專利名稱：扁桃酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新的扁桃酸衍生物及其可藥用鹽
其中
R1為氫、OH、NH2、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低級(jí)烷基-羰基、芳基-羰基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、羧基-低級(jí)烷基-NH、氨基甲?；?低級(jí)烷基-NH、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基-NH、羥基-環(huán)烷基-氧基、二羥基-環(huán)烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH、芳基-低級(jí)烷基-SO2-NH、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH-羰基-NH、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷基-NH和低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被羥基、羧基、氨基甲?；㈦呋?、CF3、芳基、雜芳基、低級(jí)烷基-氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；?、雜環(huán)基-低級(jí)烷基-氨基甲?；騈(低級(jí)烷基)2-低級(jí)烷基-氨基甲?；〈?br> R5為低級(jí)烷基或環(huán)烷基，或者如果X為O或NR12，R5也可以為氫；
R6為氫、低級(jí)烷基或氟代-低級(jí)烷基；
Y為N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)炔基、羥基-低級(jí)炔基、芳基、芳基-低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳氧基-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基和二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-羰基-氨基-低級(jí)烷基、HO-N＝CH、HCO、氟代-低級(jí)烷基-SO2-O、(低級(jí)烷氧基)2-4、CH(低級(jí)烷氧基)2、羥基-氯代-低級(jí)烷氧基、芳基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、芳基-NH、芳基-NH-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基-羰基-NH、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-羰基、雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基甲酰基、氟代-低級(jí)烷基-氨基甲?；h(huán)烷基-氨基甲?；h(huán)烷基-低級(jí)烷基-氨基甲?；?、二-低級(jí)烷基-氨基甲酰基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；?、二-低級(jí)烷基-氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷氧基、氨基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-低級(jí)烷氧基，其任選地被低級(jí)烷基取代；
或者
R8和R9或R8和R7相互鍵合以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R8和R9一起或R8和R7一起為-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任選地被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分別如以上所定義；
X為O、S、NR12或SO2；
R12為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷基-羰基。
此外，本發(fā)明涉及制備上述化合物的方法、含有所述化合物地藥物制劑以及這些化合物在制備藥物制劑中的用途。
式(I)的化合物是活性化合物且可以抑制由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶的形成，或者是在生理?xiàng)l件下被轉(zhuǎn)化為這樣的活性化合物的衍生物。因此這些化合物對(duì)這些因子誘導(dǎo)的血小板凝集和血漿的血凝固均有影響。因此，它們抑制血栓形成，可用于治療和/或預(yù)防疾病，例如動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥和動(dòng)脈硬化。此外，這些化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞有作用并可防止轉(zhuǎn)移。因此它們也可以用作抗腫瘤劑。
因子VIIa抑制劑以前曾被建議用于抑制血栓形成以及用于相關(guān)疾病的治療(WO 00/35858)。但是，仍然需要具有改善的藥理性質(zhì)的新的因子VIIa抑制劑。
本發(fā)明提供了式(I)的新化合物，其是因子VIIa抑制劑。本發(fā)明的化合物與已知化合物相比具有改善的藥理性質(zhì)。
除非另外指出，否則給出以下定義是為了說(shuō)明和定義描述本發(fā)明所用的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意指含有1至7個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)“烷基”意指1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的單價(jià)飽和脂族烴基。以下所述的低級(jí)烷基也是優(yōu)選的烷基。
單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意指1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的單價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步的例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。低級(jí)烷基可以任選地被例如羥基取代。這樣取代的低級(jí)烷基稱作“羥基-低級(jí)烷基”。其它可能的任選的取代基有例如鹵素。
術(shù)語(yǔ)“氟代-低級(jí)烷基”意指被氟單取代或多取代的低級(jí)烷基。氟代-低級(jí)烷基的例子有例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指3至10個(gè)碳原子、優(yōu)選3至6個(gè)碳原子的單價(jià)碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可以任選地被例如羥基或低級(jí)烷基取代。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基氧基”意指基團(tuán)環(huán)烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指基團(tuán)R′-O-，其中R′為烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”意指基團(tuán)R′-O-，其中R′為低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“硫代-烷氧基”意指基團(tuán)R′-S-，其中R′為烷基。術(shù)語(yǔ)“硫代-低級(jí)烷氧基”意指基團(tuán)R′-S-，其中R′為低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“氟代-低級(jí)烷氧基”意指基團(tuán)R″-O-，其中R″為氟代-低級(jí)烷基。氟代-低級(jí)烷氧基的例子有例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
單獨(dú)的與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”表示包含烯鍵和2至20個(gè)、優(yōu)選2至16個(gè)碳原子、更優(yōu)選2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。以下所述的低級(jí)鏈烯基也是優(yōu)選的鏈烯基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”意指包含烯鍵和2至7個(gè)、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例如2-丙烯基。
單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)“炔基”表示包含三鍵和不超過(guò)20個(gè)、優(yōu)選不超過(guò)16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”意指包含三鍵和2至7個(gè)、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例如2-丙炔基。低級(jí)炔基可以被例如羥基取代。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”意指1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至16個(gè)碳原子、更優(yōu)選不超過(guò)10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)飽和脂族烴基。以下所述的低級(jí)亞烷基也是優(yōu)選的亞烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”意指1至7個(gè)、優(yōu)選1至6個(gè)或3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)飽和脂族烴基。優(yōu)選直鏈亞烷基或低級(jí)亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選地被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烷基二氧基(dioxo-lower-alklylene)(形成例如苯并二氧基(benzodioxyl))、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、低級(jí)烷氧基、硫代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-羰基、低級(jí)烷基-羰基氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基-羰基-NH、氟代-低級(jí)烷基、氟代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、NH2-低級(jí)烷氧基、N(H，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷氧基、N(低級(jí)烷基)2-低級(jí)烷氧基、芐氧基-低級(jí)烷氧基、HO-N＝CH-和低級(jí)烷基，其可以任選地被鹵素、羥基、NH2、N(H，低級(jí)烷基)或N(低級(jí)烷基)2取代。優(yōu)選的取代基為鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基甲?；?NH、CN、氟代-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、硫代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、N(低級(jí)烷基)2-低級(jí)烷氧基、芐氧基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-羰基、羧基、羥基-低級(jí)烷基、氯代-低級(jí)烷基、HO-N＝CH-、氨基-低級(jí)烷基、氨基和NO2。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”意指基團(tuán)芳基-O-。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”表示含有5或6個(gè)環(huán)成員的非芳族單環(huán)雜環(huán)，其包含1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。合適的雜環(huán)的例子有吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡喃基、四氫吡喃基、4，5-二氫-噁唑基、4，5-二氫-噻唑基。優(yōu)選的雜環(huán)有哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。雜環(huán)基可以具有先前所述的與術(shù)語(yǔ)“芳基”相關(guān)的取代基類型。優(yōu)選的取代基有低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-磺?；⒈交酋；?、低級(jí)烷基-羰基和苯甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基氧基”意指基團(tuán)雜環(huán)基-O-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指芳族5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)，其可以包含1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子，例如呋喃基、吡啶基、氧代-吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基。優(yōu)選的雜芳基有吡啶基、氧代-吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基。雜環(huán)基可以具有先前所述的與術(shù)語(yǔ)“芳基”相關(guān)的取代基類型。優(yōu)選的取代基有NO2、NH2、低級(jí)烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基氧基”意指基團(tuán)雜芳基-O-。
式(I)化合物可以形成可藥用的酸加成鹽。所述的可藥用鹽的例子有式(I)化合物與生理相容性的無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或與有機(jī)酸例如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”意指該類鹽。其中存在COOH基團(tuán)的式(I)化合物還可以與堿形成鹽。所述鹽的例子有堿金屬鹽、堿土金屬鹽和銨鹽，例如Na-、K-、Ca-和三甲基銨鹽。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”也意指該類鹽。優(yōu)選以上所述的酸加成鹽。
具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽
其中
