壓力一般可為約1至10大氣壓。該反應(yīng)一般在約0.5至20小時(shí)內(nèi)完成。在反應(yīng)體系中加入胺如三乙胺有利于進(jìn)行該反應(yīng)。
在適合的溶劑中在催化劑存在下一般在室溫至200℃、優(yōu)選室溫至150℃下反應(yīng)約1至10小時(shí)可獲得化合物(1a)或化合物(2a)。關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，也可使用能在使用加氫還原劑的上述還原中使用的任何溶劑。關(guān)于所述催化劑，可列舉鈀化合物如乙酸鈀-三苯膦、和四(三苯膦)合鈀等。催化劑的用量可為約0.01至5摩爾、優(yōu)選約0.01至1摩爾/摩爾化合物(3)或化合物(4)。在反應(yīng)體系中加入烷基硅烷化合物如三乙基硅烷有利于進(jìn)行該反應(yīng)。
按照此還原反應(yīng)可獲得所要的通式(1a)或(2a)的化合物，其中選擇性地使咪唑環(huán)的5位脫鹵，本發(fā)明人首先發(fā)現(xiàn)此事實(shí)。
由化合物(1a)獲得化合物(2a)的反應(yīng)可在適合的溶劑中或沒有溶劑的情況下在堿性化合物或酸性化合物存在下進(jìn)行。
關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉例如水；低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇等；酮如丙酮和甲乙酮等；醚如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；脂肪酸如乙酸和甲酸等；N，N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和這些溶劑的混合物等。
關(guān)于所述堿性化合物，可廣泛地使用公開的堿性化合物?？墒褂肵2為鹵原子時(shí)化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)中所用堿性化合物之任一。
關(guān)于所述酸，可廣泛地使用公知的酸，可列舉例如無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、和氫溴酸等；甲酸、乙酸、三氟乙酸；芳族磺酸如對(duì)甲苯磺酸。
該反應(yīng)一般在約0至150℃、優(yōu)選約0至100℃下進(jìn)行，一般在約5分鐘至30小時(shí)內(nèi)完成。
該反應(yīng)中使用酸的情況下，可在反應(yīng)體系中加入茴香醚等。
通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物通過例如以下反應(yīng)圖式-4制備。
反應(yīng)圖式-4 [其中RA、RC和X如前面所定義]。
通式(2)所示4-硝基咪唑化合物與化合物(11)的反應(yīng)在適合的溶劑中在堿性化合物存在下進(jìn)行。
關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉例如芳烴如苯、甲苯、二甲苯、鄰氯苯、間氯苯、和2，3-二氯苯等；醚如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；低級(jí)醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、和叔丁醇等；乙酸；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；酮如丙酮和甲乙酮等；乙腈、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2，4，6-三甲基吡啶、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺；和這些溶劑的混合物等。
關(guān)于所述堿性化合物，可廣泛地使用公知的無機(jī)堿和有機(jī)堿。
關(guān)于無機(jī)堿，可列舉例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、和碳酸鉀等；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等；堿金屬磷酸鹽如磷酸鈉和磷酸鉀等；堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等；堿金屬如鉀和鈉等；堿金屬氨化物如氨化鈉等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉和乙醇鈉等。
關(guān)于有機(jī)堿，可列舉例如吡啶、三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺、2，4，6-三甲基吡啶、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉(morphorine)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
這些堿性化合物可單獨(dú)使用或兩或多種混合使用。
化合物(2)的用量一般為約0.1至5摩爾、優(yōu)選約0.5至3摩爾/摩爾化合物(11)。堿性化合物的用量一般為1至10摩爾、優(yōu)選1至5摩爾/摩爾化合物(11)。
化合物(2)與化合物(11)的反應(yīng)一般在約0至150℃、優(yōu)選約0至100℃下進(jìn)行，該反應(yīng)一般在約1至100小時(shí)內(nèi)完成。
上述反應(yīng)中，可在反應(yīng)體系中加入鹵化物如氟化銫。
更具體地，如以下反應(yīng)圖式所示通過化合物(2)與化合物(11a)的反應(yīng)制備通式(10a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物，如以下反應(yīng)圖式所示通過化合物(2)與化合物(11b)的反應(yīng)制備通式(10b)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物。
在上述反應(yīng)中用作原料的化合物(2)通過例如上述反應(yīng)圖式-2、反應(yīng)圖式-3或后面的反應(yīng)圖式-8制備。
另一方面，作為另一原料的化合物(11)[化合物(11a)或化合物(11b)]由公知化合物(12)通過以下反應(yīng)圖式-5制備。
反應(yīng)圖式-5 [其中RB、RC和X1如前面所定義]。
使化合物(12)氧化并使所得氧化的化合物與化合物(13)反應(yīng)制備化合物(11a)。
化合物(12)的氧化在適合的溶劑中在右旋的旋光化合物存在下用氧化劑進(jìn)行。
關(guān)于該反應(yīng)中所用氧化劑，可廣泛地使用公知的過氧化物，可列舉例如氫過氧化枯烯和過氧化叔丁基等。
關(guān)于溶劑，可列舉例如醇如甲醇、乙醇和異丙醇等；芳烴如苯、甲苯和二甲苯等；鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；醚如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚和二甲氧基乙烷等；飽和烴如正己烷、正丁烷和環(huán)己烷等；酮如丙酮和甲乙酮等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亞砜、六甲替磷酰三胺和乙腈等；和這些溶劑的混合物。
關(guān)于右旋的旋光化合物，可列舉例如右旋的旋光酸或其烷基酯如(D)-(-)-酒石酸二異丙酯、(D)-(-)-酒石酸、(D)-(-)-二對(duì)甲苯?；剖帷?D)-(-)-蘋果酸、(D)-(-)-扁桃酸、和(D)-(-)-樟腦-10-磺酸等。
氧化劑的用量一般為至少等摩爾量、優(yōu)選約1至3摩爾/摩爾化合物(12)。
右旋的旋光化合物的用量一般為約0.01至1摩爾、優(yōu)選約0.01至0.5摩爾/摩爾化合物(12)。
化合物(12)的氧化一般在約-50℃至室溫、優(yōu)選約-30℃至室溫下進(jìn)行，在約1至30小時(shí)內(nèi)完成。
進(jìn)行化合物(12)的氧化中，可優(yōu)選在反應(yīng)體系中加入用于使反應(yīng)加速的試劑。關(guān)于使反應(yīng)加速的試劑，可列舉例如烷氧基鈦如四異丙氧基鈦等；分子篩如分子篩5A、分子篩4A、和分子篩3A等。這些試劑單獨(dú)使用或兩或多種混合使用。烷氧基鈦的用量一般為約0.01至1摩爾、優(yōu)選0.01至0.5摩爾/摩爾化合物(12)。分子篩的用量一般為約0.1至1重量份/重量份化合物(12)。
上述氧化所得化合物[化合物(14a)]與化合物(13)的反應(yīng)在適合的溶劑中在堿性化合物存在下進(jìn)行。
關(guān)于此氧化中所用溶劑，可使用化合物(12)的氧化中使用的任一溶劑。
關(guān)于所述堿性化合物，可使用公知的無機(jī)堿和有機(jī)堿。
關(guān)于無機(jī)堿，可列舉例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、和碳酸鉀等；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等；堿金屬磷酸鹽如磷酸鈉和磷酸鉀等；堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等；堿金屬如鉀和鈉等；堿金屬氨化物如氨化鈉等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉和乙醇鈉等。
關(guān)于有機(jī)堿，可列舉例如吡啶、三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺、2，4，6-三甲基吡啶、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
這些堿性化合物單獨(dú)使用或兩或多種混合使用。
化合物(13)的用量一般為約至少1摩爾、優(yōu)選約1至2摩爾/摩爾化合物(12)。
堿性化合物的用量一般為約至少1摩爾、優(yōu)選1至2摩爾/摩爾化合物(12)。
化合物(14a)與化合物(13)的反應(yīng)一般在-50℃至約室溫、優(yōu)選-30℃至約室溫下進(jìn)行，一般在1至20小時(shí)內(nèi)完成。
本發(fā)明中，可在化合物(12)氧化后不從反應(yīng)體系中分離出所得化合物(14a)的情況下使反應(yīng)混合物與化合物(13)反應(yīng)制備所要化合物(11a)。從該反應(yīng)的可操作性和效率出發(fā)，優(yōu)選在化合物(12)氧化后使化合物(13)與反應(yīng)混合物反應(yīng)，因?yàn)檫@些反應(yīng)中所用溶劑相同。
先使化合物(12)氧化、再使氧化所得化合物與化合物(13)反應(yīng)制備化合物(11b)。
化合物(12)的氧化在與上述化合物(12)的氧化類似的反應(yīng)條件下進(jìn)行，但用左旋的旋光化合物代替右旋的旋光化合物。
關(guān)于左旋的旋光化合物，可列舉例如左旋的旋光酸或其烷基酯如(L)-(+)-酒石酸二異丙酯、(L)-(+)-酒石酸、(L)-(+)-二對(duì)甲苯?；剖?、(L)-(+)-蘋果酸、(L)-(+)-扁桃酸、和(L)-(+)-樟腦-10-磺酸等。
上述氧化所得化合物(14a)與化合物(13)的反應(yīng)在適合的溶劑中在堿性化合物存在下進(jìn)行。
化合物(14b)與化合物(13)的反應(yīng)在與化合物(14a)與化合物(13)的反應(yīng)中所采用的反應(yīng)條件類似的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
本發(fā)明中，可在化合物(12)氧化后不從反應(yīng)體系中分離出所得化合物(14b)的情況下使反應(yīng)混合物與化合物(13)反應(yīng)制備所要化合物(11b)。從該反應(yīng)的可操作性和效率出發(fā)，優(yōu)選在化合物(12)氧化后使化合物(13)與反應(yīng)混合物反應(yīng)，因?yàn)檫@些反應(yīng)中所用溶劑相同。
上述反應(yīng)圖式-3中的化合物(4)也可通過以下反應(yīng)圖式-6制備。
反應(yīng)圖式-6 [其中X1如前面所定義；X3和X4均表示鹵原子]。
使化合物(15)轉(zhuǎn)變成化合物(16)的反應(yīng)可在與前面所述反應(yīng)圖式-3中由化合物(5)獲得化合物(4)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(16)獲得化合物(17)的反應(yīng)可在與前面反應(yīng)圖式-3中由化合物(3)獲得化合物(1a)的反應(yīng)和由化合物(2a)獲得化合物(4)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(16)或化合物(17)獲得化合物(4a)的反應(yīng)可在與一般使芳香化合物硝化所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。例如，在溶劑中或沒有溶劑的情況下在硝化劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)。關(guān)于此硝化中所用溶劑，可列舉脂肪酸或其酐如乙酸和乙酸酐等；無機(jī)酸如濃硫酸等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等；和硝基甲烷等。關(guān)于硝化劑，可列舉例如發(fā)煙硝酸、濃硝酸、混合酸(硫酸、發(fā)煙硫酸、磷酸或乙酸酐與硝酸的混合物)；堿金屬硝酸鹽如硝酸鉀和硝酸鈉等與硫酸的混合物；硝酸烷基銨如硝酸四正丁銨等；鹵代硼酸硝鎓如四氟硼酸硝鎓等。
硝化劑的用量可為至少等摩爾量，一般相對(duì)于每摩爾化合物(16)或(17)使用過量的硝化劑。使用硝酸烷基銨或鹵代硼酸硝鎓的情況下，使用至少等摩爾量、優(yōu)選1至約5摩爾/摩爾化合物(16)或(17)。所述反應(yīng)一般在-30℃至約室溫下在約10分鐘至20小時(shí)內(nèi)完成。用硝酸烷基銨作硝化劑的情況下，該反應(yīng)體系中使用至少等摩爾量、優(yōu)選1至3摩爾脂肪酸酐如三氟乙酸酐/摩爾化合物(16)或(17)。
化合物(15)的原料是公知化合物，也可通過以下反應(yīng)圖式-7的方法制備。
反應(yīng)圖式-7 [其中X1、X2和RA’如前面所定義]。
化合物(18)與化合物(9)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(19)獲得化合物(20)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中由化合物(5)獲得化合物(4)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(20)獲得化合物(15)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中由化合物(1a)獲得化合物(2a)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。通式(2)的4-硝基咪唑化合物還可通過以下反應(yīng)圖式-8制備。
反應(yīng)圖式-8 [其中RA’、R1和X2如前面所定義；n1表示1或2；X5表示鹵原子]。
化合物(21)與化合物(22)的反應(yīng)和化合物(23)與化合物(9)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。此外，化合物(24)還可通過化合物(23)與丙烯腈反應(yīng)制備。該反應(yīng)可在適合的溶劑中或沒有溶劑的情況下在堿性化合物存在下進(jìn)行。該反應(yīng)中所用溶劑和堿性化合物是上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)中所采用的溶劑和堿性化合物之任一。丙烯腈的用量可為至少等摩爾量、優(yōu)選1至約15摩爾/摩爾化合物(23)。所述反應(yīng)一般在0至150℃、優(yōu)選約0至100℃下進(jìn)行，一般在約10分鐘至5小時(shí)內(nèi)完成。
由化合物(24)獲得化合物(25)的反應(yīng)和由化合物(23)獲得化合物(26)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-6中由化合物(16)或(17)獲得化合物(4a)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(24)獲得化合物(25)的反應(yīng)中，同時(shí)得到化合物(25aa)，其中硝基取代在咪唑骨架的5位。可在與由化合物(25)獲得化合物(2b)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下由化合物(25aa)獲得化合物(2b)。

由化合物(25)獲得化合物(2b)的反應(yīng)和由化合物(25aa)獲得化合物(2c)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中由化合物(1a)獲得化合物(2a)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(26)獲得化合物(2b)的反應(yīng)可通過在適合的溶劑中加熱進(jìn)行。關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉芳烴如甲苯、二甲苯、苯和氯苯等。該反應(yīng)一般在室溫至200℃、優(yōu)選約室溫至150℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般為約10分鐘至5小時(shí)。
由化合物(2b)獲得化合物(2c)的反應(yīng)和由化合物(25)獲得化合物(25a)的反應(yīng)在適合的溶劑中在氧化劑存在下進(jìn)行。關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉例如水；脂肪酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸等；低級(jí)醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等；和這些溶劑的混合物。關(guān)于所用氧化劑，可列舉例如過氧酸如過甲酸、過乙酸、過三氟乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸和鄰羧基過苯甲酸等；過氧化氫；偏過碘酸鈉、重鉻酸；重鉻酸鹽如重鉻酸鈉和重鉻酸鉀等；高錳酸；高錳酸鹽如高錳酸鉀和高錳酸鈉等；鉛鹽如四乙酸鉛等。所述氧化劑的用量可為一般至少等摩爾量、優(yōu)選1至2摩爾/摩爾化合物(2b)或化合物(25)。此外，獲得有磺?；幕衔?n為2)的情況下，氧化劑的用量可為至少2摩爾、優(yōu)選2至4摩爾/摩爾化合物(2b)或化合物(25)。所述反應(yīng)一般在約-10至40℃、優(yōu)選-10℃至約室溫下進(jìn)行，在約1至30小時(shí)內(nèi)完成。
本發(fā)明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑衍生物可通過以下反應(yīng)圖式-9所示方法制備。
反應(yīng)圖式-9 。
化合物(23)與化合物(11)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-4中化合物(2)與化合物(11)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(27)獲得化合物(10c)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-6中由化合物(16)或(17)獲得化合物(4a)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)圖式-10 [其中RA、R1和n1如前面所定義]。
