專利名稱：合成苯并咪唑化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡美拉唑(pyrmetazole))的改進(jìn)方法。所述化合物用于制備5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑及其(S)-對映體，它們的通用名分別稱為奧美拉唑和埃索美拉唑(esomeprazole)。
背景技術(shù)：
及現(xiàn)有技術(shù)WO 97/22603中記載了合成奧美拉唑的有效方法，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。在該方法中，不同反應(yīng)步驟之間不需要附加的純化或分離步驟，因而是一種更有效的方法。為了進(jìn)一步提高該方法的簡便性，在整個方法中，連續(xù)反應(yīng)過程是在通用的溶劑體系中進(jìn)行的。盡管如此，但仍然需要一種更簡便、更有效、收率更高的制備具有更高純度的吡美拉唑的新方法，這樣該方法也將提高終產(chǎn)物奧美拉唑或埃索美拉唑的收率。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供制備高純度吡美拉唑的高產(chǎn)方法，該方法對于埃索美拉唑的不對稱合成尤為重要。該方法，即從吡啶甲醇(pyrmethl alcohol)(Ia)到吡美拉唑的連續(xù)反應(yīng)過程，是在不分離或純化中間體的情況下，在連續(xù)反應(yīng)過程共用的一種溶劑體系中進(jìn)行的，從而得到可再現(xiàn)高收率的終產(chǎn)物——奧美拉唑或埃索美拉唑。該方法革除了耗時(shí)的分離或純化中間體的步驟，并且因避免在反應(yīng)過程中更換溶劑從而節(jié)省了時(shí)間，由此也使得該方法更為有效，生產(chǎn)能力也更高。
發(fā)明詳述包括下列反應(yīng)步驟的本發(fā)明方法步驟1吡啶甲醇(Ia)+氯-脫羥基化劑→吡啶甲基氯(pyrmethylchlorid)(Ib)步驟2吡啶甲基氯(Ib)+默美拉唑(metmercazole)(Ic)→吡美拉唑(I)是在適合連續(xù)反應(yīng)過程的通用溶劑體系中進(jìn)行的，所述溶劑體系包括水不混溶性有機(jī)溶劑以及所加入的特定量水。該方法用于合成吡美拉唑，即合成奧美拉唑或埃索美拉唑用的中間體。
步驟1涉及吡啶甲醇轉(zhuǎn)化成吡啶甲基氯的反應(yīng)(以下簡稱氯-脫羥基反應(yīng))。為此，使吡啶甲醇(Ia)與過量的氯-脫羥基化劑反應(yīng)，生成烷基氯，即吡啶甲基氯(Ib)。氯-脫羥基化劑可選自亞硫酰氯，氰尿酰氯，三氯化磷，五氯化磷，和磷酰氯。反應(yīng)在-5℃至+45℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選溫度為-5℃至+35℃，最優(yōu)選+10℃至+35℃，或+25℃至+35℃。在反應(yīng)開始不存在水的情況下，反應(yīng)物轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物吡啶甲基氯(Ib)的反應(yīng)不能完成。但反應(yīng)可以通過加入特定量的水重新啟動，隨后完成該反應(yīng)。因此，如果反應(yīng)停止，則可以加入特定量的水重新啟動。
按照上面的步驟2，將步驟1生成的吡啶甲基氯(Ib)與默美拉唑(Ic)在堿性條件下反應(yīng)，例如制備默美拉唑(Ic)的堿性水溶液，然后與吡啶甲基氯(Ib)混合。該反應(yīng)優(yōu)選在+30℃至+60℃的溫度下進(jìn)行較長時(shí)間。相對于吡啶甲基氯，加入大約化學(xué)計(jì)量量的默美拉唑。本發(fā)明也可以與相轉(zhuǎn)移催化劑結(jié)合使用，例如使用季銨，譬如四丁基溴化銨。分離生成的兩相，水相可以使用水不混溶性有機(jī)溶劑如甲苯提取，而有機(jī)相則可以用水提取。
由于吡啶甲醇(Ia)對下列反應(yīng)步驟具有不利影響，將吡啶甲醇(Ia)的存在量減少到最低程度是重要的。
上述步驟1和步驟2的連續(xù)反應(yīng)過程在同一種溶劑體系中進(jìn)行。用于該反應(yīng)過程的溶劑體系包括水不混溶性有機(jī)溶劑，例如鹵代的，脂族或芳族烴或酯，像甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷，以及所加入的特定量水。優(yōu)選使用甲苯作為水不混溶性有機(jī)溶劑。
