專利名稱：異喹啉化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的異喹啉化合物和包含該新型的異喹啉化合物作為活性成分的藥劑。
背景技術：
聚(ADP-核糖)聚合酶，后文有時簡寫為“PARP”，是一種核內的酶，它利用煙酰胺核苷酸(NAD)為底物，使煙酰胺和核糖之間的鍵斷裂，將ADP-核糖殘基轉移到蛋白質中，并引起多個ADP-核糖殘基的加成聚合。該酶作為與細胞凋亡相關的酶是有吸引力的，它通過識別由自由基如一氧化二氮、活性氧等損壞的DNA切口而被認為具有活性，這些切口產生于缺血過程的損傷中，該酶的主要作用是幫助NDA修復。
近年來認為PARP的活化減少了細胞內NAD，大量ATP被消耗以補償這種減少，其結果是細胞內能量被耗盡，并且細胞被驅于死亡。在使用PARP剔除(knockout)小鼠的一個實驗中，闡明了培養(yǎng)的神經元細胞顯示出對由興奮性氨基酸如一氧化二氮、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)等引起的障礙的抵抗，并且通過抑制不少于80％的腦缺血引起的腦梗死而顯示出強大的保護作用(Eliasson MJL.et al.，Nature Med.，3，1089-95(1997))。
然而，迄今為止報道的PARP抑制劑中沒有一種作為腦梗死的治療劑被用于臨床試驗。作為迄今為止報道的PARP抑制劑，例如5-取代-3，4-二氫-2H-異喹啉衍生物(JP-A-H2-124874)、1，11b-二氫苯并吡喃[4.3.2-de]異喹啉-3-酮衍生物(WO99/11645)、3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)-丁氧基]-1(2H)-異喹啉(分別參見WO99/08680和WO99/11649)、嘧啶衍生物(WO00/42025)、苯并咪唑衍生物(分別參見WO00/64878和WO00/68206)、2，3-二氮雜萘衍生物(分別參見WO00/67734和WO00/44726)、喹唑酮(quinazolinone)衍生物(分別參見WO02/48117和WO02/44157)等是已知的，但是它們的PARP抑制活性并非很強。
此外，JP-B-S46-12454公開了具有鎮(zhèn)痛作用和降血糖作用的異喹啉衍生物，美國專利號1174272和1062357分別公開了具有降血壓作用的異喹啉衍生物，英國專利號1174272和1062357以及德國專利號2121031分別公開了具有降血壓作用的喹唑啉衍生物，美國專利號4808595公開了具有降低眼內壓作用的呋吡啶(furopyridine)衍生物，JP-A-S64-42472公開了具有腦機能障礙改善作用的喹唑啉衍生物，但是它們中沒有一個注意到PARP抑制活性。
專利參考1JP-A-H2-1248專利參考2WO99/1164專利參考3WO99/08680專利參考4WO99/11649專利參考5WO00/4202專利參考6WO00/64878專利參考7WO00/6820專利參考8WO00/6773專利參考9WO00/4472專利參考10WO02/4811專利參考11WO02/4415專利參考12JP-B-S46-124專利參考13美國專利號11742專利參考14美國專利號106235專利參考15英國專利號11742專利參考16英國專利號106235專利參考17德國專利號21210專利參考18美國專利號4808595
專利參考19JP-A-S64-424非專利參考1Eliasson MJL.et al.，Nature Med.，3，1089-95(1997)發(fā)明公開內容本發(fā)明的一個目的是提供一種化合物，該化合物具有PARP抑制活性，可用作腦梗死、尤其是急性腦梗死的治療劑，并提供可用作中間體的化合物。
本發(fā)明進行了深入的研究，發(fā)現由下式(I)表示的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水合物及其水加成物具有有效的PARP抑制活性，這導致了本發(fā)明的完成。因而，本發(fā)明提供了以下物質。
(1)由下式(I)表示的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且
R由下式(II)表示 其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中不存在Y時，那么X應為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；?、?；⑷芜x地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基時，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲酰基，或者R2和R2’結合在一起形成酮。
(2)前述式(I)的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其中R1為氫原子或烷基；Y不存在或為具有1至5個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為CH或氮原子，條件是當式(I)中不存在Y時，那么X應為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為從1至5的整數；t為從1至5的整數；
當R3為氫原子或烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基或羥烷基。
(3)前述式(I)的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其中R1為氫原子或甲基；Y不存在、為亞甲基、亞乙基、亞丙基或2-羥基亞丙基；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為CH或氮原子，條件是當式(I)中不存在Y時，那么X應為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至3的整數；t為1至4的整數；當R3為氫原子或甲基時，R2和R2’相同或不同，各自為羥基、羥甲基或2-羥乙基；并且當R3為2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基或2-羥丙基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、甲基、羥甲基或2-羥乙基。
(4)前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水合物或其水加成物，其選自(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(3)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(4)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(6)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(7)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(8)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮
(9)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(10)3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(11)3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(12)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(13)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(14)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(15)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(16)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(17)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(18)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(19)3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(20)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(21)3-(1-甲基-2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(22)3-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(23)5-甲基-3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(24)3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(25)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(26)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(27)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(29)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-2H-異喹啉-1-酮(30)5-甲基-3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(31)5-甲基-3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(32)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(33)3-[1-(3-羥丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(35)(R)-3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(37)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(38)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
(5)前述式(I)的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其中R1為氫原子或甲基；Y不存在；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為CH；W為氮原子；s為1或2的整數；t為整數2；當R3為甲基時，R2和R2’相同或不同，各自為羥基或羥甲基；并且當R3為羥乙基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基或羥甲基。
(6)前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其選自(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(9)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(10)3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(11)3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(21)3-(1-甲基-2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(22)3-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(23)5-甲基-3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(24)3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(29)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-2H-異喹啉-1-酮(30)5-甲基-3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(31)5-甲基-3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(33)3-[1-(3-羥丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮
(37)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(38)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
(7)前述式(I)的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其中R1為氫原子或甲基；Y為亞乙基、亞丙基或2-羥基亞丙基；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為氮原子；W為CH；s為1至3的整數；t為1至4的整數；R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基或羥甲基；并且R3為氫原子，條件是當R2為氫原子或烷基時，R2’為羥基或羥甲基。
(8)前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其選自(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(3)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(4)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(6)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(7)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(8)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(12)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(13)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(14)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(15)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮
(16)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(17)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(18)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(19)3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(20)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(25)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(26)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(27)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(32)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(35)(R)-3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