由化合物(10c)獲得化合物(10d)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-8中由化合物(2b)獲得化合物(2c)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)圖式-11 [其中X1如前面所定義]。
由化合物(15)獲得化合物(2a)的反應(yīng)可在適合的溶劑中或沒有溶劑的情況下在作為硝化劑的鹵代硼酸硝鎓如四氟硼酸硝鎓存在下進(jìn)行。
關(guān)于所述溶劑，可列舉例如脂肪酸或其酐如乙酸和乙酸酐等；無機(jī)酸如濃硫酸；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等；和硝基甲烷等。這些溶劑中，優(yōu)選使用硝基甲烷。硝化劑的用量可為至少等摩爾量、優(yōu)選1至5摩爾/摩爾化合物(15)。所述反應(yīng)一般在-30℃至約室溫下進(jìn)行，在約10分鐘至20小時(shí)內(nèi)完成。在用上述硝酸-硫酸混合物硝化的方法中已知所述反應(yīng)。在已知的硝化條件下，只能以較低的收率獲得化合物(2a)，這在工業(yè)上是不利的。根據(jù)本發(fā)明，用鹵代硼酸硝鎓如四氟硼酸硝鎓作硝化劑，可以高收率和高純度獲得目標(biāo)化合物(2a)。
本發(fā)明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物(10a)和(10b)可通過以下反應(yīng)圖式-12衍變成化合物(30a)和(30b)，它們是適合用作抗結(jié)核藥的化合物。
反應(yīng)圖式-12 。
下面解釋通式(A)至(H)以下通式(A)所示基團(tuán)-OR3(A)其中R3代表A1)氫原子；A2)C1-6烷基；A3)C1-6烷氧基-C1-6烷基；A4)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自苯基C1-6烷氧基、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和苯環(huán)上可有至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷氧基作為取代基的苯氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；A5)聯(lián)苯基C1-6烷基；A6)苯基C2-6鏈烯基；A7)C1-6烷基磺酰基；A8)苯磺?；杀籆1-6烷基取代；A9)C1-6烷?；籄10)以下通式(Aa)所示基團(tuán) 其中R4代表C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自苯基C1-6烷氧基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自苯基C1-6烷氧基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；
A11)聯(lián)苯基C1-6烷氧羰基；A12)苯并噁唑基C1-6烷基(所述苯并噁唑環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；A13)苯并噁唑基；或A14)噁唑基C1-6烷基(所述噁唑環(huán)上可被作為取代基的選自苯基和C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，以下通式(B)所示基團(tuán)-SR5(B)其中R5代表四唑基(所述四唑環(huán)上可被C1-6烷基或可有鹵原子作為取代基的苯基取代)或苯并噁唑基，以下通式(C)所示基團(tuán)-COOR6(C)其中R6代表C1-6烷基，以下通式(D)所示氨基甲酰氧基-OOCNR7R8(D)其中R7和R8相同或不同，代表以下基團(tuán)之任一D1)氫原子；D2)C1-8烷基；D3)鹵代C1-6烷基；D4)C1-6烷氧羰基-C1-6烷基；D5)C3-8環(huán)烷基；D6)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；D7)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、羧基、C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；被酋；?、和嗎啉代的1至3個(gè)基團(tuán)取代)；D8)萘基；D9)吡啶基；和
D10)R7和R8可以與之鄰接的氮原子直接連在一起或通過其它雜原子或碳原子連在一起從而形成下面(D10-1)至(D10-3)之任一所示飽和雜環(huán)基或下面(D10-4)至(D10-7)之任一所示苯稠合的雜環(huán)基(D10-1)以下通式(Da)所示哌嗪基 其中R9代表(Da1)氫原子；(Da2)C1-6烷基；(Da3)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Da4)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Da5)C1-6烷氧羰基；(Da6)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Da7)苯基C3-6鏈烯氧基羰基(所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基)；或(Da8)苯基C1-6亞烷基取代的氨基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代基取代)，(D10-2)以下通式(Db)所示基團(tuán) 其中虛線表示所述鍵可以是雙鍵，R10代表
(Db1)氫原子；(Db2)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Db3)苯氧基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)；或(Db4)苯氨基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)，(D10-3)嗎啉代；(D10-4)二氫吲哚基(所述二氫吲哚環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵原子取代)；(D10-5)異二氫吲哚基(所述異二氫吲哚環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵原子取代)；(D10-6)1，2，3，4-四氫喹啉基(所述1，2，3，4-四氫喹啉環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵原子取代)；或(D10-7)1，2，3，4-四氫異喹啉基(所述1，2，3，4-四氫異喹啉環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵原子取代)，以下通式(E)所示苯氧基 其中X代表鹵原子或氨基取代的C1-6烷基(可有C1-6烷基作為取代基)，m代表0至3的整數(shù)，R11代表E1)氫原子；E2)鹵代或未取代的C1-6烷基；E3)鹵代或未取代的C1-6烷氧基；E4)以下通式(Ea)所示基團(tuán)-(W)o-NR12R13(Ea)
其中W代表-CO-或C1-6亞烷基，o代表0或1的整數(shù)，R12和R13相同或不同，代表以下之任一(Ea1)氫原子；(Ea2)C1-6烷基；(Ea3)C1-6烷酰基；(Ea4)C1-6烷氧羰基；(Ea5)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和苯氧基(所述苯環(huán)上可被作為取代基的選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代，所述烷基部分可被C1-6烷氧基亞氨基取代)；(Ea6)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ea7)苯甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ea8)吡啶基(所述吡啶環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵原子取代)；(Ea9)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ea10)苯氧基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ea11)苯甲?；鵆1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，E5)咪唑基；E6)三唑基；E7)嗎啉代；E8)硫代嗎啉基；
E9)s-氧化物硫代嗎啉基；E10)以下通式(Eaa)所示哌啶基 其中W和o如前面所定義，R14A代表氫原子、羥基、C1-6烷氧基、或苯基(所述苯環(huán)上可被鹵素取代)；虛線表示所述鍵可以是雙鍵，虛線代表雙鍵時(shí)，意指只有R14被取代；R14和R14A可用與之鄰接的碳原子連在一起形成C1-4烷撐二氧基，R14代表(Eaa1)氫原子；(Eaa2)C1-6烷氧羰基；(Eaa3)苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子；鹵代或未取代的C1-6烷基；鹵代或未取代的C1-6烷氧基；C1-4烷撐二氧基；C1-6烷氧羰基；氰基；C2-6鏈烯基；硝基；苯基；可有選自苯基、C1-6烷基、氨基甲?；虲1-6烷酰基作為取代基的氨基；C1-6烷酰基取代的C1-6烷基；羥基；C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；苯基C1-6烷基；C1-6烷酰基；C1-6烷硫基；1，2，4-三唑基；異噁唑基；咪唑基；苯并噻唑基；2H-苯并三唑基；吡咯基；苯并噁唑基；哌嗪基(所述哌嗪環(huán)上可被選自C1-6烷氧羰基和苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；哌啶基(所述哌啶環(huán)上可被選自氨基(所述氨基上可被選自C1-6烷基和苯基(所述苯環(huán)上可被作為取代基的選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)和氨基甲?；闹辽僖粋€(gè)基團(tuán)取代)；(Eaa4)羥基；(Eaa5)羧基；(Eaa6)苯基(所述苯環(huán)上可被選自苯氧基(所述苯環(huán)上可被作為取代基的選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)、鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eaa7)C1-6烷氧基；(Eaa8)C3-8環(huán)烷基-C1-6烷氧基；(Eaa9)苯基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可被作為取代基的選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eaa10)四氫吡喃氧基；(Eaa11)1，3-二氧戊環(huán)基；(Eaa12)橋氧基；(Eaa13)萘氧基(所述萘環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的C1-6烷基取代)；(Eaa14)2，3-二氫苯并呋喃氧基(所述2，3-二氫苯并呋喃環(huán)上可被選自C1-6烷基和橋氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eaa15)苯并噻唑氧基(所述苯并噻唑環(huán)上可被至少一個(gè)C1-6烷基取代)；(Eaa16)1，2，3，4-四氫萘氧基(所述1，2，3，4-四氫萘環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(Eaa17)1，3-benzoxathiolanyloxy基(所述1，3-benzoxathiolan環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(Eaa18)異喹啉氧基；(Eaa19)吡啶氧基；(Eaa20)喹啉氧基(所述喹啉環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的C1-6烷基取代)；(Eaa21)二苯并呋喃氧基；(Eaa22)2H-苯并吡喃氧基(所述2H-苯并吡喃環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(Eaa23)苯并異噁唑氧基；(Eaa24)喹噁啉氧基；
(Eaa25)2，3-二氫-1H-茚氧基(所述2，3-二氫-1H-茚環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(Eaa26)苯并呋咱氧基；或(Eaa27)苯基C2-6鏈烯基(所述苯環(huán)上可被作為取代基的選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，E11)以下通式(Eab)所示基團(tuán) 其中o與前面相同，W1代表C1-6亞烷基，R15代表(Eab1)氫原子；(Eab2)C1-6烷基(其中所述烷基可被嗎啉代、苯甲?；⒖捎蠧1-6烷基作為取代基的氨基甲?；?、或氰基取代)；(Eab3)C3-8環(huán)烷基；(Eab4)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、氰基、苯基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交鵆1-6烷氧基、C2-6烷酰氧基、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和1，2，3-噻二唑基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab5)C2-6鏈烯基；(Eab6)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、氰基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab7)C1-6烷?；?；(Eab8)苯基C2-6烷?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab9)苯甲酰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；
(Eab10)C1-20烷氧羰基(所述烷氧基上可被選自鹵原子、可有C1-6烷基作為取代基的氨基、和C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab11)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、硝基、鹵代或未取代的C1-6烷硫基、可有C1-6烷?；陌被?、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、和1，2，3-噻二唑基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab12)苯基C3-6鏈烯氧基羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab13)苯氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab14)苯基C1-6烷基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab15)苯基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab16)苯并呋喃基取代的C1-6烷氧羰基(所述苯并呋喃環(huán)上可被至少一個(gè)鹵原子取代)；(Eab17)苯并噻吩基C1-6烷氧羰基(所述苯并噻吩環(huán)上可被選自鹵原子和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab18)萘基取代的C1-6烷氧羰基；(Eab19)吡啶基取代的C1-6烷氧羰基(所述吡啶環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵原子取代)；(Eab20)呋喃基取代的C1-6烷氧羰基(所述呋喃環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的硝基取代)；(Eab21)噻吩基取代的C1-6烷氧羰基(所述噻吩環(huán)上可有至少一個(gè)作為取代基的鹵原子)；(Eab22)噻唑基取代的C1-6烷氧羰基(所述噻唑環(huán)上可被選自C1-6烷基和苯基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab23)四唑基取代的C1-6烷氧羰基(所述四唑環(huán)上可被選自C1-6烷基和苯基(所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)作為取代基的鹵原子)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Eab24)2，3-二氫-1H-茚氧羰基；(Eab25)金剛烷取代的C1-6烷氧羰基；(Eab26)苯基C3-6炔氧羰基；(Eab27)苯硫基C1-6烷氧羰基；(Eab28)苯基C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧羰基；(Eab29)C2-6鏈烯氧基羰基；(Eab30)C2-6炔氧羰基；(Eab31)C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷氧羰基；或(Eab32)苯甲?；〈腃1-6烷氧羰基，E12)以下通式(Eb)所示基團(tuán) 其中虛線表示所述鍵可以是雙鍵，R16的定義與R15相同；E13)以下通式(Ec)所示基團(tuán) 其中R17代表(Ec1)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ec2)C1-6烷氧羰基；或
