專利名稱：用于防治植物病原微生物的新的炔丙基醚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的下式I炔丙基醚衍生物。本發(fā)明還涉及這些物質(zhì)的制備，包括至少一種這些化合物作為活性成分的農(nóng)藥組合物。本發(fā)明也涉及所述組合物的制備以及這些化合物或組合物在防治或預(yù)防植物病原微生物(尤其是真菌)對植物侵染方面的應(yīng)用。
一些氨基酸氨基甲酸酯、扁桃酸衍生物和烷氧基亞氨酸衍生物已經(jīng)被建議用來防治植物毀壞性的真菌(例如EP-A-398072，WO 94/29267和WO 96/17840)。然而，這些制劑并不是在農(nóng)業(yè)需要的所有方面都令人滿意。出人意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一類具有式I化合物結(jié)構(gòu)的新的殺微生物劑。
本發(fā)明涉及包括其旋光異構(gòu)體和這類異構(gòu)體的混合物在內(nèi)的通式(I)炔丙基醚衍生物 其中R1為氫，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基，R2、R3、R5、R6和R7各自獨立地為氫或任選取代的烷基，R4為任選取代的烷基，X為O或N-R7；和，R8為以下基團(tuán) 或 其中R9為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R10和R11各自獨立地為氫，任選取代的烷基，任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；
R12為任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R13為氫或任選取代的烷基，鏈烯基或炔基；以及R14為任選取代的烷基或任選取代的氨基；在上述定義中，芳基包括芳烴環(huán)如苯基、萘基、蒽基、菲基，優(yōu)選苯基。
雜芳基代表包括單環(huán)-、二環(huán)-或三環(huán)系的芳環(huán)體系，其中存在至少一個氧、氮或硫原子作為環(huán)組成部分。典型的雜芳基包含1-4個相同或不同的雜原子，雜原子選自氮、氧和硫，其中氧原子和硫原子的個數(shù)通常不超過1。實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基。
上述芳基和雜芳基基團(tuán)可以帶有一個或多個相同或不同的取代基。一般不會同時存在超過三個的取代基。芳基或雜芳基的取代基實例有烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基和苯基-烷基，所有上述這些基團(tuán)本身又都可以帶有一個或多個相同或不同的鹵原子；烷氧基；鏈烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺?；?；甲?；?；鏈烷?；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基；炔氧基羰基。
任選取代的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基基團(tuán)可以帶有一個或多個選自如下的取代基鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，硝基，氰基，羥基，巰基，烷基羰基或烷氧基羰基。取代基的數(shù)量優(yōu)選至多三個，但鹵素例外，其中烷基可以被全鹵代。在上述定義中，“鹵素”或前綴“鹵代”包括氟、氯、溴和碘。
烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。這同樣適用于其他含有烷基-、鏈烯基-或炔基-的基團(tuán)中的烷基、鏈烯基或炔基部分。
根據(jù)所述碳原子數(shù)，無論是烷基本身，還是作為其他取代基的一部分，都應(yīng)理解為是指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其異構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、叔丁基或仲丁基、異戊基或叔戊基。
根據(jù)所述碳原子數(shù)，環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
根據(jù)所述碳原子數(shù)，鏈烯基無論是作為基團(tuán)還是作為其他基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元都應(yīng)理解為是指例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基、4-甲基-3-戊烯基或4-甲基-3-己烯基。
作為基團(tuán)或其他基團(tuán)中結(jié)構(gòu)單元的炔基例如為乙炔基、丙炔-1-基(-CH2-C≡CH)、丙炔-2-基(-C(-CH3)≡CH)、丁炔-1-基(-CH2-CH2-C≡CH)、丁炔-2-基(-CH2-C≡C-CH3)、1-甲基-2-丁炔基(-CH(CH3)-C≡C-CH3)、己炔-1-基(-[CH2]4-C≡CH)、1-乙基-2-丁炔基(-CH(CH2-CH3)-C≡C-CH3)或辛炔-1-基。
鹵代烷基可以含有一個或多個(相同或不同的)鹵原子，并且可以是例如CH2Cl，CHCl2，CCl3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH2Br，C2Cl5，C2F5，CH2Br，CHClBr，CF3CH2等。
式I化合物中存在至少一個不對稱碳原子意味著這些化合物可以以旋光異構(gòu)和對映異構(gòu)的形式存在。可能存在的脂族C＝C雙鍵所引起的結(jié)果是還可能存在幾何異構(gòu)現(xiàn)象。式I化合物包括所有這些可能的異構(gòu)體形式以及它們的混合物。
式I化合物優(yōu)選的亞組涉及這些化合物，其中R1為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或萘基；苯基和萘基任選被選自如下的取代基所取代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)本身又都可以被一個或多個鹵原子取代；烷氧基；鏈烯氧基；炔氧基；烷氧基-烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺?；患柞；?；鏈烷酰基；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基；或炔氧基羰基；或者R1為氫，C1-C8烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基或萘基；苯基和萘基任選被1-3個選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8鹵代烷硫基、C1-C8烷基磺?；?、鹵素、氰基和硝基的取代基取代；或者R1是氫，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；或R2和R3是氫或C1-C6-烷基；或R2和R3是氫；或R4是C1-C6-烷基；或R5和R6是氫或C1-C6-烷基；或R5和R6是氫X是氧或氮；氮任選被氫或C1-C8-烷基取代；或R8是C(R9R10)-OR11R9是芳基或雜芳基，各自任選地被選自如下的取代基所取代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)又都可以被一個或多個鹵原子取代；烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基；烷氧基-烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺?；患柞；绘溚轷；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基和炔氧基羰基；或R9是苯基，萘基，1，3-聯(lián)苯基或1，4-聯(lián)苯基，各自任選被1-3個選自C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-鹵代烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-鹵代烷氧基，C1-C8-烷硫基，C1-C8-鹵代烷硫基，C1-C8-烷基磺酰基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8-烷氧基羰基的取代基取代；或