R1為氫、OH、NH2、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低級(jí)烷基-羰基、芳基-羰基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、羧基-低級(jí)烷基-NH、氨基甲?；?低級(jí)烷基-NH、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基-NH、羥基-環(huán)烷基-氧基、二羥基-環(huán)烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH、芳基-低級(jí)烷基-SO2-NH、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH-羰基-NH、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷基-NH和低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被羥基、羧基、氨基甲?；?、脒基、CF3、芳基、雜芳基、低級(jí)烷基-氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；㈦s環(huán)基-低級(jí)烷基-氨基甲?；騈(低級(jí)烷基)2-低級(jí)烷基-氨基甲酰基取代；
R5為低級(jí)烷基或環(huán)烷基，或者如果X為O或NR12，R5也可以為氫；
R6為氫、低級(jí)烷基或氟代-低級(jí)烷基；
Y為N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)炔基、羥基-低級(jí)炔基、芳基、芳基-低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳氧基-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基和二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-羰基-氨基-低級(jí)烷基、HO-N＝CH、HCO、氟代-低級(jí)烷基-SO2-O、(低級(jí)烷氧基)2-4、CH(低級(jí)烷氧基)2、羥基-氯代-低級(jí)烷氧基、芳基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、芳基-NH、芳基-NH-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基-羰基-NH、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-羰基、雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基甲酰基、氟代-低級(jí)烷基-氨基甲?；?、環(huán)烷基-氨基甲酰基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基-氨基甲?；?、二-低級(jí)烷基-氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；⒍?低級(jí)烷基-氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷氧基、氨基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-低級(jí)烷氧基，其任選地被低級(jí)烷基取代；
或者
R8和R9或R8和R7相互鍵合以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R8和R9一起或R8和R7一起為-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任選地被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分別如以上所定義；
X為O、S、NR12或SO2；
R12為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷基-羰基。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上所定義的式(I)化合物及其可藥用鹽，其中
R1為氫、OH、NH2、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低級(jí)烷基-羰基、芳基-羰基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被羥基、羧基或氨基甲?；〈?；
R5為低級(jí)烷基或環(huán)烷基，或者如果X為O或NR12，R5也可以為氫；
R6為氫、低級(jí)烷基或氟代-低級(jí)烷基；
Y為N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)炔基、羥基-低級(jí)炔基、芳基、芳基-低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳氧基-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基-低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基和二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基，或者
R8和R9或R8和R7相互鍵合以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R8和R9一起或R8和R7一起為-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任選地被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分別如以上所定義；
X為O、S、NR12或SO2；
R12為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷基-羰基。
式(I)化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可以以對(duì)映體混合物、非對(duì)映體混合物形式或以光學(xué)純的化合物形式存在。式(I)化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，本發(fā)明包括所有所述的互變異構(gòu)形式。特別地，取代基R1可以與氫原子交換結(jié)合在脒基的其它氮原子上。
各式(I)化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其生理可接受的鹽是單獨(dú)優(yōu)選的，特別優(yōu)選式(I)化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1為氫、OH、NH2或低級(jí)烷氧基-羰基的那些，優(yōu)選其中R1為氫、OH或低級(jí)烷氧基-羰基的那些，更優(yōu)選其中R1為氫、OH或乙氧基羰基的那些，最優(yōu)選其中R1為氫的那些。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上所述的化合物，其中R2、R3和R4相互獨(dú)立地為氫或鹵素，最優(yōu)選其中R2、R3和R4為氫的那些化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2和R4為氫。還優(yōu)選其中R3為氫、鹵素、羥基、羧基-低級(jí)烷基-NH、氨基甲?；?低級(jí)烷基-NH、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基-NH、羥基-環(huán)烷基-氧基、二羥基-環(huán)烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH、芳基-低級(jí)烷基-SO2-NH、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH-羰基-NH、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷基-NH或低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被羥基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、雜芳基、低級(jí)烷基-氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲酰基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基-氨基甲?；騈(低級(jí)烷基)2-低級(jí)烷基-氨基甲酰基取代的以上所定義的化合物。更優(yōu)選地，R3為氫、鹵素、羧基-低級(jí)烷基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH、雜芳基-低級(jí)烷基-NH或低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被氨基甲?；?、雜芳基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲酰基取代。甚至更優(yōu)選地，R3為氫、氟、氨基甲?；籽趸?、(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基、吡啶-2-基-甲氧基、芐基氨基、羧甲基-氨基或吡啶-2-基甲基-氨基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中X為O的上述化合物。優(yōu)選其中R5為低級(jí)烷基或者如果X為O或NR12，R5也可以為氫的化合物。還優(yōu)選其中R5為低級(jí)烷基的化合物，特別優(yōu)選其中R5為甲基或乙基的那些化合物。
本發(fā)明特別包括其中R6為氫、甲基或CF3、優(yōu)選為氫的以上所定義的化合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R8和R9或R8和R7不相互鍵合與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)。此外，本發(fā)明還特別涉及以上所定義的化合物，其中Y為C-R11，且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、二-低級(jí)烷基-氨基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、芳基、芳基-低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳氧基-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基和二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基。更優(yōu)選地，Y為C-R11，且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷氧基和吡啶基。甚至更優(yōu)選地，Y為C-R11，且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、氟、溴、甲氧基和吡啶基。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y為C-R11，R8和R9或R8和R7相互鍵合以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R8和R9一起或R8和R7一起為-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任選地被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分別為氫。
還優(yōu)選其中Y為C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷氧基和雜芳基的上述化合物。甚至更優(yōu)選其中Y為C-R11，R7為鹵素，R8為氫，R9為低級(jí)烷氧基、雜芳基或雜芳基-低級(jí)烷氧基，R10為氫且R11為氫或鹵素的上述化合物。最優(yōu)選那些其中Y為C-R11，R7為氟，R8為氫，R9為甲氧基、吡啶-3-基、5-氨基-吡啶-2-基、6-氨基-吡啶-3-基、吡啶-2-基甲氧基或2-氨基-嘧啶-5-基，R10為氫且R11為氫或氟的上述化合物。
特別地，優(yōu)選的化合物是在實(shí)施例中作為單獨(dú)的化合物描述的式(I)化合物及其可藥用鹽。
優(yōu)選的式(I)化合物那些選自以下的化合物及其可藥用鹽
(S)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(R)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-芐氧基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(3-芐氧基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-氨基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-環(huán)戊基氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-{4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯鹽酸鹽、
(RS)-{4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-[3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-3-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-丙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺、
(RS)-4-[3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲氧基-2-氧代-丙基氨基]-芐脒鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-異丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-氟-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲磺?；?2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-氨基-N-(4-脒基-芐基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-脒基-芐基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽和
N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氨基甲?；籽趸?6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。
其它優(yōu)選的式(I)化合物是那些選自以下的化合物及其可藥用鹽