溶劑體系中的含水量優(yōu)選接近或高于所用有機(jī)溶劑的飽和點(diǎn)。此時(shí)，較高含量的吡啶甲醇(Ia)能夠進(jìn)行反應(yīng)，并且生成吡啶甲基氯(Ib)。水量可以在加入氯-脫羥基化劑如亞硫酰氯之前、之間或之后加入。步驟1過程中水的最佳存在量為0.3-5.5mg水/ml水不混溶性有機(jī)溶劑，優(yōu)選0.3-5.0mg水/ml，或0.4-2.4mg/ml，更優(yōu)選1.0-2.4mg/ml。如果含水量低于所用有機(jī)溶劑的飽和點(diǎn)，即相對于甲苯而言低于0.3mg/ml，則反應(yīng)緩慢，并且在完成完全轉(zhuǎn)化之前存在停止的傾向。當(dāng)使用具有低于0.1mg/ml水含量的甲苯作為溶劑體系時(shí)，平均得到25-50％的轉(zhuǎn)化率。這樣的反應(yīng)在步驟1之后會導(dǎo)致反應(yīng)混合物中存在高含量的吡啶甲醇(Ia)。在步驟2之后的吡美拉唑(I)粗產(chǎn)物中存在高含量的吡啶甲醇是不利的。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果反應(yīng)混合物中剩余有約1％、或更高含量的吡啶甲醇(Ia)，該組分對隨后不對稱氧化吡美拉唑生成埃索美拉唑的轉(zhuǎn)化過程中的周轉(zhuǎn)率和對映選擇性都有不利影響。
本發(fā)明是對WO 97/22603中所述方法的前兩個步驟的改進(jìn)。從吡啶甲醇(Ia)經(jīng)吡啶甲基氯(Ib)到吡美拉唑(I)的反應(yīng)過程是在一種用于整個反應(yīng)過程中的通用溶劑體系中進(jìn)行，這種溶劑體系包括水不混溶性有機(jī)溶劑以及特定量的水。這種制備5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡美拉唑)用的新改進(jìn)方法見下面步驟1和步驟2詳細(xì)說明，這兩步都是在水不混溶性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，其中加有特定量的水。
步驟1氯-脫羥基化反應(yīng)使式Ia的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲醇(吡啶甲基氯) 與氯-脫羥基化劑如亞硫酰氯反應(yīng)，得到式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯) 步驟2偶聯(lián)反應(yīng)使上面步驟1中制備的式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯與式Ic的2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑(默美拉唑)在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下反應(yīng)，
得到式I的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡美拉唑) 吡美拉唑然后進(jìn)一步加工成終產(chǎn)物，奧美拉唑或埃索美拉唑。
通過更加完全地轉(zhuǎn)化吡啶甲醇(Ia)和更高產(chǎn)地獲得吡啶甲基氯(Ib)，本發(fā)明改進(jìn)了吡美拉唑制備過程中的步驟1。步驟1氯-脫羥基化反應(yīng)過程中水的存在具有令人驚奇的有益效果，因?yàn)榇祟惵?脫羥基化劑被認(rèn)為是與水不相容的，亦即亞硫酰氯和水會發(fā)生劇烈反應(yīng)，過量的亞硫酰氯通常是在反應(yīng)之后通過加水給以水解。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明的目的在于改進(jìn)(合成奧美拉唑或埃索美拉唑用的)吡美拉唑(I)的制備方法中的步驟1(氯-脫羥基化步驟)，亦即用于獲得更有效的吡啶甲基醇(Ia)的轉(zhuǎn)化，該反應(yīng)步驟是合成埃索美拉唑和奧美拉唑都需要的共同步驟。令人驚奇的是，已經(jīng)證明特定量水的存在會減少吡啶甲醇(Ia)的剩余量，亦即步驟1中吡啶甲醇(Ia)的轉(zhuǎn)化更完全。反應(yīng)混合物中少量水的存在使得吡啶甲醇(Ia)發(fā)生更好的轉(zhuǎn)化和更有效的利用，并以高收率獲得高純度產(chǎn)物。
按照WO 97/22603所述方法，步驟2得到的粗產(chǎn)物吡美拉唑(I)在隨后的連續(xù)反應(yīng)過程中被進(jìn)一步加工成奧美拉唑。在連續(xù)反應(yīng)過程中不進(jìn)行分離或純化操作，而這對于方法的簡易性和經(jīng)濟(jì)性是重要的。但在步驟2的吡美拉唑(I)產(chǎn)物混合物中發(fā)現(xiàn)了步驟1殘留的吡啶甲醇(Ia)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，微量吡啶甲醇(Ia)的存在對吡美拉唑(I)氧化形成奧美拉唑的反應(yīng)，尤其是對隨后的不對稱氧化吡美拉唑(I)形成埃索美拉唑的反應(yīng)具有不利影響。這些微量吡啶甲醇(Ia)會降低不對稱氧化反應(yīng)中的周轉(zhuǎn)率和對映選擇性，使得產(chǎn)物的純度和收率都降低。因此，所獲得的埃索美拉唑的對映體過量取決于中間體吡美拉唑(I)的高純度。人們已經(jīng)研究了約1％或更高水平的吡啶甲醇的影響。