R9是苯基，萘基，1，3-聯(lián)苯基或1，4-聯(lián)苯基，各自任選被1-3個選自C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-鹵代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-鹵代烷硫基，鹵素，氰基，硝基和C1-C6-烷氧基羰基的取代基取代；或R10是氫，C1-C8-烷基，C1-C8-鹵代烷基，C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基；或R10是氫或C1-C6-烷基；或R10是氫；或R11是氫，C1-C8-烷基，C1-C8-鹵代烷基，C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基；或R11是氫，C1-C8-烷基，C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基；或R11是氫，C1-C6-烷基或C3-C6-炔基；或R12是C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，苯基或萘基；苯基和萘基任選被1-3個選自C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-鹵代烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-鹵代烷氧基，C1-C8-烷硫基，C1-C8-鹵代烷硫基，C1-C8-烷基磺?；?，芳基，鹵素，氰基和硝基的取代基取代；或R12是C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；或R13是氫，C1-C8-烷基，C1-C8-鹵代烷基，C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基；或R13是氫或C1-C6-烷基；或R13是氫；或R14是C1-C8-烷基，C1-C8-鹵代烷基，C1-C8-烷基氨基或C1-C8-二烷基氨基；或R14是C1-C6-烷基或C1-C6-二烷基氨基。
一小組優(yōu)選的式I化合物包括這些化合物，其中R10是氫或烷基，X是氧，和R8是-C(R9R10)-OR11，和
R11是氫或炔基；或其中X是氧，R8是-C(R12R13)NH-SO2-R14，和R12是烷基或支鏈烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物亞組涉及這些化合物，其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或萘基；苯基和萘基任選地被選自如下的取代基所取代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)又都可以被一個或多個鹵原子取代；烷氧基；鏈烯氧基；炔氧基；烷氧基-烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺?；患柞；绘溚轷；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基；或炔氧基羰基；和R4基團(tuán)是烷基；和R8是基團(tuán)-C(R9R10)-OR11，R9是芳基或雜芳基，各自任選地被選自如下的取代基所取代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)又都可以被一個或多個鹵原子取代；烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基；烷氧基-烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺酰基；甲?；?；鏈烷?；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基和炔氧基羰基；和R11是氫；烷基或炔基；或R8是基團(tuán)-C(R12R13)NH-SO2-R14，R14是烷基或烷基氨基；或其中R1是氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基；和R2，R3，R5和R6是氫；和R4是C1-C6-烷基；和R9是苯基，萘基，1，3-聯(lián)苯基或1，4-聯(lián)苯基，各自任選被1-3個選自C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-鹵代烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-鹵代烷氧基，C1-C8-烷硫基，(C1-C8-鹵代烷硫基，C1-C8-烷基磺酰基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8-烷氧基羰基的取代基取代；和R10是氫或C1-C4-烷基；和R11是氫，C1-C8-烷基或C2-C8-炔基；和R12是C1-C8-烷基，C3-C6-環(huán)烷基，C3-C8-鏈烯基，C3-C8-炔基；苯基或芐基其中所述苯基和芐基任選被1-3個選自C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-鹵代烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-鹵代烷氧基，C1-C8-烷硫基，C1-C8-鹵代烷硫基，C1-C8-烷基磺酰基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8-烷氧基羰基的取代基取代；和R13是氫或C1-C4-烷基；和R14是C1-C6-烷基；C1-C6-一烷基氨基或C1-C6-二烷基氨基；或其中R1是氫或C1-C6-烷基，和R2，R3，R5和R6是氫；和R4是甲基或乙基；和R9是苯基或萘基，各自任選被1-3個選自C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-鹵代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-鹵代烷硫基，鹵素，氰基，硝基和C1-C6-烷氧基羰基的取代基取代；和R10和R13各自是氫；和R11是氫或C2-C6-炔基；和R12是C2-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；和R14是C1-C6-烷基或C1-C6-二烷基氨基。