(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[3-(1-苯磺?；?哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[3-(1-苯甲?；?哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[3-氯-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-3-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-2-甲氧基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-鄰甲苯基氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(4-氟-苯氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸、
(RS)-N-[4-脒基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[2-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-4-脒基-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(5-脒基-聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽1∶1、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽1∶1、
(RS)-N-(4-脒基-2-異丙氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-N-異丙基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸、
(RS)-(S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯鹽酸鹽、
((RS)-S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯鹽酸鹽、
(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟-芐氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(5-氯-2-氟-芐氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-脒基甲氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-脒基-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-((1S，3R，4S)-3，4-二羥基-環(huán)戊基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)和(SR)-N-[4-脒基-2-((1RS，2RS)-2-羥基-環(huán)戊基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽的混合物、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(異丙基氨基甲?；?甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(4-氟-苯基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞氨基-甲基}-氨基甲酸芐酯、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-苯乙基氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺?；趸?苯基)-乙氧基-乙酸乙酯、
(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯、
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-異丁基-苯甲酰胺鹽酸鹽、
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-N-乙基-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽、
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺鹽酸鹽、
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-N-環(huán)戊基-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽、
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺鹽酸鹽、
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-環(huán)丙基甲基-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽、
(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸芐酯、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-2，6-二氟-苯基}-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(1-甲基-環(huán)丙基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS，RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3-(3-氯-2-羥甲基-2-甲基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6--二氟-3-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS，RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-異丁氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS，RS，RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-甲基-環(huán)丙基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-瞇基-芐基)-2-[3-(2-環(huán)丙基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-環(huán)丁基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-{2，6-二氟-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-二乙基氨基甲?；籽趸?2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS，RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS，RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS，RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-環(huán)己基氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(R，S)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-間甲苯基氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-乙氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-環(huán)戊基氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，4-二氟-3′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，4-二氟-4′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(2，4，4′-三氟-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，4-二氟-4′-甲硫基-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，4-二氟-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，4-二氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-2-[2，6-二氟-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-3-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-N-乙基-2，4-二氟-苯甲酰胺乙酸鹽、
(RS)-3-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺乙酸鹽、
(RS)-3-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-N，N-二乙基-2，4-二氟-苯甲酰胺乙酸鹽、
(RS)-3-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺乙酸鹽、
(RS)-3-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-N-環(huán)丙基甲基-2，4-二氟-苯甲酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺二鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸、
(RS)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽、
N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(四氫-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸、
(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽、
(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3′-氨基甲?；籽趸?3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3，5-二氟-3′-(2-羥基-乙氧基)-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3′-(3-二甲氨基-丙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[2′-(2-芐氧基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3，5-二氟-2′-(2-羥基-乙氧基)-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-2-基氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽、
(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-2-基氧基}-乙酸、
(RS)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-4′-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯鹽酸鹽、
(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸，
(RS){氨基-[4-({2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2′-氯甲基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺、
(RS)-2-[3，5-二氟-2′-(羥基亞氨基-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺、
(RS)-2-(2′-氨甲基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-乙炔基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-乙基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-6-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-6-(3-羥基-丙基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(3′-氨基-3-氟-聯(lián)苯-2-基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-3′-硝基-聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-6-氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-{2-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯乙酸鹽、
(RS)-{2-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-6-氟-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(4-芐氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽1∶1、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺、
(RS)-{氨基-[4-({2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氨基甲?；籽趸?2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[3-(2-芐氧基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-異丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基乙酰氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸1∶4、
(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-(3-二乙氧基甲基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺、