(9)前述式(I)的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其中R1為氫原子或甲基；Y不存在或為亞乙基；R由式(II)表示，其中，在式(II)中，當式(I)中的Y存在時，X為氮原子；當式(I)中的Y不存在時，X為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1或2的整數；t為1至3的整數；當R3為氫原子時，R2和R2’各自為羥基或羥甲基；并且當R3為羥乙基時，R2和R2’各自為氫原子、羥基或羥甲基。
(10)前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其選自
(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(37)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(38)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
(11)前述式(I)的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其中，R1為甲基；Y不存在；并且R由式(II)表示，其中X為CH；W為氮原子；s為1或2；t為整數2；R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基或羥烷基；并且R3為羥乙基。
(12)(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
(13)(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
(14)(37)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
(15)(38)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
(16)前述式(I)的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，其中R1為甲基；Y為亞乙基；R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為氮原子；W為CH；s為1；t為2或3的整數；R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基或羥甲基；并且R3為氫原子，條件是當R2為氫原子時，那么R2’應為羥基或羥甲基。
(17)(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
(18)(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
(19)(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
(20)(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
(21)一種預防和/或治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活動過度引起的疾病的藥劑，該藥劑包括前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
(22)前述藥劑，用于預防和/或治療腦梗死。
(23)前述藥劑，用于預防和/或治療急性腦梗死。
(24)前述藥劑，用于預防和/或治療，可以改善與腦梗死相關的神經癥狀。
(25)一種用于預防和/或治療腦梗死的藥劑，該藥劑包括前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
(26)前述藥劑，用于預防和/或治療急性腦梗死。
(27)前述藥劑，用于預防和/或治療，可以改善與腦梗死相關的神經癥狀。
(28)一種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，其包括前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
(29)一種化合物，選自以下化合物(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素和(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素鹽酸鹽。
(30)一種制備下式(15)的化合物的方法 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；J2為二烷基氨基；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示
其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，X為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；Ⅴ；?、任選地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺?；蛲榛酋０被鶗r，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲酰基，或者R2和R2’結合在一起形成酮，該方法包括使下式(11’)的化合物與下式(14)的化合物反應 其中R1和J2如上面所定義， 其中Y和R如上面所定義，J3為N-烷基-N-烷氧基氨基。
(31)一種制備下式(16)的化合物的方法 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示 其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，X為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；?、?；⑷芜x地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺?；蛲榛酋０被鶗r，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；?，或者
R2和R2’結合在一起形成酮，該方法包括使用下式(15)的化合物 其中J2為二烷基氨基，并且R1、Y和R如上面的定義。
(32)一種制備下式(I)表示的化合物的方法 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示
其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，那么X應為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；Ⅴ；?、任選地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺?；蛲榛酋０被鶗r，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；?，或者R2和R2’結合在一起形成酮，該方法包括使用式(16)的化合物 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示
其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，那么X應為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；?、?；?、任選地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺?；蛲榛酋０被鶗r，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；?，或者R2和R2’結合在一起形成酮。
(33)一種制備前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物的方法，該方法包括前述步驟。
(34)一種制備前述異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物的方法，該方法包括前述步驟。
實施本發(fā)明的最佳方式下面對本發(fā)明進行具體闡述。
式(I)的化合物可以為下式(III)所示的互變異構體形式。本發(fā)明包括這兩種互變異構體。
上述式(I)中每個基團的具體例子如下。
R1取代基的具體例子如下，該取代基在環(huán)中的任一個碳原子上。
鹵素原子氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，優(yōu)選氟原子、氯原子和溴原子。
烷基具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等，優(yōu)選甲基。
烷氧基由烷基(如上面所定義)和氧原子組成的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等，優(yōu)選甲氧基。
鹵代烷基被一個或多個鹵素原子(如上面所定義)取代的烷基(如上面所定義)，如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基等，優(yōu)選三氟甲基。
二烷基氨基二烷基氨基，其中烷基部分相同或不同，各自獨立地為烷基(如上面所定義)，并且烷基部分可以形成環(huán)。例如二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基等可以被提及，優(yōu)選二甲氨基。
酰基總共具有1至4個碳原子的?；?，其由烷基(如上面所定義)和羰基組成，例如甲酰基、乙?；⒈；?、2-甲基丙?；?、丁?；取?br> 烷氧羰基由烷氧基(如上面所定義)和羰基組成的酯，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
N-烷基氨基甲?；删哂?至4個碳原子的單烷基氨基和羰基組成的N-烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲酰基等。
N，N-二烷基氨基甲?；啥榛被?如上面所定義)和羰基組成的N，N-二烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二丁基氨基甲?；取?br> 酰氨基由?；?如上面所定義)和氨基組成的酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。
二酰氨基由兩個酰基(如上面所定義)和氨基組成的二酰氨基，其中?；糠质仟毩⒌?，可以相同或不同，例如N，N-二乙酰氨基、N，N-二丙酰氨基、N，N-二丁酰氨基等。
烷硫基由烷基(如上面所定義)和硫原子組成的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等，優(yōu)選甲硫基。
烷氧羰基氨基由烷氧羰基(如上面所定義)和氨基組成的烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等。
N-烷基氨磺酰由單烷基氨基(如上面所定義)和嗍砜組成的N-烷基氨磺酰，例如N-甲基氨磺酰、N-乙基氨磺酰、N-丙基氨磺酰、N-丁基氨磺酰等。
N，N-二烷基氨磺酰由二烷基氨基(如上面所定義)和嗍砜組成的N，N-二烷基氨磺酰，例如N，N-二甲基氨磺酰、N，N-二乙基氨磺酰、N，N-二丙基氨磺酰、N，N-二丁基氨磺酰等。
烷氧基烷基氧由烷氧基(如上面所定義)、烷基(如上面所定義)和氧組成的烷氧基烷基氧，其中烷氧基和烷基如上面所定義，例如甲氧基甲基氧、乙氧基甲基氧等，優(yōu)選甲氧基甲基氧。
作為R1的取代位置，在異喹啉的5-位或7-位的取代是優(yōu)選的，5-位取代是尤其優(yōu)選的。
Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基。例如，(1)-CH(OH)CH2-，(2)-CH2CH(OH)CH2-，(3)-CH2CH2CH(OH)CH2-，(4)-CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，(5)-CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，(6)-CH2CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，(7)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，(8)-CH2CH(CH2OH)CH2-，(9)-CH2CH(CH2CH2OH)CH2-，等可以被提及，優(yōu)選(2)。作為亞烷基直鏈，亞乙基和亞丙基是優(yōu)選的。
R2和R2’的取代基的具體例子如下，該取代基在環(huán)中的任一個碳原子上。
烷基如R1的烷基所定義。
羥烷基由烷基(如R1的烷基所定義)和羥基組成的羥烷基，優(yōu)選羥甲基。
烷氧羰基由烷氧基(如R1的烷氧基所定義)和羰基組成的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等，優(yōu)選乙氧羰基。
二烷基氨基烷基由二烷基氨基(如R1的二烷基氨基所定義)和烷基(如R1的烷基所定義)組成的二烷基氨基烷基，優(yōu)選二甲基氨基甲基。
二烷基氨基甲?；啥榛被?如R1的二烷基氨基所定義)和羰基組成的二烷基氨基甲酰基，優(yōu)選二甲基氨基甲?；?。
R3取代基的具體例子如下。
烷基如R1的烷基所定義，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丁基，尤其優(yōu)選甲基。
羥烷基如R2的羥烷基所定義，如羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基-2-甲基丙基、4-羥丁基等，優(yōu)選羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、2-羥丙基和2，2-二甲基-3-羥丙基，特別優(yōu)選羥甲基和羥乙基。
單烷基氨基如R1的單烷基氨基所定義，優(yōu)選甲基氨基。
二烷基氨基如R1的二烷基氨基所定義，優(yōu)選二甲基氨基。
烷氧羰基如R1的烷氧羰基所定義，優(yōu)選乙氧羰基。
烷基磺酰基由烷基(如R1的烷基所定義)和磺?；M成的烷基磺?；缂谆酋；⒁一酋；?。
?；鏡1的?；x。
任選地具有取代基的酰氨基如R1的酰氨基所定義，由具有1至4個碳原子的?；桶被M成的基團，其選自甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、2-甲基丙酰氨基和丁酰氨基。作為取代基，鹵素原子(尤其是氟原子)可以被優(yōu)選地提及。例如，三氟乙酰氨基可以被提及。
任選地具有取代基的苯甲酰氨基作為取代基，那些與R1的取代基相似的取代基可以被提及。
芳基烷基由芳基和烷基(如R1的烷基所定義)組成的芳基烷基，如苯甲基、苯乙基等，優(yōu)選苯甲基。
烷基磺酰氨基由烷基磺酰基(如上面所定義)和氨基組成的烷基磺酰氨基，如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等，優(yōu)選甲基磺酰氨基。
作為式(I)的化合物及其可藥用的鹽，其與無機酸或有機酸的酸加成鹽可以被提及。
式(I)的化合物及其可藥用的鹽可以為其水加成物、其水合物或其溶劑合物的形式，這些水加成物、水合物和溶劑合物也被包括在本發(fā)明中。當式(I)的化合物具有不對稱原子時，至少存在兩種旋光異構體。這些旋光異構體及其混合物(包括外消旋物)被包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明式(I)中包括的化合物可以按照以下方法合成。在以下反應圖解中，除非另有說明，每個符號如上面所定義。
合成方法1 在通常用于合成有機化學的合適的堿如正丁基鋰、二異丙酰胺鋰、二乙酰胺鋰、雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰等的存在下，在不抑制該反應進程的合適溶劑如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷、其任選的混合溶劑等中，在-78℃至溶劑的回流溫度、優(yōu)選在-78℃至室溫下，使通過已知方法得到的式(11)的化合物與用已知方法得到的式(12)的化合物反應0.1(6分鐘)至48小時、優(yōu)選1小時至24小時，以獲得式(13)的化合物。