優(yōu)選的化合物個體為2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-乙酰胺，N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-乙酰胺，N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-溴--苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-溴-苯基)-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-溴-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-溴-苯基)-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，(S)-2-甲基磺?；被?N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，(S)-2-甲基磺酰基氨基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，(S)-N-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐氧基}-2-甲基磺?；被?3-甲基-丁酰胺，(S)-2-乙基磺?；被?N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，(S)-N-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐氧基}-2-N，N’-二甲基氨基-磺?；被?3-甲基-丁酰胺，2-(4-乙基-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-乙基-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，(S)-2-乙基磺?；被?N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，
(S)-N-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐氧基}-2-乙基磺?；被?3-甲基-丁酰胺，羥基-苯基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，苯基-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，羥基-苯基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，苯基-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-甲基磺酰胺，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-甲基磺酰胺，N-[(S)-1-(N’-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐基}-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-甲基磺酰胺，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-乙基磺酰胺，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-乙基磺酰胺，和N-[(S)-1-(N’-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐基}-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-乙基磺酰胺。
式I的炔丙基醚衍生物可以按照路線1-3的方法之一獲得路線1
步驟A任選在堿存在下以及任選在惰性溶劑的存在下，使式II酸或式II酸的羧基活化衍生物(其中R8如式I中定義)與其中R4、R5、R6和X如式I中定義的式III氨基衍生物反應(yīng)。
用于本發(fā)明目的的式II酸的羧基活化衍生物是指所有具有活化羧基的式II化合物的衍生物，如酰鹵(例如酰氯)、對稱或混合酸酐(例如與O-烷基碳酸酯形成的混合酸酐)、活化酯(例如對硝基苯基酯或N-羥基琥珀酰亞胺酯)、以及式II酸與縮合劑就地形成的活化形式，這些縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-1-基N，N，N’，N’-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-1-基N，N，N’，N’-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-1-基N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽或苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽。式II酸的混合酸酐的制備可任選地在有機或無機堿如叔胺(例如三乙胺、N，N-二異丙基-乙胺、吡啶、N-甲基-哌啶或N-甲基-嗎啉)存在下，通過式II的酸與氯甲酸酯如氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)反應(yīng)來進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行，所述惰性溶劑如芳烴、非芳烴或鹵代烴，例如氯代烴(例如二氯甲烷)或甲苯；酮類，例如丙酮；酯類例如乙酸乙酯；酰胺類例如N，N-二甲基甲酰胺；腈類例如乙腈；或醚類例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氫呋喃或水。也可以使用這些溶劑的混合物。反應(yīng)任選在有機堿或無機堿存在下于-80℃至+150℃(優(yōu)選-40℃至+40℃)的溫度下進(jìn)行，所述堿如叔胺例如三乙胺、N，N-二異丙基-乙胺、吡啶、N-甲基-哌啶或N-甲基嗎啉，金屬氫氧化物或金屬碳酸鹽，優(yōu)選堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
步驟B然后通過式IV的苯酚(其中R4、R5、R6、R8和X如式I所定義)與式V化合物反應(yīng)(其中R1、R2和R3如式I所定義，且其中的Y為離去基團(tuán)如鹵化物(例如氯化物或溴化物)或磺酸酯(如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯))，最后可以制得式I化合物。
該反應(yīng)宜在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑如芳烴、非芳烴或鹵代烴，例如氯代烴(例如二氯甲烷)或甲苯；酮類例如丙酮或2-丁酮；酯類例如乙酸乙酯；醚類例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氫呋喃、酰胺類例如二甲基甲酰胺；腈類例如乙腈；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，亞砜類如二甲亞砜或水。也可以使用這些溶劑的混合物。反應(yīng)任選在有機堿或無機堿存在下于-80℃至+200℃(優(yōu)選0℃至+120℃)的溫度下進(jìn)行，所述堿如叔胺例如三乙胺、N，N-二異丙基-乙胺、吡啶、N-甲基-哌啶或N-甲基嗎啉，金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽，優(yōu)選堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇鹽，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