(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸(1∶4)、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺；鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-[4-脒基-2-(氨基甲酰基甲基-氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(2-芐基氨基-4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-[4-脒基-2-(2-氟-芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-芐基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-[4-脒基-2-(4-氯-2-氟-芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(4-脒基-2-苯乙基氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酯鹽酸鹽、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基｝-苯基氨基)-乙酸乙酸鹽、
(RS)-(4-脒基-2-苯基甲磺酰氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-[2-(3-芐基-脲基)-4-脒基-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸芐酯鹽酸鹽、
(RS)-(4-脒基-2-苯基氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽乙酸(1∶1∶2)、
(RS)-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯、
(S)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯、
(R)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯、
(S)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸鹽、
(R)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸鹽、[1-氨基-1-(4-{[(R)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-甲-(E)-叉基]-氨基甲酸芐酯、
(R)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸芐酯、
(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-1-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸芐酯、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽和
(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(4-環(huán)己基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些選自以下的化合物及其可藥用鹽
(S)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽和
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。
其它特別優(yōu)選的化合物是那些選自以下的化合物及其可藥用鹽
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(2-芐基氨基-4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酸鹽、
(RS)-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽和
(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-芐基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。
應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)上被衍生化，得到能夠在體內(nèi)重新轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及制備以上所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物中的氰基
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有以上給出的含義，
轉(zhuǎn)化為脒基，或轉(zhuǎn)化為N-羥基-脒基，或轉(zhuǎn)化為N-氨基-脒基，并且如果需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。以上所述的優(yōu)選方法包括將氰基轉(zhuǎn)化為脒基，或轉(zhuǎn)化為N-羥基-脒基，或轉(zhuǎn)化為N-氨基-脒基。
式II化合物的氰基向脒基-C(NH)NH2或N-羥基-脒基-C(NOH)NH2或N-氨基-脒基-C(N-NH2)NH2的轉(zhuǎn)化可以按照本身已知的方法完成。例如，向N-羥基-脒基的轉(zhuǎn)化可如下進(jìn)行將式II化合物溶解在溶劑例如DMF、乙醇或甲醇中，用羥胺或羥胺與無(wú)機(jī)酸的鹽例如鹽酸羥胺處理該溶液，然后用堿例如二異丙基乙基胺或三乙胺、氫化鈉或甲醇鈉處理，適宜地在不超過(guò)80℃的溫度下進(jìn)行。
氰基向脒基的轉(zhuǎn)化可以例如如下進(jìn)行用干燥的氯化氫氣流處理在溶劑例如乙醇或甲醇或溶劑混合物例如氯仿和甲醇或氯仿和乙醇中的式II化合物，適宜地在低于10℃的溫度下進(jìn)行?？梢哉舭l(fā)含有亞氨醚的溶液，殘余物可以在甲醇或乙醇中用氨氣或銨鹽處理。用類似的方法，可以用羥胺或其鹽于堿存在下將亞氨醚轉(zhuǎn)化為式I的N-羥基-脒基化合物，或者用肼或其鹽于堿存在下將亞氨醚轉(zhuǎn)化為式I的N-氨基-脒基化合物。在該操作中，存在于式I化合物中的其它活性基團(tuán)和對(duì)用氯化氫或氨氣或氯化銨或羥胺或肼處理具有活性的基團(tuán)可以被修飾。例如，對(duì)于用氯化氫處理的情況，芐氧基R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11可以被轉(zhuǎn)化為羥基。對(duì)于在甲醇或乙醇中用氨氣處理的情況，低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11可以被轉(zhuǎn)化為氨基甲?；?低級(jí)烷氧基。
如果式(I)的脒基化合物是經(jīng)過(guò)用氯化氫、然后用氨氣或氯化銨處理式(II)的腈得到的，則所得到的脒產(chǎn)物為鹽酸鹽形式。通過(guò)在足夠荷電的堿性離子交換樹(shù)脂上進(jìn)行色譜處理，可以將該鹽轉(zhuǎn)化為任何其它的可藥用鹽。或者，通過(guò)在乙醇中用乙醇鈉處理可以將式(I)的脒基化合物的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，然后用過(guò)量的適宜的酸處理，得到任何可藥用鹽。
此外，當(dāng)式(I)的N-羥基-脒基化合物在溶劑例如乙醇、甲醇、二噁烷或THF中用氫和催化劑例如鈀、鉑或鎳于適宜的酸存在下被氫化后，可以獲得任何式(I)的脒基化合物的可藥用鹽。
式(I)化合物的官能團(tuán)可以被修飾。作為式I化合物的官能團(tuán)的修飾，可以考慮特別是將N-羥基-脒基轉(zhuǎn)化為脒基、羧基的酯化、酯基的皂化和醚基例如芳基烷基醚基如芐基醚基的裂解。所有這些反應(yīng)均可以根據(jù)本身已知的方法完成。
通過(guò)在溶劑例如乙醇、甲醇、二噁烷、THF或冰醋酸中或在溶劑混合物例如乙醇和冰醋酸中用氫和催化劑例如鈀、鉑或鎳氫化，其中R1表示羥基的式(I)化合物可以被轉(zhuǎn)化為其中R1表示氫的式(I)化合物。在該操作中，式I化合物中存在的其它活性基團(tuán)和對(duì)還原劑具有活性的基團(tuán)可以被修飾。
通過(guò)在溶劑例如乙醇、甲醇、二噁烷、THF或冰醋酸中或在溶劑混合物例如乙醇和冰醋酸中用氫和催化劑例如鈀氫化，其中R1表示芐氧基-羰基的式(I)化合物可以被轉(zhuǎn)化為其中R1表示氫的式(I)化合物。該反應(yīng)可以任選地于酸例如HCl存在下在溶劑例如EtOH或MeOH中完成。在該操作中，式(I)化合物中存在的其它活性基團(tuán)和對(duì)還原劑具有活性的基團(tuán)可以被修飾。
通過(guò)使其中R1表示氫的式(I)化合物與氯甲酸低級(jí)烷基酯或氯甲酸芳基-低級(jí)烷基-酯在溶劑例如二氯甲烷、二噁烷或DMF中或在溶劑混合物例如二氯甲烷和水或乙酸乙酯和水中于有機(jī)堿例如吡啶或三乙胺或無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鉀存在下反應(yīng)可獲得其中R1表示低級(jí)烷氧基-羰基或芳基-低級(jí)烷氧基-羰基的式(I)化合物。
其中R1表示芐氧基-羰基且R2、R3和R4具有氫含義的式(I)化合物可以根據(jù)本身已知的通用方法制備，例如將式(III)的酸與[(4-氨甲基-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯于偶聯(lián)劑如BOP或EDCI/HOBt和有機(jī)堿如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑如THF中進(jìn)行偶聯(lián)。
通過(guò)使其中R1表示氫的式(I)化合物與酰氯在溶劑例如二氯甲烷、二噁烷或DMF中或在溶劑混合物例如二氯甲烷和水或乙酸乙酯和水中于有機(jī)堿例如吡啶或三乙胺或無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鉀存在下反應(yīng)可獲得其中R1表示低級(jí)烷基-羰基或芳基-羰基的式(I)化合物。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有羥基含義的式(II)化合物或其中R1具有芐氧基-羰基含義且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有羥基含義的式(I)化合物可以進(jìn)行以下反應(yīng)
-與烷基化劑例如適當(dāng)取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯于堿例如碳酸鉀或碳酸銫存在下在溶劑例如DMF或丙酮中反應(yīng)，或
-與烯氧化物在溶劑例如EtOH中反應(yīng)，或
-與適當(dāng)取代的醇于DEAD、DIAD或偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯基膦或在固體載體上的三苯基膦存在下在溶劑例如THF、二氯甲烷或二噁烷中進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，或
-與芳基硼酸或雜芳基硼酸于銅鹽例如Cu(OAc)2、堿例如吡啶或三乙胺和溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙碗存在下進(jìn)行氧化偶聯(lián)反應(yīng)，或
-與三氟磺酸酐和有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶在溶劑例如THF或二氯甲烷中反應(yīng)。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有苯胺基含義的式(II)化合物或其中R1具有芐氧基-羰基含義且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有苯胺基含義的式(I)化合物可以進(jìn)行以下反應(yīng)
-與烷基化劑例如適當(dāng)取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯于有機(jī)堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑例如DMF中反應(yīng)，或
-與酰氯或磺酰氯或氯甲酸酯于有機(jī)堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑例如DMF、THF或乙腈中反應(yīng)，或
-與異氰酸酯在溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中反應(yīng)，或
-與芳基硼酸或雜芳基硼酸于銅鹽例如Cu(AcO)2、有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶和氧化劑例如TEMPO存在下在溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中進(jìn)行氧化偶聯(lián)反應(yīng)。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有溴或CF3-SO2-O-含義的式(II)化合物或其中R1具有芐氧基-羰基含義且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有溴或CF3-SO2-O-含義的式(I)化合物可以進(jìn)行以下反應(yīng)
-與芳基硼酸或雜芳基硼酸于堿例如碳酸鉀或碳酸鈉固體或水溶液和鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)或1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀存在下在溶劑例如甲苯或THF中反應(yīng)，或
-與雙(頻哪氧基)二硼(bis(pinacolato)diboron)于堿例如乙酸鉀和鈀催化劑例如雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下在溶劑例如二噁烷中反應(yīng)。由此得到的硼酸酯通過(guò)與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物和堿例如碳酸鉀或碳酸鈉的固體或水溶液以及鈀催化劑例如雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷中反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，或
-與一氧化碳于催化劑例如Pd(OAc)2、配體例如1，3-雙-(二苯基膦)丙烷、醇例如MeOH或2-三甲基甲硅烷基乙醇和溶劑例如DMSO存在下反應(yīng)，或
-與適當(dāng)取代的炔于有機(jī)堿例如三乙胺和碘化亞銅(I)和鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)存在下在溶劑例如DMF中反應(yīng)。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有COOH基團(tuán)含義的式(II)化合物或其中R1具有芐氧基-羰基含義且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有COOH基團(tuán)含義的式(I)化合物可以進(jìn)行以下反應(yīng)
-于偶聯(lián)劑例如BOP或EDCI/HOBt和有機(jī)堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑例如THF、DMF或二氯甲烷中反應(yīng)。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有CHO含義的式(II)化合物或其中R1具有芐氧基-羰基含義且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有CHO基團(tuán)含義的式(I)化合物可以進(jìn)行以下反應(yīng)