合成方法2 按照合成方法1中描述的方法，使用通過已知方法獲得的式(11’)的化合物，其中J2為氨基、單烷基氨基(如R3的單烷基氨基所定義)或二烷基氨基(如R3的二烷基氨基所定義)，和通過已知方法獲得的式(12)的化合物，合成得到式(13)的化合物。
合成方法3 在通常用于合成有機化學的合適的堿如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙酰胺鋰、二乙酰胺鋰、雙三甲基甲硅烷基胺酰鋰等的存在下，在不抑制該反應進程的上述合適溶劑中，在-78℃至溶劑的回流溫度下，使式(11’)的化合物與式(14)的化合物反應0.1(6分鐘)至48小時，式(14)中J3為N-烷基-N-烷氧基氨基或二烷基氨基(如R3的二烷基氨基所定義)、優(yōu)選N-甲基-N-甲氧基氨基，以獲得式(15)的化合物。式(15)的化合物在乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸、或其任選的混合溶劑中，在室溫至溶劑的回流溫度下反應0.1(6分鐘)至48小時，以獲得式(16)的化合物。在不抑制該反應進程的合適溶劑(甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、乙酸、氨水溶液、其任選的混合溶劑等)中，在室溫至溶劑的回流溫度下，式(16)的化合物與氨源(如通常用于合成有機化學的銨鹽，如乙酸胺、碳酸銨、氯化銨、氨水溶液等)反應0.1(6分鐘)至48小時，以獲得式(13)的化合物。
這樣獲得的本發(fā)明化合物可以按照常規(guī)方法進行分離或純化。
式(I)中包括的本發(fā)明化合物也可以使用下面所示的中間體合成。
例如，(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙腈、(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈、(S)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈、(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素、(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素和(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素鹽酸鹽為新型化合物，并且可以用作合成本發(fā)明的式(I)化合物的中間體，這些式(I)的化合物為(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
此外，本發(fā)明的式(I)的(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮可以這樣合成使(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙腈、(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈或(S)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈與N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺或N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺按照合成方法1反應。
通過上述方法獲得的式(I)的化合物、其旋光異構體及其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物具有有效的PARP抑制活性，可用作預防和/或治療腦梗死的藥劑，尤其是用作預防和/或治療急性腦梗死的藥劑。此外，它們可以用作改善與腦梗死、尤其是急性腦梗死相關的神經癥狀的預防和/或治療藥劑。此外，可以按照由美國國家衛(wèi)生研究所(NIH)定義的NIH卒中等級(Brott T，et al.；Measurement ofacute cerebral infarctiona clinical examination scale.Stroke vol.20，pp.864-870(1989))評分，從而對與腦梗死、尤其是急性腦梗死相關的神經癥狀進行評價。
當按照本發(fā)明的異喹啉化合物、其旋光異構體、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物被用作藥劑時，本發(fā)明化合物可以藥學組合物或制劑(片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、乳劑、酏劑、混懸劑、溶液、注射劑、浸劑、栓劑等)的形式口服或非胃腸道給藥，所述藥學組合物或制劑通過與可藥用載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、香料、乳化劑、稀釋劑、助溶劑等)混合而獲得。藥學組合物可以按照常規(guī)方法配制。在本說明書中，非胃腸道給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹膜注射、滴注等。用于注射的制劑可以按照本領域已知的方法制備。用于直腸給藥的栓劑可以通過將藥物與合適的賦形劑等混合而制得。作為用于口服的固體制劑的劑型，上面所述的那些劑型如散劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊等可以被提及。作為用于口服的液體，乳劑、糖漿、酏劑、混懸劑、溶液及類似的可接受的藥劑可以被提及。
通過考慮年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、服用時間、服用方式、清除速率、藥物聯合、當時待治療患者的疾病狀態(tài)、及其他因素決定劑量。本發(fā)明的化合物、其旋光異構體及其可藥用的鹽是低毒的，可以安全使用。盡管每日劑量根據患者的病癥和體重、化合物的種類、服用途徑等變化，但是，例如，期望非胃腸道給藥(皮下、靜脈、肌肉或直腸)的劑量為約0.01-50mg/每人/天、優(yōu)選0.01-20mg/每人/天，口服劑量為約0.01-150mg/每人/天、優(yōu)選0.1-100mg/每人/天。
實施例下面參照實施例對本發(fā)明進行更詳細的解釋，只要不偏離本發(fā)明的精神，這些實施例就不應被理解為限制性的。J的單位是Hz。
原料合成實施例1
將(R)-2-羥甲基吡咯烷(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)(50g)溶于二氯甲烷(500mL)中，并在室溫下邊攪拌邊向溶液中滴加丙烯腈(36mL)。之后，將混合物在室溫下攪拌過夜。在反應完成后，濃縮溶劑以獲得(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙腈(76g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.94(5H，m)，2.33(1H，q，J＝8Hz)，2.53(2H，dd，J＝6Hz，8Hz)，2.61-2.71(2H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.37-3.46(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝3Hz，11Hz)原料合成實施例2 將(R)-(-)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)(50g)和碳酸鉀(55.8g)溶于乙腈(500mL)和水(100mL)的混合溶劑中，并在室溫下向溶液中滴加丙烯腈(29mL)。之后，將混合物在室溫下攪拌過夜。在反應完成后，濃縮溶劑，并將所得殘余物溶于水中。加入碳酸鉀至飽和。用氯仿將混合物萃取3次，并用碳酸鉀干燥萃取液。濃縮溶劑，并將所得殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈(53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.81(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.13-2.27(1H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.51-2.63(3H，m)，2.72-2.84(3H，m)，2.91-2.99(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)原料合成實施例3 使用(S)-(+)-3-吡咯烷醇(Omega Corporation)(12.3g)和丙烯腈(10.2mL)，通過與原料合成實施例1中相同的方式反應，得到(S)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈(53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.81(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.13-2.27(1H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.51-2.63(3H，m)，2.72-2.84(3H，m)，2.91-2.99(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)原料合成實施例4 N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(198.6g)、碳酸氫鈉(620.9g)、二氯甲烷(1.5L)和水(1.1L)被加入，并在冰冷卻下向混合物中滴加丙烯酰氯(150mL)。在冰冷卻下將混合物攪拌4小時，分離二氯甲烷層。用硫酸鎂干燥有機層，濃縮溶劑，得到N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺(223.79g)。該化合物不經進一步純化就可用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ3.27(3H，s)，3.71(3H，s)，5.76(1H，dd，J＝2Hz，11Hz)，6.43(1H，dd，J＝2Hz，17Hz)，6.74(1H，dd，J＝11Hz，17Hz)原料合成實施例5 (R)-(-)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽(51.8g)、碳酸鉀(69.6g)、水(125mL)和乙腈(500mL)被加入，將混合物在室溫下攪拌1小時。在原料合成實施例4中獲得的N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺(42g)的乙腈溶液(60mL)被滴加到混合物中，允許反應在室溫下過夜進行。在反應完成后，減壓濃縮乙腈，并向殘余的水層加入碳酸鉀以達到過飽和。用氯仿萃取水層，用硫酸鎂干燥萃取液并濃縮，得到(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(76.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.75(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.36(1H，dd，J＝8.79Hz，15.2Hz)，2.60-2.70(4H，m)，2.75-2.80(2H，m)，2.80-2.90(3H，m)，3.18(3H，s)，3.48(1H，brs)，3.70(3H，s)，4.33-4.35(1H，m)原料合成實施例6 在氮氣流下，二異丙胺(63.8mL)和四氫呋喃(90mL)被加入，并在-78℃下向混合物中滴加正丁基鋰的正己烷溶液(1.56mol/L，280mL)。將混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，向混合物中滴加N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(42.5g)的四氫呋喃溶液(120mL)，然后將混合物在-78℃下攪拌1小時。然后，滴加在原料合成實施例5中獲得的(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(38.6g)的四氫呋喃溶液(120mL)。將溫度逐漸升至室溫，并允許反應在室溫下過夜進行。反應完成后，加入水(200mL)，并減壓濃縮四氫呋喃。用氯仿萃取反應混合物。用無水硫酸鎂干燥氯仿層并濃縮，得到(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(79.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.80(1H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.21(3H，s)，2.40-2.50(1H，m)，2.60-2.80(5H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.40-3.70(1H，m)，3.70-4.00(2H，m)，4.29-4.32(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)原料合成實施例7
在原料合成實施例6中獲得的(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(124g)被溶于25％(v/v)硫酸水溶液(600mL)中，并將溶液加熱回流12小時。反應完成后，用氯仿洗滌反應混合物，并用碳酸鉀將水層堿化。加入氯仿，通過塞里塑料(celite)過濾除去不溶性材料。用氯仿萃取水層。用無水硫酸鎂干燥萃取液并濃縮萃取液，然后用二乙醚-乙酸乙酯洗滌沉淀的晶體，通過抽吸過濾收集這些晶體，得到(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素(55.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.80(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.46(3H，s)，2.56-2.61(1H，m)，2.74-2.78(1H，m)，2.85-2.96(3H，m)，4.32-4.36(1H，m)，6.43(1H，s)，7.34(3H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，8.12(1H，d，J＝7.5Hz)原料合成實施例8 D-脯氨醇(30g)和四氫呋喃(300mL)被加入，在室溫下邊攪拌邊向混合物中加入N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺(28.7g)。反應完成后，將反應混合物濃縮，以定量獲得油狀的(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.89(4H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.48-2.80(4H，m)，3.16-3.48(6H，m)，3.18(3H，s)，3.65-3.71(1H，m)，3.70(3H，s)
原料合成實施例9 二異丙胺(104mL)和四氫呋喃(500mL)被加入，在氮氣流下，在-78℃下邊攪拌邊向混合物中滴加正丁基鋰的己烷溶液(457mL，1.56mol/L)。滴加完成后，在0℃將混合物攪拌30分鐘，再次冷卻至-78℃。N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(67.0g)的四氫呋喃(150mL)溶液被滴加到反應混合物中。滴加完成后，在-78℃下將混合物另外攪拌1小時。在原料合成實施例8中獲得的(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(64g)的四氫呋喃溶液(150mL)被滴加。滴加完成后，在-78℃下將混合物另外攪拌1小時。將混合物逐漸加熱至室溫。反應完成后，冰和水被加入到反應混合物中，分離有機層。將有機層濃縮，并與上述的水層合并，用氯仿萃取合并層兩次。濃縮有機層，獲得油狀的(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺。該化合物不經進一步純化就可用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.62-1.94(4H，m)，2.12-2.22(1H，m)，2.21(3H，s)，2.36-2.44(1H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.68-2.82(1H，m)，2.97-3.24(5H，m)，3.32-3.40(2H，m)，3.62-3.90(4H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)原料合成實施例10
