專(zhuān)利名稱(chēng)：7－苯基吡唑并吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)新的具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗活性的化合物、其鹽及其水合物，其生產(chǎn)方法以及作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“CRF”)是一種神經(jīng)肽，含有41個(gè)氨基酸，最初是從綿羊的視丘下部獲得的[Science，213，1394(1981)]，隨后其存在又在大鼠[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，80，4851(1983)]和人[EMBO J.5，775(1983)]身上得到驗(yàn)證。CRF在垂體腺和視丘下部最豐富，并廣泛分布于大腦皮層、小腦和腦的其它部位。其存在也在周邊組織如胎盤(pán)、腎上腺、肺、肝、胰腺和胃腸道里得到證實(shí)[Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，105，65(1997)]。已有關(guān)于兩個(gè)CRF受體亞型CRF1和CRF2的記載，已報(bào)道CRF1受體廣泛分布在大腦皮層、小腦、嗅球、腎上腺、扁桃體、杏仁核和其它地方。最近，兩個(gè)CRF2受體亞型，CRF2α和CRF2β也得到了證實(shí)，已發(fā)現(xiàn)CRF2α受體廣泛分布在視丘下部、隔膜核和脈絡(luò)叢，而CRF2β受體主要分布在周邊組織如骨骼肌中，或者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦血管中[Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，105，65(1997)]。每個(gè)受體有著不同的分布狀態(tài)這一事實(shí)說(shuō)明它們的作用也是不一樣的。CRF產(chǎn)生和分泌于視丘下部并促進(jìn)壓力引發(fā)的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放[Recent Prog.Horm.Res.，39，245(1983)]。除了它的內(nèi)分泌作用，CRF還具有大腦中神經(jīng)傳導(dǎo)器或者神經(jīng)調(diào)節(jié)器的功能，能綜合電生理的、自律的和行為的改變以對(duì)壓力作出反應(yīng)[Brain Res.Rev.，15，71(1990)；Pharmacol.Rev.，43，425(1991)]。
根據(jù)以下文獻(xiàn)的報(bào)道，CRF與目前的多種疾病有關(guān)。
據(jù)報(bào)道，CRF在重度抑郁患者腦脊髓液中的濃度比健康人高；CRF-mRNA水平在抑郁患者的視丘下部比健康人高；自殺者大腦皮層中CRF受體較少，對(duì)抑郁患者施用CRF降低了血漿ACTH水平的上升[Journal of Endocrinology，160，1(1999)]；一些有著強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力失調(diào)或妥瑞癥候群的焦慮患者腦脊髓液中CRF水平比健康人的高[Journal of Endocrinology，160，1(1999)]；對(duì)恐慌失調(diào)患者施用CRF降低了血漿ACTH水平的上升[Exp.Clin.Endcrinol.Diabetes，105，65(1997)]；對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦內(nèi)施用CRF發(fā)現(xiàn)了這些動(dòng)物的焦慮行為。此外，CRF過(guò)度表達(dá)的小鼠比正常小鼠更頻繁地產(chǎn)生焦慮行為[Journal of Endocrinology，160，1(1999)]，施用抗焦慮藥物降低了藍(lán)斑中的CRF水平[Exp.Clin.Endcrinol.Diabetes，105，65(1997)]。此外，α-螺旋CRF(9-41)，一種肽CRF拮抗劑，在動(dòng)物模型身上顯示出抗焦慮性能[Brain Res.，509，80(1990)；RegulatoryPeptides，18，37(1987)；J.Neurosci.，14(5)，2579(1994)]；因戒除酒精或致癮藥物如可卡因產(chǎn)生的反常行為受到了肽CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)的抑制[Psychopharmacology，103，227(1991)]。
CRF抑制了大鼠的性行為[Nature，305，232(1983)]；CRF減少了大鼠的睡眠，因而與睡眠紊亂有關(guān)[Pharmacol.Biochem.Behav.，26，699(1987)]；肽CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)抑制大腦損傷或因腦萎縮或NMDA受體激活產(chǎn)生的腦電波干擾[TIPS，17，166(1996)]；CRF引起腦電波并引發(fā)痙攣[Brain Res.，278，332(1983)]；精神分裂癥患者腦脊髓中的CRF水平比健康人要高[Am.J.Psychiatry，144(7)，873(1987)]；阿爾茨海默氏病患者、帕金森病患者和進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥患者大腦皮層中CRF含量較低[Neurology37，905(1987)]；杭廷頓氏癥患者神經(jīng)中樞中CRF較低[Neurology，37，905(1987)；Brain Res.，437，355(1987)]。此外還發(fā)現(xiàn)施用CRF能夠提高大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[Exp.Clin.Endcrinol.Diabetes，105，65(1997)]。
肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化患者的腦脊髓液中CRF含量較低。CRF過(guò)高的小鼠身上也發(fā)現(xiàn)了ACTH的過(guò)度分泌和腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇，這些小鼠有著與庫(kù)欣氏癥候群類(lèi)似的異常，包括肌肉萎縮、禿頭癥、無(wú)毛癥[Endocrinology，130(6)，3378(1992)]；與健康人相比，神經(jīng)性厭食癥患者腦脊髓中的CRF較高，而施用CRF使得他們血漿中ACTH的增加速度放緩；CRF還能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食。[TIPS，17，166(1996)]。此外，肽CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)能改善動(dòng)物模型的壓力性暴食癥[Brain Res.Bull.，17(3)，285(1986)]；CRF還抑制了遺傳性肥胖動(dòng)物的體重增加；有證據(jù)表明肥胖綜合癥與低水平CRF之間存在關(guān)聯(lián)，而血清素重吸收抑制劑引起的厭食和體重下降也有可能通過(guò)CRF的釋放而減輕[TIPS，17，166(1996)]。
CRF集中或從周邊減弱胃收縮和胃排空[Annals of the New YorkAcademy of Sciences，697，233(1993)]。而且肽CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)可以恢復(fù)由于腹部外科手術(shù)引起的胃功能下降[Am.J.Physiol.，262，G616(1992)]；CRF能促進(jìn)胃部碳酸氫根的分泌，從而減少胃酸分泌并抑制冷束縛應(yīng)激性胃潰瘍[Am.J.Physiol.，258，G152(1990)]，同樣，施用CRF也會(huì)增加非束縛應(yīng)激動(dòng)物的潰瘍[Life Sci.，45，907(1989)]；CRF可以抑制小腸的蠕動(dòng)，促進(jìn)大腸的蠕動(dòng)，從而達(dá)到通便的效果。此外，肽CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)對(duì)束縛應(yīng)激導(dǎo)致的胃酸分泌有抑制作用，能減慢胃排空，降低小腸蠕動(dòng)，促進(jìn)大腸蠕動(dòng)[Gastroenterology，95，1510(1988)]；心理壓力會(huì)增加健康人的焦慮或氣體敏感以及結(jié)腸脹氣時(shí)的腹痛，而CRF可以降低不適感的閾值[Gastroenterol.，109，1772(1995)；Neurogastroenterol.Mot.，8，9(1996)]；與健康人相比，通過(guò)施用CRF，腸躁癥患者會(huì)體驗(yàn)到結(jié)腸蠕動(dòng)顯著加快[Gut，42，845(1998)]。
施用CRF可以使血壓升高，心率加快以及體溫上升，而肽CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)能抑制由壓力引起的血壓升高、心率加快和體溫上升[J.Physiol.，460，221(1993)]。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的發(fā)炎部位和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑液內(nèi)，CRF也會(huì)增加[TIPS，17，166(1996)]；CRF激發(fā)肥大細(xì)胞的脫粒，改善血管通透性[Endocrinology，139(1)，403(1998)]；在自體免疫性甲狀腺炎患者體內(nèi)可以檢測(cè)到CRF[Am.J.Pathol.，145，1159(1994)]；對(duì)自體免疫性腦脊髓炎實(shí)驗(yàn)大鼠施用CRF顯著地抑制了疾病癥狀如癱瘓的進(jìn)展[J.Immunol.，158，5751(1997)]；尾加壓素(urocortin)(一種CRF相似物)能增加肢端肥大癥患者垂體腺瘤培養(yǎng)系統(tǒng)中生長(zhǎng)激素的分泌[Endocri.J，44，627(1997)]。還有，CRF通過(guò)白細(xì)胞刺激細(xì)胞激素如白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-2的分泌[J.Neuroimmunol.，23，256(1989)；Neurosci.Lett.，120，151(1990)]；CRF和壓力都能夠抑制T淋巴細(xì)胞增殖和自然殺傷細(xì)胞的活性。肽CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)能夠改進(jìn)由于施用CRF或壓力引起的免疫細(xì)胞功能下降[Endocrinology，128(3)，1329(1991)]，而通過(guò)施用CRF能顯著提高呼吸功能[Eur.J.Pharmacol.，182，405(1990)]。最后，對(duì)于長(zhǎng)期依靠人工呼吸的老年人，發(fā)現(xiàn)施用CRF會(huì)導(dǎo)致呼吸和失眠狀況惡化[Acta Endocrinol.Copenh.，127，200(1992)]。
以上引用的研究結(jié)果表明CRF拮抗劑對(duì)治療或預(yù)防抑郁(depression)和抑郁癥狀(a depressive symptom)，如重度抑郁癥、單次發(fā)作抑郁癥、多次發(fā)作型抑郁癥、憂(yōu)郁導(dǎo)致的虐童、產(chǎn)后抑郁癥、狂躁、焦慮、一般性焦慮失調(diào)、恐慌癥、恐怖癥、強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力紊亂、妥瑞癥候群、孤獨(dú)癥、情感失調(diào)、抑郁癥、躁郁癥、循環(huán)性精神病人格、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、阿爾采默型老年癡呆癥、神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病和杭廷頓氏癥、多發(fā)梗塞癡呆癥、老年癡呆癥、神經(jīng)性厭食癥、暴食癥和其它飲食失調(diào)癥、肥胖、糖尿病、酒精依賴(lài)、對(duì)藥品如可卡因、海洛因或苯二氮泮類(lèi)安眠鎮(zhèn)靜劑的藥物依賴(lài)、毒品或酒精戒除綜合癥、睡眠紊亂、失眠、偏頭痛、壓力導(dǎo)致的頭疼、肌肉收縮引起的頭疼、萎縮性神經(jīng)元損傷、興奮性神經(jīng)元損傷、中風(fēng)、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、多樣硬化、肌肉痙攣、慢性疲勞癥、社會(huì)心理侏儒癥、癲癇癥、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、手痙攣、痙攣性斜頸、頸臂征候群、原發(fā)性青光眼、美尼爾氏病、自主失衡、禿頭癥、神經(jīng)衰弱(如心臟神經(jīng)衰弱、胃神經(jīng)衰弱和膀胱神經(jīng)衰弱)、胃潰瘍、腸躁癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、腹瀉、便秘、手術(shù)后腸梗阻、壓力性胃腸紊亂和神經(jīng)性嘔吐、高血壓、心血管系統(tǒng)疾病如神經(jīng)性心絞痛、心動(dòng)過(guò)速、充血性心力衰竭、過(guò)度換氣綜合征、支氣管哮喘、長(zhǎng)吸式呼吸、嬰兒瘁死綜合癥、發(fā)炎性疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰背痛等)、疼痛、變應(yīng)性病(如異位性皮炎、濕疹、麻疹、牛皮癬等)、陽(yáng)痿(勃起功能障礙)、更年期疾病、受精障礙、不孕癥、癌癥、與HIV感染相關(guān)的免疫功能障礙、壓力導(dǎo)致的免疫功能障礙、出血性壓力、庫(kù)欣氏癥候群、甲狀腺功能障礙、腦脊髓炎、肢端肥大癥、失禁、骨質(zhì)疏松等疾病可能會(huì)有優(yōu)良的效果。已報(bào)道的CRF拮抗劑有將人類(lèi)或其它哺乳動(dòng)物的CRF的氨基酸序列進(jìn)行修飾或部分切除的肽CRF受體拮抗劑，這些拮抗劑顯示了ACTH釋放抑制功能或抗焦慮功能[Science，224，889(1984)；J.Pharmacol.Exp.Ther.，269，564(1994)；Brain Res.Rev.，15，71(1990)]。但是，從藥物動(dòng)力學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)考慮，包括在生物活體內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定性、口服吸收性、生物利用度以及腦內(nèi)傳輸?shù)确矫婵疾?，肽衍生物作為藥品的效用價(jià)值比較低。
以下的非肽CRF拮抗劑已見(jiàn)報(bào)道。
吡唑并三嗪化合物(WO0059907)、吡唑并嘧啶化合物(WO0059908)、咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物(WO0206286，WO0262800)和咪唑并[1，2-a]吡啶化合物(WO9835967，WO02062800)；和[2]苯并咪唑化合物(EP0812831)、咪唑并嘧啶化合物和咪唑并吡啶化合物(EP0994877)、咪唑并[4，5-c]吡唑化合物(WO9910350)、苯并咪唑化合物、咪唑并吡啶化合物、咪唑并噠嗪化合物和咪唑并三嗪化合物(WO0001697)，1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-7-酮化合物和3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮化合物(WO0039127)、咪唑并嘧啶化合物和咪唑并吡啶化合物(WO0144248)以及咪唑化合物(WO02058704)。
然而，這些化合物沒(méi)有一個(gè)在吡唑并[1，5-a]吡啶的3位上有取代氨基和在7位上有取代苯基，沒(méi)有一個(gè)已知化合物顯示CRF拮抗性同時(shí)有吡唑并[1，5-a]吡啶骨架，并且在3位上有取代氨基和在7位上有取代苯基。
以下專(zhuān)利報(bào)道了有吡唑并[1，5-a]吡啶結(jié)構(gòu)的化合物US5457200，US4925849，US5565468 and US5691347。
然而，這些文獻(xiàn)中描述的化合物沒(méi)有一個(gè)提到具有CRF受體拮抗性、抗焦慮性或抗抑郁性。(例如，US5457200中描述的化合物只是提到它們?cè)诒壬ㄖ械氖褂谩S4925849中描述的化合物只是提到它們作為利尿劑和治療高血壓方面的使用。US5565468中提到的化合物只是涉及它們的血管緊縮素II拮抗性和引起血管收縮的行為。US5691347中描述的化合物只是描述了它們?cè)谥委焺?dòng)脈硬化和高膽固醇血癥(hypercholestelemia)方面的應(yīng)用。)而且，當(dāng)比較這些文獻(xiàn)中描述的化合物的結(jié)構(gòu)時(shí)，沒(méi)有一個(gè)化合物的吡唑并[1，5-a]吡啶基團(tuán)在3位有取代氨基以及在7位上有取代苯基。也就是說(shuō)，沒(méi)有一個(gè)化合物是按本發(fā)明所描述的那樣，在吡唑并[1，5-a]吡啶的3位上有取代氨基，且在7位上有取代苯基，而且根本沒(méi)有這些化合物的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，目前非常需要作為藥品的CRF受體拮抗劑，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)作為藥物在臨床上具有優(yōu)良的CRF受體拮抗性而且能夠滿(mǎn)足藥理活性、劑量和藥品安全要求的CRF受體拮抗劑。本發(fā)明的目的就是研究和發(fā)現(xiàn)這些優(yōu)良的CRF受體拮抗劑。
在上述背景下經(jīng)過(guò)大量研究開(kāi)發(fā)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了具有優(yōu)良CRF受體拮抗性的新型吡唑并[1，5-a]吡啶化合物拮抗。
本發(fā)明提供<1>以下通式(I)所表示的化合物，其鹽及其水合物
[其中R1是式-G1z-R1z所表示的基團(tuán)(其中G1z是單鍵、氧或硫，R1z是甲基或乙基))或甲氧基甲基；R5和R6各自獨(dú)立是氫、叔丁氧基羰基或由式-X6b-X7b表示的基團(tuán)(其中X6b是亞甲基，X7b是C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基或四氫呋喃基)；R40、R41和R42中兩個(gè)是C1-6烷氧基，余下一個(gè)是由式-V1a-V2a所表示的基團(tuán)(其中V1a是單鍵、-CO-、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基，V2a是氫、羥基、任選有1-3個(gè)選自以下取代基組B的取代基的C1-6烷基、任選有1-3個(gè)選自以下取代基組B的取代基的C1-6烷氧基，式-N(R3c)R3d所表示的基團(tuán)(其中R3c和R3d各自獨(dú)立是氫或任選有1-3個(gè)選自以下取代基組B的取代基的C1-6烷基)、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基或四氫呋喃基)，其中取代基組B由以下基團(tuán)組成氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基和四氫呋喃基]，<2>根據(jù)<1>的化合物，其鹽及其水合物，其中R1是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基或甲氧基甲基；<3>根據(jù)<1>的化合物，其鹽及其水合物，其中R40和R42各自獨(dú)立是C1-6烷氧基，R41是以下式所表示的基團(tuán)
(其中R44和R45各自獨(dú)立是氫、甲基或乙基；R43是任選被1-3個(gè)選自下述取代基組B的取代基所取代的C1-6烷基，取代基組B由氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基和四氫呋喃基組成)；<4>以下通式所表示的化合物，其鹽或者水合物 [其中R5t和R6t各自獨(dú)立是環(huán)丙基甲基、(4-四氫吡喃基)甲基、(3-四氫呋喃基)甲基或(2-四氫呋喃基)甲基；R1t是甲氧基、甲硫基、甲基、乙基或甲氧基甲基；R43t是C1-6烷基]；<5>根據(jù)<4>的化合物，其鹽及其水合物，其中R43t是甲基；<6>根據(jù)<4>的化合物，其鹽及其水合物，其中R1t是甲氧基、甲硫基或乙基；<7>根據(jù)<4>的化合物，其鹽及其水合物，其中R5t是環(huán)丙基甲基或(4-四氫吡喃基)甲基；<8>根據(jù)<4>的化合物，其鹽及其水合物，其中R5t是(4-四氫吡喃基)甲基；<9>根據(jù)<4>的化合物，其鹽及其水合物，其中R5t是(4-四氫吡喃基)甲基，R6t是環(huán)丙基甲基；
<10>根據(jù)<1>的化合物，其鹽及其水合物，其中該化合物是N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺，N-環(huán)丙基甲基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺或者N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺；<11>根據(jù)<1>的化合物，其鹽及其水合物，其中該化合物是N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺；<12>下式表示的化合物(不包括(i)4-(羥基甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸和(ii)4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸)，其鹽及其水合物 [其中R48是氫、任選被1-3個(gè)選自以下取代基組B中的取代基的C1-6烷基、任選被1-3個(gè)選自以下取代基組B中的取代基的芐基，2-四氫吡喃基或由下式表示的基團(tuán) (其中R51，R52和R53各自獨(dú)立是C1-6烷基或苯基)；R46和R47各自獨(dú)立是C1-6烷基；V1c是C1-6亞烷基；M是下式所表示的基團(tuán) (其中R9a和R9b各自獨(dú)立是氫或C1-6烷基，R9a和R9b可以鍵合在一起形成1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或2，3-二甲基-丁烷-2，3位基)，或下式所表示的基團(tuán) (其中R9c，R9d和R9e各自獨(dú)立是C1-6烷基)；取代基組B由以下基團(tuán)組成氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基和四氫呋喃基]，<13>根據(jù)<12>的化合物，其鹽及其水合物，其中R46和R47是甲基，V1c是亞甲基；<14>根據(jù)<12>的化合物，其鹽及其水合物，其中R46和R47是甲基，V1c是亞甲基，R48是甲基；<15>一種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑，它包含根據(jù)<1>的化合物或其鹽；<16>一種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)1受體拮抗劑，它包含根據(jù)<1>的化合物或其鹽；<17>包含根據(jù)<1>的化合物或其鹽用于治療或預(yù)防與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)相關(guān)疾病的制劑；<18>包含根據(jù)<1>的化合物或其鹽用于治療或預(yù)防抑郁、抑郁癥狀、躁狂、焦慮、一般性焦慮失調(diào)、恐慌癥、恐怖癥、強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力紊亂、妥瑞癥候群、孤獨(dú)癥、情感失調(diào)、抑郁癥、躁郁癥、循環(huán)性精神病人格或精神分裂癥的制劑；<19>包含根據(jù)<1>的化合物或其鹽用于治療或預(yù)防胃潰瘍、腸躁癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、腹瀉、便秘、手術(shù)后腸梗阻、與壓力有關(guān)的胃腸紊亂或者神經(jīng)性嘔吐的制劑；<20>施用根據(jù)<1>的化合物或其鹽治療或預(yù)防與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)相關(guān)疾病的方法；<21>施用根據(jù)<1>的化合物或其鹽治療或預(yù)防抑郁、抑郁癥狀、躁狂、焦慮、一般性焦慮失調(diào)、恐慌癥、恐怖癥、強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力紊亂、妥瑞癥候群、孤獨(dú)癥、情感失調(diào)、抑郁癥、躁郁癥、循環(huán)性精神病人格或精神分裂癥的方法；<22>施用根據(jù)<1>的化合物或其鹽治療或預(yù)防胃潰瘍、腸躁癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、腹瀉、便秘、手術(shù)后腸梗阻、與壓力有關(guān)的胃腸紊亂或者神經(jīng)性嘔吐的方法；<23>根據(jù)<1>的化合物、其鹽及其水合物在制備藥物中的用途；<24>根據(jù)<1>的化合物、其鹽及其水合物在制造通過(guò)抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體可有效治療或預(yù)防疾病的制劑中的用途。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本說(shuō)明書(shū)中的所有符號(hào)和術(shù)語(yǔ)將在此定義并對(duì)本發(fā)明做更加詳細(xì)的描述。
方便起見(jiàn)，本說(shuō)明書(shū)中化合物的結(jié)構(gòu)式表示的是某個(gè)特定的異構(gòu)體，但本發(fā)明并不局限于這些特定異構(gòu)體，而是包含了所有的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，包括幾何異構(gòu)體、不對(duì)稱(chēng)碳導(dǎo)致的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變體，可以使用化合物的結(jié)構(gòu)所隱含的任何異構(gòu)體或混合異構(gòu)體。本發(fā)明中的化合物包括分子中有不對(duì)稱(chēng)碳并具有光學(xué)活性或外消旋體，所有這些化合物都不受限制地包括在本發(fā)明中。本發(fā)明中的化合物可以是晶體或非晶體；對(duì)化合物晶體的多晶型現(xiàn)象沒(méi)有限制，任何晶型都可單獨(dú)使用或混合使用；本發(fā)明中的化合物還包括它們的無(wú)水物、水合物和它們的混合物。本發(fā)明中的化合物在活的有機(jī)體內(nèi)降解產(chǎn)生的代謝物也在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)″CRF受體拮抗劑″指的是一種能夠降低CRF受體活性的物質(zhì)。這些物質(zhì)還包括那些能夠減弱或抑制CRF生理活性的物質(zhì)。
本說(shuō)明書(shū)所述的“與CRF有關(guān)的疾病”或者“與CRF受體有關(guān)的疾病”有抑郁和抑郁癥狀(重度抑郁癥、單次發(fā)作抑郁癥、多次發(fā)作型抑郁癥、憂(yōu)郁導(dǎo)致的虐童、產(chǎn)后抑郁癥等)、躁狂、焦慮、一般性焦慮失調(diào)、恐慌癥、恐怖癥、強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力紊亂、妥瑞癥候群、孤獨(dú)癥、情感失調(diào)、抑郁癥、躁郁癥、循環(huán)性精神病人格、精神分裂癥、胃潰瘍、腸躁癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、腹瀉、便秘、手術(shù)后腸梗阻、與壓力有關(guān)的胃腸紊亂、神經(jīng)性嘔吐、阿爾茨海默氏病、阿爾采默型老年癡呆癥、神經(jīng)變性疾病、多發(fā)梗塞癡呆癥、老年癡呆癥、神經(jīng)性厭食癥、飲食失調(diào)癥、肥胖、糖尿病、酒精依賴(lài)、藥物依賴(lài)、戒毒綜合癥、戒酒綜合癥、睡眠紊亂、失眠、偏頭痛、壓力導(dǎo)致的頭疼、肌肉收縮引起的頭疼、萎縮性神經(jīng)元損傷、興奮性神經(jīng)元損傷、中風(fēng)、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、多樣硬化、肌肉痙攣、慢性疲勞綜合癥、社會(huì)心理侏儒癥、癲癇癥、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、手痙攣、痙攣性斜頸、頸臂征候群、原發(fā)性青光眼、美尼爾氏病、自主失衡、禿頭癥、神經(jīng)衰弱、高血壓、心血管系統(tǒng)疾病、心動(dòng)過(guò)速、充血性心力衰竭、過(guò)度換氣綜合征、支氣管哮喘、長(zhǎng)吸式呼吸、嬰兒瘁死綜合癥、發(fā)炎性疾病、疼痛、變應(yīng)性病、陽(yáng)痿、更年期疾病、受精障礙、不孕癥、癌癥、與HIV感染相關(guān)的免疫功能障礙、壓力導(dǎo)致的免疫障礙、出血應(yīng)激、庫(kù)欣氏癥候群、甲狀腺功能障礙、腦脊髓炎、肢端肥大癥、失禁、骨質(zhì)疏松癥，等等。本發(fā)明涉及的化合物對(duì)上述疾病的治療或預(yù)防均有效。
本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退化疾病”指的是急性退化疾病或慢性變性疾病，具體包括諸如蛛網(wǎng)膜下出血、急性腦血管疾病等以及阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、脊髓小腦退化癥等神經(jīng)方面的疾病。本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)″飲食失調(diào)癥″是指暴食癥、食物恐怖癥等等。本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)“心血管系統(tǒng)疾病”是指神經(jīng)性心絞痛等等。本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)“發(fā)炎性疾病”指的是如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰背痛等疾病?！白儜?yīng)性病”指異位性皮炎、濕疹、麻疹、牛皮癬等疾病。
本說(shuō)明書(shū)中“n-”表示“正”，“sec-”表示“仲”，“tert-”和“t-”都表示“叔”。
R1是式-G1z-R1z所表示的基團(tuán)(其中G1z是單鍵、氧或硫，R1z是甲基或乙基)或甲氧基甲基，優(yōu)選是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基和甲氧基甲基，更優(yōu)選的是乙基、甲氧基和甲硫基，最優(yōu)選的是乙基。
R5和R6各自獨(dú)立是氫、t-丁氧基羰基或式-X6b-X7b所表示的基團(tuán)(其中X6b是亞甲基；X7b是C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基或四氫呋喃基)。優(yōu)選R5和R6各自獨(dú)立是n-丙基、n-丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基或四氫呋喃基甲基。更優(yōu)選R5和R6各自獨(dú)立是環(huán)丙基甲基、4-四氫吡喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基或2-四氫呋喃基甲基。進(jìn)一步優(yōu)選R5是環(huán)丙基甲基或4-四氫吡喃基甲基，最優(yōu)選R5是環(huán)丙基甲基而R6是4-四氫吡喃基甲基。
R40、R41和R42中有兩個(gè)是C1-6烷氧基，剩下一個(gè)是式-V1a-V2a所表示的基團(tuán)(其中V1a是單鍵、-CO-、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；V2a是氫、羥基、任選被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基取代的C1-6烷基，任選被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基取代的C1-6烷氧基，式-N(R3c)R3d所示的基團(tuán)(其中R3c和R3d各自獨(dú)立是氫或任選被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基取代的C1-6烷基)、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基或四氫呋喃基)。