-與NaBH4在EtOH中進(jìn)行還原反應(yīng)，或
-與胺于還原劑例如NaBH4或NaBH3CN和溶劑例如EtOH存在下進(jìn)行還原氨基化反應(yīng)，或
-與鹽酸羥胺于堿例如NaOAc和溶劑例如EtOH存在下反應(yīng)，然后在HOAc中用Zn還原中間體肟。由此得到的氨基甲基衍生物可以與酰氯或磺酰氯于有機(jī)堿和溶劑例如THF、二氯甲烷或DMF存在下反應(yīng)。
其中X具有氧含義的式(II)化合物根據(jù)本身已知的通用方法制備，例如使式(III)的酸與式(VI)的適當(dāng)取代的4-氨甲基芐腈于偶聯(lián)劑例如BOP或EDCI/HOBt和有機(jī)堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑例如THF中進(jìn)行偶聯(lián)。
其中X具有氧含義的式(III)化合物是本身已知的或者可以根據(jù)本身已知的通用方法制備，例如下文中和/或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蚺c這些方法類似的方法。
例如，其中X具有氧含義且R6具有氫含義的式(III)化合物可以通過(guò)以下方法制備
-使式(IV)的醛與溴仿或氯仿在溶劑混合物例如二噁烷/甲醇或二噁烷/乙醇中于無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下反應(yīng)，或
-使式(IV)的醛與三甲基硅氰于ZnI2存在下在溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)。然后將由此得到的三甲基甲硅烷基羥氰(trimethylsilyl cyanohydrine)在濃鹽酸中水解成相應(yīng)的α-羥基羧酸，然后將該α-羥基羧酸用適當(dāng)取代的烷基鹵于氧化銀存在下在溶劑例如甲苯中烷基化，得到式(III)的化合物。
式(IV)的化合物是本身已知的或者可以根據(jù)本身已知的通用方法制備，例如下文中和/或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蚺c這些方法類似的方法。
式(III)化合物可以由其中R7和/或R11具有在金屬化反應(yīng)中有鄰位定向(ortho-directing)作用的取代基含義的式(V)化合物制備，方法是通用與強(qiáng)堿例如正丁基鋰、LDA或2，2，6，6-四甲基哌啶鋰反應(yīng)，用乙醛酸乙酯作為親電子試劑，用N，N，N′，N′，N″-五甲基二亞乙基三胺或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺作為添加劑且用THF為溶劑。使由此得到的α-羥基苯乙酸酯與烷基化劑例如碘乙烷或碘甲烷于氧化銀存在下在作為溶劑的甲苯中反應(yīng)。然后將α-羥基苯乙酸酯用堿例如NaOH或LiOH水溶液在溶劑例如THF或EtOH中水解。
通過(guò)使適當(dāng)取代的苯乙酮與溴仿或氯仿在溶劑混合物例如二噁烷/甲醇或二噁烷/乙醇中于無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下反應(yīng)可以制備其中X具有氧含義且R6具有甲基含義的式(III)化合物。
式(VI)化合物可以根據(jù)本身已知的通用方法制備，例如下文中和/或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蚺c這些方法類似的方法。
例如，可以由相應(yīng)取代的4-氰基-苯甲醛制備式(VI)的取代的4-氨甲基芐腈，方法是與鹽酸羥胺于堿例如NaOAc存在下在溶劑例如EtOH中反應(yīng)。然后，可以將由此得到的肟在乙酸中用鋅還原。
或者，可以由相應(yīng)取代的4-溴甲基芐腈制備式(VI)的取代的4-氨甲基芐腈，方法是與六亞甲基四胺(HMTA)在氯仿中反應(yīng)，然后在EtOH中用濃鹽酸水溶液水解HMTA加成物。
其中X具有NR12的含義且R12具有低級(jí)烷基含義的式(II)化合物可以根據(jù)本身已知的通用方法制備，例如下文中和/或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蚺c這些方法類似的方法。
例如，式(VII)化合物
可以與低級(jí)烷基胺或二-低級(jí)烷基胺或相應(yīng)的鹽酸銨于有機(jī)堿例如三乙胺和催化劑例如四丁基碘化銨存在下在溶劑例如THF中反應(yīng)。
其中X具有NR12的含義且R12具有低級(jí)烷基-羰基含義的式(II)化合物可以通過(guò)以下方法獲得使適當(dāng)取代的N-Boc-苯基甘氨酸與適當(dāng)取代的4-氨甲基芐腈于偶聯(lián)劑例如BOP或EDCI/HOBt和有機(jī)堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑例如THF中進(jìn)行偶聯(lián)。通過(guò)與三氟乙酸在溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)可以將Boc基團(tuán)裂解掉。然后，由此游離出來(lái)的氨基可以與適當(dāng)取代的酰氯或酸酐于有機(jī)胺例如三乙胺存在下在溶劑例如THF或二氯甲烷中反應(yīng)。
其中X具有硫含義的式(II)化合物可以根據(jù)本身已知的通用方法制備，例如下文中和/或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蚺c這些方法類似的方法。例如，式(VII)化合物可以與低級(jí)烷基硫醇鹽于催化劑例如四丁基碘化銨存在下在溶劑例如甲醇中反應(yīng)。
其中X具有SO2含義的式(II)化合物可以由其中X具有硫含義的式(II)化合物制備，方法是與氧化劑例如間氯過(guò)苯甲酸在溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)。
通過(guò)使適當(dāng)取代的α-溴-苯乙酸與適當(dāng)取代的4-氨甲基芐腈于偶聯(lián)劑例如BOP或EDCI/HOBt和有機(jī)堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑例如THF中進(jìn)行偶聯(lián)可以制備式(II)化合物。
只要式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物的制備在實(shí)施例中沒(méi)有描述，則其可以根據(jù)類似的方法或根據(jù)以上所述的方法制備。
此外，本發(fā)明還涉及由上述方法制備的以上所定義的式(I)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及中間體、即式(II)化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有以上給出的含義。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物且可以抑制由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶的形成，或者是在生理?xiàng)l件下被轉(zhuǎn)化為這樣的活性化合物的衍生物。因此這些化合物對(duì)這些因子誘導(dǎo)的血小板凝集和血漿的血凝固均有影響。因此，它們抑制血栓形成，可用于治療和/或預(yù)防疾病，例如動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥和動(dòng)脈硬化。此外，這些化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞有作用并可防止轉(zhuǎn)移。因此它們也可以用作抗腫瘤劑。預(yù)防和/或治療血栓形成、特別是動(dòng)脈或深靜脈血栓形成是優(yōu)選的適應(yīng)癥。
因此，本發(fā)明還涉及包含以上所定義的化合物和可藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
本發(fā)明還包括用作治療活性物質(zhì)、特別是用作治療和/或預(yù)防與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)、特別是用作治療和/或預(yù)防動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化和/或腫瘤的治療活性物質(zhì)的上述化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療性和/或預(yù)防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成有關(guān)的疾病、特別是治療性和/或預(yù)防性治療動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化和/或腫瘤的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物施用以上所定義的化合物。
本發(fā)明還包括以上所定義的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成有關(guān)的疾病、特別是治療性和/或預(yù)防性治療動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化和/或腫瘤的用途。
本發(fā)明還涉及上述化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成有關(guān)的疾病，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化和/或腫瘤。所述藥物包含上述化合物。
本發(fā)明的化合物對(duì)因子VIIa/組織因子復(fù)合物的酰胺分解活性的抑制作用可以用下文所述的生色肽底物證明。
通過(guò)自動(dòng)機(jī)器人分析于室溫下在微量滴定板上進(jìn)行該測(cè)定。為此，將100μL的含26nM組織因子、9nM可溶性因子VIIa和8mM氯化鈣的溶液加入在板的各個(gè)孔中的25μL的抑制劑在緩沖液[pH7.5，100mM，包含0.14M NaCl，0.1M N-(2-羥乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)(HEPES)，0.5mg/l無(wú)脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)和0.05％NaN3]中的溶液中。孵育15分鐘后，通過(guò)加入50μL生色底物Chromozym-tPA(3.5mM，MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-對(duì)硝基苯胺)引發(fā)反應(yīng)，在動(dòng)力學(xué)微量滴定板記板儀上用分光光度法追蹤底物水解10分鐘。用抑制曲線圖根據(jù)Biochem.J.55，1953，170-171中所述的方法確定Ki值。
此外，低分子量物質(zhì)的活性可以在“凝血酶原時(shí)間”(PT)凝固試驗(yàn)中表征。將底物制備成10mM的在DMSO或DMSO/0.1M HCl(DHCl)中的溶液，隨后用相同溶劑配成所需的稀釋液。此后，將0.25ml人血漿(由用1/10體積的108mM檸檬酸鈉抗凝的全血獲得)置于儀器專用樣品容器中。然后在每種情況下，將5μL的物質(zhì)稀釋系列中的每個(gè)稀釋液與所得血漿混合。將該血漿/抑制劑混合物在37℃下孵育2分鐘。此后，用移液管將50μL測(cè)定容器中的血漿/抑制劑混合物轉(zhuǎn)移至半自動(dòng)設(shè)備(ACL，AutomatedCoagulation Laboratory(Instrument Laboratory))中。通過(guò)加入0.1mlInnovin_(與鈣緩沖液和合成磷脂混合的重組人組織因子(Dade Behring_，Inc.))引發(fā)凝固反應(yīng)。用ACL的儀器以光學(xué)照相法測(cè)定達(dá)到纖維蛋白交聯(lián)的時(shí)間。通過(guò)照片確定導(dǎo)致PT凝固時(shí)間加倍的抑制劑濃度。
本發(fā)明的活性化合物的Ki值優(yōu)選為約0.001至50μM，特別是約0.001至1μM。PT值優(yōu)選為約1至100μM，特別是約1至10μM。
式I化合物和/或它們的可藥用鹽可以用作藥物，例如以經(jīng)腸、胃腸外或局部施用的藥物制劑形式用作藥物。它們可以被例如經(jīng)口施用如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑形式經(jīng)口施用；直腸施用如以栓劑形式直腸施用；胃腸外施用如以注射用溶液劑或混懸劑或輸液形式胃腸外施用；局部施用如以軟膏劑、乳膏劑或油形式局部施用。優(yōu)選口服施用。
藥物制劑的制備可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法通過(guò)將所述的式I化合物和/或它們的可藥用鹽、任選地與其它治療有價(jià)值的物質(zhì)組合和適宜的無(wú)毒、惰性、治療相容性的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，還有有用的藥用輔劑一起形成蓋倫施用形式來(lái)實(shí)現(xiàn)。
適宜的載體物質(zhì)不僅可以是無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，而且也可為是有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬明膠膠囊劑的載體物質(zhì)。用于軟明膠膠囊劑的適宜的載體物質(zhì)有例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊劑可以不需要載體)。用于制備溶液和糖漿的適宜的載體物質(zhì)有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射用溶液的適宜的載體物質(zhì)有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適宜的載體物質(zhì)有例如天然或硬化的油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的適宜的載體物質(zhì)有甘油酯、半合成的和合成的甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
有用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、增粘劑、矯味劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑均可以考慮作為藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及施用方式，在每種特定情況下其當(dāng)然應(yīng)滿足個(gè)體要求。對(duì)于成年患者，可考慮約1至1000mg、特別是約1至100mg的日劑量。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和準(zhǔn)確的藥代動(dòng)力學(xué)特性，所述化合物可以以每天一個(gè)或數(shù)個(gè)劑量單位、例如以1至3個(gè)劑量單位施用。
藥物制劑通常含有約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