在原料合成實施例9中獲得的全部量的(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺被溶于濃鹽酸(250mL)和水(250mL)中，將溶液加熱回流10小時。反應完成后，將反應混合物冷至室溫，用甲苯(200mL)洗滌。向水層中加入碳酸鉀(300g)的水溶液以堿化水層，并用氯仿將該層萃取兩次，然后用硫酸鎂干燥萃取液。濃縮溶劑并向所得殘余物中加入丙酮。將混合物進一步濃縮，得到(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素(67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.92(4H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.46(3H，s)，2.65-2.70(4H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.38(1H，dd，J＝4Hz，11Hz)，3.64(1H，dd，J＝4Hz，11Hz)，6.43(1H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)使用已知的方法，將(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素轉化為鹽酸鹽，從而獲得(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.18(4H，m)，2.47(3H，s)，3.08-3.22(3H，m)，3.60-3.85(5H，m)，5.51(1H，brs)，6.82(1H，s)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝7Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，10.31(1H，brs)實施例1將二異丙胺(122mL)溶于四氫呋喃(400mL)中，并在冰冷卻下向溶液中滴加正丁基鋰(1.56mol/L)(534mL)。將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。向反應混合物中滴加N，N-二乙基二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(85.4g)的四氫呋喃溶液(150mL)，在-78℃下將混合物攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至-78℃，向混合物中滴加(R)-1-(2-氰乙基)-3-羥基吡咯烷(53g)的四氫呋喃溶液(150mL)。將反應混合物暖熱至室溫。反應完成后，將水加入反應混合物中，并將有機層分離并濃縮。將殘余物溶于氯仿，用飽和鹽水洗滌溶液，并用硫酸鎂干燥。用1N鹽酸萃取有機層，并將有機層堿化。用氯仿萃取水層，并用硫酸鎂干燥萃取液。濃縮溶劑，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，獲得(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(23.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83-1.96(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.48(3H，s)，2.49-2.55(1H，m)，2.72-2.79(3H，m)，2.81-2.92(3H，m)，2.96-3.05(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，6.33(1H，s)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，11.40(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)使用已知的方法，將(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮轉化為鹽酸鹽，從而獲得(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-2.00(1.5H，m)，2.15-2.30(0.5H，m)，2.48(3H，m)，2.96-3.10(2.5H，m)，3.14-3.66(5.5H，m)，4.37-4.50(1H，m)，5.55(1H，brs)，6.52(0.5H，s)，6.54(0.5H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，10.70(0.5H，brs)，11.27(0.5H，brs)，11.43(0.5H，brs)，11.46(0.5H，brs)。
MS(EI)272(M+)。[α]D＝-3.52°(c＝1.15，MeOH)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮的不同合成方法示于下面。
碳酸銨(65.3g)被逐漸加入乙酸(165mL)中。鼓泡結束后，將(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素(54.3g)加入混合物中，并將混合物加熱回流1小時。反應完成后，將反應混合物冷至室溫并加入到氫氧化鈉(115g)的水溶液(300mL)中(伴有放熱及氨氣味)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應完成后，用氯仿萃取混合物，用硫酸鎂干燥萃取液，將萃取液濃縮。將乙酸乙酯加入到所得殘余物中，洗滌懸浮液。過濾收集以獲得(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(45.1g)。
實施例2
將5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(1.0g)、碳酸氫鈉(0.52g)和2-溴乙醇(0.67g)溶于乙腈(20mL)中，并將溶液加熱回流。反應完成后，將反應混合物濃縮，將水加入到所得殘余物中。用氯仿萃取混合物，用硫酸鎂干燥萃取液。濃縮溶劑，并用硅膠柱色譜法純化所得殘余物以獲得3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(0.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-1.95(2H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.24-2.33(2H，m)，2.53(3H，s)，2.56-2.65(3H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.67(2H，t，J＝5Hz)，6.44(1H，s)，7.34(1H，t，J＝7Hz)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝7Hz)，10.72(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)實施例3用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(3.45g)和4-(3-羥基吡咯烷-1-基)丁腈(1.5g)，獲得了3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(536.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.78-1.95(2H，m)，2.03-2.20(2H，m)，2.31-2.49(2H，m)，2.62-2.90(4H，m)，3.09-3.30(2H，m)，4.35-4.49(1H，m)，5.83(1H，brs)，6.32(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，8.34(1H，d，J＝8Hz)，14.41(1H，brS)。
MS(EI)272(M+)實施例4用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(2.00g)和4-(3-羥基吡咯烷-1-基)丁腈(0.8g)，獲得了3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(157.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88-2.00(2H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.50(3H，s)，2.62-2.98(4H，m)，3.16-3.30(2H，m)，4.39-4.48(1H，m)，5.86(1H，brs)，6.43(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.44(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，14.45(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
實施例5用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.10g)和3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈(1.5g)，獲得了3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(157.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88-1.99(1H，m)，2.22-2.38(1H，m)，2.48-2.57(4H，m)，2.71-2.95(6H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.51(1H，brs)，4.42-4.51(1H，m)，6.34(1H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.43(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，11.42(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)實施例6用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.347g)和3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙腈(1.6g)，獲得了3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(397.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84-1.97(1H，m)，2.21-2.37(1H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.70-2.82(3H，m)，2.82-2.95(3H，m)，3.00-3.11(1H，m)，4.44-4.50(1H，m)，6.25(1H，s)，7.38-7.45(1H，m)，7.57-7.62(1H，t，J＝7Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)，11.41(1H，brs)。
MS(EI)258(M+)實施例7用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(3.17g)和3-(2-羥甲基哌啶-1-基)丙腈(1.51g)，獲得了3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(268mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(brs，1H)，8.24(d，J＝8.1，1H)，7.49(d，J＝8.1，1H)，7.30(t，J＝8.1，1H)，6.39(s，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.30(brs，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，2.50(s，3H)，2.35-2.60(m，2H)，1.30-1.75(m，6H)。
MS(EI)300(M+)實施例8用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(3.42g)和3-(2-羥甲基哌啶-1-基)丙腈(1.51g)，獲得了3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(392mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(brs，1H)，8.36(d，J＝7.8，1H)，7.60(t，J＝7.8，1H)，7.39-7.46(m，2H)，6.29(s，1H)，3.65-3.85(m，2H)，3.30(brs，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，1.30-1.75(m，6H)。
MS(EI)286(M+)實施例9用與實施例2中相同的方式反應，使用3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(1.1g)和2-溴乙醇(1.0g)作為原料，獲得了3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(0.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.71-1.91(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.22-2.33(2H，m)，2.50-2.65(3H，m)，3.04-3.13(2H，m)，3.62-3.67(2H，m)，6.34(1H，s)，7.42-7.52(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，8.34-8.38(1H，m)，10.69(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)實施例10用與實施例2中相同的方式反應，使用3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(500mg)和3-溴-1-丙醇(315mg)，獲得了3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(136mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.91(4H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.69-3.02(5H，m)，3.44-3.52(5H，m)，6.37(1H，s)，7.42-7.47(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，11.31(1H，brS)。
MS(EI)286(M+)實施例11用與實施例2中相同的方式反應，使用3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(500mg)和4-溴-1-丁醇(434mg)，獲得了3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(50mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.47(4H，m)，1.57-1.63(2H，m)，1.88-1.97(4H，m)，2.27-2.41(3H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.40-3.42(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.36(1H，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.57-7.65(2H，m)，8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，11.20(1H，brS)。