步驟C作為步驟A和B的替代步驟，任選在堿存在下以及任選在惰性稀釋劑存在下，使式II酸或式II酸的羧基活化衍生物(其中R8如式I中定義)可以與其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如式I中定義的式VI氨基衍生物在步驟A所述的相同條件下反應(yīng)。
路線2制備式IV中間體的實例(其中X是氮和R6是氫)
步驟D式VII酰肼(其中R8如式I中所定義)與式VIII羰基化合物(其中R4和R5如式I中所定義)反應(yīng)。該反應(yīng)對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)的腙形成反應(yīng)，在能夠形成共沸蒸餾物的惰性溶劑中進(jìn)行有利。該反應(yīng)可以進(jìn)一步通過無機酸，例如鹽酸或硫酸或有機酸如甲酸或乙酸被催化。在縮合反應(yīng)過程中水被除去，優(yōu)選通過共沸蒸餾，例如通過Dean-Stark分水器將水從反應(yīng)混合物中連續(xù)分離出去。用于此目的的合適溶劑包括芳烴，例如苯、甲苯和二甲苯或氯代烴，如二氯甲烷或氯仿。
步驟E在合適的催化劑，如碳載銠、鉑或鈀的存在下，通過用還原劑(例如氫或肼)還原，或者通過用金屬氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或氫化鋁鋰在本身已知的條件下(K.Shanker等，Arch.Pharm.(Weinheim)，317，890(1984))還原轉(zhuǎn)化，將式IX的?；?其中R4、R5和R8如式I中所定義)還原為式IVa化合物(其中R4、R5和R8如式I中所定義)。氫化反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如酯(如乙酸乙酯)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)、羧酸(如乙酸)中進(jìn)行；所述用金屬氫化物的轉(zhuǎn)化優(yōu)選在溶劑例如醚(如乙醚、叔丁基甲基醚、二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃)、醇(如甲醇或乙醇)中進(jìn)行。也可以使用這些溶劑的混合物。另外，所述氫化反應(yīng)可以在大氣壓力至120巴、優(yōu)選1-80巴的反應(yīng)壓力下進(jìn)行。
路線3制備式VI(X＝O)中間體的實例
步驟F在路線1中步驟B的相同條件下，使式X的酚(其中R4，R5和R6如式I中所定義)與式V化合物(其中R1，R2和R3如式I中所定義，以及Y是離去基團(tuán)如鹵化物(例如氯化物或溴化物)或磺酸酯(如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反應(yīng)。
步驟G將式XI醇(其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如式I中所定義)轉(zhuǎn)化為式XII化合物(R1，R2，R3，R4，R5和R6如式I中所定義，Y是離去基團(tuán)如鹵化物(例如氯化物或溴化物)或磺酸酯(如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯))。該反應(yīng)可以通過用例如鹽酸、氫溴酸、四溴化磷或亞硫酰氯試劑將式XI化合物轉(zhuǎn)化為鹵化物；或用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯試劑將其轉(zhuǎn)化為磺酸酯來實現(xiàn)。
步驟H在形成N-烷氧基酰亞胺的本身已知條件下，使式XII化合物(其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如式I中所定義)與式XIII化合物(其中R15和R16是氫，鹵素，甲基或稠合苯環(huán)的一部分)反應(yīng)(G.L.Verdine等，J.Am.Chem.Soc.，123，398(2001)。
步驟I式XIV化合物(其中R1，R2，R3，R4，R5和R6是如式I中所定義，R15和R16是氫，鹵素，甲基或稠合苯環(huán)的一部分)與胺衍生物例如甲胺或丁胺或肼衍生物，例如肼、水合肼或甲基肼在用于裂解N-烷氧基酰亞胺的本身已知條件下反應(yīng)(M.P.Kirkup，Tetrahedron Lett.，30，6809(1989)。
式I化合物在室溫下是油狀物或固體，并且在室溫下儲藏在倉庫中是穩(wěn)定的。與已知這類化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物相比，這些化合物具有突出的、有價值的殺微生物性質(zhì)。它們可以用于農(nóng)業(yè)或相關(guān)領(lǐng)域，預(yù)防和治療性地防治植物病原性或毀壞性有害微生物。本發(fā)明的式I化合物不僅在低施用量的情形下具有突出的殺微生物(尤其是殺真菌)活性，而且還對植物具有良好的耐受性。
令人驚奇的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)式I化合物在防治病原微生物尤其是真菌的實踐中具有非常有利的殺微生物譜。它們具有非常有用的治療和預(yù)防特性，可用于保護(hù)多種作物。式I化合物可用于抑制或殺滅出現(xiàn)在不同有用作物的植株或植株部分(果實、花、葉、莖、塊莖、根)上的植物病原微生物，同時亦能保護(hù)以后生長出的植株部分，例如使其免受植物病原真菌的侵害。
式I新化合物對下列真菌綱類的特定種屬有效半知菌類(例如尾孢屬)，擔(dān)子菌綱(例如柄銹菌屬)和子囊菌綱(例如白粉菌屬和黑星菌屬)，尤其是卵菌綱(例如單軸霉屬、霜霉屬、腐霉屬和疫霉屬)。因此，在植物保護(hù)方面，它們是防治植物病原真菌組合物中的重要添加物。式I化合物還可以作為拌種劑用于保護(hù)種子(果實、塊莖、谷粒)和植物插條免受真菌侵染，抵御土壤中存在的植物病原真菌侵害。
本發(fā)明還涉及包括式I化合物作物活性成分的組合物，尤其是植物保護(hù)組合物，并涉及它們在農(nóng)業(yè)或相關(guān)領(lǐng)域中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明也包括這些組合物的制備，其中活性成分均勻地與一種或多種本文所述的物質(zhì)或物質(zhì)組混合。同樣還包括治療植物的方法，其特征是施用式I新化合物或新的組合物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，意欲保護(hù)的靶標(biāo)作物例如包括下列種類植物禾谷類(小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米、高粱及相關(guān)種類)；甜菜(糖用甜菜和飼用甜菜)；梨果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、杏、櫻桃、草莓、樹莓和黑莓)；豆科植物(菜豆類、扁豆類、豌豆類、大豆類)；油料植物(油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、花生)；瓜類植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；桔果(橙、檸檬、葡萄柚、柑橘)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、圓白菜、胡蘿卜、洋蔥、番茄、馬鈴薯、辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂、樟腦)和諸如煙草、堅果、咖啡、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、忽布、香蕉和天然橡膠植物之類植物，以及觀賞植物。