以下實(shí)施例用于更詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明。但是，它們并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
縮略語(yǔ)
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓-六氟磷酸鹽，CAS＝化學(xué)文摘服務(wù)社，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOH＝乙醇，HOBT＝1-羥基苯并三唑，MS＝質(zhì)譜，MeOH＝甲醇，r.t.＝室溫，THF＝四氫呋喃。
通用方法
通用方法A芳族醛向芳基-α-烷氧基乙酸的轉(zhuǎn)化。
在15分鐘期間，向攪拌著的醛(1eq)和溴仿(1.27eq)在適當(dāng)?shù)拇?MeOH或EtOH，1ml/mmol醛)和二噁烷(1ml/mmol醛)中的溶液中滴加氫氧化鉀(5eq)在適當(dāng)?shù)拇?MeOH或EtOH，1ml/mmol醛)中的溶液。對(duì)于更大的量，應(yīng)用輕微的冷卻。然后在室溫、氬氣氛下繼續(xù)攪拌18-48小時(shí)。過(guò)濾固體并用適當(dāng)?shù)拇枷礈?。濃縮濾液(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)。殘余物用水吸收。所得溶液用Et2O洗滌并通過(guò)滴加3.0N HCl酸化至pH1。將其用Et2O萃取、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)。粗產(chǎn)物可以通過(guò)色譜法(硅膠)或通過(guò)結(jié)晶純化。
通用方法B用EDCI作為偶聯(lián)劑將芳基-a-烷氧基乙酸與伯胺進(jìn)行偶聯(lián)。
向攪拌著的胺(1eq)在THF中的溶液中加入酸(1.2eq)、三乙胺(1.2eq)和EDCI(1.2eq)。也可以加入HOBT(1.2eq)。然后，將混合物在室溫、氬氣氛下攪拌16-24小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋、用飽和KHSO4溶液/水(1∶1)和水洗滌；干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物可以通過(guò)色譜法(硅膠)或通過(guò)結(jié)晶純化。
通用方法C用BOP作為偶聯(lián)劑將芳基-a-烷氧基乙酸與伯胺進(jìn)行偶聯(lián)。
向攪拌著的胺(1eq)在THF中的溶液中加入酸(1.5eq)、N-二異丙基胺(1.5eq)和BOP-試劑(1.5eq)。然后將混合物在室溫、氬氣氛下攪拌16-24小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，用水、1.0N NaOH和鹽水洗滌；干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物可以通過(guò)色譜法(硅膠)或通過(guò)結(jié)晶純化。
通用方法D芳族腈向脒的轉(zhuǎn)化(Pinner反應(yīng))。
在15分鐘期間，將干燥的HCl氣體通過(guò)冷卻的(-10℃)、攪拌著的原料在CHCl3/EtOH(或MeOH)5∶1中的溶液。將燒瓶封閉并在4℃下放置過(guò)夜。如果轉(zhuǎn)化不完全，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谑覝叵聺饪s(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器和高真空)混合物。將殘余物溶解在EtOH中并用2.0M的NH3在EtOH中的溶液處理。將所得混合物在室溫(敏感化合物)或60℃下攪拌2-18小時(shí)。然后，濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)混合物并通過(guò)色譜法(硅膠)純化。
實(shí)施例1
1.1
根據(jù)通用方法C將(S)-(+)-甲氧基苯基乙酸與4-氨甲基芐腈(CAS No10406-25-4)偶聯(lián)，得到(S)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺，為灰白色固體。MS 281.2([M+H]+)。
1.2
根據(jù)通用方法D將(S)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(S)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 298([M+H]+)。
實(shí)施例2
2.1
根據(jù)通用方法C將(R)-(+)-甲氧基苯基乙酸與4-氨甲基芐腈(CAS No10406-25-4)偶聯(lián)，得到(R)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺，為灰白色固體。MS 281.1([M+H]+)。
2.2
根據(jù)通用方法D將(R)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(R)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS298.2([M+H]+)。
實(shí)施例3
3.1
根據(jù)通用方法A將4-芐氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-芐氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。灰白色固體。MS 271.1([M-H]-)。
3.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(4-芐氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(4-芐氧基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 387.3([M+H]+)。
3.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(4-芐氧基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-芐氧基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 404.5([M+H]+)。
實(shí)施例4
4.1
根據(jù)通用方法A將4-苯氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-甲氧基-(4-苯氧基-苯基)-乙酸。黃色油狀物。MS 257.0([M-H]-)。
4.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-甲氧基-(4-苯氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 373.3([M+H]+)。
4.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 390.3([M+H]+)。
實(shí)施例5
5.1
根據(jù)通用方法A將3-苯氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-甲氧基-(3-苯氧基-苯基)-乙酸。淺黃色液體。
5.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-甲氧基-(3-苯氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 373.3([M+H]+)。
5.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 390.3([M+H]+)。
實(shí)施例6
6.1
根據(jù)通用方法A將苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-乙氧基-苯基-乙酸。淺黃色液體。
6.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-乙氧基-苯基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺。淺黃色半固體。MS 295.3([M+H]+)。
6.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 312.2([M+H]+)。
實(shí)施例7
7.1
根據(jù)通用方法A將2-氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 182.9([M-H]-)。
7.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 299.2([M+H]+)。
7.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 316.2([M+H]+)。
實(shí)施例8
8.1
根據(jù)通用方法A將3-芐氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(3-芐氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。無(wú)色固體。
8.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(3-芐氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(3-芐氧基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。
8.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(3-芐氧基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(3-芐氧基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 404.5([M+H]+)。
實(shí)施例9
9.1
作為合成(RS)-2-(3-芐氧基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例8.3)的副產(chǎn)物，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 314.2([M+H]+)。
實(shí)施例10
10.1
向在室溫下、攪拌著的3-硝基苯甲醛(4.043g)在190ml CH2Cl2中的溶液中加入ZnI2(0.427g)。將混合物用N2凈化并冷卻至0℃。然后在15分鐘期間向混合物中滴加三甲基硅氰(2.92g，為在10ml CH2Cl2中的溶液)。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌16小時(shí)。然后向混合物中加入水(250ml)。分離各層，水相用CH2Cl2(125ml)萃取。將合并的有機(jī)物用水(125ml)和鹽水(125ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到粗品(RS)-(3-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷氧基乙腈(6.56g)，為橙色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
10.2
在攪拌下將(RS)-(3-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷氧基乙腈(6.30g)溶解在濃HCl中。然后將混合物回流3小時(shí)。冷卻至室溫之后，將該黃色溶液傾入200g碎冰中。將其用Et2O(150ml+150ml+150ml)萃取。將合并的有機(jī)物用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到黃色固體。將該固體在正己烷(20ml)和Et2O(2ml)混合物中研磨，通過(guò)過(guò)濾收集并用正己烷洗滌，得到(RS)-羥基-(3-硝基-苯基)-乙酸，為淺黃色固體(4.56g)。
10.3
將(RS)-羥基-(3-硝基-苯基)-乙酸(1.054g)、Ag2O(2.478g)和MeI(2.304g)在甲苯(10ml)中的混合物加熱至回流。然后繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在冷卻至室溫之后，過(guò)濾固體并用EtOAc洗滌。濃縮濾液(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到粗品(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯(1.161g)，為淺黃色油狀物。
10.4
將(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯(1.039g)和NaOH(0.239g)在水(0.75ml)和甲醇(10ml)中的混合物在0℃下攪拌4.5小時(shí)。然后濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，高真空)反應(yīng)混合物并將殘余物(淺黃色固體)用水(25ml)吸收。通過(guò)滴加3.0N HCl將所得溶液酸化至pH～1。將其用EtOAc(50ml+25ml)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到粗品(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸(0.944g)，為淺黃色固體。
10.5
根據(jù)通用方法C將(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺。淺黃色膠狀物。
10.6
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色固體。MS 343.2([M+H]+)。
實(shí)施例11
11.1
根據(jù)通用方法A將4-聯(lián)苯基甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-聯(lián)苯-4-基-甲氧基-乙酸。淺棕色固體。
11.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-聯(lián)苯-4-基-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色固體。
11.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 374.4([M+H]+)。
實(shí)施例12
12.1
根據(jù)通用方法A將胡椒醛轉(zhuǎn)化為(RS)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲氧基-乙酸。橙色油狀物。
12.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色固體。
12.3
根據(jù)通用方法D(Pinner反應(yīng)，以EtOH/CHCl3作為溶劑)將(RS)-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 342.2([M+H]+)。
實(shí)施例13
13.1
作為合成(RS)-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例12.3)的副產(chǎn)物，得到(RS)-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。淺棕色固體。MS356.3([M+H]+)。