MS(EI)300(M+)實施例12用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(1.91g)和3-羥基-4-(吡咯烷-1-基)丁腈(1.54g)，獲得了3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(0.089g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75-1.84(4H，m)，2.32-2.84(8H，m)，4.00-4.06(1H，m)，6.26(1H，s)，7.39-7.46(2H，m)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，9.85(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)實施例13用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(2.65g)和3-羥基-4-(吡咯烷-1-基)丁腈(2.31g)，獲得了3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(0.066g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75-1.84(4H，m)，2.32-2.90(8H，m)，2.39(3H，s)，4.06-4.11(1H，m)，6.36(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，10.00(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
實施例14用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.60g)和(S)-3-(2-羥甲基)吡咯烷-1-基)丙腈(2.01g)，獲得了(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(351mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.4(brs，1H)，8.23(d，J＝8.1，1H)，7.45(d，J＝8.1，1H)，7.31(t，J＝8.1，1H)，6.39(s，1H)，4.10(brs，1H)，3.76(d，J＝14.1，1H)，3.56(d，J＝14.1，1H)，3.35-3.50(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.50(s，3H)，2.40-2.45(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)。
MS(EI)286(M+)實施例15用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(4.96g)和(S)-3-(2-羥甲基)吡咯烷-1-基)丙腈(2.00g)，獲得了(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(515mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.4(brs，1H)，8.35(d，J＝7.8，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.35-7.50(m，2H)，6.28(s，1H)，4.06(brs，1H)，3.76(d，J＝14.1，1H)，3.55(d，J＝14.1，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，1.70-2.00(m，4H)。
MS(EI)272(M+)實施例16用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.84g)和(S)-4-(2-羥甲基)吡咯烷-1-基)丁腈(2.30g)，獲得了(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(363mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.1(brs，1H)，8.23(d，J＝8.1，1H)，7.46(d，J＝8.1，1H)，7.28-7.34(m，1H)，6.44(s，1H)，5.16(brs，1H)，3.80(d，J＝14.1，1H)，3.60(d，J＝14.1，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，2.51(s，3H)，2.40-2.45(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.70-2.05(m，6H)。
MS(EI)300(M+)實施例17用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(5.23g)和(S)-4-(2-羥甲基)吡咯烷-1-基)丁腈(2.30g)，獲得了(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(331mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.2(brs，1H)，8.34(d，J＝8.1，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，6.34(s，1H)，5.05(brs，1H)，3.80(d，J＝14.1，1H)，3.60(d，J＝14.1，1H)，3.15-3.20(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.40-2.55(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.70-2.10(m，6H)實施例18用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.0136g)和(R)-4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丁腈(2.2g)，獲得了(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(627.3mg)。向其在丙酮溶劑中的溶液加入1N HCl水溶液(2.4ml)，然后過濾收集沉淀的晶體，獲得(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(555.3mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83-2.25(7H，m)，2.68-2.73(2H，m)，3.08-3.22(2H，m)，3.43-3.70(4H，m)，3.85-3.90(1H，m)，6.54(1H，s)，7.45-7.50(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，t，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)。
MS(EI)286(M+)實施例19用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.6017g)和3-(4-羥基哌啶-1-基)丙腈(2.26g)，獲得了3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(327.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.76(2H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.62-2.99(6H，m)，3.61-3.80(2H，m)，6.25(1H，s)，7.36-7.46(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，11.37(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)實施例20用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.975g)和(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙腈(2.0g)，獲得了(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(408.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75-2.00(3H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.59-2.78(2H，m)，2.83-2.96(2H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.35-4.45(1H，m)，3.50-3.62(1H，m)，3.71-3.81(1H，m)，4.02(1H，brs)，6.29(1H，s)，7.39-7.50(2H，m)，7.58-7.64(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，12.41(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)實施例21在三乙胺的存在下，在四氫呋喃中、在冰冷卻下，向2-N-叔丁氧基羰基-4-氧代-2-哌啶酸(7.96g)中滴加氯甲酸乙酯(3.45ml)，獲得混合的酸酐。過濾所沉淀的鹽，并將濾液再次用冰冷卻。加入乙醇(15ml)，并將混合物在室溫下攪拌。濃縮反應混合物并加入乙酸乙酯。用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和鹽水洗滌混合物，并用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，濃縮溶劑獲得2-N-叔丁氧基羰基-4-氧代-2-哌啶酸乙酯(6.39g)。
將所得的2-N-叔丁氧基羰基-4-2-哌啶酸乙酯(6.39g)溶于1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)和乙醇中。向其中加入甲苯磺酰基甲基胩(5.30g)，并將混合物冷卻至-78℃。小心加入叔丁醇鉀，使反應混合物的溫度不會升高，并在室溫下攪拌混合物。濃縮反應混合物，加入10％檸檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌氯仿層，并用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑并濃縮溶劑。用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘余物，獲得2-N-叔丁氧基羰基-4-氰基-2-哌啶酸乙酯(1.21g)。
將所得的2-N-叔丁氧基羰基-4-氰基-2-哌啶酸乙酯(1.21g)溶于四氫呋喃中，將溶液用水冷卻。加入硼氫化鋰(279mg)并在室溫下將混合物攪拌21小時。向反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和鹽水洗滌萃取液，并用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，濃縮溶劑，獲得(N-叔丁氧基羰基-2-羥甲基-4-氰基)哌啶(961mg)。
用與實施例1中相同的方式反應，使用(N-叔丁氧基羰基-2-羥甲基-4-氰基)哌啶(1.14g)和N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(1.84g)，獲得了3-(1-叔丁氧基羰基-2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(616mg)。
將所得的3-(1-叔丁氧基羰基-2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(616mg)溶于乙酸乙酯中，并向溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2.0ml)，并在室溫下將混合物攪拌6.5小時。濃縮反應混合物，用二乙醚洗滌沉淀的晶體并減壓干燥，獲得3-(2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(433mg)。
將所得的3-(2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(433mg)溶于乙腈和水中。向溶液中加入35％甲醛水溶液(340μl)和三乙酸基硼氫化鈉(697mg)，并在室溫下將混合物攪拌20分鐘。用20％碳酸鉀水溶液將反應混合物堿化，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌氯仿層，并用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，并濃縮溶劑。用二乙醚洗滌沉淀的晶體并減壓干燥，獲得3-(1-甲基-2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(146mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，8.12(d，J＝7.8，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.44(t，J＝7.8，1H)，6.39(s，1H)，4.48(brs，1H)，3.55-3.75(m，2H)，2.60-2.80(m，3H)，2.40-2.60(m，1H)，2.42(s，3H)，1.70-2.00(m，4H)。
MS(EI)272(M+)實施例22用與實施例2中相同的方式反應，使用3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(510mg)和3-溴-2，2-二甲基-1-丙醇(474mg)，獲得了3-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(92mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.79(6H，s)，1.54-1.63(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.64-2.65(1H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.78-3.79(2H，m)，4.10-4.14(2H，m)，4.14-4.60(1H，m)，6.38(1H，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.57-7.65(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，11.25(1H，brS)。
MS(EI)314(M+)實施例23用與實施例2中相同的方式反應，使用5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(1g)和3-溴-1-丙醇(751mg)，獲得了5-甲基-3-[1-(3-羥基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(221mg)。
熔點197-199℃，1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.69(4H，m)，1.74-1.96(4H，m)，2.33-2.38(2H，m)，2.47-2.50(3H，m)，2.96-3.00(2H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.43-3.48(2H，m)，4.48-4.49(1H，m)，6.35(1H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，11.24(1H，brS)。