式I化合物通常以組合物的形式使用，并且可以與其它活性成分同時或依次施于要處理的區(qū)域或植物上。所指的其它活性成分可以是肥料、微量營養(yǎng)元素供體或影響植物生長的其它制劑。也可以使用選擇性除草劑或殺蟲劑、殺真菌劑、殺細(xì)菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動物劑或數(shù)種這些制劑的混合物，如果需要，可與其它載體、表面活性劑或其它常用于配制加工領(lǐng)域促進(jìn)施用的助劑一起使用。
在預(yù)先加工的組合物或所謂的桶混物中，式I化合物可以與其它殺真菌劑一起混合，結(jié)果在一些情形下能產(chǎn)生意想不到的協(xié)同增效活性。
作為混和的組分，特別合適的是唑類如氧環(huán)唑、聯(lián)苯三唑醇、糠菌唑、環(huán)丙唑醇、苯醚甲環(huán)唑、烯唑醇、氟環(huán)唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、抑霉唑、亞胺唑、種菌唑、葉菌唑、腈菌唑、稻瘟酯(perfurazoate)、戊菌唑、啶斑肟、咪鮮胺、丙環(huán)唑、simeconazole、戊唑醇、四氟醚唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑、滅菌唑；嘧啶甲醇類如環(huán)丙嘧啶醇、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇；2-氨基嘧啶類如乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚；嗎啉類如十二嗎啉、苯銹啶、丁苯嗎啉、螺噁戊胺、十三嗎啉；苯胺基嘧啶類如嘧菌環(huán)胺、嘧菌胺、嘧霉胺；吡咯類如拌種咯、咯菌腈；苯基酰胺類如苯霜靈、呋霜靈、甲霜靈、R-甲霜靈(R-metalaxyl)、呋酰胺、噁霜靈；苯并咪唑類如苯菌靈、多菌靈、咪菌威、麥穗寧、噻菌靈；二甲酰亞胺如乙菌利、菌核利、異菌脲、甲菌利、腐霉利、乙烯菌核利；甲酰胺類如萎銹靈、甲呋酰胺、氟酰胺、滅銹胺、氧化萎銹靈、噻呋酰胺；胍類如谷種定、多果定、雙胍辛；嗜球果傘素如腈嘧菌酯(azoxystrobin)、醚菌酯(kresoxim-methyl)、叉氨苯酰胺(metominostrobin)、SSF-129、三氟菌酯(trifloxystrobin)、吡菌酯(picoxystrobin)、BAS 500F(推薦名吡克菌酯(pyraclostrobin))；二硫代氨基甲酸酯類如福美鐵、代森錳鋅、代森錳、代森聯(lián)、丙森鋅、福美雙、代森鋅、福美鋅；N-鹵代甲基硫代四氫鄰苯二甲酰亞胺類如敵菌丹、克菌丹、苯氟磺胺、氟氯菌核利、滅菌丹、甲苯氟磺胺；銅化合物如波爾多液、氫氧化銅、王銅、硫酸銅、氧化亞銅、代森錳銅、喹啉銅；硝基苯酚衍生物如二硝巴豆酸酯、間硝酞異丙酯；有機磷衍生物如克瘟散、異稻瘟凈、稻瘟靈、稻病磷、吡菌磷、甲基立枯磷；各種其它化合物如甲基噻二唑素(acibenzolar-S-methyl)，敵菌靈、滅瘟素-S、滅螨猛、地茂散、百菌清、霜脲氰、二氯萘醌、噠菌酮、氯硝胺、乙霉威、烯酰嗎啉、SYP-LI90(推薦名flumorph)、二氰蒽醌、土菌靈、噁唑菌酮(famoxadone)、fenamidone、三苯錫、嘧菌腙、氟啶胺、磺菌胺、fenhexamid、三乙膦酸鋁、噁霜靈、撲威卡(iprovalicarb)、IKF-916、春雷霉素、磺菌威、戊菌隆、四氯苯酞、多抗霉素、烯丙苯噻唑、霜霉威、咯喹酮、quinoxyfen、五氯硝基苯、硫磺、咪唑嗪、三環(huán)唑、嗪胺靈、有效霉素、噁酰胺(zoxamide)(RH7281)。
合適的載體和表面活性劑可以是固體或液體，而且是劑型加工技術(shù)中慣常使用的物質(zhì)，例如天然或再生礦物質(zhì)、溶劑、分散劑、濕潤劑、粘著劑、增稠劑、粘合劑或肥料。此類載體和添加劑例如記載在WO 95/30651中。
施用式I化合物或包含至少一種這類化合物的農(nóng)藥組合物的優(yōu)選方法是施到葉面上(葉面施用)，施用頻率和施用量取決于相應(yīng)病原物侵染的危險性。式I化合物也可以通過用活性成分的液體制劑浸漬種子籽?；蛴霉腆w制劑包涂它們而施加于種子籽粒(包衣)。
式I化合物可以以其原有形式，或者優(yōu)選與加工配制領(lǐng)域常用的輔助劑一起使用，為此，最好用已知方法將其加工配制成例如乳油、可涂覆糊劑、可直接噴霧或稀釋的溶液劑、稀乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑，以及用例如聚合物膠囊化的制劑。正如組合物的性質(zhì)一樣，施用方法要根據(jù)預(yù)定目的和流行的環(huán)境情況來選擇，如噴霧、彌霧、噴粉、撒粉、涂覆或澆潑。
適宜的施用量通常為每公頃(ha)1g-2kg活性成分(a.i.)，優(yōu)選10g-1kg a.i./ha，尤其是25g-750g a.i./ha。當(dāng)用作拌種劑時，適宜的使用量為每kg種子0.001g-1.0g活性成分。
制劑，即包含式I化合物(活性成分)以及如果需要還含有固體或液體助劑的組合物、制劑或混合物用已知方法制備，例如通過均勻混合和/或研磨活性成分與填充劑如溶劑、固體載體以及如果合適的話還有表面活性化合物(表面活性劑)來制備。
制劑領(lǐng)域常用的其它表面活性劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者可以見于相關(guān)的技術(shù)文獻(xiàn)中。
農(nóng)藥組合物常常包含0.01-99％(重量)、優(yōu)選0.1-95％(重量)的式I化合物，99.99-1％(重量)、優(yōu)選99.9-5％(重量)的固體或液體助劑，以及0-25％(重量)、優(yōu)選0.1-25％(重量)的表面活性劑。
雖然市售產(chǎn)品優(yōu)選配制成濃縮物形式，但最終使用者通常使用的為稀釋制劑。
組合物中還可以包含有其它成分如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑和增稠劑以及肥料或用于獲得特定效果的其它活性成分。
下列實施例用于說明本發(fā)明，而絕不是以任何方式限制其范圍。溫度以攝氏度給出。
制備實施例實施例A1.12-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺 a)(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-苯基)-甲醇 將甲醇鈉(36ml，5.4M甲醇溶液，0.20mol)加入到4-羥基甲基-2-甲氧基-苯酚(25g，0.16mol)的250ml甲醇溶液中。加入戊炔基氯(18.5g，0.18mol)并將該混合物加熱回流4小時。蒸除溶劑之后，將殘余物置于乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用硅膠快速色譜(乙酸乙酯/己烷1∶2)處理，得到(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-苯基)-甲醇，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.12(t，3H，Me)，2.20(q，2H，CH2)，3.84(s，3H，OMe)，4.58(s，2H，CH2OH)，4.69(d，2H，OCH2C≡C)，6.82-7.01(m，3H，ar).