實(shí)施例14
14.1
根據(jù)通用方法A將5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸。灰白色固體。MS 342.2([M+H]+)。
14.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 456.5([M+H]+)。
14.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 473.5([M+H]+)。
實(shí)施例15
15.1
根據(jù)通用方法A將2-氟-4-甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。淺黃色油狀物。MS 213.4([M-H]-)。
15.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 329.2([M+H]+)。
15.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 346.4([M+H]+)。
15.4
將(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例15.3，200mg)溶解在DMF(2.2ml)中。將燒瓶放在冰浴中。滴加氯甲酸乙酯(58mg)和三乙胺(160mg)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)。加入乙酸乙酯(30ml)和冰水(40ml)并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)相用水洗滌、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯(218mg)，為無(wú)色無(wú)定形固體。MS 418.3([M+H]+)。
15.5
將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例15.2，251mg)溶解在甲醇(7ml)中。加入鹽酸羥胺(212mg)和三乙胺(618mg)。將混合物在室溫下攪拌19小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷中、用水洗滌、干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，得到(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺(269mg)，為灰白色泡沫狀物。MS 362.2([M+H]+)。
15.6
將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例15.2，285mg)溶解在甲醇(0.7ml)和氯仿(3.3ml)中。將混合物放在冰-NaCl浴中。使干燥的HCl氣體通過(guò)反應(yīng)混合物15分鐘。將燒瓶密封并在4℃下放置過(guò)夜。將混合物在室溫下濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器和高真空)。將殘余物溶解在甲醇(1.9ml)中。加入鹽酸肼(66mg)和三乙胺(264mg)。將混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)純化，得到(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-氨基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺(205mg)，為灰白色泡沫狀物。MS 361.2([M+H]+)。
實(shí)施例16
16.1
根據(jù)通用方法A將3-芐氧基-4-甲氧基-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。橙色固體。
16.2
向在室溫下、攪拌著的(RS)-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(0.923g)在乙醇中的溶液中加入10％Pd/C。然后將混合物在室溫、氫氣氛下攪拌17小時(shí)。濾除催化劑并用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到(RS)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(0.642g)，為橙色膠狀物。
16.3
根據(jù)通用方法C將(RS)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色泡沫狀物。
16.4
向在室溫下、攪拌著的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(0.303g)在DMF(3ml)中的溶液中加入K2CO3(0.14g)和溴乙酸乙酯(0.169g)。然后將反應(yīng)混合物在室溫、氬氣氛下攪拌5小時(shí)45分鐘。將混合物用EtOAc(25ml)稀釋、用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色膠狀物。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠(20g)，使用梯度曲線環(huán)己烷至環(huán)己烷/EtOAc35∶65)純化，得到(RS)-{5-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(0.342g)，為白色固體。
16.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-{5-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 416.3([M+H]+)。
實(shí)施例17
17.1
作為合成(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯鹽酸鹽(實(shí)施例16.5)的副產(chǎn)物，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色固體。MS 401.5([M+H]+)。
實(shí)施例18
18.1
根據(jù)通用方法A將3-芐氧基-4-甲氧基-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸。淺黃色固體。
18.2
向在室溫下、攪拌著的(RS)-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(0.801g)在乙醇中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。然后將混合物在室溫、氫氣氛下攪拌17小時(shí)。濾除催化劑并用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)。殘余物通過(guò)色譜法純化，得到(RS)-乙氧基-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(0.250g)，為淺黃色膠狀物。
18.3
根據(jù)通用方法C將(RS)-乙氧基-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。淺黃色膠狀物。
18.4
向在室溫下、攪拌著的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(0.158g)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.067g)和溴乙酸乙酯(0.081g)。然后將混合物在室溫、氬氣氛下攪拌24小時(shí)。將混合物用EtOAc(10ml)稀釋、用水(10ml+10ml)和鹽水(10ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠(20g)，使用梯度曲線環(huán)己烷至環(huán)己烷/EtOAc 45∶55)純化，得到(RS)-{5-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基｝-乙酸乙酯(0.160g)，為無(wú)色膠狀物。
18.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-{5-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 444.4([M+H]+)。
實(shí)施例19
19.1
作為合成(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例18.5)的副產(chǎn)物，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 415.4([M+H]+)。
實(shí)施例20
20.1
向在室溫下、攪拌著的(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例18.5，0.045g)在THF(1ml)中的混懸液中加入1.0N NaOH(0.2ml)。然后將混合物在室溫、氬氣氛下攪拌3小時(shí)。通過(guò)加入1.0N HCl將混合物酸化至pH5-6。除去THF(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，使產(chǎn)物從剩余的水中沉淀出來(lái)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用水和環(huán)己烷洗滌，在高真空下干燥過(guò)夜，得到(RS)-{5-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.027g)，為白色粉末。MS 416.3([M+H]+)。
實(shí)施例21
21.1
用10％Pd/C作為催化劑并用EtOH作為溶劑，將(RS)-(4-芐氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例3.1)在室溫和常壓下氫化，得到(RS)-(4-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸，為淺灰色固體。MS 181.4([M-H]-)。
21.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(4-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 295.2([M-H]-)。
21.3
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺在DMF中用碘乙烷/碳酸銫烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，為無(wú)色固體。MS 325.3([M+H]+)。
21.4
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，使用EtOH/CHCl3作為溶劑?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 365.3([M+H]+)。
實(shí)施例22
22.1
將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例21.2，0.406g)溶解在THF(12ml)中。加入三苯基膦(0.539g)和4-羥基-N-甲基哌啶(0.237g)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。緩慢加入DEAD(0.384g)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌5天。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠，流動(dòng)相梯度從CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 4∶1)純化得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺，為無(wú)色泡沫狀物(0.241g)。MS 394.4([M+H]+)。
22.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 411.4([M+H]+)。
實(shí)施例23
23.1
根據(jù)通用方法C將(+/-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺?；野咨腆w。
23.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 366.2([M+H]+)。
實(shí)施例24
24.1
根據(jù)通用方法A將6-氟藜蘆醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。淺黃色油狀物。MS 243.1([M-H]-)。
24.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。紅色泡沫狀物。MS 359.2([M-H]+)。
24.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。橙色固體。MS 376.4([M+H]+)。
實(shí)施例25
25.1
用10％Pd/C作為催化劑并用乙醇作為溶劑，將(RS)-(3-芐氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例8.1)在室溫和常壓下氫化，得到(RS)-(3-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸，為無(wú)色泡沫狀物。
25.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(3-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。
25.3
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺用2-碘丙烷/碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，為無(wú)色油狀物。MS 339.2([M+H]+)。
25.4
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 356.3([M+H]+)。
實(shí)施例26
26.1
與實(shí)施例22.1類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例21.2)與環(huán)戊醇、三苯基膦和DEAD在THF中反應(yīng)。根據(jù)通用方法D進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-環(huán)戊基氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，為淺黃色固體。MS 282.3([M+H]+)。
實(shí)施例27
27.1
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例21.2)用2-碘丙烷/碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，為無(wú)色固體。MS 339.2([M+H]+)。