MS(EI)300(M+)實施例24用與實施例2中相同的方式反應，使用3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(500mg)和1-溴-2-丙醇(394mg)，獲得了3-[1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(87mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.05(3H，d，J＝5.9Hz)，1.61-1.70(2H，m)，1.85-1.89(2H，m)，2.03-2.09(2H，m)，2.20-2.26(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.94-2.98(1H，m)，3.75-3.76(1H，m)，4.26-4.28(1H，m)，6.36(1H，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.57-7.67(2H，m)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，11.20(1H，brS)。
MS(EI)286(M+)實施例25用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.6095g)和3-(4-羥基哌啶-1-基)丙腈(2.44g)，獲得了3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(418.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.71-1.91(3H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，2.71-2.79(4H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.78-3.85(1H，m)，6.33(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.44(1H，b，J＝7Hz)，8.24(1H，b，J＝8Hz)，11.38(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)實施例26用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.8040g)和(R)-4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丁腈(2.75g)，獲得了(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(344.1mg)。
熔點150.0-151.0℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73-2.08(6H，m)，2.31-2.40(2H，m)，2.49(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.75-3.87(1H，m)，6.34(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.44(1H，b，J＝7Hz)，8.23(1H，b，J＝8Hz)，11.43(1H，brs)實施例27用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.2474g)和3-(3-羥基哌啶-1-基)丙腈(2.62g)，獲得了3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(888.2mg)。
熔點192.0-193.0℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.53(1H，m)，1.63-1.71(1H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.39-2.40(2H，m)，2.61-2.76(5H，m)，2.84-2.91(1H，m)，3.19-3.21(1H，m)，3.86-3.98(1H，m)，6.23(1H，s)，7.37-7.45(2H，m)，8.33(1H，d，J＝8Hz)，11.25(1H，brs)實施例28用與實施例2中相同的方式反應，使用5-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(200mg)和2-溴乙醇(270μl)，獲得了3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(39mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.8(brs，1H)，8.19(d，J＝8.0，1H)，7.42(d，J＝8.0，1H)，7.28(t，J＝8.0，1H)，6.36(s，1H)，3.70-3.85(m，2H)，3.10-3.35(m，2H)，3.05-3.20(m，1H)，2.65-2.85(m，2H)，2.55-2.65(m，1H)，2.48(s，3H)，2.25-2.40(m，2H)，1.85-2.00(m，1H)。
MS(ESI)273(M+1)實施例29用與實施例2中相同的方式反應，使用3-(吡咯烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(201mg)和2-溴乙醇(285μl)，獲得了3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-2H-異喹啉-1-酮(58mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.8(brs，1H)，8.32(d，J＝8.1，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.37-7.45(m，2H)，6.27(s，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，2.65-2.80(m，2H)，2.55-2.65(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，1.80-2.00(m，1H)。
MS(ESI)259(M+1)實施例30用與實施例2中相同的方式反應，使用5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(1g)和1-溴-2-丙醇(994mg)，獲得了5-甲基-3-[1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(147mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.05(3H，d，J＝6.2Hz)，1.68-1.77(2H，m)，1.85-1.89(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.39-2.50(4H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.77-3.78(1H，m)，4.23-4.25(1H，m)，6.34(1H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，11.23(1H，brS)。
MS(EI)300(M+)實施例31用與實施例2中相同的方式反應，使用5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(1g)和4-溴-1-丁醇(433mg)，獲得了5-甲基-3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(201mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.47(4H，m)，1.61-1.74(2H，m)，1.74-1.97(4H，m)，2.26-2.39(2H，m)，2.43-2.49(4H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，4.37-4.54(1H，m)，6.34(1H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，11.24(1H，brS)。
MS(EI)314(M+)實施例32用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.1101g)和3-(3-羥基哌啶-1-基)丙腈(2.2g)，獲得了3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(269.6mg)。
熔點184.0-185.0℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.98(4H，m)，2.36-2.83(12H，m)，3.90-4.01(1H，m)，6.33(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.43(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，11.29(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)實施例33
用與實施例2中相同的方式反應，使用5-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(501mg)和3-溴-1-丙醇(991μl)，獲得了3-[1-(3-羥基丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(216mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(brs，1H)，8.21(d，J＝7.8，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.26-7.33(m，1H)，6.37(s，1H)，4.80-4.95(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.07(d，J＝9.6，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.50(s，3H)，2.20-2.40(m，2H)，1.75-1.95(m，3H)。
MS(EI)286(M+)實施例34用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.07g)和(S)-1-(2-氰基乙基)-3-羥基吡咯烷(1.6g)，獲得了(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(0.228g)。
熔點176-178℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.83-1.96(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.48(3H，s)，2.49-2.55(1H，m)，2.72-2.79(3H，m)，2.81-2.92(3H，m)，2.96-3.05(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，6.33(1H，s)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，11.40(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)實施例35用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(1.41g)和(R)-3-(3-羥基哌啶-1-基)丙腈(1.44g)，獲得了(R)-3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(147mg)。
熔點180.0-181.0℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.98(4H，m)，2.36-2.83(12H，m)，3.90-4.01(1H，m)，6.33(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.43(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，11.29(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
實施例36用與實施例1中相同的方式反應，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(81.4g)和(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙腈(55.6g)，獲得了(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(12.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.96(4H，m)，2.39-2.44(1H，m)，2.50(3H，s)，2.62-2.76(2H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.38-3.46(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝3Hz，11Hz)，3.76(1H，dd，J＝3Hz，12Hz)，6.39(1H，s)，7.31(1H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，12.43(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)用已知的方法，將(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮轉化為鹽酸鹽，獲得(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽二水合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-2.14(4H，m)，2.48(3H，s)，2.94-3.44(4H，m)，3.52-3.84(5H，m)，5.48(1H，brs)，6.55(1H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，10.29(1H，brs)，11.47(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)。
D＝+24.5°(c＝1.009，MeOH)。
(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮的不同的合成方法示于下面。
加入(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素鹽酸鹽(62g)和乙酸(186mL)，并在攪拌下逐步向混合物中加入碳酸銨(74.4g)。鼓泡結束后，將反應混合物加熱并在130℃在加熱下攪拌2小時。反應結束后，將反應混合物冷卻至室溫，加入氫氧化鈉(140g)水溶液(200mL)。在80℃攪拌混合物，反應結束后，濃縮反應混合物。將甲醇部分蒸發(fā)掉，并用氯仿將混合物萃取兩次。用3N鹽酸(300mL和100mL)將有機層萃取兩次，向水層加入碳酸鉀以堿化該層。用氯仿將水層萃取兩次，用硫酸鎂干燥萃取液。濃縮溶劑，并向所得殘余物中加入乙酸乙酯。將混合物進一步濃縮，并在加熱下將殘余物溶于少量的乙酸乙酯中。向溶液中加入二乙醚，過濾收集沉淀的晶體，獲得(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(41.5g)。