優(yōu)選R40、R41和R42中有兩個(gè)是甲氧基。更優(yōu)選R40和R42是甲氧基。
R43是任選被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基取代的C1-6烷基。優(yōu)選R43是任選被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基取代的甲基或者任選被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基取代的乙基，更優(yōu)選是任選被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基取代的甲基，最優(yōu)選是甲基。
R44和R45各自獨(dú)立是氫、甲基或乙基。優(yōu)選R44和R45各自獨(dú)立是氫或甲基，更優(yōu)選R44和R45都是氫。
R1t是甲氧基、甲硫基、甲基、乙基或甲氧基甲基。優(yōu)選R1t是甲氧基、甲硫基或乙基，更優(yōu)選是乙基。
R46和R47各自是C1-6烷基。優(yōu)選R46和R47都是甲基。
V1c是C1-6亞烷基。優(yōu)選V1c是亞甲基。
M是下式所表示的基團(tuán) (其中R9a和R9b各自獨(dú)立是氫或C1-6烷基，或者R9a和R9b鍵合在一起形成1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或2，3-二甲基-丁烷-2，3位基)，或是下式表示的基團(tuán) (其中R9c，R9d和R9e各自獨(dú)立是C1-6烷基)。
優(yōu)選M是下式表示的基團(tuán) 或 更優(yōu)選M是下式表示的基團(tuán) 本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“吡咯烷基”指從吡咯烷上去掉一個(gè)氫原子后的單價(jià)取代基，具體而言有1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基。
本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“哌嗪基”指從哌嗪上去掉一個(gè)氫原子后的單價(jià)取代基，具體而言有1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基或4-哌嗪基。
本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“哌啶基”指從哌啶上去掉一個(gè)氫原子后的單價(jià)取代基，具體而言有1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。
本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“嗎啉基”指從嗎啉上去掉一個(gè)氫原子后的單價(jià)取代基，具體而言有2-嗎啉基、3-嗎啉基或4-嗎啉基。
本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“四氫吡喃基”指的是從四氫吡喃上去掉一個(gè)氫原子后的單價(jià)取代基，具體而言有四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-4-基。優(yōu)選是四氫吡喃-4-基，由下式表示 本說(shuō)明書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“四氫呋喃基”指的是從四氫呋喃上去掉一個(gè)氫原子后的單價(jià)取代基，具體而言有四氫呋喃-2-基或者四氫呋喃-3-基。優(yōu)選是四氫呋喃-3-基，由下式表示 本說(shuō)明書(shū)中的(4-四氫吡喃基)甲基指被上述四氫吡喃-4-基所取代的甲基。
本說(shuō)明書(shū)中的(2-四氫呋喃基)甲基指被上述四氫呋喃-2-基所取代的甲基。
本說(shuō)明書(shū)中的(3-四氫呋喃基)甲基指被上述四氫呋喃-3-基所取代的甲基。
本說(shuō)明書(shū)中的鹵素指氟、氯、溴、碘等等，優(yōu)選是氟、氯或溴。
本說(shuō)明書(shū)中的C1-6烷基指有1到6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基、n-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等等，更優(yōu)選是甲基、乙基、n-丙基、異丙基或叔丁基，最優(yōu)選的是甲基、乙基或異丙基。
本說(shuō)明書(shū)中的C2-6烯基指的有2到6個(gè)碳的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選例子有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基和1，6-己二烯基。
本說(shuō)明書(shū)中的C2-6炔基指有2到6個(gè)碳的炔基，優(yōu)選例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基和1，6-己二炔基。
本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“C1-6亞烷基”指的是從前述的“C1-6烷基”上去掉另一個(gè)氫原子后的二價(jià)基團(tuán)，具體例子有亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、亞丙基、乙基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，3-亞丙基、1-甲基-1，3-亞丙基、1-乙基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、1，1-二甲基-1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基，優(yōu)選亞甲基和1，2-亞乙基，更優(yōu)選亞甲基。
本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“C2-6亞烯基”指的是從前述的“C2-6烯基”上除去另一個(gè)氫原子后的二價(jià)基團(tuán)，具體例子有亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基和亞己烯基，優(yōu)選是亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基，更優(yōu)選的是亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基，最優(yōu)選的是1，2-亞乙烯基和1，3-亞丙烯基。
本說(shuō)明中使用的術(shù)語(yǔ)“C2-6亞炔基”指的是從上述“C2-6炔基”上除去一個(gè)氫原子后得到的單價(jià)基團(tuán)，具體例子包括亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基和亞己炔基，優(yōu)選亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基，更優(yōu)選亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基，進(jìn)一步優(yōu)選亞乙炔基和亞丙炔基更，最優(yōu)選亞乙炔基。
本說(shuō)明書(shū)中的C3-8環(huán)烷基指有3到8個(gè)碳的環(huán)狀脂族烴，具體例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基，更優(yōu)選環(huán)丙基。
本說(shuō)明書(shū)中的C1-6烷氧基指與前述的“C1-6烷基”鍵合在一起的氧，具體例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、仲丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基烷氧基和己氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，更優(yōu)選甲氧基。
本說(shuō)明書(shū)中的慣用語(yǔ)“任選被取代”指可以被1-3個(gè)選自以上取代基組B的取代基所取代或者是不取代。
本說(shuō)明書(shū)中的慣用語(yǔ)“一種化合物...，其鹽及其水合物”指(i)化合物(I)，(ii)化合物(I)的鹽，(iii)化合物(I)的水合物或者(iv)化合物(I)的鹽的水合物，優(yōu)選是(i)化合物(I)或者(ii)化合物(I)的鹽，更優(yōu)選的是化合物(I)的鹽。
本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“水合物”指化合物與水結(jié)合的狀態(tài)或者化合物的鹽與水結(jié)合的狀態(tài)。水合物優(yōu)選情況是由適當(dāng)比例的0.1到8分子的水和1個(gè)分子的化合物或該化合物的鹽形成的，更優(yōu)選的情況是由適當(dāng)比例的0.3到3分子的水和1個(gè)分子的化合物或該化合物的鹽形成的。
本發(fā)明中的化合物(I)的鹽沒(méi)有特別的限制，只要它們是和本發(fā)明的化合物形成的鹽，例如，可以是和無(wú)機(jī)酸形成的鹽，與有機(jī)酸形成的鹽，以及和酸性氨基酸形成的鹽，其中優(yōu)選藥理學(xué)可接受的鹽。酸可按適當(dāng)?shù)谋壤?.1-5分子對(duì)1分子化合物形成鹽。
與無(wú)機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等等，與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子有乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽、甲苯磺酸(對(duì)甲苯磺酸)鹽等等。
與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子有天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽等。
本發(fā)明中化合物(I)的鹽的優(yōu)選例子有與鹽酸、硫酸、苯磺酸、乙基磺酸、甲基磺酸、甲苯磺酸或氫溴酸形成的鹽，其中更優(yōu)選的是甲苯磺酸鹽。
下式所示的化合物(不包括(i)4-(羥甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸和(ii)4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸)，它的鹽及其水合物是合成本發(fā)明中化合物(I)的非常有用的中間體。
[其中R48是氫，任選被1-33個(gè)選自以下取代基組B的取代基取代的C1-6烷基，任選被1-3個(gè)選自以下取代基組B的取代基取代的芐基，2-四氫吡喃基或下式表示的基團(tuán) (其中R51，R52和R53各自獨(dú)立是C1-6烷基或苯基)；R46和R47各自獨(dú)立是C1-6烷基；V1c是C1-6亞烷基；M是下式表示的基團(tuán) (其中R9a和R9b各自獨(dú)立是氫或C1-6烷基，或者R9a和R9b鍵合在一起形成1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或2，3-二甲基-丁烷-2，3-二基)，或由以下式所表示的基團(tuán)
(其中R9c、R9d和R9e各自獨(dú)立是C1-6烷基)，其中取代基組B由以下基團(tuán)構(gòu)成氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基和四氫呋喃基]。
以下化合物，它的鹽及其水合物是合成本發(fā)明中化合物(I)的非常有用的中間體。
基于化合物(I)的化合物，其中-NR5R6是 或 [2]基于化合物(I)的化合物，其中V2a是由以下式所表示的基團(tuán) (其中R51，R52和R53各自獨(dú)立是C1-6烷基或苯基)，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> 現(xiàn)在將描述式(I)所示化合物的代表性合成路線。下述合成路線中，R1，R5，R6，R9a，R9b，R9c，R9d，R9e，R43，R44，R45，R46，R47，R48和M與前述的定義完全一致，X是鹵素(如氟，氯，溴，碘)，Ar是可以有1-3個(gè)如式-V1a-V2a所表示的取代基的苯基，(這里V1a和V2a分別與上述定義相同)，R1c和R1d獨(dú)立是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C3-8環(huán)烷基(這些基團(tuán)都可以被取代)，Rca是可取代的C1-6烷基或芐基，X’是溴，碘或氫，A是亞硝基或硝基，ProtN表示氨基保護(hù)基團(tuán)，ProtO表示羥基保護(hù)基團(tuán)，B是Ar或X[其中Ar和X與前述定義相同]，Lev是像X這樣的離去基團(tuán)[其中X與前述定義相同]或磺酸酯基(如對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)，R11a，R11b，R11c和R11d各自是C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，R11b和R11c任選鍵合在一起形成一個(gè)四元到八元環(huán)，這些四到八元環(huán)作為取代基可在環(huán)上包含多個(gè)N、O或S原子，n是1-6的整數(shù)。術(shù)語(yǔ)“室溫”指10到40℃之間的溫度。
合成路線1 步驟1-A式(1)所示的2-鹵代吡啶衍生物和乙炔衍生物在鈀催化劑、碘化亞銅和一種堿存在下反應(yīng)，，可以在溶劑中反應(yīng)也可不用溶劑，溫度范圍為0℃到250℃，，得到乙炔衍生物(2)。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲苯、二甲苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、n-丁醇、乙醇、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮和水，它們可以單獨(dú)使用或者作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、氟化銫、氟化鉀、碳酸氫鈉、三乙基胺和二乙基胺。這些堿也可作為溶劑使用。具體的鈀或鎳催化劑取決于起始原料和溶劑等，并沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)/三苯基膦、氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)/三叔丁基膦、二氯[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(0)、[1，2-二(二苯基膦)乙烷]二氯化鎳(II)和[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯化鎳(II)。鈀催化劑的優(yōu)選用量是0.001到0.2當(dāng)量，，乙炔衍生物的優(yōu)選用量為1到20當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到20當(dāng)量或作為溶劑使用。
步驟1-B式(2)表示的乙炔衍生物可以和N-氨化劑(例如羥基氨O(jiān)-磺酸酯或O-均三甲苯磺酰羥基胺)在-50℃到40℃反應(yīng)，可以有溶劑也可沒(méi)有溶劑，得到N-氨基吡啶鎓鹽，該鎓鹽可經(jīng)過(guò)濾器或類(lèi)似物分離出來(lái)，也可直接用于反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃到250℃，可以有堿存在，也可沒(méi)有堿存在，得到式(3)所示的環(huán)狀化合物。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲苯、二甲苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、n-丁醇、乙醇、甲醇和1-甲基-2-吡咯烷酮，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、溶劑等，沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、氟化銫、氟化鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。這里，N-氨化劑的優(yōu)選用量為1到3當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量是1到5當(dāng)量。
合成路線2 步驟2-A式(4)所示的2-吡啶基乙酸酯和羥基氨-O-磺酸酯(5)可在堿存在下或沒(méi)有堿存在時(shí)在某種溶劑中發(fā)生反應(yīng)，得到式(6)表示的2-羥基吡唑并[1，5-a]吡啶。反應(yīng)溫度一般是0℃到100℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選丙酮、乙酸、甲醇、乙醇和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。羥基氨-O-磺酸酯的優(yōu)選用量為0.1-2當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1-3當(dāng)量。
步驟2-B式(6)所示的2-羥基吡唑并[1，5-a]吡啶和烷基化劑可在溶劑中或不用溶劑反應(yīng)，，可以有堿存在，也可沒(méi)有堿存在，得到式(7)所示的衍生物。反應(yīng)溫度一般是0℃-100℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選丙酮、甲醇、乙醇和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑。烷基化劑可以是二甲基硫酸、二乙基硫酸、鹵代烷、重氮甲烷和三甲基甲硅烷基重氮甲烷。所用堿取決于起始原料和溶劑等，并無(wú)特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、氟化銫、氟化鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。烷基化試劑優(yōu)選用量為1到3當(dāng)量，堿則是1到15當(dāng)量。
合成路線3 步驟3-A吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(合成路線1中的化合物(3)或合成路線2中的化合物(7)等)和烷基鋰試劑(例正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等)可在惰性溶劑中反應(yīng)，再與鹵代試劑反應(yīng)，得到式(9)所示在7位上引入一個(gè)鹵原子的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反應(yīng)溫度一般是-100℃到40℃。選用的鹵代試劑取決于起始原料、溶劑等，沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選溴、碘、N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺、六氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二碘乙烷等等。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選正己烷、正戊烷、四氫呋喃和乙醚，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。烷基鋰試劑優(yōu)選用量為1-2當(dāng)量，鹵代試劑的優(yōu)選用量為1-3當(dāng)量。
步驟3-B式(9)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和硝化劑在溶劑中或不用溶劑發(fā)生反應(yīng)，得到式(10)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反應(yīng)溫度一般是-70℃到200℃。所用的硝化劑取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三水合硝酸銅、硝酸、發(fā)煙硝酸、硝酸鈉、四氟硼酸硝、硝酸銨等等。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選乙酸酐、乙酸、硫酸、三氟乙酸酐、三氟乙酸、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。硝化劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
另外，吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(9)和亞硝基化劑如亞硝酸鈉也可在溶劑中或不用溶劑發(fā)生反應(yīng)，得到式(10)所表示的3-亞硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反應(yīng)溫度一般是-40℃到100℃。亞硝化試劑劑取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯等等。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選乙酸酐、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟乙酸酐、三氟乙酸、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、水和乙醇，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。亞硝化劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
步驟3-C式(10)所示的硝基衍生物或亞硝基衍生物和金屬(粉末)可以在溶劑中或不用溶劑，在酸存在下或沒(méi)有酸時(shí)發(fā)生反應(yīng)，得到還原化合物3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(11)。反應(yīng)溫度一般是-10℃到150℃。金屬(粉末)取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選鋅、鐵、氯化亞錫(II)、氯化鎳(II)等等。所用的酸取決于起始原料、溶劑等，并沒(méi)有特別的限制，只要其對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選乙酸、鹽酸、硫酸等等。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丁醇、水等等，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。金屬(粉末)的優(yōu)選用量為1到10當(dāng)量。
另外，式(10)所示的硝基衍生物或亞硝基衍生物可在氫氣氛圍和惰性溶劑中使用金屬催化劑如Pd-C進(jìn)行加氫反應(yīng)，反應(yīng)可以有酸存在，也可以沒(méi)有酸存在，，得到還原化合物3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(11)。氫氣壓力一般是1到100個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度一般是0℃到200℃。酸和金屬催化劑因起始原料、溶劑等而異，沒(méi)有特別限制，只要它們對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用。優(yōu)選酸包括乙酸、三氟乙酸和鹽酸，優(yōu)選金屬催化劑有Pd-C、PtO2、Pt-C和Raney-Ni。不同溶劑的選用取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。在此反應(yīng)中，也可以通過(guò)經(jīng)反應(yīng)制備的氫氣，如在金屬催化劑存在下于溶劑如甲醇中加熱甲酸胺等得到的氫氣，用于合成3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(11)。金屬催化劑優(yōu)選用量為5-100wt％。
步驟3-D式(11)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物和氨基保護(hù)劑(例如二叔丁基焦碳酸酯)可發(fā)生反應(yīng)得到3位氨基被氨基甲酸酯(如叔丁氧基羰基)保護(hù)的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12)。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，也可不用溶劑，可以有堿存在，也可沒(méi)有堿。反應(yīng)溫度一般是-70℃到150℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和N，N-二甲基甲酰胺，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、4-(二甲基氨基)吡啶和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。優(yōu)選保護(hù)基團(tuán)(本路線中的“ProtN”)有叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等等，這里3位上的氨基在反應(yīng)條件下通過(guò)使用對(duì)保護(hù)基團(tuán)合適的試劑和溶劑得到了保護(hù)。氨基保護(hù)劑的優(yōu)選用量為1到3當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到5當(dāng)量。
合成路線4
步驟4-A式(13)所示的1-氨基吡啶鎓鹽衍生物和式(14)所示的1，1-雙(烷硫基)-2-硝基亞乙基衍生物可以在堿存在下或沒(méi)有堿時(shí)，在溶劑中或不用溶劑，發(fā)生反應(yīng)得到式(15)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(參考文獻(xiàn)Heterocycles，1977，6，379)。反應(yīng)溫度一般是0℃到200℃。所用溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選乙醇、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、4-(二甲基氨基)吡啶、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉等等。1，1-雙(烷硫基)-2-硝基亞乙基衍生物的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量是1到5當(dāng)量。
步驟4-B式(15)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線3中的步驟3-C反應(yīng)，得到3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(16)。
步驟4-C式(16)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以按以上合成路線3的步驟3-D反應(yīng)，得到氨基被保護(hù)的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(17)。
步驟4-D式(17)所示的氨基被保護(hù)的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按以上合成路線3的步驟3-A反應(yīng)，得到在7位上引入鹵原子的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12’)。
合成路線5
步驟5-A氨基用ProtN保護(hù)的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12)可與烷基化劑反應(yīng)(例如，可以是取代的鹵代烷基或類(lèi)似物)得到式(18)所示的氨基取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，也可以沒(méi)有溶劑，可以有堿存在也可以沒(méi)有堿存在。反應(yīng)溫度一般是-70℃到200℃之間。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要其對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、等等。烷基化劑優(yōu)選用量為1-3當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量是1-5當(dāng)量。
步驟5-B式(18)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到脫保護(hù)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(19)。反應(yīng)可以在脫保護(hù)試劑存在下進(jìn)行，也可以不用脫保護(hù)試劑。反應(yīng)溫度一般是-70℃到200℃之間。所用脫保護(hù)試劑取決于起始原料、溶劑等，并沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三甲基碘硅烷、三氯化鋁、三氟甲磺?；谆坠柰榈鹊取．?dāng)使用叔丁氧基羰基(Boc)以外的基團(tuán)作為保護(hù)基團(tuán)時(shí)(如Fmoc、Troc等)，脫保護(hù)反應(yīng)要使用與保護(hù)基相合適的試劑。反應(yīng)可以有溶劑，也可以沒(méi)有溶劑；如果在溶劑中反應(yīng)，選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用。優(yōu)選溶劑有乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷、苯酚、苯甲醚和苯硫酚，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。脫保護(hù)試劑優(yōu)選用量為1到30當(dāng)量。
步驟5-C式(19)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和羰基衍生物(如二乙基酮)、醛衍生物(如丙醛)或羰基的等同物(如((1-乙氧基環(huán)丙基)氧)三甲基甲硅烷或乙縮醛保護(hù)的取代物)在還原劑存在下反應(yīng)，得到式(20)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反應(yīng)溫度一般是-10℃到150℃。反應(yīng)可在酸存在下進(jìn)行，也可不用酸，可以有溶劑存在，也可不用溶劑，可以有無(wú)機(jī)鹽存在，也可不用無(wú)機(jī)鹽。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醇、甲醇和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。酸、無(wú)機(jī)鹽和還原劑取決于起始原料和溶劑等因素，并無(wú)特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可。優(yōu)選的酸有乙酸、硫酸等等，優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽有硫酸鈉等等，優(yōu)選還原劑有三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等等。羰基和醛衍生物(包括等同物)的優(yōu)選用量為1到20當(dāng)量，還原劑的優(yōu)選用量是1到5當(dāng)量，無(wú)機(jī)鹽的優(yōu)選用量為1到30當(dāng)量。
另外，吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(19)和?；噭┛稍趬A存在下或沒(méi)有堿時(shí)發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)可以有溶劑，也可不用溶劑，得到氨基?；倪吝虿1，5-a]吡啶衍生物(20)。反應(yīng)溫度一般是-20℃到150℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、乙醇、甲醇和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要其對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、4-(二甲基氨基)吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等等。?；噭┑膬?yōu)選用量為1到3當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到20當(dāng)量。