b)4-氯甲基-2-甲氧基-1-戊-2-炔氧基-苯 將(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-苯基)-甲醇(27g，0.12mol)于450ml二氧雜環(huán)己烷中的溶液滴加到240ml濃鹽酸中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后，將其傾倒水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，并用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到4-氯甲基-2-甲氧基-1-戊-2-炔氧基-苯，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.11(t，3H，Me)，2.21(q，2H，CH2)，3.88(s，3H，OMe)，4.57(s，2H，CH2Cl)，4.72(d，2H，OCH2C≡C)，6.90-6.99(m，3H，ar).
c)2-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-異吲哚-1，3-二酮 將4-氯甲基-2-甲氧基-1-戊-2-炔氧基-苯(28g，0.12mol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(19.5g，0.12mol)溶于180ml N，N-二甲基甲酰胺。將該反應(yīng)混合物加熱至+70℃，并在該溫度下加入氫氧化鉀(24ml，5M甲醇溶液，0.12mol)。反應(yīng)在+70℃下攪拌1小時，然后冷卻至室溫，并傾倒至水中。將混合物再攪拌1小時，過濾。所得結(jié)晶用水洗滌，用甲醇/丙酮(8∶1)重結(jié)晶，得到2-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-異吲哚-1，3-二酮，為無色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.09(t，3H，Me)，2.19(q，2H，CH2)，3.90(s，3H，OMe)，4.72(d，2H，OCH2C≡C)，5.18(s，2H，CH2ON)，6.97-7.82(m，7H，ar).
d)O-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-羥基胺
將2-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-異吲哚-1，3-二酮(27g，74mmol)懸浮在500ml甲醇和50ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。將該混合物加熱至+60℃，加入水合肼(8.5g，0.17mol)。在+60℃下攪拌該反應(yīng)3小時，然后冷卻至室溫。加入28ml濃鹽酸和80ml水的混合物，以酸化所得懸浮液。然后過濾，以除去沉淀物，固體用水/甲醇洗滌。真空濃縮濾液至其初始體積的三分之一，向剩余物中加入氫氧化鈉(18g，mol/90ml水)，并用乙醚萃取該混合物。合并有機層，并用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到O-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-羥基胺，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.10(t，3H，Me)，2.21(q，2H，CH2)，3.88(s，3H，OMe)，4.65(d，2H，OCH2C≡C)，4.73(s，2H，CH2ON)，6.83-7.01(m，3H，ar).
e)將O-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-羥基胺(5.0g，21mmol)和N-乙基二異丙基胺(Hünig堿，5.5g，42mmol)溶于60ml N，N-二甲基甲酰胺。依次加入4-氯-DL-扁桃酸(4.1g，22mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(BOP，Castro試劑，10g，23mmol)，并攪拌混合物16h。將該混合物倒入冰/水混合物中之后，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，并用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷(4∶6))純化，得到2-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，為黃色樹脂狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.12(t，3H，Me)，2.19(q，2H，CH2)，3.83(s，3H，OMe)，4.69-4.78(m，4H，OCH2C≡C，CH2ON)，5.03(s，1H，CHOH)，6.72-7.33(m，7H，ar).
根據(jù)上述實施例A1.1，得到表A1中所列舉的化合物。
表A1
實施例A2.1羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼 a)羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸酰肼 在室溫下，向羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸(45g，0.25mol)于300ml中的溶液中加入30滴濃硫酸，并將所得混合物加熱回流4小時。然后冷卻該混合物并真空蒸發(fā)。殘余物置于水中，并乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物(羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯)溶于350ml乙醚中。在室溫下滴加一水合肼(47ml，0.95mol)，攪拌混合物1小時。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，殘余的羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸酰肼足夠純，可以直接用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)3.79(s，3H，OMe)，4.92(d，1H，CHOH)，5.91(d，1H，OH)，6.92(d，2H，ar)，7.36(d，2H，ar).
b)羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸[1-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-酰肼 在室溫下，將香草醛(23g，0.15mol)加入到羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸酰肼(30g，0.15mol)的300ml乙醇溶液中。加熱回流該混合物4小時之后，將反應(yīng)物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，殘余物羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸[1-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-酰肼足夠純，可以直接用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)3.72(s，3H，OMe)，3.80(s，3H，OMe)，4.99(s，1H，CHOH)，6.21(d，1H，CH＝N)，6.79-7.42(m，7H，ar).
c)羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸N’-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-酰肼 在大氣壓力下，將羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸[1-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-酰肼(21g，63mmol)500ml乙醇溶液用氫和5％鈀/碳(10.5g)催化劑混合物氫化。室溫下攪拌反應(yīng)6小時。然后，在氬氣氛下過濾混合物，并蒸除溶劑，得到羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸N’-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-酰肼，為無色焦油狀物(tarr)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)3.56(s，3H，OMe)，3.63(s，3H，OMe)，3.71(d，2H，CH2N)，4.73(s，1H，CHOH)，6.55-6.19(m，7H，ar).
d)在室溫下，將80％炔丙基溴的甲苯溶液(2.1g，14.5mmol)緩慢加入到羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸N’-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-酰肼(4.0g，12mmol)、30％氫氧化鈉溶液(3.5ml，14.5mmol)和催化量的溴化四丁銨/35ml二氯甲烷的混合物中。在+40℃下攪拌反應(yīng)16小時。然后，蒸餾該反應(yīng)混合物，殘余物用水和二氯甲烷稀釋。分離各相，并將水相用二氯甲烷萃取三次。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。殘余的油狀物經(jīng)由硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷7∶3)純化，得到羥基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)2.35(dt，1H，C≡CH)，3.79(s，3H，OMe)，3.82(s，3H，OMe)，3.91(d，2H，CH2N)，4.78(d，2H，OCH2C≡C)，4.93(s，1H，CHOH)，6.70-7.26(m，7H，ar).