(Ec3)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，E14)吡啶基；E15)以下通式(Ee)所示基團(tuán) 其中R46代表苯基(所述苯環(huán)上可被作為取代基的選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或C1-6烷氧羰基，E16)苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；E17)苯甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；E18)8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基(所述8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)取代)；E19)以下通式(Ef)所示基團(tuán)-CH＝N-NR47R48(Ef)其中R47和R48相同或不同，代表氫原子、C1-6烷基、苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)、或吡啶基(所述吡啶環(huán)上可被作為取代基的至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)之任一；此外，R47和R48可用與之鄰接的氮原子直接連在一起或通過其它雜原子連在一起從而形成5-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)上可被作為取代基的至少一個(gè)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)取代；E20)苯基C1-6烷氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；E21)氨基取代的C2-6鏈烯基(所述氨基上可被選自C1-6烷基和苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子和鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或E22)噁唑烷基(所述噁唑烷環(huán)上可被作為取代基的至少一個(gè)橋氧基取代)，以下通式(F)所示基團(tuán)-NR19R20(F)其中R19和R20相同或不同，代表以下之任一F1)氫原子；F2)C1-6烷基；F3)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；鹵原子；鹵代或未取代的C1-6烷基；鹵代或未取代的C1-6烷氧基；可有選自C1-6烷基和苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)的氨基；哌嗪基(所述哌嗪環(huán)上可被作為取代基的至少一個(gè)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)取代)；和哌啶基(所述哌啶環(huán)上可被至少一個(gè)氨基取代，所述氨基可有作為取代基的選自苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)和C1-6烷基的基團(tuán))；
F4)苯氧基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；F5)氨基C1-6烷基(所述氨基上可被選自C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、和苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子和鹵代或未取代的C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；F6)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)、和C1-6烷氧羰基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；F7)C1-6烷氧羰基；F8)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；F9)以下通式(Fa)所示基團(tuán) 其中R21代表C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、氰基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子和鹵代或未取代的C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、氰基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；F10)下式(Fb)所示1-取代的-4-哌啶基 其中R22代表C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、氰基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；F11)哌啶基C1-6烷基(可有至少一個(gè)苯氧基(可有至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基作為取代基)作為取代基)；F12)此外，R19和R20可用與之鄰接的氮原子直接連在一起或通過其它雜原子或碳原子連接在一起從而形成下面(F12-1)至(F12-10)之任一所示雜環(huán)(F12-1)下式(Fc)所示基團(tuán) 其中虛線表示該鍵可以是雙鍵，R23代表(Fc1)C1-6烷基；(Fc2)苯氧基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fc3)苯基(所述苯環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代鹵原子；鹵代或未取代的C1-6烷基；鹵代或未取代的C1-6烷氧基；可有選自C1-6烷基和苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基的氨基；苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；和哌啶基(所述哌啶環(huán)上可有至少一個(gè)氨基作為取代基，所述氨基可有選自苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)和C1-6烷基的基團(tuán)))；
(Fc4)苯基C1-6烷氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fc5)聯(lián)苯基C1-6烷氧基；(Fc6)苯基C3-6鏈烯氧基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵原子取代)；(Fc7)苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fc8)苯甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fc9)C1-6烷氧羰基；(Fc10)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷氧基取代)；(Fc11)苯基C1-6烷基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵原子取代)；(Fc12)苯基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fc13)苯硫基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷氧基取代)；(Fc14)苯基亞砜(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷氧基取代)；(Fc15)吡啶基C1-6烷氧基；或(Fc16)以下通式(Fca)所示基團(tuán)-(C＝0)o-NR24R25(Fca)其中o與前面相同，R24和R25均代表(Fca1)氫原子；(Fca2)C1-6烷基；(Fca3)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fca4)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、氰基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fca5)C1-6烷酰基；(Fca6)苯基C2-6烷酰基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵原子取代)；(Fca7)苯甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fca8)C1-6烷氧羰基；(Fca9)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fca10)苯基氨基甲酰基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)；(Fca11)哌啶氧羰基(所述哌啶環(huán)上可被作為取代基的至少一個(gè)苯基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)取代)；或(Fca12)R24和R25可通過與之鄰接的氮原子形成5-6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代C1-6烷氧羰基；苯甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C2-6鏈烯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；和苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，(F12-2)以下通式(Fd)所示4-取代的-1-哌嗪基
其中R26代表(Fd1)氫原子；(Fd2)C1-6烷基；(Fd3)C3-8環(huán)烷基；(Fd4)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基；(Fd5)C1-6烷氧羰基C1-6烷基；(Fd6)苯基C2-6鏈烯基；(Fd7)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自以下的1至3個(gè)基團(tuán)取代鹵原子；氰基；鹵代或未取代的C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基；鹵代或未取代的C1-6烷氧基；可有C1-6烷基作為取代基的氨基；C1-6烷氧羰基；苯氧基；苯基C1-6烷基；苯基C2-6鏈烯基；吡啶基；咪唑基；和哌啶基)；(Fd8)聯(lián)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和可有C1-6烷基作為取代基的氨基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fd9)萘基C1-6烷基；(Fd10)苯基(所述苯環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代鹵原子；氰基；可有C1-6烷基作為取代基的氨基；鹵代或未取代的C1-6烷基；鹵代或未取代的C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；羧基；苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；氨基C1-6烷基(所述氨基上可有選自苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)和C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán))；和苯基C1-6烷氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代))；(Fd11)聯(lián)苯基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)；(Fd12)氨基(所述氨基被C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷基氨基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)、或苯基氨基(所述苯環(huán)上可被選自鹵代或未取代的C1-6烷基和鹵原子的至少一個(gè)基團(tuán)取代)取代)；(Fd13)苯甲酰基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被作為取代基的至少一個(gè)鹵原子取代)；(Fd14)苯基氨基甲?；鵆1-6烷基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)；(Fd15)噻唑基C1-6烷基(所述噻唑環(huán)上可被選自鹵代或未取代的苯基和C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fd16)噁唑基C1-6烷基(所述噁唑環(huán)上可被選自鹵代或未取代的苯基和C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fd17)吲哚基C1-6烷基；(Fd18)呋喃基C1-6烷基(所述呋喃環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的苯基取代)；(Fd19)咪唑基C1-6烷基(所述咪唑環(huán)上可被苯基取代)；(Fd20)喹啉基C1-6烷基；(Fd21)四唑基(所述四唑環(huán)上可被苯基取代)；(Fd22)可被苯基取代的嘧啶基；(Fd23)吡啶基；(Fd24)苯并噁唑基；(Fd25)苯并噻唑基；(Fd26)苯并噁唑基C1-6烷基(所述苯并噁唑環(huán)上可有至少一個(gè)橋氧基作為取代基)；(Fd27)苯氧基C2-6烷?；?所述苯環(huán)上可被鹵原子取代)；(Fd28)苯硫基C2-6烷?；?所述苯環(huán)上可被鹵原子取代)；(Fd29)苯基C2-6烷酰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fd30)苯甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和可有C1-6烷基作為取代基的氨基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fd31)聯(lián)苯基羰基；(Fd32)吡啶基羰基；(Fd33)苯基C2-6鏈烯羰基(所述苯環(huán)上可被鹵原子取代)；(Fd34)苯基C1-6烷基磺?；?所述苯環(huán)上可被鹵原子取代)；(Fd35)苯磺?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子和C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fd36)以下通式(Fda)所示基團(tuán)-COOR27(Fda)其中R27代表(Fda1)鹵代或未取代的C1-8烷基；(Fda2)C3-8環(huán)烷基；(Fda3)C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基；(Fda4)C1-6烷氧基-C1-6烷基；(Fda5)氨基-C1-6烷基(其可有C1-6烷基)；(Fda6)以下通式(Fdb)所示基團(tuán) 其中R28、R29和R30分別代表氫原子、C1-6烷基、或苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fda7)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自以下的1至5個(gè)基團(tuán)取代鹵原子；鹵代或未取代的C1-6烷基；鹵代或未取代的C1-6烷氧基；鹵代或未取代的C1-6烷硫基；苯基C1-6烷氧基；羥基；C1-6烷基亞磺酰基；C1-6烷基磺?；?；C1-6烷基磺酰氧基；氰基；C1-6烷?；槐郊柞；?；苯基C1-6烷基(所述烷基部分可有C1-6烷氧基)；氨基；硝基；氨基甲酰基；C1-6烷酰氨基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氨基羰基；C1-6烷氧羰基氨基；三-C1-6烷基甲硅烷氧基；吡咯基；四氫吡喃氧基；和咪唑基)；(Fda8)聯(lián)苯基C1-6烷基；(Fda9)二苯甲基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、三氟甲基、和三氟甲氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fda10)苯氧基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fda11)苯基C2-6炔基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵代或未取代的C1-6烷基取代)；(Fda12)吡啶基C1-6烷基；(Fda13)以下通式(Fdc)所示基團(tuán) 其中R31代表苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、氰基、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或苯甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，(Fda14)哌啶子基C1-6烷基(所述哌啶環(huán)上可被苯氧基(所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)鹵代或未取代的烷基作為取代基)取代)；(Fda15)氨基C1-6烷基(可有選自C1-6烷基和苯基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基，所述苯環(huán)上可有鹵代或未取代的C1-6烷氧基作為取代基)；(Fda16)1，2，3，6-四氫吡啶基C1-6烷基(所述1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上可被至少一個(gè)苯基取代，所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷氧基作為取代基)；(Fda17)萘基C1-6烷基；(Fda18)芴基C1-6烷基；(Fda19)吡啶基C1-6烷基；(Fda20)呋喃基C1-6烷基(所述呋喃環(huán)上可被鹵代或未取代的苯基取代)；(Fda21)噻吩基C1-6烷基；(Fda22)噁唑基C1-6烷基(所述噁唑環(huán)上可被鹵原子或鹵代或未取代的苯基取代)；(Fda23)噁二唑基C1-6烷基(所述噁二唑環(huán)上可被鹵代或未取代的苯基取代)；(Fda24)吡唑基C1-6烷基(所述吡唑環(huán)上可被鹵代或未取代的苯基取代)；(Fda25)苯并噻吩基C1-6烷基(所述苯并噻吩環(huán)上可被選自鹵原子和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fda26)噻吩基C1-6烷基(所述噻吩環(huán)上可被鹵原子取代)；(Fda27)苯并噻唑基C1-6烷基；(Fda28)苯并呋喃基C1-6烷基(所述苯并呋喃環(huán)上可被鹵原子取代)；(Fda29)二氫吲哚基C1-6烷基(所述二氫吲哚環(huán)上可被選自C1-6烷基和橋氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fda30)苯并噁唑基C1-6烷基(所述苯并噁唑環(huán)上可被選自鹵原子、C1-6烷基、和橋氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fda31)苯并吡喃基C1-6烷基；(Fda32)1，2，3，4-四氫喹啉基C1-6烷基(所述喹啉環(huán)上可被選自C1-6烷基和橋氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fda33)噻唑基C1-6烷基(所述噻唑環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的苯基、和C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或