步驟5-D式(11)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和羰基衍生物(如二乙基酮)或醛衍生物(如丙醛)在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下反應(yīng)，得到式(19)或式(20)所表示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物?；诜磻?yīng)中羰基衍生物或醛衍生物的摩爾數(shù)以及反應(yīng)時(shí)間不同，可能得到式(19)所示的單取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或者式(20)所示的二取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反應(yīng)可以有酸存在，也可沒(méi)有酸存在，可以有溶劑，也可沒(méi)有溶劑，可以有無(wú)機(jī)鹽存在，也可沒(méi)有無(wú)機(jī)鹽存在，反應(yīng)溫度一般是-10℃到150℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。酸、無(wú)機(jī)鹽、還原劑取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要它們對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選的酸有乙酸、硫酸等等，優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽有硫酸鈉等等，優(yōu)選的還原劑有三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等等。羰基或醛衍生物的優(yōu)選用量為1到20當(dāng)量，還原劑的優(yōu)選用量為1到5當(dāng)量，無(wú)機(jī)鹽的優(yōu)選用量為1到30當(dāng)量。
步驟5-E式(20)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和金屬芳基試劑或金屬雜芳基試劑以及過(guò)渡金屬催化劑反應(yīng)，在堿存在下或沒(méi)有堿，在溶劑中反應(yīng)或不用溶劑，得到7位被芳基或雜芳基取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(I)。反應(yīng)溫度一般是0℃到200℃。常用的試劑和催化劑的組合包括芳基硼酸化合物/鈀催化劑(Suzuki reaction；N.Miyaura，A.Suzuki，Chemical Reviews 1995，95，2457)，芳基三烷基錫化合物/鈀催化劑(Stille reaction；T.N.Mitchell，Synthesis 1992，803)，芳基鋅化合物/鈀催化劑和芳基格氏化合物/鎳催化劑。具體的鈀和鎳催化劑取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要它們對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II)/三苯基膦、氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)/三叔丁基膦、二氯[1，1’-雙(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(0)、[1，2-雙(二苯基膦)乙烷]二氯化鎳(II)、[1，3-雙(二苯基膦)丙烷]二氯化鎳(II)等等。所用溶劑因起始原料、試劑等而異，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、正丁醇、乙醇、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮和水、可單獨(dú)使用或者作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、溶劑等，只要不抑制反應(yīng)即可，并無(wú)特別的限制，優(yōu)選的有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋇、氟化銫、氟化鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等等。金屬芳基試劑或金屬雜芳基試劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量，過(guò)渡金屬催化劑的優(yōu)選用量為0.001到0.2當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到5當(dāng)量。
合成路線6 步驟6-A式(12)所示的3位氨基被保護(hù)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以按上述合成路線5的步驟5-E反應(yīng)，得到7位上引入Ar基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(21)。
步驟6-B式(21)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線5的步驟5-A反應(yīng)，得到式(22)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。
步驟6-C式(21)或(22)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線5的步驟5-B反應(yīng)，分別得到脫保護(hù)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(23)或(24)。
步驟6-D式(23)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線5的步驟5-D反應(yīng)，取決于不同的反應(yīng)條件等因素，得到式(24)或(I)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。
步驟6-E式(24)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線5的步驟5-C反應(yīng)，得到式(I)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。
合成路線7 步驟7-A式(10’)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或3-亞硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線5的步驟5-E反應(yīng)，得到7位上被Ar基取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(25)。
步驟7-B式(25)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或3-亞硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線3的步驟3-C反應(yīng)，得到還原的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(26)。
步驟7-C式(26)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或3-亞硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路線3的步驟3-D反應(yīng)，得到3位氨基被保護(hù)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(21)。
合成路線8 步驟8-A式(27)所示的羧酸衍生物和疊氮試劑(如二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)或疊氮化鈉)可在溶劑中或沒(méi)有溶劑，在堿的存在下或沒(méi)有堿，溫度為-70℃到250℃時(shí)發(fā)生反應(yīng)，得到疊氮酸衍生物，該衍生物進(jìn)一步在40℃到250℃加熱，發(fā)生重排反應(yīng)如Curtius重排，得到異氰酸酯，接著和叔丁醇或類(lèi)似化合物反應(yīng)，得到氨基甲酸酯基團(tuán)如叔丁氧基羰基(Boc)保護(hù)的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12)或(21)。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲苯、二甲苯、二苯基醚、叔丁醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、4-(二甲基氨基)吡啶、吡啶等等。另一方法是，前述的疊氮酸衍生物可以通過(guò)，將羧酸衍生物(27)轉(zhuǎn)化為酸性氯化物或混合的酸酐，然后它再和疊氮試劑反應(yīng)(例如疊氮化鈉、疊氮三甲基甲硅烷等)來(lái)合成。另外一個(gè)方法是，目標(biāo)化合物(12)或(21)可以通過(guò)Hofmann重排或Schmidt重排得到。疊氮試劑的優(yōu)選用量為1到3當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到5當(dāng)量，叔丁醇的優(yōu)選用量為1到50當(dāng)量或者作為溶劑使用。
合成路線9 步驟9-A式(Is)所示的硫醚衍生物可以被氧化劑如m-氯過(guò)苯甲酸氧化得到亞砜衍生物(Is1)，反應(yīng)可以有溶劑，也可以沒(méi)有溶劑。反應(yīng)溫度一般是-70℃到150℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選丙酮、乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、氯仿、甲苯、硝基甲烷、甲醇、乙醇和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用的氧化劑有m-氯過(guò)苯甲酸、三氟過(guò)乙酸、雙(三甲基甲硅烷基)過(guò)酸、高碘酸鈉、四氧化二氮、硝酸-硫酸混合物、鉻酸等等。氧化劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
步驟9-B亞砜衍生物(Is1)可以被m-氯過(guò)苯甲酸等氧化劑所氧化，可以有溶劑也可沒(méi)有溶劑，得到砜衍生物(Is2)。反應(yīng)溫度一般是-70℃到150℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選丙酮、乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用氧化劑可以是m-氯過(guò)苯甲酸、鉻酸、四氧化鋨、高錳酸鉀等等，氧化劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
合成路線10 步驟10-A式(Med-1)所示的芐基醇衍生物和可作為羥基保護(hù)基團(tuán)的取代基引入試劑(如硅烷化試劑或可被取代的烷基化劑)可以在溶劑中或沒(méi)有溶劑，在堿的存在下或沒(méi)有堿，發(fā)生反應(yīng)得到式(Med-2)所示的羥基被保護(hù)的衍生物。反應(yīng)溫度一般是-70℃到200℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用的堿可以是氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、咪唑、2，6-二甲吡啶等等。硅烷化試劑可以是三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和叔丁基二苯基氯硅烷。取代的烷基化劑可以是甲氧基甲基氯和氯化芐。此情況下，所用取代基引入試劑的用量為1到3當(dāng)量，堿為1到5當(dāng)量。
步驟10-B式(Med-2)或(Med-3)所示化合物和烷基鋰試劑(如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等)或格氏試劑(如甲基溴化鎂、異丙基溴化鎂等)可在惰性溶劑反應(yīng)，然后和硼酸酯或類(lèi)似化合物反應(yīng)，得到式(B-1)所示的硼酸衍生物。反應(yīng)溫度一般是-100℃到80℃。所用硼酸酯取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷等等。所用惰性溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選正己烷、正戊烷、四氫呋喃和乙醚，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。當(dāng)使用烷基鋰試劑時(shí)，可加入金屬絡(luò)合物形成劑(如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、六甲基磷酸三胺(HMPA)等)增加反應(yīng)活性。烷基鋰試劑或格氏試劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量，硼酸酯的優(yōu)選用量為1到3當(dāng)量，金屬絡(luò)合物形成劑優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
步驟10-C式(Med-2)或(Med-3)所示化合物可與烷氧基二硼或頻哪醇甲硼烷發(fā)生偶合反應(yīng)，反應(yīng)可以有溶劑，也可沒(méi)有溶劑，可以有堿，也可不用堿，使用過(guò)渡金屬催化劑如鈀，得到化合物(B-1)。反應(yīng)溫度一般是0℃到250℃。所用的惰性溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲苯、二甲苯、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、醋酸鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等等。所用烷氧基二硼取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選雙(頻哪醇)二硼、雙(新戊基甘醇)二硼、雙(己烯甘醇)二硼等等。鈀催化劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II)/三苯基膦、氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)/三叔丁基膦、二氯[1，1’-雙(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(0)、[1，2-雙(二苯基膦)乙烷]二氯化鎳(II)、[1，3-雙(二苯基膦)丙烷]二氯化鎳(II)等等，過(guò)渡金屬催化劑的優(yōu)選用量為0.001到0.2當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到20當(dāng)量，烷氧基甲硼烷或頻哪醇甲硼烷為1到3當(dāng)量。
合成路線11 Z＝-(CH2)n-OR48-CR44R45(OProtO)X′＝Br，I，H步驟11-A式(Med-4)所示的衍生物和烷基鋰試劑(如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等)或格氏試劑(如甲基溴化鎂、異丙基溴化鎂等)可在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)，然后和三烷基錫鹵化物試劑反應(yīng)，得到式(S-1)所示的三烷基錫衍生物。反應(yīng)溫度一般是-100℃到50℃。三烷基鹵化錫試劑取決于起始原料、溶劑等，并無(wú)特別的限制，只要其對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三甲基氯化錫、三乙基氯化錫、三丁基氯化錫、三甲基溴化錫、三乙基溴化錫和三丁基溴化錫。惰性溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選正己烷、正戊烷、四氫呋喃和乙醚，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。當(dāng)使用烷基鋰試劑時(shí)，可以加入金屬絡(luò)合物形成劑(如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、六甲基磷酸三胺(HMPA)等)增加反應(yīng)活性。烷基鋰試劑或格氏試劑優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量，金屬絡(luò)合物形成劑優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量，三烷基錫鹵化物為1到2當(dāng)量。
步驟11-B式(Med-4)所示化合物可以按合成路線10的步驟C與六甲基二錫(IV)、二(三丁基錫)(IV)或類(lèi)似化合物發(fā)生偶合反應(yīng)，得到式(S-1)所示的三烷基錫衍生物。
合成路線12
步驟12-A式(20)所示的化合物可以在過(guò)渡金屬催化劑存在時(shí)和式(M-2)所示的金屬芳基試劑發(fā)生偶合反應(yīng)，與以上合成路線5中的步驟5-E相同，得到式(Ia1)所示的衍生物。
步驟12-B式(Ia1)所示的羥基保護(hù)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可對(duì)保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行適合的脫保護(hù)反應(yīng)得到式(Ia2)所示的帶有醇基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。脫保護(hù)反應(yīng)溫度是-80℃到200℃，可在脫保護(hù)試劑存在下反應(yīng)，也可以沒(méi)有脫保護(hù)試劑，可以有溶劑也可以不用溶劑。例如，當(dāng)用甲硅烷基保護(hù)時(shí)，選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷、苯酚、苯甲醚和苯硫酚，它們可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。脫保護(hù)試劑可以是生成氟離子的化合物如四丁基氟化銨、氟化氫和氟化銫；酸如鹽酸、硫酸、三氟乙酸和甲基磺酸；或者堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀。如對(duì)芐基醚等，芐基可以通過(guò)在溶劑如乙醇中、在金屬催化劑如Pd-C存在下進(jìn)行加氫反應(yīng)脫保護(hù)。
合成路線13 步驟13-A式(Ia3)所示的有伯醇基團(tuán)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物在氧化劑存在下可在溶劑中或者沒(méi)有溶劑時(shí)發(fā)生氧化反應(yīng)得到式(Ia4)所示的醛衍生物。反應(yīng)溫度一般是-78℃到150℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用。優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯和二甲基亞砜，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。使用的氧化劑有作為二甲基亞砜氧化反應(yīng)(Swern氧化)活化劑的草酰氯，還有金屬試劑如活性二氧化錳、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物、氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)、二鉻酸吡啶鎓鹽(PDC)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)以及Dess-Martin試劑。氧化劑的優(yōu)選用量為1到30當(dāng)量。
步驟13-B式(Ia4)所示的帶有醛基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和金屬烷基試劑如格氏試劑、烷基鋰、烷基鋅或烷基銫在惰性溶劑中或者沒(méi)有溶劑時(shí)反應(yīng)，得到式(Ia5)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反應(yīng)溫度一般是-80℃到80℃。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用。優(yōu)選正己烷、正戊烷、四氫呋喃和乙醚，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。金屬烷基試劑優(yōu)選用量為1-2當(dāng)量。
合成路線14 步驟14-A式(Ia3)所示的帶有羥基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和烷基化劑(鹵代烷基、二烷基硫酸、烷基磺酸酯等)反應(yīng)，可以有溶劑也可以不用溶劑，可以有堿存在，也可以沒(méi)有堿存在，可以用相轉(zhuǎn)移催化劑，也可不用，得到羥基烷基化的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物，由式(Ia6)表示。反應(yīng)溫度一般是-10℃到200℃。所用溶劑取決于試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醇、乙腈、甲苯和水，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用堿取決于溶劑等，并無(wú)特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制。優(yōu)選氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、氧化銀、氧化鋇等等。使用的相轉(zhuǎn)移催化劑取決于溶劑等，沒(méi)有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選四丁基碘化銨、四丁基溴化銨和四丁基硫酸氫銨。烷基化劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量，相轉(zhuǎn)移催化劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
合成路線15 步驟15-A以下是式(Ia7)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物的合成路線，其中式(Ia3)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物上的羥基基團(tuán)被轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)。
磺酸酯化反應(yīng)式(Ia3)所示的帶有羥基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和磺酸酯化試劑反應(yīng)，得到式(Ia7)所示的磺酸酯衍生物，反應(yīng)溫度為0℃到250℃，可以有溶劑也可沒(méi)有溶劑，可以有堿存在也可沒(méi)有堿。所用的磺酸酯化試劑取決于溶劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲苯磺酰氟、甲基磺酸酐、甲苯磺酸酐、三氟甲基磺酸酐等等。所用堿取決于溶劑等，沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等等。所用溶劑取決于試劑等，沒(méi)有特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃、叔丁基醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和甲苯，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用?；撬狨セ噭﹥?yōu)選用量為1到2當(dāng)量，堿的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
鹵化(氯化、溴化、碘化)反應(yīng)式(Ia3)所示的帶有羥基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物，可以和鹵化試劑反應(yīng)，鹵化試劑有N-氯代琥珀酰亞胺、氧氯化磷、亞硫酰氯、四溴化碳、N-溴代琥珀酰亞胺、溴、三溴化磷、五溴化磷、碘等；或者和三苯基膦與四氯化碳或四溴化碳反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃到250℃，可以在溶劑中反應(yīng)，也可不用溶劑，得到鹵化的化合物(Ia7)。。反應(yīng)混合物中可以加入堿，如三乙胺、咪唑或者4-(二甲基氨基)吡啶。所用溶劑取決于試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選二氯甲烷、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑?；衔?Ia7)可以直接通過(guò)式(Ia3)所示化合物與亞硫酰氯、甲基磺酰氯等反應(yīng)得到，反應(yīng)溫度為0℃到250℃，可以使用溶劑，也可不用溶劑。
氟化反應(yīng)式(Ia3)所示的帶有羥基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和氟化試劑在-78℃到0℃發(fā)生反應(yīng)，可以使用溶劑也可不用溶劑，得到式(Ia7)所示的氟化的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。所用不同溶劑取決于試劑，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選二氯甲烷、二甘醇二甲醚、異辛烷和一氟三氯甲烷，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。所用的氟化試劑取決于溶劑等，沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用即可，優(yōu)選二乙基氨基三氟化硫(DAST)、四氟化硫、嗎啉代三氟化硫(morph-DAST)等等。氟化試劑的優(yōu)選用量為1到5當(dāng)量。
步驟15-B式(Ia7)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和親核試劑如醇的堿金屬鹽在-78℃到250℃反應(yīng)，可以有溶劑也可不用溶劑，得到式(Ia6)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯和乙醇，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。親核試劑可以是醇的堿金屬鹽，特別是甲醇鈉、乙醇鈉等等。親核試劑優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
步驟15-C式(Ia7)所示的帶有離去基團(tuán)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和親核試劑在-78℃到250℃反應(yīng)，可以有溶劑也可沒(méi)有溶劑，得到式(Ia8)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯和乙醇，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。親核試劑可以是胺類(lèi)如氨、甲基胺、二甲基胺、嗎啉和哌啶，或硫醇?jí)A金屬鹽。親核試劑的優(yōu)選用量為1到2當(dāng)量。
另外，帶有氨基的化合物(Ia8)還可通過(guò)先與親核試劑如疊氮化鈉、二叔丁基亞氨基二羧酸鈉、苯鄰二甲酰亞胺鈉等反應(yīng)，接著進(jìn)行還原和脫保護(hù)反應(yīng)得到。
此外，帶有硫醇基的化合物(Ia8)可以通過(guò)先與硫代醋酸鉀、硫脲或類(lèi)似的親核試劑反應(yīng)，接著進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)得到。
步驟15-D式(Ia3)所示的帶有羥基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以轉(zhuǎn)化為式(Ia8)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物，通過(guò)使用重氮化合物如偶氮二甲酸二乙酯和胺化試劑等在有機(jī)磷化合物存在下，在溶劑中或不用溶劑經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)得到。反應(yīng)溫度一般是-70℃到80℃。胺化試劑有苯鄰二甲酰亞胺等等。磷化合物有三苯基膦、三丁基膦等等，偶氮二羧酸酯化合物有偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等等。選用不同的溶劑取決于起始原料、試劑等，并無(wú)特別限制，只要它對(duì)起始原料有一定程度的溶解并且對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚和甲苯，可單獨(dú)使用或作為混合溶劑使用。
合成路線16 步驟16-A式(Ia4)所示的帶有醛基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按以上合成路線5的步驟5-C和5-D發(fā)生反應(yīng)，得到帶有取代氨基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(Ia9)。
以上是根據(jù)本發(fā)明的化合物(I)的代表性合成路線，合成本發(fā)明中的化合物的起始化合物和試劑還可以形成鹽或者水合物，這取決于所用的起始原料和溶劑，并沒(méi)有特別的限制，只要不抑制反應(yīng)即可。所用溶劑取決于起始原料和試劑，沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有抑制作用并且對(duì)起始原料有一定的溶解。當(dāng)所得到的本發(fā)明化合物(I)是單純的化合物時(shí)，常規(guī)方法就可將其轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)能夠形成的鹽。所得到的本發(fā)明化合物(I)的不同異構(gòu)體(如幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱(chēng)碳的光學(xué)異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變體)可以通過(guò)常規(guī)的分離手段進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、非對(duì)映異構(gòu)體鹽法、酶分離法和色譜法(如薄層色譜、柱色譜、氣相色譜等)。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)所示化合物、其鹽及其水合物可以直接使用或與公知的藥物可接受載體混合使用，并按常規(guī)方法制成制劑。優(yōu)選劑型有片劑、粉末、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、錠劑(lozenges)、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏、眼藥膏、滴眼液、滴鼻液、滴耳液、半流體(paps)、洗液等等。對(duì)制劑可以使用任何常規(guī)使用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味包衣，如有必要，還可使用穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等等，結(jié)合其它作為起始原料在藥劑中常規(guī)使用的各種組分。