根據(jù)上述實施例A2.1，獲得表A2中所列舉的化合物。
表A2 類似于上述實施例，獲得了表1-30的化合物。
Ph表示苯基表1式I.1所示的化合物
其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表2式I.2所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表3式I.3所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表4式I.4所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表5式I.5所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表6式I.6所示的化合物
其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表7式I.7所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表8式I.8所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表9式I.9所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表10式I.10所示的化合物 其中R5、R6、R9、R10、R11和X的組合各自對應(yīng)于表A中的一行。
表A(Ph代表苯基)





表11式I.11化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表12式I.12化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表13式I.13化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表14式I.14化合物
其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表15式I.15化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表16式I.16化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表17式I.17化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表18式I.18化合物
其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表19式I.19化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表20式I.20化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表21式I.21化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表22式I.22化合物
其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表23式I.23化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表24式I.24化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表25式I.25化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表26式I.26化合物
其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表27式I.27化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表28式I.28化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表29式I.29化合物 其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表30式I.30化合物
其中基團(tuán)R5、R6、R12、R13、R14和X的組合各自對應(yīng)于表B中的一行。
表B (Ph表示苯基)

制劑可以用例如WO 95/30651中描述的類似方法制備，其在此全文引入作為參考。
生物實施例D-1對葡萄霜霉病(Plasmopara viticola)活性在噴霧室中，用加工配制的試驗化合物處理5周齡的葡萄幼苗(栽培品種Gutedel)。施用1天后，通過在測試植株葉面下側(cè)噴灑孢子囊懸浮液(4×104孢子囊/ml)侵染處理葡萄植株。在95％相對濕度、+21℃的溫室中培育6天后，評價病害發(fā)生情況。
表1至30的化合物對葡萄霜霉病均表現(xiàn)出良好的殺真菌作用。在本試驗中，化合物1.004、1.040、5.004、5.037、5.040、5.091、23.055和23.056在200ppm下抑制真菌侵染達(dá)至少80％，然而在相同的該條件下未處理的對照植株被植物病原真菌侵染超過80％。
D-2對番茄植株上疫霉(Phytophthora)的作用在噴霧室中，用加工配制的試驗化合物處理3周齡的番茄植株(栽培品種Roter Gnom)。施用2天后，通過在測試植株上噴灑孢子囊懸浮液(2×104孢子囊/ml)接種植株。在95％相對濕度、+18℃的生長室中培育4天后，評價病害發(fā)生情況。
表1至30的化合物對真菌侵染均表現(xiàn)出長效作用。在本試驗中，化合物1.004、1.040、1.055、1.091、5.004、5.037、5.040、5.055、5.091、5.163、23.055、23.056和23.057在200ppm下抑制真菌侵染達(dá)至少80％，然而在相同的該條件下未處理的對照植株被植物病原真菌侵染超過80％。
D-3對馬鈴薯植株上疫霉(Phytophthora)的作用在噴霧室中，用加工配制的試驗化合物處理5周齡的馬鈴薯植株(栽培品種Bint je)。施用2天后，通過在測試植株上噴灑孢子囊懸浮液(14×104孢子囊/ml)接種植株。在95％相對濕度、+18℃的生長室中培育4天后，評價病害發(fā)生情況。
表1至30的化合物有效地控制了真菌的侵染。在本試驗中，化合物1.040、5.004、5.040和23.055在200ppm下抑制真菌侵染達(dá)至少80％，然而在相同的該條件下未處理的對照植株被植物病原真菌侵染超過80％。
權(quán)利要求
1.式I化合物 包括其旋光異構(gòu)體和這類異構(gòu)體的混合物，其中R1為氫，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基，R2、R3、R5、R6和R7各自獨立地為氫或任選取代的烷基，R4為任選取代的烷基，X為O或N-R7；和，R8為以下基團(tuán) 或 其中R9為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R10和R11各自獨立地為氫，任選取代的烷基，任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；R12為任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R13為氫或任選取代的烷基，鏈烯基或炔基；以及R14為任選取代的烷基或任選取代的氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R10是氫或烷基，X是氧，R8是-C(R9R10)-OR11和R11是氫或炔基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是氧，R8是-C(R12R13)NH-SO2-R14，和R12是烷基或支鏈烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的式I化合物，其中R1為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或萘基；苯基和萘基任選被選自如下的取代基所取代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)本身又都可以被一個或多個鹵原子取代；烷氧基；鏈烯氧基；炔氧基；烷氧基-烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺?；?；甲?；?；鏈烷?；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基；或炔氧基羰基；R4是烷基；R8是-C(R9R10)-OR11；R9是芳基或雜芳基，各自任選地被選自如下的取代基所取代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基和苯基烷基，其中所有這些基團(tuán)又都可以被一個或多個鹵原子取代；烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基；烷氧基-烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺酰基；甲?；?