實施例37將二異丙胺(26.9g)的四氫呋喃溶液(400mL)冷卻至-5℃，向溶液中滴加1.57M正丁基鋰的己烷溶液(154ml)。在0℃攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，滴加N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(45.1g)的四氫呋喃溶液(50mL)。在-78℃攪拌1小時后，滴加1-芐基-3-氰基吡咯烷(37.18g)的四氫呋喃溶液(50mL)。滴加完成后，將反應混合物加熱至室溫，在室溫下將混合物攪拌過夜。在回流下將混合物進一步攪拌1小時，將反應混合物濃縮至約一半體積。加入水和二氯甲烷，分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯)純化所得殘余物，獲得(±)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(66.38g)。
向所得的(±)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(66.38g)中加入D-酒石酸(31.32g)的甲醇溶液(1580ml)，將混合物在回流下加熱并冷卻至室溫，獲得沉淀的(±)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮D-酒石酸鹽(44.56g)。
將該化合物從甲醇中重結晶兩次，獲得(-)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮D-酒石酸鹽(27.06g)。
然后，從重結晶的母液中回收的晶體被從甲醇中重結晶三次，收獲(11.74g)。將(-)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮D-酒石酸鹽(38.8g)在甲醇(150ml)-二氯甲烷(300ml)中攪拌，滴加1N氫氧化鈉水溶液(200ml)和水(100ml)以堿化溶液。分離二氯甲烷層并用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮，獲得(-)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(27.5g)。
D22-101.8(C＝0.998，CHCl3)向所得的(-)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(27.5g)中加入50％含水的10％鈀-碳(6g)和乙醇(400ml)，在50℃下、在氫氣氛中將混合物攪拌6小時。用塞里塑料過濾后，濃縮濾液，并向所得殘余物中加入乙酸乙酯。過濾收集沉淀的晶體，獲得(-)-3-(吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(16.8697g)。
向所得的(-)-3-(吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(3.0g)中加入溴乙醇(8.21g)、碳酸氫鈉(5.6g)、甲基·乙基酮(84ml)和水(8.4ml)，并將混合物在回流下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用二氯甲烷萃取，并用水洗滌萃取液，用硫酸鎂干燥并濃縮。用柱色譜法(甲醇/乙酸乙酯2/5)純化所得殘余物，并從乙酸乙酯中結晶，獲得(-)-3-[1-(2-羥基乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1.5425g)。
熔點137.3-138.6℃，[α]D22-53.1(C＝1.005，CHCl3)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.01(1H，m)，2.27-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，2.55-2.64(1H，m)，2.69-2.85(2H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.74-3.88(2H，m)，6.35(1H，s)，7.23-7.33(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，10.66(1H，brs)，MS(EI)272(M+)實施例38通過實施例37中的(-)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮D-酒石酸鹽的旋光拆開獲得的母液被堿化處理。用與上述方法相似的方法轉化為L-酒石酸鹽，并從甲醇中重結晶3次，獲得(+)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮L-酒石酸鹽(38.99g)。然后，用與上述方法相似的方法脫鹽、脫芐基和羥乙基化，以獲得(+)-3-[1-(2-羥基乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
熔點137.0-138.6℃，[α]D22+52.7(C＝1.004，CHCl3)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.01(1H，m)，2.27-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，2.55-2.64(1H，m)，2.69-2.85(2H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.74-3.88(2H，m)，6.35(1H，s)，7.23-7.33(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，10.66(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)。
每個實施例中化合物的結構式示于下面。下面的數字對應上述的



試驗實施例 PARP酶活性抑制作用使用重組的人PARP(4667-02X，Trevigen)作為酶源。加入3H-NAD(1.85kBq，NAD[腺嘌呤-2，8-3H]，Daiichi Chemicals Co.，Ltd.)和活化的DNA(0.02mg/mL，4667-03X，Trevigen)開始聚ADP-核糖基化反應，然后將酶源加入酶反應緩沖液(10mM Tris/HCl(pH8.0)，1mMMgCl2，28mM KCl，28mM NaCl)中。在25℃保溫15分鐘后，加入20％三氯乙酸使反應停止，將所得不溶于酸的部分吸附到GF/B濾器。用5％三氯乙酸將濾器洗滌幾次，用液體閃爍計數器測定濾器上的放射性。
結果示于表1中。減去作為空白試驗值的不加酶源樣品的放射性，得到PARP活性，以不加化合物的樣品的放射性作為100％計算每個試驗化合物的50％酶活性值(IC50值)。
表1

DPQ＝3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)-丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮(可以按照JP-A-H2-124874的實施例32合成，為WO99/08680和WO99/11649中分別描述的PARP抑制劑)從這些結果可清楚地看出，本發(fā)明實施例中所示的化合物與DPQ相比具有更好的PARP抑制活性。
試驗實施例2 測定穩(wěn)定性將每種化合物溶于生理鹽水中，得到濃度為1.0mg/mL或10mg/mL的溶液。將它們在室溫下保存，加以屏蔽或不加屏蔽，在第7天和第11天用HPLC測量殘余物比率。結果示于表2中。
色譜柱Inertsil ODS3V(GL Science Inc.)流動相甲醇0.01mol/L醋酸銨水溶液檢測波長254nm流速1.0mL/min
表2

從這些結果清楚地看出，本發(fā)明化合物在水溶液中是穩(wěn)定的。
試驗實施例3 對與腦梗死相關的神經癥狀的改善作用給提前禁食12小時或更長時間的獼猴(cynomolgus monkey)通過注射經肌肉給藥施以鹽酸氯胺酮(10mg/kg)麻醉，并固定在手術臺上。在戊巴比妥麻醉下經肌肉給予硫酸阿托品，用牙鉆在靠近卵圓孔和眼眶裂隙處鉆一個直徑約5mm的小孔，然后切開硬膜和蛛網膜。然后，露出了靠近頸內動脈杈的大腦中動脈(MCA)。用雙極凝結劑將靠近頸內動脈杈的的MCA凝結/閉塞以形成腦梗死。然后用持續(xù)方式以3mg/kg/hr施用溶劑或實施例藥物6小時。
在MCA閉塞后26小時觀察與腦梗死相關的神經癥狀。
按照下面所示的5分計分表評價關于意識、麻痹和能動性的神經癥狀。
1.意識水平5分對周圍人的運動/活動和噪聲幾乎沒有反應4分雖然對周圍人的運動/活動和噪聲有反應，但動物很快返回到無反應狀態(tài)3分雖然對周圍人的運動/活動和噪聲有反應，但反應持續(xù)時間很短2分對周圍人的運動/活動和噪聲有持續(xù)的反應1分對周圍人的運動/活動和噪聲有持續(xù)的反應，并有適當的面部表情0分對周圍人的運動/活動和噪聲有正常的反應2.麻痹5分偏癱一側的肢體完全無能力4分偶爾使用偏癱一側的肢體，沒有緊握/力量3分雖然觀察到使用偏癱一側的肢體，但抓食物不明顯2分偏癱一側的肢體運動相對頻繁，但抓食物不明顯1分自主地使用偏癱一側的肢體，并且抓食物明顯0分正常使用偏癱一側的肢體3)能動性5分保持坐式4分偶爾從坐式走開，然后四處走動3分偶爾爬上籠子2分經常四處走動1分經常爬籠子0分正常行為表3

從這些結果可清楚地看出，本發(fā)明化合物對與腦梗死相關的神經癥狀具有改善作用。
工業(yè)應用性上述式(I)的化合物、其旋光異構體、其可藥用的鹽、其水合物及其溶劑合物在水溶液中是穩(wěn)定的，與已知化合物相比具有有效的PARP抑制活性，并被用作腦梗死、尤其是急性腦梗死的治療藥物。此外，(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素、(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素和(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素鹽酸鹽為新型的化合物，可用作合成式(I)化合物的中間體。
本申請基于在日本提交的專利申請?zhí)?88833/2002、340175/2002和109160/2003，其內容被引入本文以供參考。
權利要求
1.由下式(I)表示的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示 其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，那么X應為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；Ⅴ；?、任選地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基時，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；?，或者R2和R2’結合在一起形成酮。
2.如權利要求1所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物由式(I)表示，其中R1為氫原子或烷基；Y不存在或為具有1至5個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為CH或氮原子，條件是當式(I)中Y不存在時，那么X應為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為從1至5的整數；t為從1至5的整數；當R3為氫原子或烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基或羥烷基。
3.如權利要求1或2所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物由式(I)表示，其中R1為氫原子或甲基；Y不存在、為亞甲基、亞乙基、亞丙基或2-羥基亞丙基；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，那么X應為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至3的整數；t為1至4的整數；當R3為氫原子或甲基時，R2和R2’相同或不同，各自為羥基、羥甲基或2-羥乙基；并且當R3為2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基或2-羥丙基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、甲基、羥甲基或2-羥乙基。
4.如權利要求1至3中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水合物或其水加成物，該異喹啉化合物選自(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(3)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(4)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(6)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(7)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(8)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(9)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(10)3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(11)3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(12)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(13)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(14)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(15)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(16)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(17)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(18)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(19)3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(20)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(21)3-(1-甲基-2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(22)3-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(23)5-甲基-3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(24)3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(25)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(26)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(27)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(29)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-2H-異喹啉-1-酮(30)5-甲基-3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(31)5-甲基-3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(32)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(33)3-[1-(3-羥丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(35)(R)-3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(37)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(38)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