這些組分包括，動(dòng)植物油如大豆油、牛脂、合成甘油脂；碳水化合物如液體石蠟、角鯊?fù)椤⒐腆w石蠟；酯化油如辛基十二烷基豆蔻酸酯和異丙基豆蔻酸酯；高級(jí)醇如鯨臘十八烷醇和山萮醇；硅樹(shù)脂；硅油；表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；低級(jí)醇如乙醇和異丙醇；多羥基醇如丙三醇、丙二醇、一縮二丙二醇和山梨醇；糖類(lèi)如葡萄糖和蔗糖；無(wú)機(jī)粉末如硅酐、硅酸鋁鎂和硅酸鋁；純凈水，等等。所用賦形劑可包括乳糖、玉米淀粉、白沙糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖、結(jié)晶纖維素和二氧化硅；所用粘合劑包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠、凝膠、蟲(chóng)漆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇/聚氧乙烯嵌段共聚物和甲葡胺、檸檬酸鈣、糊精膠質(zhì)和羧甲基纖維素鈣；崩解劑有淀粉、瓊脂、凝膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、膠質(zhì)、羧甲基纖維素鈣；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅石和氫化植物油；染色劑包括任何允許添加入藥物的染色劑；矯味包衣包括可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、粉狀肉桂；抗氧化劑包括那些允許入藥的，如維生素C和維生素E。
口服制劑可通過(guò)將本發(fā)明中的化合物或其鹽與賦形劑結(jié)合來(lái)制備，如果需要，可加入粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味包衣等等，經(jīng)常規(guī)方法制成粉末、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊等。
如有必要，片劑或顆粒可以用糖層、凝膠層或類(lèi)似的合適涂層來(lái)包衣。
對(duì)于液體制劑如糖漿、注射液、滴眼液等，可使用pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、等滲劑等，用常規(guī)方法制備制劑，如有必要，還可使用增溶助劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、懸浮劑、抗氧化劑等。對(duì)液體制劑可凍干使用，對(duì)注射劑可靜脈注射、皮下注射或肌肉注射。懸浮劑的優(yōu)選例子有甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、黃芪粉、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯等等；優(yōu)選的增溶助劑有聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、煙堿、聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯等等；優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、乙醚等等；優(yōu)選防腐劑有對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等等。
對(duì)外用劑的制備方法沒(méi)有特別的限制，任何常規(guī)方法都可使用。基料可以是藥物、類(lèi)藥物、化妝品等常用的任何原料，如動(dòng)植物油、礦物油、酯化油、蠟、高級(jí)醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、酒精、多羥基醇、水溶性聚合物、粘土礦物質(zhì)、純凈水等等、如果需要，還可添加pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、鰲合劑、殺菌劑和殺真菌劑、著色劑、香料等等。此外，如果需要，還可加入誘導(dǎo)分化組分，或其他組分如循環(huán)促進(jìn)劑、微生物殺滅劑、消炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素、氨基酸、保濕劑、角質(zhì)層溶解劑等等。
含有本發(fā)明中化合物(I)及其鹽或水合物作為有效成分的藥物制劑可用于對(duì)哺乳動(dòng)物(如人類(lèi)、小鼠、大鼠大鼠、豚鼠、家兔、狗、馬、猴子等)的疾病治療和預(yù)防，對(duì)人類(lèi)的疾病預(yù)防和治療尤其有效。盡管根據(jù)本發(fā)明的藥物其劑量取決于患者的癥狀嚴(yán)重程度、年齡、性別、體重、劑型、鹽的類(lèi)型、藥物靈敏度、疾病的具體類(lèi)型等，對(duì)成年人口服量一般是每天大約30μg到10g，優(yōu)選是100μg到500mg，更優(yōu)選的是100μg到100mg，對(duì)注射使用的情況大約是1-3000μg/kg，優(yōu)選3-1000μg/kg，可以一天一次服用或分成多次服用。
吡啶 向2-(1-丁炔基)吡啶(12.8g)溶解于二氯甲烷(60mL)形成的溶液中加入O-均三甲苯磺?；u基胺(參考文獻(xiàn)Synthesis，1997，1)(20g)的二氯甲烷(132mL)溶液，同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙醚(2L)析出晶體沉淀，過(guò)濾并減壓干燥，得到粗品N-氨基-2-(1-丁炔基)吡啶鎓均三甲苯磺酸鹽(12.6g)，為無(wú)色晶體。
6.1g粗品N-氨基-2-(1-丁炔基)吡啶鎓均三甲苯磺酸鹽溶解于四氫呋喃(600mL)中，室溫下加入叔丁醇鉀(3.55g)，反應(yīng)混合物劇烈攪拌30分鐘。然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯萃取水相兩次后，不溶性殘?jiān)霉柙逋吝^(guò)濾，合并有機(jī)萃取液并用鹽水清洗，有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)級(jí)分中得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.63g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，2.86(q，J＝7.6Hz，2H)，6,30(s，1H)，6.65(ddd，J＝1.6，6.8，6.8Hz，1H)，7.04(ddd，J＝1.2，6.8，8.8Hz，1H)，7.41(ddd，J＝1.2，1.2，8.8Hz，1H)，8.37(ddd，J＝1.2，1.2，6.8Hz，1H).
制備實(shí)施例37-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶 向2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(80mg)溶解于四氫呋喃(1mL)形成的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液0.58mL)，反應(yīng)溫度為-78℃，有氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，反應(yīng)混合物在相同溫度下再攪拌30分鐘。滴加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(196mg)的四氫呋喃(0.5mL)溶液，再攪拌30分鐘。升溫至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(20∶1)級(jí)分中得到淡棕色油狀的標(biāo)題化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，6,49(s，1H)，6.94(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).
制備實(shí)施例47-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶 向7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.1g)溶解于乙腈(20mL)形成的溶液中加入四氟硼酸硝鎓鹽(1.3g)，同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液經(jīng)水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)級(jí)分中得到黃色晶體的標(biāo)題化合物(670mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.6Hz，3H)，3.27(q，J＝7.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，8.38(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例57-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺 室溫下向7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.78g)和乙醇(100mL)、水(50mL)、乙酸(10mL)的混合液中加入鋅粉(1.78g)，反應(yīng)混合物在65℃攪拌1小時(shí)，經(jīng)硅藻土過(guò)濾以除去不溶性殘?jiān)?，濾液減壓蒸餾，加入水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(60g)純化，從乙酸乙酯∶正己烷(4∶1)級(jí)分中得到深綠色油狀的標(biāo)題化合物(1.16g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，6.81(dd，J＝7.1，8.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H).
制備實(shí)施例6N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 室溫下向7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(1.16g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.01mL)和二叔丁基焦碳酸酯(1.34mL)，反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。所得殘余物用硅膠柱色譜(60g)純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)級(jí)分中得到淡褐色晶體狀的標(biāo)題化合物(1.09g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，1.52(br s，9H)，2.87(q，J＝7.6Hz，2H)，5.91(br s，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H).
制備實(shí)施例7N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基胺 室溫下，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(658mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氫化鈉(60％在油中，116mg)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在相同溫度下加入溴甲基環(huán)丙烷(0.286mL)，反應(yīng)混合物在60℃攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物慢慢加入冰中，再加入乙酸乙酯，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到粗品N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基氨基甲酸叔丁酯。
向粗品N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯(10mL)形成的溶液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯(30mL)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入5N氫氧化鈉溶液中和并用冰冷卻。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(20g)純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(479mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14-0.22(m，2H)，0.47-0.56(m，2H)，0.96-1.10(m，1H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，6.83(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.3，7.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例8N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 室溫下向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基胺(106mg)的四氫呋喃(3mL)溶液中加入四氫吡喃-4-甲醛(123mg)，然后緩慢加入三乙酰氧基硼氫化鈉(229mg)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗再用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾，殘余物用硅膠柱色譜(10g)純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶6)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.06(m，2H)，0.33-0.43(m，2H)，0.75-0.88(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，1.48-1.62(m，1H)，1.69-1.78(m，2H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，3.04(d，J＝7.0Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.1，12.0Hz，2H)，3.90-4.00(m，2H)，6.88(dd，J＝7.1，8.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.3，7.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
與制備實(shí)施例7和8相似，也得到了制備實(shí)施例9的化合物。
制備實(shí)施例9N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-丁基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
黃色油狀物制備實(shí)施例107-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶 向7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.0g)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(25mL)的混合液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(1.26g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.64g)和八水合氫氧化鋇(1.75g)，反應(yīng)混合物在80℃加熱攪拌2小時(shí)。再向所得到的反應(yīng)混合物加入水和乙酸乙酯，用硅藻土濾除不溶性殘?jiān)瑸V液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)級(jí)分中得到黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(0.77g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.71(s，6H)，4.53(s，2H)，6.67(s，2H)，7.03(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例117-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
在-78℃，氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，向2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(參考文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.，1983，31，4568-5572)(1.0g)溶解于四氫呋喃(20mL)的溶液中滴加正丁基鋰(2.66M正己烷溶液，3.7mL)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，再滴加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(2.7g)的四氫呋喃(5mL)溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘。然后加入飽和氯化胺溶液，溫度升至室溫，加入水并用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)萃取液并用鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，6.45(s，1H)，6.93(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).
制備實(shí)施例127-溴-2-甲基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶 向7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.3g)溶解于乙腈(25mL)形成的溶液中加入四氟硼酸硝鎓鹽(900mg)并在冰浴上攪拌，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物加入冰水中，過(guò)濾收集沉淀出的晶體，用水洗滌，減壓干燥，得到粗品晶體，然后用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到黃色晶體狀標(biāo)題化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.85(s，3H)，7.38(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例13N-(7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
室溫下向7-溴-2-甲基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(890mg)在混合溶液乙醇(20mL)，水(10mL)和乙酸(2mL)中形成的懸濁液中加入鋅粉(890mg)，反應(yīng)混合物在60℃加熱攪拌30分鐘。濾除不溶性殘?jiān)?，濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到棕色油狀的[7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(371mg)。
向所得到的[7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺和三乙胺(0.342mL)的二氯甲烷溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(429mg)同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到米色油狀的標(biāo)題化合物(420mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(br s，9H)，2.47(s，3H)，5.88-5.92(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.37-7.42(m，1H).
與制備實(shí)施例7和例8相似，得到了制備實(shí)施例14的化合物。
制備實(shí)施例14N-(7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.08(m，2H)，0.32-0.43(m，2H)，0.74-0.88(m，1H)，1.20-1.36(m，2H)，1.46-1.62(m，1H)，1.66-1.78(m，2H)，2.52(s，3H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.89-3.99(m，2H)，6.88(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例152-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶 向2-溴吡啶(20g)溶解于二乙胺(100mL)形成的溶液中加入3-甲氧基-1-丙炔(11.8g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(888mg)和碘化亞銅(121mg)，反應(yīng)混合物在40℃、氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下攪拌1小時(shí)，經(jīng)硅藻土過(guò)濾以除去不溶性殘?jiān)?，濾液減壓蒸餾，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到淡橙色油狀標(biāo)題化合物(16.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(s，3H)，4.36(s，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.66(ddd，J＝1.6，7.6，7.6Hz，1H)，8.57-8.60(m，1H).
制備實(shí)施例162-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶 向2-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶(13.2g)溶解于二氯甲烷(50mL)的溶液中滴加O-均三甲苯磺?；u基胺(參考文獻(xiàn)Synthesis，1997，1)(21g)的二氯甲烷(80mL)溶液并用冰冷卻，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入乙醚(1L)以沉淀出晶體，經(jīng)過(guò)濾收集晶體并減壓干燥，得到粗品1-氨基-2-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶鎓2，4，6-三甲基-1-苯磺酸鹽，為米色的晶體(27.1g)。
向所得的粗品1-氨基-2-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶鎓2，4，6-三甲基-1-苯磺酸鹽(27.1g)溶解于甲醇(100mL)的溶液中滴加甲醇鈉(28％甲醇溶液；14.3mL)并用冰冷卻，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，加入冰水，減壓蒸除甲醇，然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)萃取液并用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到淡橙色油狀的標(biāo)題化合物(3.54g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.47(s，3H)，4.68(s，2H)，6.50(s，1H)，6.70-6.75(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，8.40-8.43(m，1H).
制備實(shí)施例17(7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲醚 在-78℃和氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下向2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶(3.5g)溶解于四氫呋喃(350mL)的溶液中滴加正丁基鋰(2.66M正己烷溶液，10.5mL)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，滴加1，2-二溴乙烷(2.05mL)，繼續(xù)攪拌30分鐘，加入飽和氯化胺溶液，溫度升至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)級(jí)分中得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2.75g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.47(s，3H)，4.75(s，2H)，6.71(s，1H)，6.99(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例18(7-溴-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲醚 冰浴冷卻、攪拌下，向(7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲基醚(1.0g)溶解于乙腈(20mL)的溶液中加入四氟硼酸硝鎓鹽(606mg)，，所得反應(yīng)混合物加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，再用水和鹽水洗滌，有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(546mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(s，3H)，5.09(s，2H)，7.44(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例19N-[7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 向(7-溴-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲醚(540mg)在乙醇(10mL)、水(5mL)和乙酸(1mL)混合溶液中形成的懸濁液中加入鋅粉(540mg)，反應(yīng)混合物在60℃加熱攪拌30分鐘，過(guò)濾除去不溶性殘?jiān)?，向?yàn)V液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)級(jí)分中得到棕色油狀的7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(371mg)。
冰冷卻下，向所得的7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺溶解于三乙胺(0.303mL)和二氯甲烷(5mL)的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(380mg)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌過(guò)夜，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(360mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(br s，9H)，3.42(s，3H)，4.77(s，2H)，6.50-6.62(m，1H)，6.97(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.58-7.68(m，1H).
與制備實(shí)施例7和8相似，得到了制備實(shí)施例20的化合物。
制備實(shí)施例20N-[7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.04(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.72-0.86(m，1H)，1.18-1.33(m，2H)，1.46-1.62(m，1H)，1.64-1.75(m，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.27(dt，J＝2.0，11.2Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.86-3.96(m，2H)，4.67(s，2H)，6.89(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H)。
制備實(shí)施例217-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶 2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(參考文獻(xiàn)Bull.Chem.Soc.Japan，vol.49(7)，1980-1984(1976))(7.15g)的四氫呋喃(140mL)溶液冷卻至-78℃，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液46mL)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，于-78℃再滴加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(18.9g)的四氫呋喃(30mL)溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物升溫至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(50∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(7.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(s，3H)，6.02(s，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.31(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H).
制備實(shí)施例227-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺 向7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(1g)溶解于乙酸(10mL)形成的溶液中加入5mL亞硝酸鈉(334mg)水溶液，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。再加入乙醇(60mL)和水(30mL)，然后加入鋅粉(1g)，反應(yīng)混合物在60℃加熱攪拌30分鐘，經(jīng)硅藻土過(guò)濾以除去不溶性殘?jiān)?，再加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)級(jí)分中得到棕色晶體的標(biāo)題化合物(750mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(s，3H)，6.78(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).
制備實(shí)施例23N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 向7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(810mg)溶解于二氯甲烷(20mL)的溶液中加入三乙胺(0.7mL)和二叔丁基焦碳酸酯(923μL)同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)級(jí)分中得到黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(1.05g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，4.12(s，3H)，6.89(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.30-7.39(m，1H).