氯-脫羥基化反應(yīng)中水的存在，對于在不需要任何分離或純化情況下以高收率和高純度獲得吡啶甲基氯(Ib)以及吡美拉唑(I)是重要的。所需的水量可以在反應(yīng)的開始、或加料適宜的氯-脫羥基化劑如亞硫酰氯的期間或之后加入。優(yōu)選在反應(yīng)的開始加入小部分特定量的水。在反應(yīng)過程中間加入水也可以用作再啟動不完全反應(yīng)的方式，以改善收率和產(chǎn)物的純度。本發(fā)明更有效地利用了氯-脫羥基化劑。
此外，步驟1中水的存在提供了更安全、更穩(wěn)健的方法，因?yàn)榻档土伺c此類反應(yīng)有關(guān)的各種危險(xiǎn)性，例如亞硫酰氯或活性反應(yīng)中間體的積聚。這樣就避免了后面發(fā)生快速放熱反應(yīng)。然而，為了在步驟1中獲得吡啶甲醇(Ia)完全和/或高度轉(zhuǎn)化，以及避免步驟2中存在微量吡啶甲醇(Ia)或?qū)⑵浜拷档偷阶畹统潭龋泊嬖谥渌x擇措施。這些選擇措施可以是例如延長反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)溫度或增大亞硫酰氯的過量量。但這些選擇措施對于終產(chǎn)物奧美拉唑和埃索美拉唑的有效產(chǎn)量是不利的。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的改進(jìn)方法。這些實(shí)施例并不是用來限制上文所定義的或下文要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1將8.82g(52.7mmol)吡啶甲醇溶解在用水飽和的甲苯(74ml)中(水含量0.4mg/ml，根據(jù)卡爾·費(fèi)歇爾滴定法測定)。于10℃、60分鐘內(nèi)，向該攪拌溶液中緩慢加入亞硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。有白色沉淀物生成。利用HPLC(柱Nova-Pak C 18，4μm，3.9*150mm)跟蹤吡啶甲醇轉(zhuǎn)化成吡啶甲基氯的反應(yīng)情況。在完成加料亞硫酰氯后，記錄快速反應(yīng)，達(dá)到99％的轉(zhuǎn)化率。
實(shí)施例2將8.81g(52.6mmol)吡啶甲醇溶于由75ml甲苯(水含量0.04mg/ml，根據(jù)卡爾·費(fèi)歇爾滴定法測定)和180μl水(10mmol，等于約2.4mg/ml(水/甲苯))構(gòu)成的混合物中。于10℃、60分鐘內(nèi)，向該攪拌溶液中緩慢加入亞硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。有白色沉淀物生成。如實(shí)施例1所述，利用HPLC跟蹤吡啶甲醇轉(zhuǎn)化成吡啶甲基氯的反應(yīng)情況。在完成加料亞硫酰氯后，記錄快速反應(yīng)，達(dá)到99％轉(zhuǎn)化率。調(diào)整反應(yīng)溫度到20℃，加入40ml甲醇終止反應(yīng)。得到粗產(chǎn)物吡啶甲基氯的溶液，其純度為99.6％(HPLC)，吡啶甲醇的殘留量為0.3％。
實(shí)施例3將8.82g(52.7mmol)吡啶甲醇溶解在75ml甲苯中(水含量0.04mg/ml，根據(jù)卡爾·費(fèi)歇爾滴定法測定)。于10℃、60分鐘內(nèi)，向該攪拌溶液中緩慢加入亞硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。隨即有白色沉淀物生成。攪拌所得反應(yīng)混合物，按照實(shí)施例1所述利用HPLC跟蹤反應(yīng)3.5小時(shí)(轉(zhuǎn)化率降低，在約30％處停止)。加入180μl(10mmol)水重新啟動反應(yīng)，在加入后30分鐘內(nèi)獲得高轉(zhuǎn)化率(＞90％)。
實(shí)施例4在室溫下，將吡啶甲醇(8.8g，52.6mmol)溶解在用水(180μl，10mmol)潤濕的甲苯中(75ml，水含量0.12mg/ml)。于25-30℃，在60分鐘內(nèi)向該攪拌溶液中緩慢加入亞硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。按照實(shí)施例1所述利用HPLC分析反應(yīng)的轉(zhuǎn)化情況。轉(zhuǎn)化率高于99.5％。加入水(2.3ml)用以分解任何過量的亞硫酰氯。
加入默美拉唑(9.8g，54.2mmol)的堿(13.5g，168.3mmol，50％w/w氫氧化鈉)水(80ml)溶液，接著再加入氫氧化鈉(8.8g，110.5mmol，50％w/w氫氧化鈉)達(dá)到pH＞12.5。加料期間溫度升至45℃。在45℃下劇烈攪拌反應(yīng)混合物大約2小時(shí)。棄去水相。水洗含吡美拉唑的有機(jī)相，分析其中吡啶甲基氯的殘留量(低于0.1％mol)。
實(shí)施例5在室溫下，將吡啶甲醇(8.8g，52.6mmol)溶解在用水(375μl，20.8mmol)潤濕的甲苯中(75ml，水含量0.12mg/ml)。于25-35℃，在60分鐘內(nèi)向該攪拌溶液中緩慢加入亞硫酰氯(9.33g，78.4mmol)(流速0.095ml/min)。按照實(shí)施例所述利用HPLC分析反應(yīng)的轉(zhuǎn)化情況。轉(zhuǎn)化率高于99.5％。