(Fda34)四唑基C1-6烷基(所述四唑環(huán)上可被選自鹵代或未取代的苯基和C1-6烷基的基團(tuán)取代)；(Fd37)以下通式(Fe)所示基團(tuán)-Z-NR32R33(Fe)其中Z代表-C＝O或-C＝S，R32和R33相同或不同，代表以下之任一(Fe1)氫原子；(Fe2)C1-6烷基；(Fe3)C3-8環(huán)烷基；(Fe4)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fe5)苯基C2-6鏈烯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Fe6)苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或(Fe7)R32和R33可用與之鄰接的氮原子通過其它碳原子連在一起從而形成哌啶環(huán)或1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)，所述哌啶環(huán)或1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)可被苯基取代，所述苯基可被選自鹵原子和鹵代或未取代的C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代，(Fd38)以下通式(Ff)所示基團(tuán) 其中R34代表氫原子或C1-6低級(jí)烷基，R35代表(Ff1)C3-8環(huán)烷基；(Ff2)C3-8環(huán)烯基；(Ff3)以下通式(Ffa)所示基團(tuán)
其中R36、R37和R38均代表氫原子；C1-6烷基；苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、C1-4烷撐二氧基、C1-6烷基磺?；?、鹵代或未取代的C1-6烷硫基、硝基、和可有C1-6烷酰基作為取代基的氨基的1至5個(gè)基團(tuán)取代)；苯并呋喃基(所述苯并呋喃環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；聯(lián)苯基；呋喃基(所述呋喃環(huán)上可被苯基取代，所述苯基可有鹵原子作為取代基)；或噻唑基(所述噻唑環(huán)上可被至少一個(gè)苯基取代，所述苯基可有鹵原子作為取代基)，(Ff4)苯基(所述苯環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代鹵原子；鹵代或未取代的C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基；羥基；鹵代或未取代的C1-8烷氧基；C3-8環(huán)烷氧基；C1-4烷撐二氧基；氰基；硝基；苯基C2-6鏈烯基；C2-6烷酰氧基；可有C1-6烷?；鳛槿〈陌被?；C1-6烷基磺酰氨基；苯基C1-6烷氧基；苯氧基；有至少一個(gè)C1-6烷基作為取代基的氨基；可有至少一個(gè)苯基作為取代基的氨基；可有至少一個(gè)C1-6烷基作為取代基的氨基C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；吡咯基；咪唑基；哌啶基；嗎啉代；吡咯烷基；噻吩基；苯并呋喃基；哌嗪基(所述哌嗪環(huán)上可被選自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、和可有至少一個(gè)C1-6烷基作為取代基的苯甲?；闹辽僖粋€(gè)基團(tuán)取代)；喹啉基(所述喹啉環(huán)上可被選自C1-6烷氧基和橋氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；哌啶羰基(所述哌啶環(huán)上可被喹諾酮基取代)；和三唑基)；(Ff5)萘基(所述萘環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和可有C1-6烷基作為取代基的氨基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff6)聯(lián)苯基(所述聯(lián)苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-9烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff7)芴基；芘基；(Ff8)苯并呋喃基(所述苯并呋喃環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff9)苯并噻吩基(所述苯并噻吩環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff10)吡啶基(所述吡啶環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)、呋喃基、和噻吩基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff11)呋喃基(所述呋喃環(huán)上可被選自C1-6烷基、硝基、和苯基(所述苯并呋喃環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和硝基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的1至3個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff12)苯并噻唑基(所述苯并噻唑環(huán)上可有至少一個(gè)苯基，所述苯環(huán)上可有C1-6烷氧基作為取代基)；(Ff13)噻吩基(所述噻吩環(huán)上可有選自鹵原子、硝基、C1-6烷基、吡唑基(所述吡唑環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵代或未取代的C1-6烷基取代)、和噻吩基(所述噻吩環(huán)上可有鹵原子)的至少一個(gè)基團(tuán))；(Ff14)吲哚基(所述吲哚環(huán)上可被選自苯基磺酰基(可有C1-6烷基作為取代基)、苯基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、和苯基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff15)吡咯基(所述吡咯環(huán)上可被選自苯基(可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)和C1-6烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff16)香豆基(coumaryl)；(Ff17)苯并咪唑基(所述苯并咪唑環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的噻吩基取代)；(Ff18)噁唑基(所述噁唑環(huán)上可被至少一個(gè)苯基取代，所述苯基可有鹵原子作為取代基)；(Ff19)噻唑基(所述噻唑環(huán)上可被至少一個(gè)苯基取代，其中至少一個(gè)基團(tuán)選自鹵原子、硝基和苯基)；
(Ff20)喹啉基；(Ff21)3，4-二氫喹諾酮基(所述3，4-二氫喹諾酮環(huán)上可被選自C1-6烷氧基、C1-6烷基、和苯基C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)或喹諾酮基(所述喹諾酮環(huán)上可被選自C1-6烷氧基、C1-6烷基、和苯基C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(Ff22)咪唑并[2，1-b]噻唑基；(Ff23)咪唑并[2，1-a]吡啶基；(Ff24)苯并二氫吡喃基(所述苯并二氫吡喃環(huán)上可被至少一個(gè)C1-6烷基取代)；或(Ff25)2，3-二氫苯并呋喃基，或(Fd39)以下通式(Ffb)所示基團(tuán) 其中R45代表C1-6烷氧羰基；苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；氨基取代的C1-6烷基(所述氨基上可有選自苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)和C1-6烷基的基團(tuán)作為取代基)；苯甲酰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或苯基C2-6鏈烯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，(F12-3)嗎啉代；
(F12-4)咪唑基；(F12-5)1，4-二氧雜氮雜螺[4，5]癸基(所述1，4-二氧雜氮雜螺[4，5]癸烷環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(F12-6)高哌嗪基(所述高哌嗪環(huán)上可被選自C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷氧羰基、和苯基取代的或未取代的苯基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基取代)；(F12-7)哌嗪基(所述哌嗪環(huán)上可被選自橋氧基、C1-6烷基、和苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(F12-8)哌啶基(所述哌啶環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(F12-9)吡咯烷基(所述吡咯烷環(huán)上可被至少一個(gè)可有鹵代或未取代的C1-6烷氧基作為取代基的苯氧基C1-6烷基取代)；和(F12-10)異二氫吲哚基，F(xiàn)13)此外，R19和R20可用與之鄰接的氮原子直接連在一起或通過雜原子連在一起從而形成下面(F13-1)至(F13-11)之任一所示環(huán)狀亞胺或酰胺(F13-1)琥珀酰亞胺；(F13-2)噁唑烷基(所述噁唑烷環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(F13-3)苯并-1，3-噁唑烷基(所述苯并-1，3-噁唑烷環(huán)上可被選自作為取代基的橋氧基、鹵原子、和苯基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(F13-4)咪唑烷基(所述咪唑烷環(huán)上可被選自橋氧基、苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子和C1-6烷氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代)、和苯基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；(F13-5)苯并咪唑烷基(所述苯并咪唑烷環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代橋氧基；鹵原子；鹵代或未取代的C1-6烷基；可有C1-6烷基作為取代基的氨基；C1-6烷氧羰基；和哌啶基(所述哌啶環(huán)上可被作為取代基的選自C1-6烷基、苯基(其中所述苯環(huán)上可被1至3個(gè)鹵原子取代)、C1-6烷氧羰基、和苯基C1-6烷氧羰基的至少一個(gè)基團(tuán)取代))；(F13-6)鄰苯二甲酰亞胺基；(F13-7)二氫吲哚基(所述二氫吲哚環(huán)上可有選自C1-6烷基、鹵原子、和橋氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基)；(F13-8)2，3-二氫苯并噻唑基(所述2，3-二氫苯并噻唑環(huán)上可有至少一個(gè)橋氧基)；(F13-9)1H-2，4-苯并噁嗪基(所述1H-2，4-苯并噁嗪環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的橋氧基取代)；(F13-10)以下通式(Fga)所示基團(tuán) 其中R39代表氫原子；苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有鹵原子作為取代基)；苯氧基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有鹵原子作為取代基)；苯基C2-6鏈烯基(所述苯環(huán)上可有鹵原子作為取代基)；苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和苯基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基取代)；吡啶基；或吡嗪基，和(F13-11)1，3-噻唑烷基(所述1，3-噻唑烷環(huán)上可被選自橋氧基和苯基C1-6亞烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代，所述苯環(huán)上可有鹵代或未取代的C1-6烷基作為取代基)，以下通式(G)所示基團(tuán) 其中R40代表C1-6烷基、或鹵代或未取代的苯基，以下通式(H)所示螺環(huán)基
其中R41代表H1)氫原子；H2)C1-6烷基；H3)苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有苯基作為取代基)；H4)苯基(所述苯環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代鹵原子；鹵代或未取代的C1-6烷基；鹵代或未取代的C1-6烷氧基；氨基(所述氨基上可被選自C1-6烷基和苯基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；和哌啶基(所述哌啶環(huán)上可被選自苯氧基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基取代))；H5)哌嗪基C1-6烷基(所述哌嗪環(huán)上可被選自C1-6烷氧羰基和苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、和苯基的1至3個(gè)基團(tuán)取代)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；H6)哌嗪基羰基C1-6烷基(所述哌嗪環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可有鹵代或未取代的C1-6烷基作為取代基)；和苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有選自鹵代或未取代的C1-6烷基或苯基作為取代基))；H7)苯基氨基甲酰基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基作為取代基)；H8)苯并噁唑基C1-6烷基(所述苯并噁唑環(huán)上可有至少一個(gè)橋氧基作為取代基)；H9)苯并噻唑基；
H10)四唑基(所述四唑環(huán)上可有至少一個(gè)苯基作為取代基)；H11)C1-6烷基磺酰基；H12)苯基磺?；?所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)C1-6烷基作為取代基)；H13)苯硫基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)作為取代基的鹵原子取代)；H14)C1-8烷氧羰基；H15)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、C1-6烷氧羰基、可有C1-6烷氧羰基作為取代基的氨基、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、硝基、和C1-6烷硫基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；H16)二苯甲氧羰基(所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵原子取代)；H17)可有苯基取代或未取代的苯基的C1-6烷氧羰基；H18)萘基C1-6烷氧羰基；H19)吡啶基C1-6烷氧羰基；H20)C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧羰基；H21)哌嗪基C1-6烷氧羰基(所述哌嗪環(huán)上可被作為取代基的選自C1-6烷氧羰基和苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)鹵原子作為取代基)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；H22)苯氧羰基(所述苯環(huán)上可被選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；H23)C1-6烷?；籋24)苯甲?；?所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)；H25)苯基C1-6烷?；?所述苯環(huán)上可被至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基取代)；H26)苯氧基C1-6烷?；?所述苯環(huán)上可被1至3個(gè)鹵原子取代)；H27)哌嗪基C2-6烷?；?所述哌嗪環(huán)上可被選自以下的至少一個(gè)基團(tuán)取代C1-6烷?；?；苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有選自苯基、鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可有選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基)；苯基氨基甲?；鵆1-6烷基(所述苯環(huán)上可有選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基)；苯基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可有選自鹵原子、鹵代或未取代的C1-6烷基、和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為取代基)；和苯并噁唑基)；H28)苯基氨基甲?；?所述苯環(huán)上可被選自鹵原子、可有C1-6烷基作為取代基的氨基、羧基、C1-6烷氧羰基、鹵代或未取代的C1-6烷基、鹵代或未取代的C1-6烷氧基、哌嗪基(所述哌嗪環(huán)上可有C1-6烷基作為取代基)、和嗎啉代的1至3個(gè)基團(tuán)取代)；H29)苯基C1-6烷基氨基甲酰基(所述苯環(huán)上可被選自鹵代或未取代的C1-6烷基和鹵代或未取代的C1-6烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)取代)；或H30)哌嗪基羰基(所述哌嗪環(huán)上可被選自C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷氧羰基(所述苯環(huán)上可有至少一個(gè)鹵代或未取代的C1-6烷基)、和苯基C1-6烷基(所述苯環(huán)上可有鹵代或未取代的C1-6烷基)的至少一個(gè)基團(tuán)取代)，條件是R1代表氫原子而且R2代表上面通式(A)所示基團(tuán)時(shí)，則R3不能是異丙基；R1代表氫原子、R2代表上面通式(E)所示基團(tuán)、而且m為0時(shí)，則R11不能是氫原子；此外，R1代表氫原子而且R2代表上面通式(F)所示基團(tuán)時(shí)，則R19不能代表氫原子而R20不能代表叔丁氧羰基。
化合物(10a)或(10b)與化合物(28)的反應(yīng)在適合的溶劑中或沒有溶劑的情況下存在或不存在堿性化合物的情況下進(jìn)行。