；鏈烷酰基；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基和炔氧基羰基；R11是氫；烷基或炔基；或者R8是基團(tuán)-C(R12R13)NH-SO2-R14，和R14是烷基或烷基氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的式I化合物，其中R1是氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基；和R2、R3、R5和R6是氫；R4是C1-C6-烷基；以及R9是苯基，萘基，1，3-聯(lián)苯基或1，4-聯(lián)苯基，各自任選被1-3個選自以下的取代基取代C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-鹵代烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-鹵代烷氧基，C1-C8-烷硫基，C1-C8-鹵代烷硫基，C1-C8-烷基磺酰基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8-烷氧基羰基；和R10是氫或C1-C4-烷基；和R11是氫，C1-C8-烷基或C2-C8-炔基；和R12是C1-C8-烷基，C3-C6-環(huán)烷基，C3-C8-鏈烯基，C3-C8-炔基；苯基或芐基，其中所述苯基和芐基任選被1-3個選自以下的取代基取代C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-鹵代烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-鹵代烷氧基，C1-C8-烷硫基，C1-C8-鹵代烷硫基，C1-C8-烷基磺?；u素，氰基，硝基和C1-C8-烷氧基羰基；以及R13是氫或C1-C4-烷基；和R14是C1-C6-烷基；C1-C6-一烷基氨基或C1-C6-二烷基氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式I化合物，其中R1是氫或C1-C6-烷基，和R2、R3、R5和R6是氫；R4是甲基或乙基；以及R9是苯基或萘基，各自任選被1-3個選自以下的取代基取代C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-鹵代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-鹵代烷硫基，鹵素，氰基，硝基和C1-C6-烷氧基羰基；以及R10和R13各自是氫；和R11是氫或C2-C6-炔基；和R12是C2-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；以及R14是C1-C6-烷基或C1-C6-二烷基氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中所述化合物選自2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-乙酰胺，N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-乙酰胺，N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-苯基-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-溴-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-溴-苯基)-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(4-溴-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-溴-苯基)-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，(S)-2-甲基磺?；被?N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，(S)-2-甲基磺酰基氨基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，(S)-N-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐氧基}-2-甲基磺酰基氨基-3-甲基-丁酰胺，(S)-2-乙基磺酰基氨基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，(S)-N-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐氧基}-2-N，N’-二甲基氨基-磺?；被?3-甲基-丁酰胺，2-(4-乙基-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，2-(4-乙基-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-乙酰胺，(S)-2-乙基磺?；被?N-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐氧基)-3-甲基-丁酰胺，(S)-N-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐氧基}-2-乙基磺?；被?3-甲基-丁酰胺，羥基-苯基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，苯基-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，羥基-苯基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，苯基-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(4-溴-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-羥基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-酰肼，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-甲基磺酰胺，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-甲基磺酰胺，N-[(S)-1-(N’-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐基}-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-甲基磺酰胺，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-乙基磺酰胺，N-{(S)-1-[N’-(3-甲氧基-4-戊-2-炔氧基-芐基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-乙基磺酰胺，和N-[(S)-1-(N’-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-3-甲氧基-芐基}-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-乙基磺酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，該方法包括a)使式II酸或式II酸的羧基-活化衍生物HOOC-R8(II)其中R8如式I中所定義，與式III胺反應(yīng) 其中R4、R5、R6和X如式I中所定義，以及使式IV中間體酚 其中R4、R5、R6、R8和X如式I中所定義，與式V化合物反應(yīng) 其中R1、R2和R3如式I中所定義，Y是離去基團(tuán)；或b)使式VI化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如式I中所定義，與式II酸或式II酸的羧基-活化衍生物反應(yīng)；或c)使式VIII化合物 其中R4和R5如式I中所定義，與式VII的酸酰肼反應(yīng) 其中R8如式I中所定義，并氫化式IX中間體?；?得到式IVa化合物，其中R4、R5和R8如式I中所定義；或d)使式X的酚 其中R4、R5和R6如式I中所定義，與上文所定義的式V化合物反應(yīng)，并將式XI的中間體醇 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義，轉(zhuǎn)化為式XII化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義，Y是離去基團(tuán)如鹵化物，例如氯化物或溴化物或磺酸酯，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，以及使式XII化合物與式XIII化合物反應(yīng) 其中R15和R16是氫，鹵素，甲基或稠合苯環(huán)的一部分，得到式XIV的N-烷氧基酰亞胺 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義，R15和R16如式XIII中所定義，并使式XIV n-烷氧基酰亞胺與胺衍生物例如甲胺或丁胺或肼衍生物，例如肼、水合肼或甲基肼反應(yīng)，得到式VIa化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義。
9.一種用于控制和預(yù)防植物病原微生物的組合物，包括作為活性成分的權(quán)利要求1的式I化合物以及合適的載體。
10.權(quán)利要求1的式I化合物或權(quán)利要求9的組合物在保護(hù)植物免受植物病原微生物侵染上的應(yīng)用。
11.一種控制或預(yù)防植物病原微生物侵染栽培植物的方法，該方法包括對植物、植物的各部分或其生長場所施用作為活性成分的權(quán)利要求1的式I化合物或權(quán)利要求9的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的植物病原微生物是真菌微生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括其旋光異構(gòu)體和這類異構(gòu)體的混合物在內(nèi)的通式(I)4－炔丙氧基－芐基醚衍生物，其中R
文檔編號C07C243/00GK1703396SQ200380101131
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月10日
發(fā)明者C·蘭伯思, M·澤勒 申請人:辛根塔參與股份公司