按照實(shí)施例4所述的相同方法繼續(xù)進(jìn)行合成。分析包含吡美拉唑的產(chǎn)物相中吡啶甲醇的殘留量(低于0.1％mol)。
權(quán)利要求
1.一種由(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲醇制備式I的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑的方法， 該方法包括下列反應(yīng)步驟，這些步驟是在不分離該方法過程中生成的中間體情況下，在一種主要溶劑體系中連續(xù)進(jìn)行步驟1使式Ia的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲醇(吡啶甲醇) 與氯-脫羥基化劑反應(yīng)，生成式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯) 步驟2使上面步驟1中制備的式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯)與式Ic的2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑(默美拉唑)在堿存在下反應(yīng)， 得到式I的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(吡美拉唑)，其特征在于整個反應(yīng)過程通用的溶劑體系包括水不混溶性有機(jī)溶劑，其中每毫升水不混溶性有機(jī)溶劑中加有0.3-5.5mg特定量的水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水不混溶性有機(jī)溶劑是甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水不混溶性有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于從步驟1的反應(yīng)開始就存在特定量的水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟1的反應(yīng)中，特定量的水是在加料氯-脫羥基化劑的過程中加入的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟1的反應(yīng)中，特定量的水是在加入氯-脫羥基化劑之后加入的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于特定量的水為0.3-5.0mg/ml水不混溶性有機(jī)溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于特定量的水為0.4-2.4mg/ml水不混溶性有機(jī)溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于特定量的水為1.0-2.4mg/ml水不混溶性有機(jī)溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟1的反應(yīng)是在-5℃至+45℃的溫度下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其特征在于溫度為-5℃至+35℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其特征在于溫度為+10℃至+35℃。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其特征在于溫度為+25℃至+35℃。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其特征在于氯-脫羥基化劑是亞硫酰氯。
15.按照權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)制備的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(吡美拉唑)。
全文摘要
一種以吡啶甲醇為原料經(jīng)由吡啶甲基氯和吡美拉唑(pyrmetazole)制備奧美拉唑或埃索美拉唑的方法，其特征在于整個反應(yīng)過程是在不分離或純化中間體的情況下進(jìn)行的。進(jìn)一步地，所述反應(yīng)是在適合整個反應(yīng)過程且對反應(yīng)過程中生成的和使用的反應(yīng)物呈惰性的通用溶劑體系中進(jìn)行，這種溶劑體系包括水不混溶性有機(jī)溶劑以及特定量的水。
文檔編號C07D401/12GK1705656SQ200380101430
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月18日
發(fā)明者A·古斯塔夫松 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司