關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可列舉例如水；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、和叔丁醇等；芳烴如苯、甲苯、二甲苯、四氫化萘、鄰氯苯、間氯苯、和2，3-二氯苯等；鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；醚如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、二丙醚、和二甲氧基乙烷等；飽和烴如正丁烷、正己烷、環(huán)己烷、和液體石蠟等；酮如丙酮、和甲乙酮等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、六甲替磷酰三胺、乙腈、和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等；和這些溶劑的混合物。
關(guān)于所述堿性化合物，可廣泛地使用公知的無機(jī)堿性化合物和有機(jī)堿性化合物。
關(guān)于所述無機(jī)堿性化合物，可列舉例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀等；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等；堿金屬磷酸鹽如磷酸鈉和磷酸鉀等；堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等；堿金屬如鉀和鈉等；堿金屬氨化物如氨化鈉等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉等。
關(guān)于所述有機(jī)堿性化合物，可列舉例如乙酸鹽如乙酸鈉和乙酸鉀等；吡啶、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
化合物(28)的用量一般為至少約1摩爾、優(yōu)選約1至5摩爾/摩爾化合物(10a)或化合物(10b)。
所述堿性化合物的用量一般為約0.1至1摩爾、優(yōu)選約0.1至0.5摩爾/摩爾化合物(10a)或化合物(10b)。
化合物(10a)或化合物(10b)與化合物(28)的反應(yīng)一般在室溫至150℃、優(yōu)選約室溫至120℃下進(jìn)行，一般在約10分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
由化合物(29a)獲得化合物(30a)的反應(yīng)和由化合物(29b)獲得化合物(30b)的反應(yīng)在適合的溶劑中或在沒有溶劑的情況下在堿性化合物存在下進(jìn)行。
關(guān)于這些所用溶劑和堿性化合物，也可使用上述化合物(10a)或化合物(10b)與化合物(28)的反應(yīng)中所使用的任何溶劑和堿性化合物。
堿性化合物的用量一般為約至少1摩爾、優(yōu)選1至2摩爾/摩爾化合物(29a)或化合物(29b)。
所述反應(yīng)一般在約0至150℃、優(yōu)選約0至120℃下進(jìn)行，一般在約10分鐘至48小時(shí)內(nèi)完成。
還可使本發(fā)明通式(2)所示4-硝基咪唑化合物轉(zhuǎn)化成化合物(38)，WO97/01562(JP11-508207)中描述該化合物適合用作抗結(jié)核藥。
[其中X為氧原子、硫原子或NR2(其中R2為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)-烷基、COR3、SO2R4或COR4R5；其中R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷芳基、烷氧基芳基、烷氧基烷氧基芳基、烷基-雜環(huán)基、和烷氧基-雜環(huán)基)；n為1、2或3；Y和Z獨(dú)立地選自氧原子、CH2、CO、CR4R5和NR4(其中R4和R5如前面所定義)；條件是n為2或3時(shí)，化合物(38)可有以下通式(IIa)和(IIb)所示的一些取代基， [其中R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷芳基、烷氧基烷基、烷氧基烷芳基、烷氧基烷基-雜環(huán)基、烷芳基烷芳基、烷芳基芳基、烷基環(huán)烷基、烷氧基芳基、烷基-雜環(huán)基和烷氧基-雜環(huán)基]。化合物(38)可通過例如如下反應(yīng)圖式-13制備。
反應(yīng)圖式-13 [其中X和X1如前面所定義；RD’和RR’均為四氫吡喃基、三(低級(jí)烷基)甲硅烷基、低級(jí)烷?；虮交?低級(jí)烷基(所述苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基作為取代基)；RF’為取代或未取代的芳烷基、烷基、取代或未取代的芳烷氧基烷基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基；RG’為3，4-二氫-2H-吡喃或RIX1(X1如前面所定義，RI為三(低級(jí)烷基)甲硅烷基、低級(jí)烷?；虮交?低級(jí)烷基(所述苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基作為取代基)]。
關(guān)于三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，可列舉有3個(gè)取代基的甲硅烷基，每個(gè)取代基均為有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、正丁基乙基甲基甲硅烷基、叔丁基二丙基甲硅烷基、正戊基二乙基甲硅烷基、和正己基丙基甲基甲硅烷基等。
關(guān)于低級(jí)烷?；?，可列舉有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷?；?，例如甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、叔丁基羰基、和己?；?。
化合物(2)與化合物(31a)的反應(yīng)和化合物(2)與化合物(31d)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)(其中X2為鹵原子)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(33b)獲得化合物(34)的反應(yīng)和由化合物(33d)獲得化合物(34a)的反應(yīng)(其中RD’為三(低級(jí)烷基)甲硅烷基)在適合的溶劑中在脫甲硅基試劑存在下進(jìn)行。關(guān)于所用溶劑，也可使用上述反應(yīng)圖式-3中使化合物(1a)轉(zhuǎn)化成化合物(2a)的反應(yīng)中所用溶劑之任一。關(guān)于所述脫甲硅基試劑，可列舉鹵化烷基銨如氟化四丁銨。脫甲硅基試劑的用量可為至少等摩爾量、優(yōu)選1至2摩爾/摩爾化合物(33b)或(33d)。所述反應(yīng)在0-100℃、優(yōu)選0-70℃下進(jìn)行，在約1至30小時(shí)內(nèi)完成。RD’為四氫吡喃基、低級(jí)烷酰基或苯基-低級(jí)烷基(所述苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基作為取代基)時(shí)，所述反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中由化合物(1a)獲得化合物(2a)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
化合物(2)與化合物(31b)的反應(yīng)和化合物(2)與化合物(31c)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)(其中X2為鹵原子)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
化合物(33a)與化合物(32)的反應(yīng)和化合物(33c)與化合物(32)的反應(yīng)可在與下述反應(yīng)圖式-14中化合物(40a)與化合物(32)的反應(yīng)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
由化合物(34)獲得化合物(35)的反應(yīng)、由化合物(34a)獲得化合物(35a)的反應(yīng)、由化合物(35)獲得化合物(36)的反應(yīng)、由化合物(35a)獲得化合物(36a)的反應(yīng)、化合物(36)與化合物(37)的反應(yīng)和化合物(36a)與化合物(37)的反應(yīng)可通過WO97/01562(JP11-508270)中公開的方法進(jìn)行。
化合物(33a)、(33b)、(33c)、(33d)、(34)和(34a)中，其中X為溴原子或式-S(O)nR1(其中R1和n如前面所定義)基團(tuán)的那些4-硝基咪唑衍生物是新化合物，適合作為合成抗結(jié)核藥的中間體。
化合物(31a)和(31d)的原料可通過如下反應(yīng)圖式-14制備。
反應(yīng)圖式-14 [其中X1、RD’、RG’和RE’如前面所定義]。
RG’為3，4-二氫-2H-吡喃時(shí)，化合物(39a)或化合物(39b)與化合物(32)的反應(yīng)和化合物(40a)或化合物(40b)與化合物(32)的反應(yīng)可在適合的溶劑中進(jìn)行。關(guān)于該反應(yīng)中所用溶劑，可使用上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)(其中X2為鹵原子)中所用溶劑之任一。所述反應(yīng)一般在約0-100℃、優(yōu)選0-70℃下進(jìn)行，在約1至30小時(shí)內(nèi)完成。加入例如無機(jī)酸如鹽酸和硫酸等、有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓等作為催化劑有利于進(jìn)行所述反應(yīng)。RG’為RIX1時(shí)，所述反應(yīng)可在與上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)(其中X2為鹵原子)中所采用的條件類似的條件下進(jìn)行。
化合物(39a)或化合物(39b)與化合物(32)的反應(yīng)和化合物(40a)或化合物(40b)與化合物(32)的反應(yīng)中，其中RG’為RIX1而且RI為三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，在咪唑存在下在適合的溶劑中進(jìn)行所述反應(yīng)可得到化合物(40a)和化合物(40b)。關(guān)于所用溶劑，可使用上述反應(yīng)圖式-3中化合物(4)與化合物(9)的反應(yīng)(其中X2為鹵原子)中所用溶劑之任一。
化合物(32)的用量一般為至少1摩爾、優(yōu)選1至2摩爾/摩爾化合物(39a)或化合物(39b)、或化合物(40a)或化合物(40b)。咪唑的用量一般為至少約1摩爾、優(yōu)選約1至2摩爾/摩爾化合物(39a)或化合物(39b)、或化合物(40a)或化合物(40b)。所述反應(yīng)一般在約0-100℃、優(yōu)選約0-70℃下進(jìn)行，一般在約1至30小時(shí)內(nèi)完成。
上述反應(yīng)所得目標(biāo)化合物均可通過常用分離手段從反應(yīng)混合物中分離，并進(jìn)一步提純。關(guān)于分離和提純手段，可列舉例如蒸餾法、重結(jié)晶法、柱色譜法、離子交換色譜法、凝膠色譜法、親和色譜法、制備薄層色譜法、和溶劑萃取法等。
有堿性基團(tuán)的本發(fā)明通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物可能容易與常用藥學(xué)上可接受的酸形成鹽。關(guān)于所述酸，可列舉例如無機(jī)酸如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、和氫溴酸等；有機(jī)酸如乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、丙二酸、乳酸和苯甲酸等。
本發(fā)明通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物包括立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物利于用作合成抗結(jié)核藥的中間體，如上述反應(yīng)圖式-12和反應(yīng)圖式-13中所示。
本發(fā)明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物用化合物(11)作原料制備。用化合物(11)[即化合物(11a)或化合物(11b)]，選擇性地在下面所示特殊位置(b)與4-硝基咪唑化合物(2)發(fā)生反應(yīng)，結(jié)果可以高收率一步制備具有高光學(xué)純度的本發(fā)明化合物(10)[化合物(10a)或化合物(10b)]。
[其中RB和RC如前面所定義]。
根據(jù)本發(fā)明，可在不通過有爆炸危險(xiǎn)的中間體的情況下制備通式(2a)所示目標(biāo)4-硝基咪唑化合物。
本發(fā)明制備方法操作簡(jiǎn)單，不需要復(fù)雜的提純工藝。
根據(jù)本發(fā)明，可以低成本和高收率制備高純度的通式(2a)的目標(biāo)4-硝基咪唑。
因而，本發(fā)明制備方法在工業(yè)上相當(dāng)有利。
實(shí)施例通過以下實(shí)施例解釋本發(fā)明。
參考例12，5-二溴-4-硝基咪唑的制備在低于10℃下將溴(26.5ml)滴加至水(100ml)、4-硝基咪唑(25g)和碳酸氫鈉(40.87g)的懸浮液中，將該反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌1小時(shí)，在50-60℃下攪拌4小時(shí)。然后在低于10℃下向反應(yīng)混合物中添加濃鹽酸調(diào)至pH1，過濾收集分離出的晶體，用水徹底洗滌。使晶體在50℃下減壓干燥24小時(shí)，得到51.01g(85.2％)2，5-二溴-4-硝基咪唑淺黃色粉狀產(chǎn)品。
參考例22，5-二溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑的制備在冰冷卻的條件下，將氫化鈉(3.56g)加至2，5-二溴-4-硝基咪唑(20.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。10分鐘后，在10至15℃下向其中滴加氯甲基甲基醚(6.75ml)，然后使反應(yīng)混合物回到室溫。將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)后，在冰冷卻的條件下加入氫化鈉(0.30g)和氯甲基甲基醚(0.56ml)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。然后用冰使反應(yīng)混合物冷卻，加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮。所得粗晶體用二異丙基醚洗滌，在50℃下干燥24小時(shí)，得到2，5-二溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(19.68g，收率84.3％)黃色粉末產(chǎn)品。
參考例3(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯的制備在-10℃冷卻下，向β-甲代烯丙醇(83.0g)、(D)-(-)-酒石酸二異丙酯(16.19g)和分子篩4A(41.5g)的甲苯(830ml)溶液中加入四異丙氧基鈦(17.0ml)，將該反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌30分鐘后，在-10℃至-2℃下滴加80％的氫過氧化枯烯(415ml)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌22小時(shí)后，在-20℃至-5℃下滴加亞磷酸三甲酯(141.1ml)使過量的氫過氧化枯烯還原。用碘化鋅淀粉紙確定此還原反應(yīng)的終點(diǎn)。
向該反應(yīng)混合物中加入三乙胺(219ml)，然后在-30℃至-16℃下滴加4-硝基苯磺酰氯(332g)的甲苯(830ml)溶液，在-10℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)懸浮液經(jīng)硅藻土(celite)過濾，濾液依次用15％酒石酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得到棕色油狀產(chǎn)品(695g)。向所得棕色油中加入二異丙基醚(3320ml)使之結(jié)晶，過濾收集晶體，用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷)提純，然后從二異丙基醚/乙酸乙酯(5/1)中重結(jié)晶，得到所要化合物(119.1g，收率37.9％)，為淺黃色晶體。熔點(diǎn)71-72℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，2.67(1H，d，J＝4.8Hz)，2.72(1H，d，J＝4.5Hz)，4.03(1H，d，J＝11.1Hz)，4.27(1H，d，J＝11.1Hz)，8.10-8.15(2H，m)，8.39-8.44(2H，m).
光學(xué)純度96.6％e.e.(對(duì)映體過量)所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/異丙醇＝800/200流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
參考例4(R)-4-硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯的制備在-15℃冷卻下，向β-甲代烯丙醇(10.0g)、L-(+)-酒石酸二異丙酯(1.95g)和分子篩3A(5.13g)的甲苯(100ml)溶液中滴加四異丙氧基鈦(2.0ml)，在-10℃下攪拌30分鐘，然后在-10℃至-2℃下滴加80％的氫過氧化枯烯(49.6ml)。將該反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌18小時(shí)后，在-10℃至-2℃下滴加亞磷酸三甲酯(18.1ml)使過量的氫過氧化枯烯還原。用碘化鋅-淀粉紙確定此還原反應(yīng)的終點(diǎn)。
向該反應(yīng)混合物中加入三乙胺(23.3ml)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(1.02g)的甲苯(20ml)溶液，然后在-10℃至-2℃下滴加4-硝基苯磺酰氯(35.15g)的甲苯(80ml)溶液，在-5℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)懸浮液經(jīng)硅藻土過濾，濾液依次用15％酒石酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得到棕色油狀產(chǎn)品(101.1g)。
向所得棕色油中加入正己烷(100ml)使之結(jié)晶，過濾收集晶體。使濾出的晶體從二異丙基醚/乙酸乙酯(5/1)中重結(jié)晶，得到18.6g(48.9％)所要化合物，為淺黃色晶體。熔點(diǎn)71-72℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，2.67(1H，d，J＝4.8Hz)，2.72(1H，d，J＝4.5Hz)，4.03(1H，d，J＝11.1Hz)，4.27(1H，d，J＝11.1Hz)，8.10-8.15(2H，m)，8.39-8.44(2H，m).