制備實(shí)施例24
N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 室溫下將氫化鈉(60％在油中，24.6mg)加入N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，在相同溫度下加入溴甲基環(huán)丙烷(0.06mL)，反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物緩慢加入冰中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液經(jīng)水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基氨基甲酸叔丁酯。
將所得粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯(10mL)，不作純化，然后加入4N鹽酸/乙酸乙酯(15mL)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入5N氫氧化鈉水溶液中和，同時(shí)用冰冷卻。加入乙酸乙酯，有機(jī)萃取液經(jīng)水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基胺。
將粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基胺溶解于四氫呋喃(10mL)，不作進(jìn)一步的純化，然后室溫下加入四氫吡喃-4-甲醛(233mg)，緩慢加入三乙酰氧基硼氫化鈉(433mg)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(10g)純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶6)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.10(m，2H)，0.20-0.40(m，2H)，0.70-0.90(m，1H)，1.10-1.39(m，2H)，1.40-1.60(m，1H)，1.62-1.80(m，2H)，2.81(d，J＝6.4Hz，2H)，2.95(d，J＝7.2Hz，2H)，3.27(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.80-4.00(m，2H)，4.11(s，3H)，6.80-6.95(m，2H)，7.33(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).
制備實(shí)施例25N-[2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 向2-甲硫基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(參考文獻(xiàn)Heterocycles，1977，6，379)(400mg)在乙醇(20mL)、水(10mL)和乙酸(2mL)的混合懸浮液中加入鋅粉(800mg)，反應(yīng)混合物在80℃加熱攪拌30分鐘，濾去不溶性殘?jiān)?，濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到(2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)胺粗品。
向所得粗品(2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)胺溶解于二氯甲烷(5mL)的溶液中加入三乙胺(0.4mL)和二叔丁基焦碳酸酯(625mg)，同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入水，用乙酸乙酯萃取兩次，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌。得到的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(230mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(br s，9H)，2.60(s，3H)，6.00-6.15(m，1H)，6.69(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，1H)，8.83(d，J＝6.8Hz，1H).
制備實(shí)施例26N-[7-碘-2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃和氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下向N-[2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(21.6g)溶解于四氫呋喃(1L)的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，130mL)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后加入1，2-二碘乙烷(24g)的四氫呋喃(50mL)溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，加入飽和氯化胺，溫度升至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(21.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.64(s，3H)，6.02-6.10(m，1H)，6.81(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.42-7.50(m，1H).
制備實(shí)施例27N-環(huán)丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺 在冰浴中向N-[7-碘-2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氫化鈉(60％于油中，80mg)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，在相同溫度下加入溴甲基環(huán)丙烷(0.22mL)，于40℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物緩慢加入冰中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液經(jīng)水和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到粗品N-環(huán)丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
向粗品N-環(huán)丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的乙酸乙酯溶液(1mL)加入4N鹽酸/乙酸乙酯(10mL)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和同時(shí)用冰冷卻。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜(20g)純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(506mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.16-0.24(m，2H)，0.48-0.56(m，2H)，1.00-1.10(m，1H)，2.60(s，3H)，2.96(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00-3.24(m，1H)，6.68(ddd，J＝1.2，6.8，8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例28N-環(huán)丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 室溫下向N-環(huán)丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(70mg)的四氫呋喃(2.5mL)溶液中加入四氫吡喃-4-甲醛(56mg)，然后緩慢加入三乙酰氧基硼氫化鈉(103mg)，1小時(shí)后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物粗品(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.06-0.04(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.74-0.86(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，1.40-1.60(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，2.69(s，3H)，2.85(d，J＝6.8Hz，2H)，3.02(d，J＝7.2Hz，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，6.72(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例292，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸
在-78℃向3，5-二甲氧基(甲氧基甲基)苯(23.7g)的四氫呋喃(500mL)溶液中加入正丁基鋰(1.56M正己烷溶液；100mL)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘同時(shí)用冰冷卻。當(dāng)反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度冷卻至-78℃后，加入三異丙氧基甲硼烷(39mL)，攪拌下內(nèi)部溫度升至室溫。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化胺溶液同時(shí)用冰冷卻，然后加入乙酸乙酯，有機(jī)萃取液用鹽水清洗并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從乙酸乙酯級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(7.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.43(s，3H)，3.92(s，6H)，4.47(s，2H)，6.61(s，2H)，7.18(s，2H).
制備實(shí)施例304-(羥甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸 向3，5-二甲氧基芐基醇(2.71g)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入正丁基鋰(1.56M正己烷溶液；36.2mL)同時(shí)用冰浴冷卻，內(nèi)部溫度升至室溫并攪拌1小時(shí)，內(nèi)部溫度然后冷卻至-78℃，加入三乙氧基甲硼烷(9.6mL)，溫度升至室溫并攪拌，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化胺溶液，同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液經(jīng)鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜(50g)純化，從乙酸乙酯級(jí)分中得到白色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(1.72g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，6H)，4.73(s，2H)，6.65(s，2H)，7.18(s，2H).
與制備實(shí)施例30類(lèi)似，合成了制備實(shí)施例31和32的化合物。
制備實(shí)施例314-(2-羥乙基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸
黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.62(m，1H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88-3.92(m，2H)，3.90(s，6H)，6.51(s，2H)，7.14(s，2H).
制備實(shí)施例324-(3-羥丙基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-1.94(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.64-3.74(m，2H)，3.90(s，6H)，6.48(s，2H)，7.16(s，2H).
與制備實(shí)施例29類(lèi)似，合成了制備實(shí)施例33到35的化合物。
制備實(shí)施例334-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，6H)，4.51(s，2H)，6.63(s，2H)，7.19(s，2H).
制備實(shí)施例344-[1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基]-2，6-二甲氧基苯基硼酸
無(wú)色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.08(s，3H)，0.92(s，9H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，3.90(s，6H)，4.84(q，J＝6.4Hz，1H)，6.61(s，2H)，7.17(s，2H).
制備實(shí)施例352，4-二甲氧基-6-(甲氧基甲基)苯基硼酸 白色晶體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.41(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.53(s，2H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(br s，2H).
實(shí)施例1N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(60mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(45mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(35mg)和八水合氫氧化鋇(72mg)，反應(yīng)混合物加熱至90℃攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物然后冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，經(jīng)硅藻土過(guò)濾以除去不溶性殘?jiān)?，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)萃取液，用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.34-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.34(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.74-1.80(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.31(t，J＝11.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.53(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例1-2N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 標(biāo)題化合物(29g)在乙醇(80mL)中重結(jié)晶得到淡黃色晶體(27.5g)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ-0.02-0.00(m，2H)，0.32-0.35(m，2H)，0.73-0.79(m，1H)，1.11-1.19(m，5H)，1.51-1.57(m，1H)，1.69-1.72(br dd，J＝2.0，12.7Hz，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01(d，J＝7.1Hz，2H)，3.21(ddd，J＝1.7，11.7，11.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.63(s，6H)，3.82(br dd，J＝2.4，11.5Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.55(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.06(dd，J＝6.6，8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例1相似，合成了實(shí)施例2到9的化合物。
實(shí)施例2N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
淡黃色晶體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.80-0.92(m，1H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.34(m，2H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，1.52-1.64(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，2.89(d，J＝6.4Hz，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.36(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-3.98(m，2H)，4.34(q，J＝6.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.8Hz，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例3N-環(huán)丙基甲基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色晶體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.06(m，2H)，0.34-0.43(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.38(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.07(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(dt，J＝1.6，12.0Hz，2H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，6H)，3.92-4.02(m，2H)，4.59(s，2H)，6.61(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.71(s，2H)，7.03(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，7.46(br d，J＝8.8Hz，1H).
實(shí)施例4N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-3-呋喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)，0.80-0.82(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.47(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.71(s，6H)，3.72-3.82(m，2H)，4.51(s，2H)，6.58(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(ddd，J＝0.2，6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝0.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例5(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇 淡黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.05(m，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22-1.35(m，2H)，1.53-1.66(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.96(t，J＝5.6Hz，1H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.86-2.92(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.74(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.76(d，J＝5.6Hz，2H)，6.61(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
實(shí)施例6(4-3-[(環(huán)丁基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇 淡黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.32(m，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.51-1.64(m，3H)，1.70-1.95(m，6H)，2.01(t，J＝5.6Hz，1H)，2.26-2.39(m，1H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，3.26-3.37(m，2H)，3.73(s，6H)，3.89-3.99(m，2H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)，6.60(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.71(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
實(shí)施例72-(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙醇
淡綠色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.32(m，2H)，1.52-1.65(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.70(s，6H)，3.90-3.98(m，4H)，6.55(s，2H)，6.58(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例83-(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-丙醇 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.81-0.85(m，1H)，1.19-1.31(m，5H)，1.50-1.57(m，1H)，1.72-1.77(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，2.73-2.80(m，4H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.70(s，6H)，3.76(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91-3.95(m，2H)，6.54(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例9N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，4-二甲氧基-6-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
淡黃色晶體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.30-0.36(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.32(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.19(s，3H)，3.28-3.34(m，2H)，3.68(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，3.98(d，J＝12.8Hz，1H)，4.21(d，J＝12.8Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例10N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和水(3mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(100mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(51mg)和八水合氫氧化鋇(139mg)，反應(yīng)混合物在80℃和氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加熱攪拌3小時(shí)。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化。從正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)級(jí)分中得到淡黃色無(wú)定形固體標(biāo)題化合物(87mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.54(br s，9H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.69(s，6H)，4.51(s，2H)，5.82-5.90(m，1H)，6.58-6.65(m，1H)，6.65(s，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.32-7.38(m，1H). -2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(43mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中加入氫化鈉(60％在油中；6mg)和溴甲基環(huán)丁烷(0.013mL)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水，然后用乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
所得粗品N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯(1mL)中，不作進(jìn)一步的純化，然后加入4N鹽酸(乙酸乙酯溶液；2mL)，于40℃攪拌1小時(shí)。用5N氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)混合物并用冰冷卻，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得到粗品N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺。
將粗品溶解于四氫呋喃(1mL)中，不作進(jìn)一步的純化，然后加入四氫吡喃-4-甲醛(33mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(62mg)，室溫下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物先后加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.30(m，2H)，1.55-1.62(m，3H)，1.71-1.80(m，4H)，1.81-1.93(m，2H)，2.28-2.36(m，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.35(m，2H)，3.48(s，3H)，3.72(s，6H)，3.91-3.96(m，2H)，4.52(s，2H)，6.59(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.40(br d，J＝8.8Hz，1H).
與實(shí)施例11類(lèi)似，合成了實(shí)施例12到14的化合物。
實(shí)施例12N-丁基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.40(m，6H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-3.97(m，2H)，4.53(s，2H)，6.60(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例13N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-丙基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
淡黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23-1.32(m，2H)，1.36-1.45(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.73(q，J＝7.2Hz，2H)，2.96-3.00(m，4H)，3.27-3.35(m，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-3.97(m，2H)，4.53(s，2H)，6.60(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例14N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-異丁基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 淡黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.8Hz，6H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.31(m，2H)，1.50-1.62(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.82(d，J＝7.2Hz，2H)，2.91(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.47(s，3H)，3.72(s，6H)，3.90-3.96(m，2H)，4.52(s，2H)，6.58(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例157-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺 室溫下向7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.7g)在乙醇(35mL)、水(18mL)和乙酸(3.5mL)混合溶劑中形成的懸濁液加入鋅粉(0.7g)，反應(yīng)混合物加熱至60℃并攪拌30分鐘，經(jīng)硅藻土過(guò)濾以除去不溶性殘余物，濾液加水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液先后用鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.48g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.60-2.98(m，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.40-6.60(m，1H)，6.65(s，2H)，6.90-7.08(m，1H)，7.24-7.38(m，1H).
MS(ESI)m/z 342MH+實(shí)施例16N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 室溫下向7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(0.48g)溶解于二氯甲烷(4.8mL)的溶液中加入三乙胺(0.3mL)和二叔丁基焦碳酸酯(0.39mL)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌過(guò)夜，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物(0.54g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.54(br s，9H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.69(s，6H)，4.51(s，2H)，5.86(br s，1H)，6.61(d，J＝6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.10(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H).
實(shí)施例17N-7-[4-(1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基胺(70mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(2mL)的溶液中加入4-[1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基]-2，6-二甲氧基苯基硼酸(92mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(31mg)和八水合氫氧化鋇(85mg)，混合物在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加熱至80℃攪拌1小時(shí)，加入乙酸乙酯，濾去不溶性殘?jiān)?，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(112mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.07-0.03(m，2H)，0.07(s，3H)，0.12(s，3H)，0.32-0.38(m，2H)，0.79-0.88(m，1H)，0.96(s，9H)，1.21-1.33(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.51-1.63(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.77(q，J＝7.2Hz，2H)，2.84-2.91(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.70(s，6H)，3.89-3.97(m，2H)，4.92(q，J＝6.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
實(shí)施例181-(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙醇 室溫下向N-[7-[4-[1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基]-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(112mg)溶解于四氫呋喃(1mL)的溶液中加入四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液；0.27mL)，反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌3小時(shí)，加入飽和氯化胺溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)級(jí)分中得到淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(66mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.12(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21-1.33(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，1.70-1.80(m，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84-2.91(m，2H)，3.01-3.08(m，2H)，3.26-3.37(m，2H)，3.73(s，6H)，3.88-3.98(m，2H)，4.91-4.99(m，1H)，6.59(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.74(s，1H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
實(shí)施例194-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯甲醛
室溫下向(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(50mg)的丙酮(2mL)溶液中加入活性二氧化錳，反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，濾去二氧化錳，濾液減壓蒸餾，殘余物用硅膠柱色譜純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)級(jí)分中得到黃色固體標(biāo)題化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.01(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.80-0.88(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.54-1.62(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.79(s，6H)，3.93-3.98(m，2H)，6.61(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.21(s，2H)，7.49(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，10.02(s，1H).
實(shí)施例20N-丁基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-丁基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(150mg)和4-(羥甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸(250mg)按實(shí)施例1的步驟反應(yīng)，得到黃色油狀的(4-3-[丁基(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(189mg)。
室溫下向所得的(4-3-[丁基(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(189mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氫化鈉(60％在油中；24mg)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入碘乙烷(0.047mL)，混合物于60℃攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入冰并用冰冷卻，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用10g硅膠柱色譜純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)級(jí)分中得到黃色晶體狀標(biāo)題化合物(111mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17-1.42(m，6H)，1.50-1.64(m，1H)，1.70-1.79(m，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(d，J＝7.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.0Hz，2H)，3.33(dt，J＝1.6，12.0Hz，2H)，3.64(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.57(s，2H)，6.59(dd，J＝1.1，6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.01(dd，J＝6.9，8.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例20類(lèi)似，合成了實(shí)施例21到27的化合物。
實(shí)施例21N-環(huán)丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[(2-哌啶子基乙氧基)甲基]苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.05-0.02(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.80-0.88(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.40-1.48(m，2H)，1.52-1.68(m，5H)，1.70-1.78(m，2H)，2.40-2.55(m，4H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(q，J＝7.2Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.31(t，J＝11.2Hz，2H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(s，6H)，3.90-3.97(m，2H)，4.59(s，2H)，6.58(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，7.44(br d，J＝8.8Hz，1H).
實(shí)施例22N-環(huán)丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.01(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.19-1.30(m，5H)，1.50-1.62(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.43(s，3H)，3.62-3.65(m，2H)，3.71-3.73(m，8H)，3.90-3.98(m，2H)，4.64(s，2H)，6.57(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例23N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-丙基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18-1.33(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.50-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(d，J＝7.1Hz，2H)，2.93-3.02(m，2H)，3.31(dt，J＝1.8，12.0Hz，2H)，3.64(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，6H)，3.90-4.98(m，2H)，4.57(s，2H)，6.59(dd，J＝1.4，7.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.01(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
實(shí)施例24N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(2-甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 淡綠色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.32(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，2.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.41(s，3H)，3.68(s，6H)，3.66-3.78(m，2H)，3.90-3.96(m，2H)，6.55(s，2H)，6.58(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例25N-環(huán)丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[(2-嗎啉代乙氧基)甲基]苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
黃色晶體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.01(m，2H)，0.33-0.36(m，2H)，0.80-0.84(m，1H)，1.19-1.28(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.52-2.58(m，4H)，2.67(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，3.71(s，6H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.91-3.95(m，2H)，4.60(s，2H)，6.58(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例26N-環(huán)丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基]苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.17-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.45-2.58(m，6H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72-2.79(m，4H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69-3.75(m，8H)，3.92-3.95(m，2H)，6.52(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.4Hz，1H)，7.00(d，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H).
實(shí)施例27N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(3-甲氧基丙基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.81-0.85(m，1H)，1.19-1.31(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.73-2.79(m，4H)，2.87(d，J＝6.4Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.48(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，6H)，3.92-3.95(m，2H)，6.53(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)。
實(shí)施例28N-7-[4-(氯甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 室溫下向(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(122mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.076mL)、甲磺酰氯(0.023mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5mg)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物用15g硅膠柱色譜純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)級(jí)分中得到黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.33-0.41(m，2H)，0.79-0.92(m，1H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.53-1.67(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.06(d，J＝7.0Hz，2H)，3.32(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.75(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.66(s，2H)，6.60(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H).
實(shí)施例29N-環(huán)丙基甲基-N-2-乙基-7-[4-(異丙氧甲基)-2，6-二甲氧基苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 室溫下向2-丙醇(8μL)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入氫化鈉(60％于油中，4.3mg)，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。將N-7-[4-(氯甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(45mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)與碘化鈉(0.5mg)的溶液加入反應(yīng)混合物，然后在40℃攪拌20分鐘，再在80℃攪拌20分鐘。然后向反應(yīng)混合物加入冰，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(10g)純化，于乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.04(m，2H)，0.32-0.41(m，2H)，0.79-0.92(m，1H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)，1.20-1.36(m，2H)，1.53-1.67(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89(d，J＝6.6Hz，2H)，3.06(d，J＝7.0Hz，2H)，3.32(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.73(s，6H)，3.70-3.84(m，1H)，3.90-4.00(m，2H)，4.59(s，2H)，6.59(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H).
實(shí)施例303-(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)丙基甲基磺酸酯 室溫下向3-(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-丙醇(190mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.062mL)、甲基磺酰氯(51mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5mg)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(15g)純化，從乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(179mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.81-0.85(m，1H)，1.19-1.35(m，5H)，1.50-1.57(m，1H)，1.72-1.77(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.70-2.90(m，6H)，3.04-3.10(m，5H)，3.25-3.35(m，2H)，3.70(s，6H)，4.33(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91-3.99(m，2H)，6.53(s，2H)，6.59-6.62(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.43-7.48(m，1H).
實(shí)施例31
N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(3-嗎啉代丙基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 室溫下向3-(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)丙基甲基磺酸酯(50mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入嗎啉(60mg)，反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌12小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。殘余物用10g硅膠柱色譜純化，從乙酸乙酯級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.02(m，2H)，0.35-0.40(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.20-1.35(m，5H)，1.55-1.60(m，1H)，1.73-1.80(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.45-1.52(m，6H)，2.70-2.81(m，4H)，2.89(d，J＝7.2Hz，2H)，3.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.32(br t，J＝9.6Hz，2H)，3.70-3.79(m，10H)，3.93-3.97(m，2H)，6.54(s，2H)，6.61(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例32N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(嗎啉代甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
向4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯甲醛(15mg)和乙酸(0.5mL)與四氫呋喃(0.5mL)的溶液中加入嗎啉(3.2mg)，同時(shí)室溫下攪拌，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(8mg)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，然后減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，在乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(8.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.01(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.50-1.62(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.48-2.58(m，4H)，2.76(q，J＝8.0Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.54(s，2H)，3.71(s，6H)，3.75-3.78(m，4H)，3.91-3.95(m，2H)，6.59(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(br d，J＝8.8Hz，1H).
與實(shí)施例32類(lèi)似，合成了實(shí)施例33和34的化合物。
實(shí)施例33N3-環(huán)丙基甲基-N3-四氫-2H-4-吡喃基甲基-7-4-[(二甲基氨基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺
黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.32-0.37(m，2H)，0.78-0.90(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.50-1.62(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.34(br s，6H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.71(s，6H)，3.90-3.95(m，2H)，6.60(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.00(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例34N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(四氫-1H-1-吡咯基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.00(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.80-0.88(m，1H)，1.19-1.32(m，5H)，1.50-1.64(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.80-1.90(m，4H)，2.56-2.68(m，4H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.67(brs，2H)，3.71(s，6H)，3.92-3.95(m，2H)，6.59(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.44(br d，J＝8.8Hz，1H).