5.如權利要求1至4中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物由式(I)表示，其中R1為氫原子或甲基；Y不存在；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為CH；W為氮原子；s為1或2的整數；t為整數2；當R3為甲基時，R2和R2’相同或不同，各自為羥基或羥甲基；并且當R3為羥乙基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基或羥甲基。
6.如權利要求1至5中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物選自(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(9)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(10)3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(11)3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(21)3-(1-甲基-2-羥甲基哌啶-4-基)-2H-異喹啉-1-酮(22)3-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(23)5-甲基-3-[1-(3-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(24)3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(29)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-2H-異喹啉-1-酮(30)5-甲基-3-[1-(2-羥丙基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(31)5-甲基-3-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-2H-異喹啉-1-酮(33)3-[1-(3-羥丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(37)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(38)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
7.如權利要求1至4中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物由式(I)表示，其中R1為氫原子或甲基；Y為亞乙基、亞丙基或2-羥基亞丙基；并且R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為氮原子；W為CH；s為1至3的整數；t為1至4的整數；R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基或羥甲基；并且R3為氫原子，條件是當R2為氫原子或烷基時，R2’為羥基或羥甲基。
8.如權利要求1至4或7中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物選自(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(3)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(4)3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(6)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(7)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(8)3-[2-(2-羥甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(12)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(13)3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(14)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(15)(S)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(16)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(17)(S)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(18)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-異喹啉-1-酮(19)3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(20)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(25)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(26)(R)-3-[3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(27)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮(32)3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(35)(R)-3-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
9.如權利要求1至8中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物由式(I)表示，其中R1為氫原子或甲基；Y不存在或為亞乙基；R由式(II)表示，其中，在式(II)中，當式(I)中的Y存在時，X為氮原子；當式(I)中的Y不存在時，X為CH；W為CH或氮原子，條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1或2的整數；t為1至3的整數；當R3為氫原子時，R2和R2’各自為羥基或羥甲基；并且當R3為羥乙基時，R2和R2’各自為氫原子、羥基或羥甲基。
10.如權利要求1至9中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物選自(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮(37)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮和(38)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
11.如權利要求1至6、9和10中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物由式(I)表示，其中，R1為甲基；Y不存在；并且R由式(II)表示，其中X為CH；W為氮原子；s為1或2；t為整數2；R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基或羥烷基；并且R3為羥乙基。
12.(2)3-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
13.(28)3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
14.(37)(+)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
15.(38)(-)-3-[1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
16.如權利要求1至4和7至10中任一項所述的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該異喹啉化合物由式(I)表示，其中R1為甲基；Y為亞乙基；R由式(II)表示，其中，在式(II)中，X為氮原子；W為CH；s為1；t為2或3的整數；R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基或羥甲基；并且R3為氫原子，條件是當R2為氫原子時，那么R2’應為羥基或羥甲基。
17.(1)(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
18.(5)3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
19.(34)(S)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
20.(36)(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物。
21.一種藥劑，用于預防和/或治療由聚(ADP-核糖)聚合酶的活動過度所引起的疾病，該藥劑包括權利要求1至20的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
22.如權利要求21所述的藥劑，該藥劑用于預防和/或治療腦梗死。
23.如權利要求21或22所述的藥劑，該藥劑用于預防和/或治療急性腦梗死。
24.如權利要求21至23中任一項所述的藥劑，該藥劑可以改善與腦梗死相關的神經癥狀。
25.一種藥劑，用于預防和/或治療腦梗死，該藥劑包括權利要求1至20的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
26.如權利要求25所述的藥劑，該藥劑用于預防和/或治療急性腦梗死。
27.如權利要求25至26中任一項所述的藥劑，該藥劑可以改善與腦梗死相關的神經癥狀。
28.一種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，包括權利要求1至27的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物。
29.一種化合物，選自以下化合物(R)-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(R)-3-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素(R)-3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素和(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基異香豆素鹽酸鹽。
30.一種制備下式(15)的化合物的方法 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；J2為二烷基氨基；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示 其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，X為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰基、?；⑷芜x地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺?；蛲榛酋０被鶗r，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；蛘逺2和R2’結合在一起形成酮，該方法包括使下式(11’)的化合物與下式(14)的化合物反應 其中R1和J2如上面所定義， 其中Y和R如上面所定義，J3為N-烷基-N-烷氧基氨基。
31.一種制備下式(16)的化合物的方法 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示 其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，X為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰基、?；?、任選地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基時，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；蛘逺2和R2’結合在一起形成酮，該方法包括使用下式(15)的化合物 其中J2為二烷基氨基，并且R1、Y和R如上面的定義。
32.一種制備下式(I)的化合物的方法 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示 其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，那么X應為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；Ⅴ；⑷芜x地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺?；蛲榛酋０被鶗r，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；?，或者R2和R2’結合在一起形成酮，該方法包括使用下式(16)的化合物 其中R1為氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羥、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；Y不存在或為具有1至8個碳原子的亞烷基鏈，其中任選的碳原子可以具有羥基；并且R由下式(II)表示 其中X為CH或氮原子，條件是當式(I)中的Y不存在時，那么X應為CH；W為CH或氮原子；條件是當X為CH時，那么W應為氮原子；s為1至5的整數；t為1至5的整數；當R3為氫原子、烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺?；?、酰基、任選地具有取代基的酰氨基、任選地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基時，R2和R2’相同或者不同，各自為羥基或羥烷基；并且當R3為羥烷基時，R2和R2’相同或不同，各自為氫原子、羥基、烷基、羥烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲?；蛘逺2和R2’結合在一起形成酮。
33.一種方法，用于制備權利要求1的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物，該方法包括權利要求30至32中任一項的步驟。
34.一種方法，用于制備權利要求1的異喹啉化合物、其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物或其溶劑合物，該方法包括權利要求30至32的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了由下式(1)表示的異喹啉化合物其光學活性形式、其可藥用的鹽、其水加成物、其水合物及其溶劑合物；包含上述化合物的預防劑和/或治療劑，用于由聚(ADP－核糖)聚合酶的活動過度所引起的疾病；以及包含上述化合物的聚(ADP－核糖)聚合酶抑制劑。該化合物也用作腦梗死的預防劑和/或治療劑，尤其是急性階段的腦梗死的預防劑和/或治療劑。此外，它還用作預防劑和/或治療劑，用于改善與腦梗死、尤其是急性階段的腦梗死相關的神經癥狀。
文檔編號C07D401/04GK1703410SQ20038010082
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月1日 優(yōu)先權日2002年10月1日
發(fā)明者藤尾雅和, 佐藤裕行, 井上伸哉, 松本壽史, 江木康陽 申請人:三菱制藥株式會社