光學(xué)純度97.0％e.e.
所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CH IRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/異丙醇＝800/200流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
參考例5(R)-3-硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯的制備在-5℃冷卻下，向β-甲代烯丙醇(10.0g)、L-(+)-酒石酸二異丙酯(3.89g)和分子篩4A(10.0g)的甲苯(200ml)溶液中滴加四異丙氧基鈦(4.07ml)，在-5℃下攪拌30分鐘，然后在-13℃至-10℃下滴加80％的氫過氧化枯烯(49.6ml)。將該反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌3.5小時(shí)后，在-15℃至-5℃下滴加亞磷酸三甲酯(18.1ml)使過量的氫過氧化枯烯還原。用碘化鋅-淀粉紙確定此還原反應(yīng)的終點(diǎn)。
向該反應(yīng)混合物中加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(2.0g)和三乙胺(23.2ml)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后在-15℃至-5℃下滴加3-硝基苯磺酰氯(33.9g)的二氯甲烷(50ml)溶液，在-10℃下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)懸浮液經(jīng)硅藻土過濾，濾液依次用15％酒石酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得到棕色油狀產(chǎn)品(129.2g)。
所得棕色油狀產(chǎn)品通過硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純，得到(R)-3-硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯淺黃色油(24.14g，收率63.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，2.67(1H，d，J＝4.8Hz)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，4.05(1H，d，J＝11.0Hz)，4.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2，7.8Hz)，8.26(1H，ddd，J＝7.8，1.8，1.0Hz)，8.53(1H，ddd，J＝8.2，2.1，1.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝2.1，1.8Hz).
光學(xué)純度92.6％e.e.
所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CHIRALPAKAD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/異丙醇＝850/150流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
實(shí)施例12-溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑的合成將2，5-二溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(17.15g)、亞硫酸鈉(13.73g)、二甲基甲酰胺(100ml)和水(50ml)的懸浮液在室溫下攪拌8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后加入乙酸乙酯和水。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮得到2-溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(11.17g，收率86.8％)白色粉狀產(chǎn)品。
EI(m/z)M+235，2371H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.93(s，1H)，5.34(s，2H)，3.41(s，3H).
實(shí)施例22-溴-4-硝基咪唑的合成將2-溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(11.17g)、甲醇(10ml)和5N鹽酸(60ml)的溶液在回流條件下攪拌2.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下靜置24小時(shí)后，將混合物在冰冷卻的條件下攪拌1小時(shí)，過濾收集沉淀的晶體，在50℃下減壓干燥24小時(shí)，得到2-溴-4-硝基咪唑(6.0g，收率66.0％)白色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.42(s，1H)，14.10(bs，1H).
實(shí)施例32-溴-4-硝基咪唑的合成在室溫下向硼氫化四正丁銨(638mg)的1，4-二噁烷(1ml)溶液中滴加2，5-二溴-4-硝基咪唑(89.5mg)的1，4-二噁烷(1ml)溶液，使反應(yīng)混合物回流23小時(shí)后，加入濃鹽酸熄滅過量的試劑，然后加入水和乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，通過薄層色譜法(展開劑乙酸乙酯)提純得到2-溴-4-硝基咪唑(44.9g，收率71％)白色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.42(s，1H)，14.10(bs，1H).
實(shí)施例4(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制備在室溫下向(R)-4-硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯(0.5g，96.5％e.e.)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入2-氯-4-硝基-1H-咪唑(0.324g)和碳酸鉀(0.330g)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌4小時(shí)后，使混合物冷卻至室溫，倒入水中使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯萃取，萃取物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到黃色固體產(chǎn)品。
所得黃色固體產(chǎn)品用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(0.341g，收率85.6％)淺黃色晶體。
熔點(diǎn)65.5-67℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.39(3H，s)，2.62(1H，d，J＝3.6Hz)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，3.99(1H，d，J＝14.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，7.87(1H，s).
光學(xué)純度95.4％e.e.
所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/乙醇＝850/150流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
實(shí)施例5(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制備在室溫下向(R)-3-硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯(0.5g，92.6％e.e.)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入2-氯-4-硝基咪唑(0.270g)和碳酸鉀(0.330g)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時(shí)后，使混合物冷卻至室溫，倒入水中使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯萃取，萃取物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到黃色固體產(chǎn)品。
所得黃色固體產(chǎn)品用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(0.307g，收率77.0％)淺黃色晶體。
熔點(diǎn)65.5-67℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.39(3H，s)，2.62(1H，d，J＝3.6Hz)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，3.99(1H，d，J＝14.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，7.87(1H，s).
光學(xué)純度91.9％e.e.
所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/乙醇＝850/150流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
實(shí)施例6(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制備將2-溴-4-硝基咪唑(100g)、(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲酯(142.4g)、碳酸鉀(93.6g)、氟化銫(15.8g)和二甲基甲酰胺(420ml)的懸浮液在35-40℃下攪拌26小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(1.2L)中，然后用乙酸乙酯(1L)萃取兩遍。使乙酸乙酯層混合在一起，用水(1.2L)洗兩遍之后，再用飽和氯化鈉水溶液(800ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下過濾之后，使濾液減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(110.9g，收率81％)黃色粉狀產(chǎn)品。
熔點(diǎn)93.0-94.0℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，2.61(1H，d，J＝4.0Hz)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)，4.00(1H，d，J＝14.9Hz)，4.38(1H，d，J＝14.9Hz)，7.92(1H，s).
光學(xué)純度96.6％e.e.
所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/乙醇＝4/1流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
實(shí)施例7(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制備在室溫下向(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯(50.0g，97.8％e.e.)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入2-氯-4-硝基咪唑(26.99g)和碳酸鉀(27.82g)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌9小時(shí)后，使混合物冷卻至室溫，然后加入乙酸乙酯(150ml)，過濾除去不溶物之后，將混合物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到淺棕色固體產(chǎn)品(38.2g)。
使所得淺棕色固體產(chǎn)品溶于甲苯(380ml)，然后加入硅膠(7.6g)，在室溫下攪拌后，濾除硅膠。此處理重復(fù)兩遍，然后使母液濃縮，加入二異丙基醚使殘余物結(jié)晶，得到(R)-2-氯-1-(2-甲基環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(25.54g，收率64.1％)淺黃色晶體。
熔點(diǎn)65.5-67℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.39(3H，s)，2.62(1H，d，J＝3.6Hz)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，3.99(1H，d，J＝14.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，7.87(1H，s).
光學(xué)純度95.9％e.e.
所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/乙醇＝850/150流速1.0ml/min
檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
參考例6(S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇的制備將實(shí)施例7中所得(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(2.50g，11.5mM)和4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪(3.11g，12.6mM)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中于70℃攪拌7小時(shí)。使反應(yīng)混合物的溫度回到室溫，加水，用乙酸乙酯萃取兩遍。使有機(jī)層混合，水洗三遍，在無水硫酸鎂上干燥，過濾。使濾液減壓濃縮，得到(S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(5.55g，收率100％)淡黃色油狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.18(3H，s)，2.41(1H，d，J＝13.8Hz)，2.56(1H，d，J＝13.8Hz)，2.67-2.80(2H，m)2.85-2.96(2H，m)，3.13-3.25(4H，m)，4.03(2H，s)6.83-6.93(2H，m)，7.07-7.17(2H，m)，8.07(1H，s).
參考例7(S)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑的制備在冰冷卻條件下，向參考例6中所得(S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(5.85g，12.61mM)的THF(150ml)溶液中加入氫化鈉(0.76g，18.92mM)，然后將反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)。使反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后用冰冷卻，加入水和乙酸乙酯，過濾收集沉淀物，用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，從異丙醇中重結(jié)晶，得到(S)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑(2.58g，收率48％)淡黃色固體。
光學(xué)純度99.8％e.e. D26＝8.80°(c1.000，CHCl3)
熔點(diǎn)129-130℃。
測(cè)試?yán)?(用瓊脂板稀釋法進(jìn)行抗菌試驗(yàn))用培養(yǎng)基7H11(BBL Co.生產(chǎn))測(cè)定參考例7中所得(S)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑?qū)Y(jié)核桿菌H37RV菌株的最小抑制濃度。上述菌株先在培養(yǎng)基7H9(BBL Co.生產(chǎn))中培養(yǎng)，記錄該菌株存活細(xì)菌的數(shù)量，所述培養(yǎng)基在-80℃下冷凍儲(chǔ)存，將存活細(xì)菌的最終數(shù)量調(diào)至約106CFU/ml。將如此制備的培養(yǎng)基(5μl)接種在含有測(cè)試化合物的培養(yǎng)基7H11上，在37℃下培養(yǎng)14天，用所述培養(yǎng)基進(jìn)行測(cè)定最小抑制濃度的試驗(yàn)。
測(cè)試化合物對(duì)結(jié)核桿菌H37RV的最小抑制濃度為0.024μg/ml。
參考例8N-(二乙氧基甲基)咪唑的制備將咪唑(13.6g)、原甲酸三乙酯(133ml)和一水合對(duì)甲苯磺酸(1.00g)的混合物在140℃下加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸餾，得到N-(二乙氧基甲基)咪唑(22.8g，收率67.0％)無色油狀產(chǎn)品。
沸點(diǎn)106-108℃(在1torr下)。
參考例92-氯咪唑的制備使N-(二乙氧基甲基)咪唑(50.0g)溶于四氫呋喃(200ml)，在低于-35℃下向該溶液中滴加2.6M正丁基鋰的正己烷溶液(120ml)，然后滴加六氯乙烷(73.9g)的四氫呋喃溶液(100ml)。使反應(yīng)混合物在同樣溫度下靜置5分鐘，然后升溫，在-20℃下加入6N鹽酸(100ml)之后，使之返回室溫，靜置5分鐘。分離出水層，有機(jī)層用1N鹽酸萃取，萃取液與前面的水層混合，用二乙醚洗滌，然后用6N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑得到粗產(chǎn)品。此粗產(chǎn)品用二氯甲烷研成粉末，得到2-氯咪唑(26.0g，收率85.0％)淺棕色固體產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.64(1H，bs)，7.05(1H，s)。
參考例10
2-氯-4，5-二碘咪唑的制備使2-氯咪唑(5.13g)懸浮于水(150ml)中，加入6N氫氧化鈉水溶液(17ml)。然后加入碘(25.9g)，在室溫下攪拌3小時(shí)。然后用亞硫酸鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，過濾收集沉積物，干燥，得到2-氯-4，5-二碘咪唑(16.4g，收率92.5％)黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.61(1H，bs)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)133.07。
參考例112-氯-4-碘咪唑的制備使2-氯-4，5-二碘咪唑(7.09g)和亞硫酸鈉(20.2g)溶于30％乙醇(50ml)，將溶液加熱回流5小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物濃縮，向所得殘余物中加水，過濾收集沉積物，用稀鹽酸研成粉，得到2-氯-4-碘咪唑(885mg，收率19.5％)淺棕色固體產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.34(1H，s)。
參考例122-氯-5-碘-4-硝基咪唑的制備在冰冷卻下使2-氯-4，5-二碘咪唑(354mg)懸浮于濃硝酸(d.1.42)(5ml)中，加入濃硫酸(1ml)，在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，加入氨水調(diào)至pH3，過濾收集沉積物，干燥，得到2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(222mg，收率81.2％)黃色固體產(chǎn)品。
EI(m/z)M+＝273。
參考例132-氯-5-碘-4-硝基咪唑的制備在冰冷卻下使2-氯-4-碘咪唑(431mg)懸浮于濃硝酸(d.1.38)(2.5ml)中，加入濃硫酸(2.5ml)，在室溫下攪拌6小時(shí)。然后過濾收集沉積物，干燥，得到2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(348mg，收率67.0％)黃色固體產(chǎn)品。
參考例142-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備將2-巰基咪唑(5.0g)和4-氯硝基苯(8.7g)、碳酸鉀(8.3g)的乙腈(100ml)懸浮液在回流下攪拌1天。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。過濾收集沉積的固體物質(zhì)，用水和二乙醚洗滌。使所得固體干燥，得到2-(4-硝基苯硫基)咪唑(9.5g，收率86％)黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，br.s)，8.14(2H，d，J＝9.0Hz)，13.06(1H，br.s).
參考例152-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑的制備將2-巰基咪唑(1.0g)和2，3-二氯硝基苯(2.1g)、碳酸鉀(1.7g)的乙腈(20ml)懸浮液在回流下攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。過濾收集沉積的固體物質(zhì)，用正己烷洗滌。使所得固體干燥，得到2-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑(2.4g，收率94％)黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.75-7.33(1H，m)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，12.55(1H，br.s).
參考例161-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備在-10℃下向2-(4-硝基苯硫基)咪唑(1.0g)和硝酸四正丁銨(2.1g)的氯仿(15ml)懸浮液中滴加無水三氟乙酸(1.3ml)的氯仿溶液(5ml)，將反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌25分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰水，攪拌一會(huì)之后，加入二氯甲烷，分離出二氯甲烷層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到1-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(1.0g，收率84％)黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz).