實(shí)施例35N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向N-(7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基硼酸(353mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(159mg)和八水合氫氧化鋇(435mg)，反應(yīng)混合物在氮?dú)饬髦杏?0℃加熱攪拌6小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗并用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到淺棕色的油狀標(biāo)題化合物(176mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(br s，9H)，3.32(s，3H)，3.47(s，3H)，3.69(s，6H)，4.51(s，2H)，5.86-5.92(m，1H)，6.56-6.61(m，1H)，6.65(s，2H)，7.11(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例36N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺 向N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(175mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中加入氫化鈉(60％于油中；25mg)和溴甲基環(huán)丙烷(0.047mL)，反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
將所得的粗品N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯不作純化溶解于乙酸乙酯(5mL)中，室溫下加入4N鹽酸(乙酸乙酯溶液；10mL)，反應(yīng)混合物于40℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用5N氫氧化鈉溶液中和同時(shí)用冰冷卻，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15-0.20(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)，1.02-1.10(m，1H)，2.35(s，3H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.63(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.36-7.40(m，1H).
實(shí)施例37N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(60mg)溶解于四氫呋喃(3mL)的溶液中加入四氫吡喃-4-甲醛(36mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(67mg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后先后加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到的晶體經(jīng)過(guò)濾，用正己烷洗滌并干燥，得到淡黃色晶體狀標(biāo)題化合物(63mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.05-0.02(m，2H)，0.31-0.36(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.34(s，3H)，2.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.47(s，3H)，3.71(s，6H)，3.90-3.96(m，2H)，4.51(s，2H)，6.53(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例38N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-3-呋喃基甲基胺 向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(40mg)溶解于四氫呋喃(3mL)后的溶液中加入四氫呋喃-3-甲醛(50％水溶液；0.064mL)、3M硫酸(0.105mL)和硼氫化鈉(8mg)同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到淡黃色晶體標(biāo)題化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.03(m，2H)，0.33-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.33(s，3H)，2.87-2.90(m，2H)，3.06(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，3.22(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.59-3.70(m，2H)，3.71(s，6H)，3.72-3.88(m，2H)，4.51(s，2H)，6.54(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例20類(lèi)似，得到了實(shí)施例39和40的化合物。
實(shí)施例39(4-3-[(環(huán)丙基胺)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.06(m，2H)，0.34-0.42(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.23-1.38(m，2H)，1.54-1.72(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，2.38(s，3H)，2.47(br s，1H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07(d，J＝7.0Hz，2H)，3.34(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.74(s，6H)，3.90-4.02(m，2H)，4.71(s，2H)，6.57(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.71(s，2H)，7.05(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.52-7.60(m，1H).
實(shí)施例40N-環(huán)丙基胺-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.03-0.05(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.38(m，2H)，1.54-1.70(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，2.38(s，3H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.34(dt，J＝1.6，12.0Hz，2H)，3.66(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，6H)，3.92-4.02(m，2H)，4.59(s，2H)，6.57(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，7.04(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H).
實(shí)施例41N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 向N-[7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基硼酸(323mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(146mg)和八水合氫氧化鋇(398mg)，反應(yīng)混合物加熱至80℃，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下攪拌2小時(shí)，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(245mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(br s，9H)，3.32(s，3H)，3.76(s，3H)，3.68(s，6H)，4.51(s，2H)，4.62(s，2H)，6.37-6.46(m，1H)，6.65(s，2H)，7.13(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.50-7.58(m，1H).
實(shí)施例42N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺 向N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入氫化鈉(60％于油中；22mg)和溴甲基環(huán)丙烷(0.043mL)，反應(yīng)混合物于40℃下攪拌30分鐘。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，所得到的有機(jī)萃取液用鹽水清洗，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得到粗品N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
將得到的N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯(5mL)，不作純化，然后加入4N鹽酸(乙酸乙酯溶液；10mL)，反應(yīng)混合物于40℃攪拌30分鐘，再用5N氫氧化鈉水溶液中和同時(shí)用冰冷卻，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(2∶3)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(95mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15-0.20(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)，1.02-1.10(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，2.35(s，3H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.63(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.36-7.40(m，1H).
實(shí)施例43N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(80mg)溶解于四氫呋喃(2mL)后的溶液中加入四氫吡喃-4-甲醛(44mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(82mg)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗并用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(63mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.01-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.33(m，2H)，3.29(s，3H)，3.48(s，3H)，3.70(s，6H)，3.89-3.95(m，2H)，4.51(s，2H)，4.56(s，2H)，6.63(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.03(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例44N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-3-呋喃基甲基胺 向N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(15mg)溶解于四氫呋喃(1mL)后的溶液中加入四氫呋喃-3-甲醛(50％水溶液；0.022mL)、3M硫酸溶液(0.036mL)和硼氫化鈉(2.8mg)，同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)，先后加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)級(jí)分中得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(4.8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00-0.06(m，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.55-1.68(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，3.08(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝6.8，12.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.48(s，3H)，3.60-3.68(m，2H)，3.69(s，6H)，3.72-3.84(m，2H)，4.51(s，2H)，4.55(s，2H)，6.54(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例20類(lèi)似，得到了實(shí)施例45和46的化合物。
實(shí)施例454-[3-[(環(huán)丙基胺)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-3，5-二甲氧基苯基甲醇 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.04(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.78-0.92(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，1.53-1.70(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，2.20(br s，1H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.24-3.38(m，2H)，3.70(s，6H)，3.88-3.98(m，2H)，4.57(s，2H)，4.71(s，2H)，6.63(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.05(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H).
實(shí)施例46N-環(huán)丙基胺-N-[7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.04(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.78-0.92(m，1H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，1.70-1.81(m，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.06(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.26-3.36(m，2H)，3.64(q，J＝6.8Hz，2H)，3.71(s，6H)，3.89-3.98(m，2H)，4.56(s，2H)，4.57(s，2H)，6.64(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.05(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例47N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(48mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(36mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(28mg)和八水合氫氧化鋇(58mg)，反應(yīng)混合物于85℃加熱攪拌2小時(shí)，加入水和乙酸乙酯，經(jīng)硅藻土過(guò)濾以除去不溶性殘?jiān)?，濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)級(jí)分中得到淡黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.30-0.36(m，2H)，0.80-0.92(m，1H)，1.24-1.36(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.74-1.82(m，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，2.97(d，J＝6.8Hz，2H)，3.32(td，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.76(s，6H)，3.87(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，4.55(s，2H)，6.51(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.04(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例47類(lèi)似，合成了實(shí)施例48到51的化合物。
實(shí)施例48N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 淡黃色晶體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.80-0.92(m，1H)，1.22-1.34(m，2H)，1.55(d，J＝1.6Hz，3H)，1.56-1.68(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，2.97(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.37(s，3H)，3.77(s，6H)，3.89(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，4.37(q，J＝6.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝3.2Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
實(shí)施例49(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇
黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.06(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.80-0.93(m，1H)，1.23-1.38(m，2H)，1.53-1.67(m，1H)，1.74-1.88(m，2H)，2.84(d，J＝6.6Hz，2H)，2.98(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(dt，J＝1.7，12.0Hz，2H)，3.77(s，6H)，3.88(s，3H)，3.91-4.00(m，2H)，4.81(br d，J＝4.6Hz，2H)，6.50-6.55(m，1H)，6.74(s，2H)，7.02-7.09(m，1H)，7.32-7.38(m，1H).
實(shí)施例50N-環(huán)丙基甲基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.07(m，2H)，0.30-0.39(m，2H)，0.82-0.95(m，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.39(m，2H)，1.55-1.68(m，1H)，1.75-1.84(m，2H)，2.85(d，J＝6.8Hz，2H)，2.99(d，J＝7.0Hz，2H)，3.34(dt，J＝1.8，12.0Hz，2H)，3.69(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，6H)，3.89(s，3H)，3.92-4.00(m，2H)，4.62(s，2H)，6.52(dd，J＝1.4，6.9Hz，1H)，6.72(s，2H)，7.06(dd，J＝6.9，8.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.4，8.9Hz，1H).
實(shí)施例51N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-3-呋喃基甲基胺 淡黃色晶體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.28-0.34(m，2H)，0.78-0.86(m，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.83(d，J＝6.8Hz，2H)，2.92-3.00(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.48(s，3H)，3.52-3.68(m，2H)，3.73(s，6H)，3.74-3.82(m，2H)，3.84(s，3H)，4.52(s，2H)，6.48(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.02(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例52N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 向N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(12mL)和水(6mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(197mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(101mg)和八水合氫氧化鋇(274mg)，反應(yīng)混合物在80℃和氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加熱攪拌4小時(shí)，加入乙酸乙酯，濾去不溶性殘?jiān)?，反?yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(br s，9H)，3.48(s，3H)，3.70(s，6H)，3.87(s，3H)，4.51(s，2H)，5.82(br s，1H)，6.53(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64(s，2H)，7.10(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H).
實(shí)施例53N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(75mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的溶液中加入氫化鈉(60％于油中；10mg)和溴甲基環(huán)丁烷(0.022mL)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌1小時(shí)，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
將粗品N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯不作純化，直接加入4N鹽酸(乙酸乙酯溶液；1mL)，反應(yīng)混合物于40℃攪拌1小時(shí)，然后用2N氫氧化鈉溶液中和并用冰冷卻，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)級(jí)分中得到黃色油狀的N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(51mg)。
將所得N-環(huán)丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺溶解于四氫呋喃(0.6mL)中，加入四氫吡喃-4-甲醛(34mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(38mg)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(3∶2)級(jí)分中得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(52mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17-1.30(m，2H)，1.48-1.63(m，3H)，1.69-1.89(m，6H)，2.26-2.39(m，1H)，2.82-2.87(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，3.24-3.34(m，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.85(s，3H)，3.88-3.96(m，2H)，4.53(s，2H)，6.48(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例53類(lèi)似，合成了實(shí)施例54到56的化合物。
實(shí)施例54N-丁基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.89(m，3H)，1.18-1.40(m，6H)，1.48-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.83-2.98(m，4H)，3.24-3.34(m，2H)，3.49(s，3H)，3.74(s，6H)，3.85(s，3H)，3.88-3.97(m，2H)，4.53(s，2H)，6.49(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
實(shí)施例55N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-丙基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺
淡黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.31(m，2H)，1.33-1.42(m，2H)，1.48-1.62(m，1H)，1.71-1.78(m，2H)，2.87(d，J＝7.2Hz，2H)，2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.48(s，3H)，3.73(s，6H)，3.84(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，4.52(s，2H)，6.47(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例56N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-異丁基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 淡黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.4Hz，6H)，1.19-1.30(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)，2.72(d，J＝7.2Hz，2H)，2.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.48(s，3H)，3.73(s，6H)，3.84(s，3H)，3.89-3.95(m，2H)，4.52(s，2H)，6.47(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例18類(lèi)似，合成了實(shí)施例57的化合物。
實(shí)施例57
1-(4-3-[(環(huán)丙基甲基)(四氫-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙醇 淡黃色無(wú)定形固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.06-0.01(m，2H)，0.27-0.34(m，2H)，0.78-0.89(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，1.49-1.63(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，2.78-2.84(m，2H)，2.91-2.99(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，3.74(s，3H)，3.75(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88-3.97(m，2H)，4.93-5.01(m，1H)，6.49(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.74(s，1H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例47類(lèi)似，合成了實(shí)施例58的化合物。
實(shí)施例58N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.28-0.31(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20-1.32(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.81(d，J＝6.4Hz，2H)，2.95(d，J＝6.8Hz，2H)，3.29(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.72(s，6H)，3.89-3.93(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.52(s，2H)，6.47(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).
實(shí)施例59N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 向N-環(huán)丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(50mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(50mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(40mg)和八水合氫氧化鋇(56mg)，反應(yīng)混合物于80℃加熱攪拌3小時(shí)，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土濾去不溶性殘?jiān)?，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)萃取液并用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，然后再使用NH硅石(Fuji Silysia)柱色譜純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.82-0.92(m，1H)，1.22-1.34(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.76-1.82(m，2H)，2.44(s，3H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.32(td，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.74(s，6H)，3.90-3.98(m，2H)，4.54(s，2H)，6.59(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.05(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
與實(shí)施例59類(lèi)似，合成了實(shí)施例60的化合物。
實(shí)施例60N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-3-呋喃基甲基胺
黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.28-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.58-1.68(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.42(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，3.02-3.10(m，1H)，3.20-3.24(m，1H)，3.47(s，3H)，3.58-3.82(m，4H)，3.71(s，6H)，4.52(s，2H)，6.57(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.64(s，2H)，7.03(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例1X2-乙基-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶 將N-氯代琥珀酰亞胺(411g，3.08mol)緩慢加入2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(360g，2.46mol)、乙酸乙酯(3600mL)、水(1800mL)和碘化鈉(480g，3.20mol，1.3當(dāng)量)的混合液中，歷時(shí)30分鐘同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物然后在室溫下攪拌2小時(shí)20分鐘，反應(yīng)結(jié)束后加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用10％硫代硫酸鈉洗滌兩次，然后濃縮，殘余物中加入正己烷，加熱溶解，過(guò)濾所得溶液除去不溶性殘?jiān)?，然后用水洗滌正己烷溶液，濃縮正己烷層，殘余物溶解于乙酸乙酯，蒸干溶劑得到663g標(biāo)題化合物(98.9％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.7Hz，3H)，2.84(q，J＝7.7Hz，2H)，6.72(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，7.15(ddd，J＝9.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.37(ddd，J＝9.0，1.3Hz，1.3，1H)，8.36(ddd，J＝6.8，1.1，1.1Hz，1H).
制備實(shí)施例2X
四氫-2H-4-吡喃酰胺 將濃氨水(50mL)加入四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯中(50g，347mmol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?3.5小時(shí)，然后用冰水浴冷卻，濾出沉淀，在40℃減壓干燥，得到33.4g標(biāo)題化合物(74.6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.62(m，4H)，2.28(tt，J＝11.1，4.4Hz，1H)，3.26(ddd，J＝11.4，11.4，2.7Hz，2H)，3.82(br d，J＝11.4Hz，2H)，6.74(br s，1H)，7.21(br s，1H).
制備實(shí)施例3XN4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氫-2H-4-吡喃酰胺 將2-乙基-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶(350g，1.29mol)、四氫-2H-4-吡喃酰胺(249g，1.93mol)、碘化亞銅(49.0g，258mmol)、水合磷酸三鉀(546g，2.57mol)、1，2-環(huán)己烷二胺(順式和反式的混合物)(58.7g，514mmol)和二甲苯(3500mL)的混合物在外部溫度120℃(油浴)加熱攪拌6小時(shí)，然后停止加熱，當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)到61.5℃時(shí)，加入熱水(58℃，3500mL)，繼續(xù)攪拌過(guò)夜，加入28％氨水(1050mL)后再攪拌1小時(shí)，濾出沉淀，用水(1750mL)和乙酸乙酯(1050mL)洗滌，然后在60℃通風(fēng)狀態(tài)下干燥過(guò)夜，得到280g標(biāo)題化合物(主構(gòu)象體∶次構(gòu)象體＝6∶1)(79.6％收率)。
主構(gòu)象體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.7Hz，3H)，1.88-2.05(m，4H)，2.57-2.67(m，1H)，2.75(q，J＝7.7Hz，2H)，3.50(ddd，J＝11.4，11.4，2.9Hz，2H)，4.09(ddd，J＝11.4，4.0，2.6Hz，2H)，6.68(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，6.82(br s，1H)，7.07(ddd，J＝9.0，6.8，1.3Hz，1H)，7.29(br d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.8Hz，1H)
次構(gòu)象體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.7Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.88-2.05(m，2H)，2.37-2.48(m，1H)，2.78(q，J＝7.7Hz，2H)，3.14(ddd，J＝11.9，11.9，1.8Hz，2H)，3.84-3.92(m，2H)，6.56(br s，1H)，6.80(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，7.20(br dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，7.34(brd，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝6.8Hz，1H)制備實(shí)施例4XN4-環(huán)丙基甲基-N4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氫-2H-4-吡喃酰胺 N4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氫-2H-4-吡喃酰胺(272g，915mmol)、叔丁醇鉀(144g，1.28mol)和1，2-二甲氧基乙烷(1750mL)的混合物在外部溫度40℃加熱攪拌，然后滴加溴甲基環(huán)丙烷(161g，1.19mol)，保持內(nèi)部溫度低于50℃，加熱攪拌4小時(shí)后，向反應(yīng)混合物加入水(1250mL)和甲苯(3750mL)，除去水相，有機(jī)萃取液先后用10％鹽水(1250mL)和水(1250mL×2次)洗滌，減壓濃縮得到277g標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(92.6％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.03-0.11(m，1H)，0.14-0.22(m，1H)，0.32-0.46(m，2H)，0.85-0.98(m，1H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1，29-1.40(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.85(ddd，J＝16.3，11.9，4.4Hz，1H)，1.97(ddd，J＝16.5，11.9，4.6Hz，1H)，2.41(tt，J＝11.5，3.8Hz，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.03(ddd，J＝11.9，11.9，2.2Hz，1H)，3.15(ddd，J＝11.9，11.9，2.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.76-3.86(m，1H)，3.91(ddd，J＝11.9，4.4，2.0Hz，1H)，6.79(ddd，J＝6.8，6.8，1.4Hz，1H)，7.17(br dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.33(br d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H).
制備實(shí)施例5X
N-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 N4-環(huán)丙基甲基-N4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氫-2H-4-吡喃酰胺(220g，672mmol)的四氫呋喃(1100mL)溶液在外部溫度55℃(熱水浴)下攪拌，滴加甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1M溶液，1748mL)，加熱攪拌2小時(shí)，然后反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，加入2N鹽酸(437mL)，再在外部溫度50℃(熱水浴)下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，滴加5N氫氧化鈉溶液(299mL)，調(diào)節(jié)至pH 8，除去水相，然后加入甲苯(2200mL)，有機(jī)萃取液用水洗滌兩次，然后減壓濃縮，得到209g標(biāo)題化合物(99.2％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.06(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.73-0.86(m，1H)，1.18-1.36(m，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.72(br d，J＝12.8Hz，2H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，2.84(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.28(ddd，J＝12.0，12.0，2.0Hz，2H)，3.92(br dd，J＝12.0，4.4Hz，2H)，6.59(ddd，J＝6.8，6.8，1.2Hz，1H)，6.95(ddd，J＝8.8，6.8，1.2Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.8，1.2，1.2Hz，1H)，8.29(ddd，J＝6.8，1.2，1.2Hz，1H).
制備實(shí)施例6XN-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 N-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(180g，574mmol)的四氫呋喃(1620mL)溶液用干冰-乙醇浴冷卻，滴加1.6M正丁基鋰-正己烷溶液(538mL，854mmol)，內(nèi)部溫度保持在-73℃到-64.5℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)，滴加五氟碘苯(115mL，861mmol)，反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)20分鐘，然后加入水/THF(1/1，v/v，360mL)。停止冷卻，加入水(3600mL)和正庚烷(3600mL)，除去水相，有機(jī)萃取液用水(3600mL)洗滌。然后向有機(jī)層加入5N鹽酸(1800mL)，分離水相，用冰浴冷卻水相，加入5N氫氧化鈉溶液(1620mL)，然后加入甲苯(3600mL)，分離出有機(jī)層，水相用甲苯(3600mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，濃縮得到220g標(biāo)題化合物，為深綠色油狀物(87.3％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.05(m，2H)，0.33-0.40(m，2H)，0.74-0.86(m，1H)，1.19-1.32(m，2H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.71(br d，J＝13.2Hz，2H)，2.86(d，J＝6.8Hz，2H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(d，J＝6.8Hz，2H)，3.28(ddd，J＝11.6，11.6 2.0Hz，2H)，3.92(br dd，J＝11.6，2.6Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H).
制備實(shí)施例7XN-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺鹽酸鹽 室溫下將濃鹽酸(48.5mL，575mmol)的異丙醇(270mL)溶液逐滴加入N-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(220g，501mmol)的二甲基碳酸酯(3600mL)中，歷時(shí)20分鐘，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后在冰水浴中冷卻，加入二甲基碳酸酯(900mL)。反應(yīng)混合物再攪拌5小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀出的固體，用二甲基碳酸酯(900mL)洗滌，于50℃減壓干燥，得到250g標(biāo)題化合物(93.7％收率)，為二甲基碳酸酯和異丙醇的溶劑化物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.08-0.40(m，2H)，0.42-0.56(m，2H)，0.81-0.94(m，1H)，1.30-1.60(m，4H)，1.50(t，J＝7.5Hz，3H)，1.67-1.81(m，1H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.24(ddd，J＝11.7，11.7 2.4Hz，2H)，3.56-3.76(m，4H)，3.82-3.90(m，2H)，7.20(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H).