參考例171-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑的制備在-20℃下向2-(2-硝基苯硫基)咪唑(500mg)和硝酸四正丁銨(1.0g)的氯仿(10ml)懸浮液中加入無水三氟乙酸(0.64ml)，然后將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰水，攪拌一會(huì)之后，加入乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝13/7)，得到1-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(510mg，收率87％)黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49-7.69(3H，m)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11-8.19(1H，m).
參考例182-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-硝基咪唑的制備在-20℃下向2-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑(500mg)和硝酸四正丁銨(893mg)的氯仿(10ml)懸浮液中加入無水三氟乙酸(0.55ml)，然后在-10℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰水，攪拌一會(huì)之后，加入乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝13/7)，得到2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-硝基咪唑(506mg，收率85％)黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60(1H，t，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz).
參考例19(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備在0℃下向2-(4-硝基苯硫基)咪唑(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(90mg)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。再使反應(yīng)混合物冷卻至0℃之后，加入(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲酯(618mg)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝17/3)，得到(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(604mg，收率91％)黃色油狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，s)，2.52(1H，d，J＝4.3Hz)，2.63(1H，d，J＝4.3Hz)，3.98(1H，d，J＝14.8Hz)，4.39(1H，d，J＝14.8Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.34(1H，J＝1.3Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz).
參考例201-(2-氰乙基)-2-(4-硝基苯硫基)-咪唑的制備向2-(4-硝基苯硫基)咪唑(500mg)的丙烯腈(10ml)懸浮液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(0.04ml)，將反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時(shí)。濃縮所得殘余物用堿性硅膠柱色譜法提純(洗脫劑二氯甲烷)，所得固體從二氯甲烷-叔丁基甲基醚中重結(jié)晶，得到1-(2-氰乙基)-2-(4-硝基苯硫基)-咪唑(454mg，收率74％)無色粒狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝1.3Hz)，7.38(1H，d，J＝1.3Hz)，8.13(2H，d，J＝9.0Hz).
參考例21(s)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備將(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(100mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(103mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在60℃下攪拌1天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/1至30/1)和堿性硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷)提純，得到(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(173mg，收率90％)淺黃色非晶形產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.01(3H，s)，2.25-2.64(6H，m)，3.15-3.50(4H，m)，4.12(1H，d，J＝14.0Hz)，4.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.71(2H，d，J＝5.3Hz)，5.00(1H，s)，6.55(1H，td，J＝5.3，16.0Hz)，6.74(1H，d，J＝16.0Hz)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)7.69(4H，s)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，s).
參考例22(S)-4-{3-[4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備將(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(50mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(51mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.25ml)溶液在60℃下攪拌1天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)提純，得到(S)-4-{3-[4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(86mg，收率87％)黃色非晶形產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(3H，s)，2.29(1H，d，J＝14.0Hz)，2.40-2.71(5H，m，including 2.44，d，J＝14.0Hz)，3.20(1H，br.s)，3.50(4H，br.s)，4.09(2H，s)，4.77(2H，d，J＝6.0Hz)，6.39(1H，td，J＝6.0，16.0Hz)，6.65(1H，d，J＝16.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.39(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.46-7.53(3H，m，including7.49，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.30(1H，s).
參考例23(S)-4-{3-[2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備將(R)-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(55mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(51mg)的N，N-二-甲基甲酰胺(0.25ml)溶液在60℃下攪拌1天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)提純，得到(S)-4-{3-[2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(91mg，收率87％)黃色非晶形產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(3H，s)，2.42(1H，d，J＝14.0Hz)，2.48-2.77(5H，m，including 2.52，d，J＝14.0Hz)3.10(1H，br.s)，3.55(4H，br.s)，4.13(1H，d，J＝14.5Hz)，4.24(1H，d，J＝14.5Hz)，4.78(2H，d，J＝6.0Hz)，6.40(1H，td，J＝6.0，16.0Hz)，6.66(1H，d，J＝16.0Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.97(1H，s).
參考例24(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備將(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(36mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(34mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.18ml)溶液在60℃下攪拌1天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)提純，得到(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(45mg，收率67％)淺黃色非晶形產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，s)，2.44(1H，d，J＝14.0Hz)，2.53-2.81(5H，m，including 2.62，d，J＝14.0Hz) 3.40(1H，br.s)，3.56(4H，br.s)，4.54(2H，s)，4.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.40(1H，td，J＝6.0，16.0Hz)，6.66(1H，d，J＝16.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，s)，8.29(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(2H，d，J＝9.0Hz).
所述反應(yīng)中還得到環(huán)化的(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基)甲基哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(7mg，收率14％)。
參考例25(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備在0℃下向(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入叔丁醇鈉(19mg)，在同樣的溫度下攪拌20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用5％碳酸鉀水溶液、水、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用堿性硅膠色譜法(洗脫劑二氯乙烷/乙酸乙酯＝9/1)和硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/20/1)提純，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(40mg，收率54％)黃色非晶形產(chǎn)品。
參考例26(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備在0℃下向(S)-4-{3-[4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(89mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.9ml)溶液中加入叔丁醇鈉(16mg)，在同樣的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用5％碳酸鉀水溶液、水、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝15/15/1)提純，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(38mg，收率59％)淺黃色非晶形產(chǎn)品。
參考例27(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備在0℃下向(S)-4-{3-[2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(89mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.9ml)溶液中加入叔丁醇鈉(16mg)，在同樣的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用5％碳酸鉀水溶液、水、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝15/15/1)提純，得到(S)-4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基)甲基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(32mg，收率51％)淺黃色非晶形產(chǎn)品。
參考例28(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備在0℃下向(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑-1-基]-2-羥基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(45mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入叔丁醇鈉(8mg)，在同樣的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用5％碳酸鉀水溶液、水、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝15/15/1)提純，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(13mg，收率39％)淺黃色非晶形產(chǎn)品。
參考例29(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑的制備使4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(693mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后在冰冷卻的條件下，加入氫化鈉(86mg)，將反應(yīng)混合物在70-75℃下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入使實(shí)施例6中制備的(R)-2-溴-4-硝基-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)咪唑(720mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)制備的溶液，在70-75℃下攪拌20分鐘。使反應(yīng)混合物返回室溫，加入冰水(25ml)，用二氯甲烷(50ml)萃取三遍。使有機(jī)層混合，水洗三遍后，使有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓過濾后，使濾液濃縮，所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)提純。從乙酸乙酯/二異丙基醚中重結(jié)晶，得到(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑(343mg，收率33％)淺黃色粉末產(chǎn)品。
參考例30(1)(S)-4-[3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備將實(shí)施例6中制備的(R)-2-溴-4-硝基-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)咪唑(2.04g)、哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(2.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在50℃下攪拌20小時(shí)。使反應(yīng)混合物返回室溫，加水(45ml)，然后用乙酸乙酯(15ml)萃取兩遍。使有機(jī)層混合在一起，水洗三遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓過濾后，所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/2)提純，得到(S)-4-[3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(3.77g，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.16(3H，s)，2.36(1H，d，J＝14.0Hz)，2.43-2.76(5H，m)，3.21(1H，s)，3.41-3.57(4H，m)，4.01(2H，s)，4.78(2H，dd，J＝1.0Hz，6.1Hz)，6.29-6.43(1H，m)，6.66(1H，d，J＝16.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，s).
(2)(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制備使(S)-4-[3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烯基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(3.5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.5ml)，在冰冷卻的條件下加入氫化鈉(316mg)，將反應(yīng)混合物在同樣的溫度下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(3.5ml)和水(24.5ml)，攪拌30分鐘。過濾收集分離出的晶體，然后水洗。晶體用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)提純。從2-丙醇/水中重結(jié)晶，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(2.07g，收率69％)淺黃色粉狀產(chǎn)品。
參考例31(R)-(-)-1-(叔丁基甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙-2-醇的制備在冰冷卻和攪拌的條件下向(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇(7g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(10.6g)和咪唑(5.2g)，然后在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入冰水(120ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取三遍，使萃取液混合在一起，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓過濾后，使濾液濃縮，得到(R)-(-)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙-2-醇(13.24g，收率92.4％)無色液體產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.09(6H，s)，0.91(9H，s)，3.75-3.62(2H，m)，3.67-3.72(2H，m)，3.81-3.89(1H，m).
參考例321-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙烷的制備使參考例31中制備的(R)-(-)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙-2-醇(11.19g)溶于二氯甲烷(20ml)，然后加入3，4-二氫-2H-吡喃(5.87ml)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(催化量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝20/1)提純，得到1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙烷(14.14g，收率92.0％)無色液體產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.07(6H，s)，0.89(9H，s)，1.45-1.89(6H，m)，3.43-4.03(7H，m)，4.76-4.80(1H，m).
參考例33(3R)-四氫吡喃氧基-6-硝基-2H-3，4-二氫[2，1-b]咪唑并吡喃的制備在冰冷卻和攪拌的條件下向?qū)嵤├?9中制備的2-溴-1-[3-羥基-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基-1H-咪唑(8.51g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入氫化鈉(1.07g)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯(200ml)萃取兩遍，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓過濾后，使濾液減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提純，從二氯甲烷-二異丙基醚中結(jié)晶，得到(3R)-四氫吡喃氧基-6-硝基-2H-3，4-二氫[2，1-b]咪唑并吡喃(3.3g，收率50％)白色粉狀產(chǎn)品。
實(shí)施例82-氯-4-硝基咪唑的制備使四氟硼酸硝鎓(398mg)溶于硝基甲烷(5ml)，然后加入2-氯咪唑(205mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液中和，然后加入鹽酸使之返回酸性，過濾收集分離出的2-氯-4-硝基咪唑(137mg)。濾液用乙酸乙酯-甲醇萃取，從有機(jī)層得到的固體物質(zhì)用二乙醚研成粉，得到2-氯-4-硝基咪唑(103mg)?？偣驳玫?40mg(收率81.3％)2-氯-4-硝基咪唑無色固體產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
實(shí)施例92-氯-4-硝基咪唑的制備使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(273mg)溶于乙醇(5ml)，然后加入三乙胺(420μl)和10％鈀-碳(27mg)，使反應(yīng)混合物在室溫和常壓下氫化3小時(shí)，得到2-氯-4-硝基咪唑(124mg，收率84.1％)無色固體產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
實(shí)施例102-氯-4-硝基咪唑的制備使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(273mg)溶于乙醇(5ml)，然后加入三乙胺(420μl)和20％氫氧化鈀/碳(27mg)，使反應(yīng)混合物在室溫和常壓下氫化5小時(shí)，得到2-氯-4-硝基咪唑(123mg，收率83.4％)無色固體產(chǎn)品。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
實(shí)施例112-氯-4-硝基咪唑的制備使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(545mg)溶于乙醇(10ml)，然后加入三乙胺(840μl)和10％鈀/碳(54mg)，用Pear1還原設(shè)備使反應(yīng)混合物在4kg/cm2的氫氣壓力下氫化，得到2-氯-4-硝基咪唑(246mg，收率83.4％)無色固體產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
實(shí)施例122-氯-4-硝基咪唑的制備使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(273mg)懸浮于1，4-二噁烷(5ml)，然后加入硼氫化四正丁銨(515mg)，將反應(yīng)混合物加熱回流10小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用濃鹽酸處理，過濾收集分離出的物質(zhì)。濾液用乙酸乙酯萃取，從有機(jī)層得到的分離物與前面所得的固體物質(zhì)混合在一起，用硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1至2/1)提純，得到2-氯-4-硝基咪唑(107mg，收率72.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
實(shí)施例134-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備將1-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(250mg)的氯苯(5ml)溶液在85-95℃下攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物濃縮所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇＝50/1)和薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)提純，得到4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(108mg，收率44％)黃色粉末產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(1H，s)，14.24(1H，br.s).
實(shí)施例144-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑的制備將1-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(464mg)的氯苯(10ml)溶液在70-80℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物濃縮所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝19/1)提純，得到4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(223mg，收率49％)黃色粉末產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.94(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)，7.51(1H，dt，J＝1.3，8.0Hz)，7.67(1H，dt，J＝1.3，8.0Hz)，8.31(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz) 8.66(1H，s，)14.24(1H，br.s).
實(shí)施例152-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑的制備將2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-硝基咪唑(300mg)的氯苯(6ml)溶液在70-80℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物濃縮所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝19/1)提純，得到4-硝基-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑(138mg，收率46％)黃色粉末產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.44(1H，s)，13.82(1H，br.s).
實(shí)施例16(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備將4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(500mg)與(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲酯(513mg)、碳酸鉀(337mg)和氟化銫(57mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.6ml)懸浮液在室溫下攪拌1.5天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用堿性硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝13/7至11/9)，得到(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(456mg，收率74％)淺黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(3H，s)，2.54(1H，d，J＝3.5Hz)，2.72(1H，d，J＝3.5Hz)，4.04(1H，d，J＝14.5Hz)，4.51(1H，d，J＝14.5Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，s)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例17(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑的制備將4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(100mg)與(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲酯(119mg)、碳酸鉀(71mg)和氟化銫(11mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)懸浮液在室溫下攪拌3.5天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用堿性硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝11/9至1/1)，得到(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(102mg，收率79％)黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(3H，s)，2.54(1H，d，J＝4.0Hz)，2.72(1H，d，J＝4.0Hz)，3.98(1H，d，J＝14.5Hz)，4.51(1H，d，J＝14.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.40(1H，dt，J＝1.0.8.0Hz)，7.51(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，8.14(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz).
實(shí)施例18(R)-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制備將2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑(113mg)與(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲酯(119mg)、碳酸鉀(71mg)和氟化銫(11mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)懸浮液在室溫下攪拌3.5天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用堿性硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝11/9至1/1)，得到(R)-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(85mg，收率61％)黃色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(3H，s)，2.56(1H，d，J＝4.0Hz)，2.76(1H，d，J＝4.0Hz)，4.20(1H，d，J＝15.0Hz)，4.53(1H，d，J＝15.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.0.8.0Hz)，8.82(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.87(1H，s).
實(shí)施例19(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑的制備在0℃下向(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(100mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(160mg)，將反應(yīng)混合物在同樣的溫度下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物用堿性硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷)處理得到粗產(chǎn)品。在0℃下向該粗產(chǎn)品的二氯甲烷(4ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(110mg)，然后在室溫下攪拌1天。該反應(yīng)混合物用堿性硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷)處理，所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(85mg，收率77％)白色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.46(3H，s)，2.56(1H，d，J＝3.9Hz)，2.80(1H，d，J＝3.9Hz)，4.43(1H，d，J＝14.7Hz)，5.03(1H，d，J＝14.7Hz)，7.94(1H，s)，8.32(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例204-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑的制備在室溫下向4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(1.0g)的二氯甲烷(20ml)-乙醇(20ml)懸浮液中加入間氯過苯甲酸(2.0g)，將反應(yīng)混合物在同樣的溫度下攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液，攪拌過夜。加水，劇烈攪拌后，過濾收集不溶物。所得固體物質(zhì)用水洗滌，然后使所得固體物質(zhì)在回流條件下在甲醇中分散和洗滌。過濾收集不溶物，使所得固體物質(zhì)在與上述條件類似的條件下在二氯甲烷-甲醇中分散和洗滌，然后干燥，得到4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(919mg，收率82％)白色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(2H，d，J＝9.0Hz)，8.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，s).
實(shí)施例21(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑的制備將4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(200mg)與(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲酯(183mg)、碳酸鉀(120mg)和氟化銫(20mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.57ml)懸浮液在室溫下攪拌1.5天。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝11/9至1/1)，得到(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(76mg，收率31％)白色粉狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.46(3H，s)，2.56(1H，d，J＝3.9Hz)，2.80(1H，d，J＝3.9Hz)，4.43(1H，d，J＝14.7Hz)，5.03(1H，d，J＝14.7Hz)，7.94(1H，s)，8.32(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例22(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備在-20℃下向(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(200mg)和硝酸正四丁銨(230mg)的氯仿(5ml)溶液中加入無水三氟乙酸(0.11ml)，將反應(yīng)混合物在-20℃至0℃下攪拌7.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N氫氧化鈉(2ml)并攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，然后分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用5％亞硫酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)提純，得到(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(15mg，收率6.7％)黃色非晶形產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(3H，s)，2.54(1H，d，J＝3.5Hz)，2.72(1H，d，J＝3.5Hz)，4.04(1H，d，J＝14.5Hz)，4.51(1H，d，J＝14.5Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，s)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例23(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-甲硫基-4-硝基咪唑的制備在-20℃下向(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-甲硫基咪唑(128mg)和硝酸正四丁銨(230mg)的氯仿(5ml)溶液中加入無水三氟乙酸(0.11ml)，將反應(yīng)混合物在-20℃至0℃下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，然后分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用5％亞硫酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到(R)-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-甲硫基-4-硝基咪唑(13mg，收率8.3％)淺黃色油狀產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(3H，s)，2.59(1H，d，J＝4.0Hz)，2.73(3H，s，)2.74(1H，d，J＝4.0Hz)，3.92(1H，d，J＝15.0Hz)，4.23(1H，d，J＝15.0Hz)，7.85(1H，s).
實(shí)施例241-(2-氰乙基)-5-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑和1-(2-氰乙基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備在-10℃下向1-(2-氰乙基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(250mg)和硝酸正四丁銨(333mg)的氯仿溶液中加入無水三氟乙酸(0.16ml)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌6.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N氫氧化鈉(2.4ml)，攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，然后分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝3/2至11/9至2/3)提純，得到1-(2-氰乙基)-5-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(36mg，收率12％)黃色油狀產(chǎn)品和1-(2-氰乙基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(29mg，收率10％)紫色油狀產(chǎn)品。
(1)5-硝基化合物1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.82(2H，d，J＝6.5Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，8.13(1H，s)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz).
(2)4-硝基化合物1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.84(2H，t，J＝6.5Hz)，4.43(2H，t，J＝6.5Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，s)，8.21(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例254-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備在室溫下向1-(2-氰乙基)-5-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(36m)的四氫呋喃(1ml)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(0.02ml)，在相同溫度下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(0.2ml)、水和乙酸乙酯，然后分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)提純，得到4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(27mg，收率91％)淺黃色粉末產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(1H，s)，14.24(1H，br.s).
實(shí)施例264-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制備在室溫下向1-(2-氰乙基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(27m)的四氫呋喃(1ml)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(0.02ml)，在相同溫度下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(0.7ml)、水和乙酸乙酯，然后分離出有機(jī)層。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑所得殘余物用薄層色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)提純，得到4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(13mg，收率58％)紅棕色粉末產(chǎn)品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(1H，s)，14.24(1H，br.s).
實(shí)施例27(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制備將2-溴-4-硝基咪唑(100g)、(R)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲酯(142.4g)、碳酸鉀(93.6g)和氟化銫(15.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(420ml)懸浮液在35-40℃下攪拌26小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(1.2L)中，用乙酸乙酯(1L)萃取兩遍。使乙酸乙酯層混合在一起，用水(1.2L)洗兩遍之后，再用飽和氯化鈉水溶液(800ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓過濾后，使濾液減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(112.3g，收率82％)黃色粉狀產(chǎn)品。
熔點(diǎn)93.0-94.0℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，2.61(1H，d，J＝4.0Hz)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)，4.00(1H，d，J＝14.9Hz)，4.38(1H，d，J＝14.9Hz)，7.92(1H，s).
光學(xué)純度96.4％e.e.
所述光學(xué)純度是在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的柱CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn)]移動(dòng)床正己烷/乙醇＝4/1流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
實(shí)施例282-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑的制備使2-溴-4-硝基咪唑(7.63g)和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙烷(12g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，然后加入碳酸鉀(6.6g)和碘化鈉(6.3g)，將反應(yīng)混合物在110℃下加熱并攪拌12小時(shí)。加入冰水(240ml)，用乙酸乙酯(150ml)萃取兩遍，將萃取液混合在一起，用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓過濾后，使濾液減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝100/1)提純，得到2-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(12.69g，收率68.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.08(3H，s)，0.01(3H，s)，0.91(4.5H，s)，0.93(4.5H，s)，1.39-1.80(6H，m)，3.35-4.45(8.5H，m)，4.65-4.68(0.5H，m)，7.90(0.5H，s)，8.01(0.5H，s).
EI(m/z)M+＝464實(shí)施例292-溴-1-[3-羥基-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑的制備在攪拌和冰冷卻的條件下向?qū)嵤├?8中制備的2-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(12.7g)的四氫呋喃(120ml)溶液中加入1M氟化四正丁銨的四氫呋喃溶液(30ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，使殘余物減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提純，得到2-溴-1-[3-羥基-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(8.51g，收率89％)無色液體產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.94(6H，m)，3.38-4.31(8.5H，m)，4.67-4.71(0.5H，m)，7.87(0.5H，s)，8.01(0.5H，s).
EI(m/z)M+＝350實(shí)施例301-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-2-氯-4-硝基咪唑的制備與實(shí)施例28類似，由2-氯-4-硝基咪唑(2.15g)和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙烷(12g)合成目標(biāo)化合物，得到1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-2-氯-4-硝基咪唑(3.03g，收率74.3％)無色液體產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.08(3H，s)，0.01(3H，s)，0.91(4.5H，s)，0.92(4.5H，s)，1.46-1.80(6H，m)，3.40-4.45(8.5H，m)，4.65-4.68(0.5H，m)，7.84(0.5H，s)，7.96(0.5H，s).
實(shí)施例312-氯-1-[3-羥基-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑的制備與實(shí)施例29類似，由1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-2-氯-4-硝基咪唑(3.03g)合成目標(biāo)化合物，得到2-氯-1-[3-羥基-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(1.96g，收率89％)無色液體產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.44-1.90(6H，m)，3.37-4.25(8.5H，m)，4.65-4.70(0.5H，m)，7.84(0.5H，s)，7.97(0.5H，s).
權(quán)利要求
1.一種通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物 [其中R為氫原子、低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、氰基取代的低級(jí)烷基、苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基、或式-CH2RA基團(tuán)；RA為下式的基團(tuán) 或 其中RB為氫原子或低級(jí)烷基；X表示鹵原子或式-S(O)n-R1基團(tuán)；n為0或1或2的整數(shù)；R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基；條件是X為鹵原子時(shí)，R不為氫原子]，或其鹽。
2.一種通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中XA為鹵原子]，其特征在于使通式(3)所示4-硝基咪唑化合物還原， [其中RA’為低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、氰基取代的低級(jí)烷基、或苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基；XA和X1均為鹵原子]和從所得通式(1a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’基， [RA’和XA如前面所定義]。
3.一種通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中XA為鹵原子]，其特征在于使通式(4)所示4-硝基咪唑化合物還原， [其中XA和X1均為鹵原子]。
4.一種通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中RA為下式的基團(tuán) 或 其中RB為氫原子或低級(jí)烷基；X為鹵原子或式-S(O)n-R1基團(tuán)；n為0或1或2的整數(shù)；R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基]，其特征在于使通式(2)所示4-硝基咪唑化合物 [其中X如前面所定義]，與通式(11)所示苯磺酸縮水甘油酯反應(yīng)， [其中RA如前面所定義；RC為下式的基團(tuán) 其中RD為硝基；RE為鹵原子或低級(jí)烷基；a為0或1或2的整數(shù)；條件是a為2時(shí)，兩個(gè)RE可相同或不同]。
5.一種通式(2b)或(2c)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， (2b)或(2c)[其中R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基；n為0或1或2的整數(shù)]，其特征在于從通式(25)或(25a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’基， (25)或(25a)[其中n和R1如前面所定義；RA’為低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、氰基取代的低級(jí)烷基、苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基]。
6.一種通式(2b)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基]，其特征在于使通式(26)所示1-硝基咪唑化合物重排， [其中R1如前面所定義]。
7.一種通式(25a)、(2c)或(10d)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， (25a)，(2c)或(10d)[其中R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基；R為氫原子、低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、氰基取代的低級(jí)烷基、苯環(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基、或式-CH2RA基團(tuán)；RA為下式的基團(tuán) 或 其中RB為氫原子或低級(jí)烷基；n1為1或2]，其特征在于使通式(25)、(2b)或(10c)所示4-硝基咪唑化合物氧化， (25)，(2b)或(10c)[其中R1和R如前面所定義]。
8.一種通式(15a)所示4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中X1為鹵原子]，其特征在于在鹵代硼酸硝鎓存在下使通式(15)所示咪唑化合物硝化， [其中X1如前面所定義]。
9.權(quán)利要求8所述4-硝基咪唑化合物的制備方法，其中所述鹵代硼酸硝鎓為四氟硼酸硝鎓。
10.權(quán)利要求9所述4-硝基咪唑化合物的制備方法，其中所述硝化在硝基甲烷中進(jìn)行。
11.一種通式(10c)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制備方法， [其中R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基；RA為下式的基團(tuán) 或 其中RB為氫原子或低級(jí)烷基]，其特征在于使通式(27)所示1-取代的咪唑化合物硝化， [其中R1和RA如前面所定義]。
12.一種通式(41)所示4-硝基咪唑衍生物， [其中XB為溴原子或-S(O)nR1基團(tuán)；R1為苯基，所述苯環(huán)中可有1至3個(gè)選自硝基、鹵原子和低級(jí)烷基的取代基；n為0或1或2的整數(shù)；RJ為下式的基團(tuán) 或 (其中RK和RL獨(dú)立地為四氫吡喃基、三(低級(jí)烷基)甲硅烷基、低級(jí)烷?；⒈江h(huán)中可有低級(jí)烷氧基取代基的苯基-低級(jí)烷基或氫原子)]或其鹽。
13.(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
14.(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
15.(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
16.(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其鹽。
全文摘要
一種通式(1)所示1－取代的－4－硝基咪唑化合物，(其中R為氫、低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基(低級(jí)烷氧基)取代的低級(jí)烷基、氰基取代的低級(jí)烷基、苯環(huán)中任選有低級(jí)烷氧基取代基的苯基(低級(jí)烷基)、或式－CH
文檔編號(hào)C07D233/00GK1692103SQ20038010066
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2003年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日
發(fā)明者后藤文孝, 武村憲昭, 大谷直明, 長(zhǎng)谷川武司, 壺內(nèi)英繼, 宇積尚登, 藤田繁和, 黑田英明, 志津田卓也, 佐佐木博文 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社