制備實(shí)施例8X2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯 將甲磺酰氯(34.5mL，446mmol)加入(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(100g，405mmol)和三乙胺(67.5mL，484mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1000mL)溶液中，同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(350mL，1.72mol)，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入甲苯(1000mL)和水(1000mL)，除去水相，有機(jī)萃取液先后用水(1000mL)、1N鹽酸(500mL)和水(500mL)洗滌，減壓濃縮得到105g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(99.5％收率)。
制備實(shí)施例9X2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸 氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，向干冰-丙酮浴中的2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯(20.0g，76.6mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入1.58M正丁基鋰-正己烷(50.9mL，80.4mmol)溶液，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后加入三甲氧基甲硼烷(8.75g，84.2mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，攪拌下反應(yīng)溫度升至0℃，加入1N鹽酸(200mL)，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后加入甲苯(200mL)，分離有機(jī)層，水相用甲苯(100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用水(100mL)洗滌，減壓濃縮，殘余物溶解于叔丁基甲醚(75mL)，攪拌30分鐘，再加入正庚烷(223mL)，反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)，濾出沉淀，用叔丁基甲醚和正庚烷(1∶3，3.75mL)的混合溶液洗滌，然后在40℃下干燥24小時(shí)，得到12.4克標(biāo)題化合物(71.8％收率)。
制備實(shí)施例10X4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯 將碳酸鉀(359g)加入4-溴-3，5-二羥基苯甲酸(127.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(1020mL)溶液中，同時(shí)用冰浴冷卻，然后加入碘甲烷(143mL)，移走冰浴，室溫下攪拌17小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過(guò)濾收集沉淀出的固體，用水洗滌，殘余物溶解于乙酸乙酯并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物(133.2g)，為白色固體。
制備實(shí)施例11X(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇 室溫下將硼氫化鋰(20.8g)緩慢加入4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(133.2g)的四氫呋喃(500mL)溶液中，攪拌3小時(shí)并加熱至回流，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入冰水(1.5L)，再加入乙酸乙酯(1.2L)萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(118.8g)。
制備實(shí)施例12X2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯 將氫化鈉(60％于油中，24.7g)加入4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醇(118.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(960mL)溶液中同時(shí)用冰冷卻，攪拌10分鐘后，滴加碘甲烷(41.7mL)，溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入冰水(2.5L)中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)級(jí)分中得到標(biāo)題化合物(121.3g)，為無(wú)色油狀物。
制備實(shí)施例13X2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸 于-78℃將正丁基鋰(2.64M正己烷溶液；182mL)逐滴加入2-溴-1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯(121.3g)的四氫呋喃(730mL)溶液中，混合物攪拌20分鐘，然后在-78℃加入三甲氧基甲硼烷(61.7mL)的四氫呋喃(20mL)溶液，當(dāng)內(nèi)部溫度升至-10℃后，向反應(yīng)混合物加入飽和氯化胺(730mL)溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘，所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，從正己烷∶乙酸乙酯(2∶3)級(jí)分中得到標(biāo)題化合物(90.4g)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(s，3H)，3.93(s，6H)，4.47(s，2H)，6.62(s，2H)，7.19(s，2H).
制備實(shí)施例14X2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸 在氮?dú)夥諊?，向加有少量碘的鎂屑(97.5mg，4.01mmol)在四氫呋喃(0.5mL)中形成的懸濁液加入大約十分之一量的2-溴-1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯(1.0g，3.82mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，混合物用油浴加熱至70℃，待稍有回流，碘的顏色消退后停止加熱，繼續(xù)回流，滴加剩余的2-溴-1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物逐滴加入冰冷卻的硼酸三甲酯(0.57mL，4.97mmol)的四氫呋喃(0.5mL)溶液中，滴加完畢后攪拌40分鐘同時(shí)用冰冷卻，混合物室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入氯化胺水溶液和甲醇，液相色譜定量分析證實(shí)，標(biāo)題化合物達(dá)到了89％的收率。
制備實(shí)施例1YN-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 向2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(7.65g，40mmol)溶解于異丙基醇(153mL)和乙酸(11.5mL)的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(14g，64mmol)和5％鈀-碳催化劑(1.53g，50％wet)，反應(yīng)在氫氣氛圍中(0.3MPa)和室溫下進(jìn)行3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，殘余物溶解于乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，再經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，加入異丙基醇(7.7mL)和正庚烷(38.3mL)，混合物加熱至60℃溶解，緩慢冷卻得到沉淀物，再加入正庚烷(15.3mL)，混合物靜置過(guò)夜，然后在冰浴中攪拌30分鐘，過(guò)濾收集沉淀，用正庚烷洗滌，沉淀物減壓干燥，得到7.58g標(biāo)題化合物(71％收率)。
制備實(shí)施例2YN-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基氨基甲酸叔丁酯 向N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12g，46mmol)和叔丁醇鉀(6.2g，55mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)的溶液中加入四氫吡喃-4-基甲基磺酸甲酯(10.7g，55mmol)同時(shí)用冰冷卻，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入四氫呋喃(200mL)，反應(yīng)混合物再攪拌18小時(shí)，加入水(200mL)和乙酸乙酯(500mL)，分離出水相并用乙酸乙酯(300mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用水(300mL，3次)和鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾，得到18g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(≥99％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.37(d，J＝7.6Hz，3H)，1.10-1.80(m，5H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，3.30-3.42(m，3H)，3.57-3.84(m，1H)，3.90-4.02(m，2H)，6.70(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.1，6.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，1H)，8.33(d，J＝6.8Hz，1H).
制備實(shí)施例3YN-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺鹽酸鹽 向N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基氨基甲酸叔丁酯(17.5g，50mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(175mL)的溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(175mL)，反應(yīng)混合物在45℃攪拌3小時(shí)，然后減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入1，2-二甲氧基乙烷(175mL)和正己烷(175mL)，混合物用冰冷卻，過(guò)濾收集沉淀物，得到11.8g標(biāo)題化合物(87％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.35(m，2H)，1.40(t，J＝8.0Hz，3H)，1.88(d，J＝12.7Hz，2H)，2.12-2.20(m，1H)，3.03(q，J＝8.0Hz，2H)，3.10-3.20(m，4H)，3.81(dd，J＝11.5，2.4Hz，2H)，6.80(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，11.70(br s，1H).
制備實(shí)施例4YN-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 將N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺鹽酸鹽(10.3g，35mmol)和碳酸鉀(5.8g)在乙酸乙酯(150mL)和水(30mL)中的混合物室溫?cái)嚢?分鐘，分離有機(jī)萃取液并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾，得到N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(9.1g)。將該化合物溶解于四氫呋喃(180mL)，加入環(huán)丙烷甲醛(7.4g，106mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(10.5g，49.7mmol)，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，分離有機(jī)萃取液，水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有機(jī)萃取液并用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾，殘余物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)得到11.9g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(≥99％收率)。
制備實(shí)施例5YN-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 向N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.93g，18.0mmol)和叔丁醇鉀(2.54g，22.6mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(49mL)形成的溶液中滴加溴甲基環(huán)丙烷(2.02mL，20.8mmol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入乙酸乙酯(50mL)、正庚烷(50mL)和水(50mL)，分離有機(jī)層，水相再用正庚烷(30mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(25mL×2次)和10％鹽水(10mL)洗滌，有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾，得到6.5g的標(biāo)題化合物(≥99％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00-0.19(m，2H)，0.30-0.50(m，2H)，0.95(br s，1H)，1.20-1.60(m，9H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.40(m，1H)，3.44-3.62(m，1H)，6.67(t，J＝6.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)制備實(shí)施例6YN-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基氨基甲酸叔丁酯 將正丁基鋰的正己烷(1.6M，3.88mL，6.18mmol)溶液于-70℃逐滴加入N-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.76mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，在相同溫度下攪拌50分鐘，滴加1，2-二溴四氟乙烷(1.0mL，8.33mmol)，反應(yīng)混合物緩慢升溫，在0℃加入碳酸氫鈉水溶液，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸餾，殘余物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到1.65g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(87.8％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00-0.20(m，2H)，0.39(m，2H)，0.95(m，1H)，1.25-1.60(m，9H)，1.35(t，J＝8.0Hz，3H)，2.56(q，J＝8.0Hz，2H)，3.20-3.35(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，6.93-7.04(m，2H)，7.35(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).
制備實(shí)施例7YN-環(huán)丙基甲基-N-7-(2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
將1，2-二甲氧基乙烷(26.7mL)和水(13.4mL)加入N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基甲基氨基甲酸叔丁酯(422mg，1.34mmol)、2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(399mg，1.74mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(231mg，0.20mmol)和八水合氫氧化鋇(634mg，2.0mmol)的混合液中，在0℃攪拌并減壓脫氣，反應(yīng)混合物加熱至90℃并攪拌90分鐘。反應(yīng)結(jié)束后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸餾，殘余物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)然后再懸浮于正庚烷并純化，得到487mg的標(biāo)題化合物(73％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.10-0.22(m，2H)，0.35-0.50(m，2H)，1.15(m，1H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.68(m，9H)，1.62(s，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.68-3.78(m，6H)，4.53(s，2H)，6.64-6.73(m，3H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)制備實(shí)施例8YN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺 N-環(huán)丙基甲基-N-7-(2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)和三氟乙酸(1.0mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入5N氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液先后用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾得到13mg標(biāo)題化合物(81％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.18(q，J＝4.4Hz，2H)，0.45-0.55(m，2H)，1.10-1.30(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10(br s，1H)，2.75(q，J＝7.2Hz，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.54(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)制備實(shí)施例9Y7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶 2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(5.0g，34.2mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液在氮?dú)饬飨吕鋮s至低于-70℃，然后在低于-60℃時(shí)滴加正丁基鋰的正己烷溶液(32.5mL，1.58M溶液，51.4mmol)，攪拌1小時(shí)后在低于-60℃滴加五氟溴苯(9.3g，37.7mmol)，反應(yīng)混合物在低于-70℃攪拌2小時(shí)，然后加入水(50mL)，溫度升至室溫，再加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用5％鹽水(50mL)洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到6.9g標(biāo)題化合物。
制備實(shí)施例10Y7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶 將發(fā)煙硝酸(1.7mL)逐滴加入7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(6.9g，34.2mmol)的濃硫酸(13.8mL)溶液中，內(nèi)部溫度低于30℃并用冰冷卻。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后倒入冰水(138mL)中，濾出沉淀物。所得沉淀中加入乙酸乙酯(226mL)和甲醇(38mL)，混合物加熱至70℃，然后過(guò)濾收集沉淀同時(shí)用冰冷卻。濾液減壓蒸除溶劑，濃縮的殘余物從正庚烷-乙酸乙酯(1∶1)中重結(jié)晶，得到2.4g淡棕色晶體的標(biāo)題化合物(31％收率)。
制備實(shí)施例11Y7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶 7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(3.0g，11.1mmol)、2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(5.0g，22.2mmol)、醋酸鈀(125mg，0.55mmol)，三苯基膦(578mg，2.22mmol)、水合磷酸三鉀(5.3g，22.2mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(30mL)的混合物在氮?dú)夥諊屑訜峄亓?4小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分離有機(jī)層，有機(jī)萃取液先后用10％鹽水(50mL)、1N鹽酸(50mL)和10％氨水(50mL)洗滌。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。濃縮的殘余物用硅膠柱色譜純化，得到3.45g標(biāo)題化合物(84％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，3.15(q，J＝7.4Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.78(s，6H)，4.57(s，2H)，6.65(s，2H)，7.05(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，7.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝9.0，1.0Hz，1H).
制備實(shí)施例12Y7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺
7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(850mg，2.3mmol)、10％鈀-碳催化劑(50％wet，330mg)和甲醇(19mL)的混合物在50℃于1個(gè)大氣壓的氫氣氛圍中攪拌13小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾以除去催化劑。濾液減壓蒸除溶劑得到3.45g的標(biāo)題化合物(84％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.96(brs，2H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.70(s，6H)，4.52(s，2H)，6.52(d，J＝6.3Hz，1H)，6.66(s，2H)，6.99(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H).
制備實(shí)施例13YN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺 7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(400mg，1.17mmol)、環(huán)丙烷甲醛(0.122mL，1.64mmol)和四氫呋喃(2mL)的混合物在50℃加熱1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物滴加到冰冷卻的二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液，3.51mL，3.51mmol)中。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后加入1N鹽酸(2mL)和乙酸乙酯(20mL)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水(10mL)洗滌兩次并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。濃縮的殘余物在正庚烷∶乙酸乙酯(10∶1)中重結(jié)晶，得到290mg標(biāo)題化合物，為白色晶體(63％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.18(q，J＝4.4Hz，2H)，0.45-0.55(m，2H)，1.10-1.30(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10(br s，1H)，2.75(q，J＝7.2Hz，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.54(dd，J＝6.8，0.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H).
實(shí)施例1XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸鹽 將N-環(huán)丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氫-2H-4-吡喃基甲基)胺鹽酸鹽(193g，405mmol)、2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(143g，105mmol，1.56當(dāng)量)、醋酸鈀(4.7g，21mmol，5mol％)、三苯基膦(27.6g，105mmol，26mol％)、碳酸鉀(203g，1.47mmol，3.63當(dāng)量)、1，2-二甲氧基乙烷(6667mL)和水(3333mL)在燒瓶中混合，100℃油浴加熱，反應(yīng)混合物用氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。
接下來(lái)，加入甲苯(2000mL)，分離出水相，甲苯層用5N鹽酸萃取兩次(第一次3000mL，第二次1000mL)，水相中加入醋酸異丙基酯(2000mL)，同時(shí)用冰水浴冷卻，加入5N氫氧化鈉(4200mL)水溶液調(diào)節(jié)至pH為14，分離出醋酸異丙基酯，醋酸異丙基酯層用10％乙二胺水溶液(2000mL，3次)和水(2000mL，2次)洗滌，濃縮后加入乙醇(400mL)，共沸蒸餾，反應(yīng)混合物濃縮得到207g綠色固體。
殘余物溶解于乙醇(1720mL)并加熱，在3分鐘內(nèi)滴加單水合對(duì)甲苯磺酸(65.5g，344mmol)的乙醇(170mL)溶液，內(nèi)部溫度控制在60℃。混合物攪拌冷卻，當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)到35℃時(shí)加入晶種(100mg)，30分鐘后，混合物在電熱調(diào)溫器上在7℃冷卻并攪拌15小時(shí)45分鐘，濾出析出的晶體，并用異丙醇(400mL)洗滌，晶體在60℃減壓干燥3.5小時(shí)，得到214g標(biāo)題化合物，為白色晶體(79.5％收率)。
實(shí)施例2XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺 N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(20mg，0.05mmol)、碘化鈉(75mg，0.50mmol)、四氫-2H-4-吡喃基甲基磺酸甲酯(49mg，0.25mmol)和碳酸鈉(10mg)的混合物溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)，室溫下攪拌90分鐘，然后加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥然后蒸干。殘余物用硅膠柱色譜純化得到21mg的標(biāo)題化合物(84％收率)。
實(shí)施例3XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氧-2H-4-吡喃基甲基胺鹽酸鹽 N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(2.2g)溶解于乙酸乙酯(30mL)中，室溫下加入4N鹽酸-乙酸乙酯(1.17mL)，攪拌并用冰冷卻，過(guò)濾收集沉淀得到粗品標(biāo)題化合物(2.2g)，為白色粉末。
所得粗品(2.2g)在叔丁基甲醚(500mL)和乙酸乙酯(700mL)的混合溶劑中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，at 100℃)δ-0.04-0.10(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.77-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.73(q，J＝8Hz，2H)，2.99(br s，2H)，3.14(br s，2H)，3.21(br ddd，J＝11，11，1Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(ddd，J＝11，6，4Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.59(br d，J＝7Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.11(br t，J＝7Hz，1H)，7.59(br s，1H).
實(shí)施例4XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺硫酸鹽 向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(2.01g)溶解于2-丙醇(50mL)形成的溶液中加入3M硫酸(0.68mL)，同時(shí)用冰冷卻并攪拌。然后減壓蒸餾反應(yīng)混合物得到粗品標(biāo)題化合物。
所得粗品在2-丙醇(40mL)和乙醇(20mL)的混合溶劑中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.04g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，at 100℃)δ-0.02-0.07(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.12(br s，2H)，3.22(br ddd，J＝11，11，2Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.58(br d，J＝7Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.10(br dd，J＝8，7Hz，1H)，7.54(br d，J＝8Hz，1H).
實(shí)施例5XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺甲基磺酸鹽
向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(1.78g)溶解于乙酸乙酯(40mL)形成的溶液中加入甲基磺酸(234μL)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌并減壓蒸餾。得到的殘余物用正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)混合溶劑洗滌，得到粗品標(biāo)題化合物(2.1g)。
所得粗品(2.1g)在叔丁基甲醚(400mL)和乙酸乙酯(150mL)的混合溶劑中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.6g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.12-1.25(m，5H)，1.53-1.70(m，3H)，2.41(s，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.11(br s，2H)，3.22(br ddd，J＝11，11，1Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.57(br d，J＝6Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.09(br dd，J＝7，6Hz，1H)，7.53(br d，J＝7Hz，1H).
實(shí)施例6XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2N-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸鹽 向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(1.6g)溶解于乙酸乙酯(25mL)的溶液中加入單水合對(duì)甲苯磺酸(617mg)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌，濾出沉淀物，得到標(biāo)題化合物粗品(2.18g)。
所得粗品(2.18g)于叔丁基甲醚(640mL)和乙酸乙酯(770mL)的混合溶劑中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.9g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.53-1.70(m，3H)，2.29(s，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.11(br s，2H)，3.22(br dd，J＝11，11Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.58(br d，J＝6Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.06-7.14(m，3H)，7.49-7.58(m，3H).
實(shí)施例7XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸鹽 向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(500mg)溶解于乙醇(5mL)的溶液中加入單水合對(duì)甲苯磺酸(172mg)的乙醇(1mL)溶液，加熱至回流，攪拌反應(yīng)混合物并使其冷卻至室溫。進(jìn)一步冷卻至內(nèi)部溫度為-20℃，濾出沉淀出的晶體，得到標(biāo)題化合物(629mg)。
實(shí)施例8XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺氫溴酸鹽
向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(2.0g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入48％的氫溴酸溶液(0.69mL)，反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌，濾出沉淀物，得到粗品標(biāo)題化合物(2.34g)。
所得粗品(2.34g)在乙醇(60mL)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.14g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.24(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.71(q，J＝8Hz，2H)，2.98(br s，2H)，3.13(br s，2H)，3.21(br ddd，J＝11，11，1Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.59(br d，J＝6Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.10(br s，1H)，7.56(br s，1H).
實(shí)施例9XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2N-4-吡喃基甲基胺苯磺酸鹽 向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2N-4-吡喃基甲基胺(320mg)溶解于乙酸乙酯(10mL)的溶液中加入單水合苯磺酸(108mg)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌，濾出沉淀物，得到粗品標(biāo)題化合物(330mg)。
所得粗品(330mg)在叔丁基甲醚(70mL)和乙酸乙酯(80mL)的混合溶劑中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(106mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.12(br s，2H)，3.22(br dd，J＝11，11Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.57(br d，J＝8Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.10(br dd，J＝8，8Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.54(br d，J＝8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8，2Hz，2H).
實(shí)施例10XN-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺乙基磺酸鹽 向N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺(350mg)溶解于乙酸乙酯(5mL)和叔丁基甲醚(5mL)的溶液中加入乙基磺酸(83mg)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌。所得沉淀經(jīng)過(guò)濾得到粗品標(biāo)題化合物(355mg)。
所得粗品(355mg)在叔丁基甲醚(40mL)和乙酸乙酯(40mL)的混合溶劑中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.10-1.25(m，8H)，1.55-1.70(m，3H)，2.52(q，J＝7Hz，2H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.95(br s，2H)，3.11(br s，2H)，3.22(br dd，J 12，12Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝12Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.57(br d，J＝7Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.09(br dd，J＝8，7Hz，1H)，7.53(br d，J＝8Hz，1H). 以下是制備含有本發(fā)明中化合物的藥物組合物的幾個(gè)例子。
制備方法將本發(fā)明中的化合物(N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸鹽)、甘露醇、交聚維酮和羥丙基纖維素混合，用合適量的純凈水造粒，干燥顆?；漠a(chǎn)品并控制其顆粒大小。交聚維酮和硬脂酸鎂與這些顆粒放在一起，然后混合并制成片劑。所得片劑用包衣劑(羥丙基甲基纖維素、滑石、聚乙二醇6000、二氧化鈦和三氧化二鐵的混合物)的水溶液包上薄膜。單個(gè)片劑所用的原材料數(shù)量見(jiàn)表1。
制劑實(shí)施例單個(gè)片劑所用原材料數(shù)量(mg)

*1N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸鹽*2羥丙基甲基纖維素、滑石、聚乙二醇6000、二氧化鈦和三氧化二鐵的混合物 本發(fā)明化合物與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體(CRFR)的結(jié)合親合力、對(duì)cAMP的抑制性、抗焦慮效果和對(duì)藥物代謝酶的誘導(dǎo)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。試驗(yàn)方法和結(jié)果如下。
試驗(yàn)實(shí)施例1<CRFR結(jié)合試驗(yàn)>
(1)制備CRFR1表達(dá)細(xì)胞采用人類(lèi)CRFR1高表達(dá)細(xì)胞的膜片段作為CRFR結(jié)合試驗(yàn)的原材料。CRFR表達(dá)細(xì)胞按以下方式制備。使用人腦cDNA庫(kù)(QuickCloneTMClontech)和PCR方法得到全長(zhǎng)度的CRFR1基因。所得DNA片段插入克隆載體中，核苷序列被連接在一起。有合適的核苷序列的cDNA重新連接到表達(dá)載體(pcDNA3.1TM，Invitrogen)，將CRFR1表達(dá)載體導(dǎo)入HEK293細(xì)胞，抗性細(xì)胞在含有G418(1mg/ml)的培養(yǎng)基中增殖，用有限稀釋方法克隆。根據(jù)以下結(jié)合試驗(yàn)，從克隆細(xì)胞中選出在單位蛋白質(zhì)的膜片段和蛙皮降壓肽之間有高結(jié)合親合力的細(xì)胞，用所選的細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。
(2)制備膜級(jí)分收集(1)中所得克隆細(xì)胞，懸浮于冷凍的膜緩沖液中(50mMTris-HCl，5mM MgCl2，2mM EGTA，1mM DTT，蛋白酶抑制劑混合物(COMPLETETM，Roche Diagnostics)，pH 7.4)，用Polytron(KINEMATICA)(5級(jí)，10秒，4次，冰冷卻)使細(xì)胞破裂，將其離心(13,000rpm(18,000xg)，30分鐘，4℃)沉淀出細(xì)胞膜。沉淀出的細(xì)胞膜懸浮在膜緩沖液中，用Polytron(4級(jí)，20-30秒，冰冷卻)使其破碎，制備分散的懸浮液。測(cè)量分散懸浮液中的蛋白質(zhì)含量，用含有0.1％BSA的膜緩沖液稀釋至蛋白質(zhì)濃度為200μg/ml，作為細(xì)胞膜級(jí)份使用。
(3)結(jié)合試驗(yàn)CRF結(jié)合試驗(yàn)采用SPATM(Amersham Pharmacia)方法，使用96孔板，試驗(yàn)按照SPA磁珠的指南進(jìn)行。讓5μg細(xì)胞膜級(jí)分蛋白質(zhì)、1mgSPA磁珠和100pM的125I-CRF(Perkin Elmer)在試驗(yàn)化合物存在下室溫靜置2小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，然后離心(1,200rpm(260xg)，5分鐘，室溫)，用TopCountTM(Packard)測(cè)量每個(gè)孔的放射性。
(4)計(jì)算結(jié)合親合力從每個(gè)值中減去加入2,000倍過(guò)量的非放射性蛙皮降壓肽作為非特異性結(jié)合的放射性，每個(gè)值用百分比表示(對(duì)照的％)，這里100％被定義為沒(méi)有加入檢測(cè)化合物(對(duì)照)時(shí)的放射性。從以水平軸為檢測(cè)化合物濃度，垂直軸為百分比(對(duì)照的％)的坐標(biāo)圖上，可確定顯示為50％(對(duì)照的％)的濃度值，作為IC50值。
試驗(yàn)實(shí)施例2<cAMP產(chǎn)生抑制試驗(yàn)，使用AtT-20細(xì)胞>
(1)試驗(yàn)步驟AtT-20細(xì)胞是源自小鼠垂體腺瘤的細(xì)胞系，已知它能對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)作出應(yīng)答，通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸轉(zhuǎn)換環(huán)化酶系統(tǒng)產(chǎn)生cAMP，并釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)(Biochem.Biophys.Res.Com.，106，1364-1371，1982)。在此試驗(yàn)中，AtT-20細(xì)胞(1×105)懸浮在D-MEM(0.1％FBS)中并植入96孔板上，然后加入1mM(最終濃度)磷酸二酯酶抑制劑(IBMX，Calbiochem)，在37℃培養(yǎng)30分鐘。然后加入稀釋的試驗(yàn)化合物溶液，再在37℃培養(yǎng)30分鐘，加入CRF(最終濃度30nM)，進(jìn)一步在37℃培養(yǎng)30分鐘。離心收集細(xì)胞(1,800rpm(630xg)，5分鐘)，然后用細(xì)胞溶解緩沖液(0.2％十二烷基三甲基溴化胺)溶解細(xì)胞，通過(guò)HTRF方法分析細(xì)胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生。用cAMP試劑盒HTRF(Nihon Schering)分析cAMP。
(2)計(jì)算對(duì)產(chǎn)生cAMP的抑制活性所得數(shù)據(jù)按以下方式處理。每個(gè)樣本產(chǎn)生的cAMP表示為百分?jǐn)?shù)(對(duì)照的％)，加有CRF(最終濃度30nM)的細(xì)胞定義為100％(對(duì)照)。從以水平軸為被檢化合物的濃度，垂直軸為百分比(對(duì)照的％)的坐標(biāo)圖上可確定顯示為50％(對(duì)照的％)的濃度值，作為IC50值。
<試驗(yàn)結(jié)果>
在試驗(yàn)實(shí)施例1中，所有本發(fā)明中的化合物(實(shí)施例1-9，11-14，18，20-27，29，31-34，37，38，40，43，44，46-51，53-60)對(duì)CRFR1都表現(xiàn)出優(yōu)良的結(jié)合親合力。在試驗(yàn)實(shí)施例2中，所有本發(fā)明中的化合物(實(shí)施例1-9，11-14，18，20-24，26，27，29，32-34，37，38，40，43，44，46-51，53-60)對(duì)CRF導(dǎo)致的產(chǎn)生cAMP表現(xiàn)出優(yōu)良的抑制效果。部分結(jié)果見(jiàn)表2。


試驗(yàn)實(shí)施例3評(píng)價(jià)小鼠在亮/暗室中的抗焦慮效果。
(1)試驗(yàn)步驟對(duì)在亮/暗室中的小鼠的試驗(yàn)是按照Belzung C.，Misslin R.，VogelE.等人的改良方法進(jìn)行的(參考文獻(xiàn)Behavioural effects of thebenzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice，Psychopharmacology，97，388-391，1989)。所用試驗(yàn)裝備是亮/暗室，它包括一個(gè)有蓋的黑色塑料暗室(暗室大小15×10×20cm)、一個(gè)沒(méi)有蓋子的白色塑料室(亮室大小15×20×20cm)以及一個(gè)黑色塑料通道(10×7×4.5cm)，該通道將暗室和亮室連接起來(lái)，使小鼠能夠在暗室和亮室之間自由地來(lái)回移動(dòng)。在這一檢測(cè)裝備中，用一個(gè)透明的丙烯酸聚合物作為亮室的前板(20×20cm)和后板(20×20cm)，這樣就可觀察小鼠的行為。在亮室的底板上安裝照明，達(dá)到150Lux的照度，試驗(yàn)開(kāi)始后，將5周大的雄性Balb/c小鼠(購(gòu)自NihonCharles River)引入暗室。試驗(yàn)時(shí)，將試驗(yàn)化合物懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液，在試驗(yàn)開(kāi)始前一小時(shí)讓試驗(yàn)動(dòng)物口服。
(2)計(jì)算抗焦慮效果試驗(yàn)開(kāi)始后觀察小鼠行為5分鐘，測(cè)量在亮室中停留的時(shí)間，作為抗焦慮效果的指標(biāo)，這里“亮室停留”指的是小鼠的四肢在亮室的底板上。相對(duì)于施用載體組(vehicle-administered group)能顯著延長(zhǎng)亮室停留時(shí)間的最低劑量確定為最低有效劑量(MED)。當(dāng)多重劑量用于同一試驗(yàn)時(shí)，在經(jīng)過(guò)單因素方差分析后，使用Dunnett型多重對(duì)照方法分析施用載體組和施用試驗(yàn)化合物組之間差別的統(tǒng)計(jì)顯著性，當(dāng)只有一次劑量時(shí)，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)法。
<試驗(yàn)結(jié)果>
根據(jù)對(duì)試驗(yàn)小鼠在亮/暗室中的抗焦慮效果的評(píng)價(jià)，N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺表現(xiàn)出優(yōu)良的效果，MED值為10mg/kg。
試驗(yàn)試驗(yàn)實(shí)施例4使用低溫保存的人類(lèi)肝細(xì)胞評(píng)價(jià)藥物代謝酶(CYP3A4)的可誘導(dǎo)性。
(1)試驗(yàn)步驟將低溫保存的肝細(xì)胞(In Vitro Technology)迅速解凍，同時(shí)在37℃攪拌，然后向細(xì)胞中緩慢加入冰冷卻的William培養(yǎng)基E(10％FBS，+PSG)，以500rpm轉(zhuǎn)速離心5分鐘，除去上清，所得肝細(xì)胞用冰冷卻的William培養(yǎng)基E稀釋到5×105細(xì)胞/mL的濃度，以1×105細(xì)胞/cm2植入膠原質(zhì)涂覆的48孔板上(BD Biosciences)，在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)24小時(shí)，然后培養(yǎng)基更換為Hepato-STIMTM(BDBiosciences)(+EGF，PSG，-FBS)，在37℃、5％CO2條件下再培養(yǎng)24小時(shí)。在細(xì)胞植入大約48小時(shí)后，加入試驗(yàn)化合物或利福平(SIGMA，陽(yáng)性對(duì)照)的稀釋溶液(稀釋溶液使用Hepato-STIMTM(+EGF，PSG，-FBS))，肝細(xì)胞在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)24小時(shí)，培養(yǎng)基更換為含有試驗(yàn)化合物或利福平的新鮮制備稀釋液的培養(yǎng)基，再在相同條件下培養(yǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后，細(xì)胞用PBS洗一次，用Qiagen Rneasy袖珍試劑盒(Qiagen)提取全部RNA。使用TaqMan反轉(zhuǎn)錄試劑(Applied Biosystems)對(duì)提取物反轉(zhuǎn)錄，合成cDNA。反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)使用oligo dT作為引物，在25℃處理10分鐘，接著在48℃處理60分鐘，然后在95℃處理10分鐘使反轉(zhuǎn)錄酶失活。所得cDNA提供給PCR(使用Gene Amp PCR系統(tǒng)9700)。得到的cDNA用SYBR Green PCR核心試劑盒(Applied Biosystems)定量，人類(lèi)CYP3A4和GAPDHmRNA用ABI7700(Applied Biosystems)定量。所用的引物序列和PCR條件見(jiàn)表3和表4。試驗(yàn)實(shí)施例中所用縮寫(xiě)詞的解釋如下。
FBS胎牛血清PSG青霉素(100U/ml)，鏈霉素(100μg/ml)，谷氨酸(2mM)EGF表皮生長(zhǎng)因子GAPDH甘油醛-3-磷酸脫氫酶[表3]引物序列
PCR條件

40個(gè)循環(huán)(2)計(jì)算CYP3A4的可誘導(dǎo)性所得數(shù)據(jù)按以下方式處理。計(jì)算出PCR得到的CYP3A4 mRNA數(shù)量除以GAPDH mRNA數(shù)量所得的值，分別計(jì)算加入試驗(yàn)化合物后的值相對(duì)于陰性對(duì)照值(0.1％DMSO)的比率(“倍”)，以及陽(yáng)性對(duì)照值(10μM利福平)與陰性對(duì)照值的比率。接下來(lái)，比較各次試驗(yàn)，計(jì)算CYP3A4 mRNA數(shù)量與加入不同濃度試驗(yàn)化合物的GAPDHmRNA數(shù)量的比值與CYP3A4 mRNA數(shù)量與加入陰性對(duì)照GAPDHmRNA數(shù)量的比值之間的差，以百分比計(jì)算，100％定義為CYP3A4mRNA數(shù)值分別除以陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照的GAPDH mRNA數(shù)值所得比值的差，確定每個(gè)試驗(yàn)化合物的誘導(dǎo)性。
<試驗(yàn)結(jié)果>
在試驗(yàn)實(shí)施例4中，使用低溫保存的人類(lèi)肝細(xì)胞評(píng)估了肝中的CYP誘導(dǎo)性，評(píng)價(jià)了本發(fā)明的化合物(例1、3、59)對(duì)藥物代謝酶的誘導(dǎo)性。這樣可預(yù)測(cè)在治療人類(lèi)過(guò)程中藥物相互作用產(chǎn)生的副作用。濃度為1μM的試驗(yàn)化合物的試驗(yàn)結(jié)果表明其誘導(dǎo)性較弱，不大于40％，這里的陽(yáng)性對(duì)照物的“倍”值定義為100％。部分試驗(yàn)化合物的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。


除了以上試驗(yàn)實(shí)施例4，為了評(píng)價(jià)藥物代謝酶誘導(dǎo)性，還做了各種其它的分析，證實(shí)本發(fā)明的化合物對(duì)各種藥物代謝酶具有較低的誘導(dǎo)性。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明提供了一種新的藥物組合物，該組合物含有具有CRF受體拮抗性的新吡唑并[1，5-a]吡啶化合物、其鹽或水合物。本發(fā)明的化合物、其鹽或水合物，對(duì)CRF受體，尤其是CRF1受體，有非常好的拮抗性，并且毒性較低，安全性較高。因此，它們作為藥物的效用比較高。本發(fā)明的化合物或者類(lèi)似的化合物，以及含有它們的藥物組合物，對(duì)于治療或預(yù)防與CRF和/或CRF受體相關(guān)的疾病有效，尤其對(duì)于抑郁、抑郁癥狀(重度抑郁癥、單次發(fā)作抑郁癥、多次發(fā)作型抑郁癥、憂(yōu)郁導(dǎo)致的虐童、產(chǎn)后抑郁癥等)、躁狂、焦慮、一般性焦慮失調(diào)、恐慌癥、恐怖癥、強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力紊亂、妥瑞癥候群、孤獨(dú)癥、情感失調(diào)、抑郁癥、躁郁癥、循環(huán)性精神病人格、精神分裂癥、胃潰瘍、腸躁癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、腹瀉、便秘、手術(shù)后腸梗阻、與壓力有關(guān)的胃腸紊亂或神經(jīng)性嘔吐等等，非常有效。
序列表<110>衛(wèi)材株式會(huì)社<120>7-苯基吡唑并吡啶化合物<130>FP02-0267<150>JP 2002-306,695<151>2002-10-22<150>US 60/421,071<151>2003-10-25<160>4<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>hCYP3A4_F3<400>1tagctgagga tgaagaatgg 20<210>2<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>hCYP3A4_R3<400>2gtggattgtt gagagagtcg 20<210>3<211>19<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>hGAPDH_F<400>3gaaggtgaag gtcggagtc19<210>4<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>hGAPDH_R<400>4gaagatggtg atgggatttc 20
權(quán)利要求
1.以下通式所表示的化合物，其鹽或者水合物 其中R1是由式-G1z-R1z所表示的基團(tuán)(其中G1z是單鍵、氧或硫，R1z是甲基或乙基)或者是甲氧基甲基；R5和R6各自獨(dú)立是氫、叔丁氧基羰基或者是由式-X6b-X7b所表示的基團(tuán)(其中X6b是亞甲基，X7b是C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基或四氫呋喃基)；R40、R41和R42中兩個(gè)是C1-6烷氧基，余下一個(gè)是由式-V1a-V2a所表示的基團(tuán)(其中V1a是單鍵、-CO-、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或者C2-6亞炔基，V2a是氫、羥基、任選被1到3個(gè)選自下述取代基組B的取代基所取代的C1-6烷基、任選被1到3個(gè)選自下述取代基組B的取代基所取代的C1-6烷氧基、由-N(R3c)R3d所表示的基團(tuán)(其中R3c和R3d各自獨(dú)立是氫或者可以被1到3個(gè)選自下述取代基組B的取代基所取代的C1-6烷基)、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基或者四氫呋喃基)，其中所述取代基組B由氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基和四氫呋喃基組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其鹽或者水合物，其中R1是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基或甲氧基甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其鹽或者水合物，其中R40和R42各自獨(dú)立地是C1-6烷氧基，R41是由下式所表示的基團(tuán) 其中R44和R45各自獨(dú)立是氫、甲基或乙基；R43是可以被1到3個(gè)選自下述取代基組B的取代基所取代的C1-6烷基，所述取代基組B由氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基和四氫呋喃基組成。
4.以下通式所表示的化合物，其鹽或者水合物 其中R5t和R6t各自獨(dú)立是環(huán)丙基甲基、(4-四氫吡喃基)甲基、(3-四氫呋喃基)甲基或者(2-四氫呋喃基)甲基；R1t是甲氧基、甲硫基、甲基、乙基或甲氧基甲基；R43t是C1-6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其鹽或者水合物，其中R43t是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其鹽或者水合物，其中R1t是甲氧基、甲硫基或者乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其鹽或者水合物，其中R5t是環(huán)丙基甲基或(4-四氫吡喃基)甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其鹽或者水合物，其中R5t是(4-四氫吡喃基)甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其鹽或者水合物，其中R5t是(4-四氫吡喃基)甲基，R6t是環(huán)丙基甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其鹽或者水合物，其中化合物是N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺，N-環(huán)丙基甲基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺，或者N-環(huán)丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其鹽或者水合物，其中化合物是N-環(huán)丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氫-2H-4-吡喃基甲基胺。
12.以下通式所表示的化合物，其鹽或者水合物(不包括(i)4-(羥甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸和(ii)4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸) 其中R48是氫、任選被1到3個(gè)選自下述取代基組B的取代基所取代的C1-6烷基、任選被1到3個(gè)選自下述取代基組B的取代基所取代的芐基、2-四氫吡喃基或由下式所表示的基團(tuán) (其中R51、R52和R53各自獨(dú)立是C1-6烷基或苯基)，R46和R47各自獨(dú)立是C1-6烷基，V1c是C1-6亞烷基；M是由以下式所表示的基團(tuán) (其中R9a和R9b各自獨(dú)立是氫或C1-6烷基，R9a和R9b可以鍵合在一起形成1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或者2，3-二甲基-丁烷-2，3位基)，或由下式所表示的基團(tuán) (其中R9c、R9d和R9e各自獨(dú)立是C1-6烷基)；所述取代基組B由氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、C3-8環(huán)氧基、四氫吡喃基和四氫呋喃基組成。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其鹽或者水合物，其中R46和R47是甲基，V1c是亞甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其鹽或者水合物，其中R46和R47是甲基，V1c是亞甲基，R48是甲基。
15.含有權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑。
16.一種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)1受體拮抗劑，包括權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽。
17.用于治療或預(yù)防與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)相關(guān)疾病的制劑，它含有權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽。
18.用于治療或預(yù)防抑郁、抑郁癥狀、狂躁、焦慮、一般性焦慮、恐慌、恐怖癥、強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力紊亂、妥瑞癥候群、孤獨(dú)癥、情感失調(diào)、抑郁癥、躁郁癥、循環(huán)性精神病人格或精神分裂癥的制劑，它含有權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽。
19.用于治療或預(yù)防胃腸道潰瘍、腸道易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、腹瀉、便秘、手術(shù)后腸梗阻、與壓力有關(guān)的胃與腸的紊亂或者神經(jīng)性嘔吐的制劑，它含有權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽。
20.治療或預(yù)防與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)相關(guān)疾病的方法，它包括施用權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽。
21.治療或預(yù)防抑郁、抑郁癥狀、狂躁、焦慮、一般性焦慮、恐慌、恐怖癥、強(qiáng)迫性紊亂、外傷后的壓力紊亂、妥瑞癥候群、孤獨(dú)癥、情感失調(diào)、抑郁癥、躁郁癥、循環(huán)性精神病人格或精神分裂癥的方法，它包括施用權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽。
22.治療或預(yù)防胃腸道潰瘍、腸道易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、腹瀉、便秘、手術(shù)后腸梗阻、與壓力有關(guān)的胃與腸的紊亂或者神經(jīng)性嘔吐的方法，它包括施用權(quán)利要求1所述的化合物或者該化合物的鹽。
23.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽或者水合物在制備藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽或者水合物在制備通過(guò)抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體而可有效治療或預(yù)防疾病的制劑中的用途。
全文摘要
下述通式(I)所表示的化合物，其鹽或者水合物其中R
文檔編號(hào)C07F7/18GK1705665SQ20038010141
公開(kāi)日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月22日
發(fā)明者日比滋樹(shù), 星野偉久, 菊池浩一, 慎光玉, 高橋良典, 藤澤正枝, 柴田壽, 伊野充洋 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社