27.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 356.3([M+H]+)。
實(shí)施例28
28.1
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例21.2)用溴乙酸乙酯/碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-{4-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯，為無(wú)色固體。MS 383.3([M+H]+)。
28.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-{4-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯鹽酸鹽，使用MeOH/CHCl3作為溶劑。無(wú)色泡沫狀物。MS 386.3([M+H]+)。
實(shí)施例29
29.1
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-{4-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯鹽酸鹽(實(shí)施例28.2)水解為(RS)-{4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸。無(wú)色固體。MS 370.2([M-H]-)。
實(shí)施例30
30.1
與實(shí)施例22.1類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例25.2)與四氫-2H-吡喃-4-醇、DEAD和三苯基膦在THF中反應(yīng)，然后根據(jù)通用方法D轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-[3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色無(wú)定形固體。MS398.4([M+H]+)。
實(shí)施例31
31.1
根據(jù)通用方法A將3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛(CAS 277324-21-7)轉(zhuǎn)化為(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 271.1([M-H]-)。
31.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 387.3([M+H]+)。
31.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。淺棕色泡沫狀物。MS 404.5([M+H]+)。
實(shí)施例32
32.1
根據(jù)通用方法A將5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛(CAS376600-66-7)轉(zhuǎn)化為(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 287.0([M-H]-)。
32.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 403.4([M+H]+)。
32.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色泡沫狀物。MS 420.3([M+H]+)。
實(shí)施例33
33.1
根據(jù)通用方法A將3，4-二乙氧基-2-氟-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 271.1([M-H]-)。
33.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 387.3([M+H]+)。
33.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 404.5([M+H]+)。
實(shí)施例34
34.1
將4-(溴甲基)-3-氟芐腈(CAS 105942-09-4，21g)溶解在DMF(90ml)中。加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(19.64g)并將混合物在130℃下攪拌9小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物傾到冰上。濾除固體。加入乙酸乙酯和水并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水洗滌、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到淺棕色固體(14.1g，由NMR判斷純度為42％)。將該固體混懸在乙醇(50ml)中。加入肼在水中的溶液(24％，15ml)并將混合物回流總共14小時(shí)。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)純化，得到4-氨甲基-3-氟-芐腈(0.63g)，為棕色油狀物。
34.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例15.1)與4-氨甲基-3-氟-芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-2-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。黃色油狀物。MS 347.3([M+H]+)。
34.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-2-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色無(wú)定形固體。MS 364.2([M+H]+)。
實(shí)施例35
35.1
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例15.1)與4-氨甲基-2-氟芐腈(CAS 368426-73-7)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-3-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色固體。MS 347.3([M+H]+)。
35.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-3-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-3-氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 364.2([M+H]+)。
實(shí)施例36
36.1
根據(jù)通用方法A將2，4-雙-(三氟甲基)苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸。白色固體。
36.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色膠狀物。
36.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色固體。MS 434.4([M+H]+)。
實(shí)施例37
37.1
根據(jù)通用方法A將2-芐氧基-4-甲氧基-苯甲醛(CAS 32884-23-4)轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。淺黃色油狀物。MS 301.1([M-H]-)。
37.2
與實(shí)施例16.2類似，將(RS)-(2-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸氫化得到(RS)-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。紫色固體。MS 211.0([M-H]-)。
37.3
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。橙色無(wú)定形固體。MS 327.3([M+H]+)。
37.4
與實(shí)施例15.5類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色固體。MS 358.1([M-H]-)。
37.5
使用10％Pd/C作為催化劑將(RS)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(240mg)在乙醇(9ml)和乙酸(0.38ml)中的混懸液氫化7.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)純化，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽(12mg)，為灰白色無(wú)定形固體。MS 344.2([M+H]+)。
實(shí)施例38
38.1
根據(jù)通用方法A將2-氟-3-甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。淺黃色油狀物。
38.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色膠狀物。
38.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。白色固體。MS 346.2([M+H]+)。
實(shí)施例39
39.1
根據(jù)通用方法A將2，3-二氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸?；野咨腆w。
39.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺?；野咨腆w。
39.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。白色固體。MS 334.3([M+H]+)。
實(shí)施例40
40.1
根據(jù)通用方法A將2，6-二氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸。淺黃色固體。
40.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺?；野咨腆w。
40.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。白色固體。MS 334.2([M+H]+)。
實(shí)施例41
41.1
根據(jù)通用方法A將4-溴-2-氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。淺黃色油狀物。
41.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色膠狀物。
41.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 394.1([M+H]+)。
實(shí)施例42
42.1
使4-溴-2-氟苯甲醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用乙醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 391.1([M+H]+)。
42.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨菽瓲钗?。MS 408.2([M+H]+)。
實(shí)施例43
43.1
根據(jù)通用方法A將4-溴-2-氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-丙氧基-乙酸，使用正丙醇/二噁烷作為溶劑。無(wú)色半固體。
43.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-丙氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-丙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 405.3([M+H]+)。
43.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-丙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-丙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 423.3([M+H]+)。
實(shí)施例44
44.1
根據(jù)通用方法A將2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸。淺黃色膠狀物。
44.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色膠狀物。
44.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色固體。MS 384.2([M+H]+)。
實(shí)施例45
45.1
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例21.2)用溴乙醇/碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺，為無(wú)色油狀物。MS 363.1([M+Na]+)。
45.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 358.2([M+H]+)。
實(shí)施例46
46.1
根據(jù)通用方法A將4-二甲氨基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-二甲氨基-苯基)-甲氧基-乙酸。淺棕色泡沫狀物。MS 208.2([M-H]-)。
46.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(4-二甲氨基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺?；野咨腆w。MS 324.2([M+H]+)。
46.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 341.2([M+H]+)。
實(shí)施例47
47.1
將3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(CAS 200195-15-9)根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法C將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺。淺黃色固體。
47.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 369.2([M+H]+)。
實(shí)施例48
48.1
將4-(1-吡咯烷基)苯甲醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺。灰白色固體。MS 350.4([M+H]+)。
48.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。淺紅色泡沫狀物。MS 367.2([M+H]+)。
實(shí)施例49
49.1
根據(jù)通用方法A將2-氯苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氯-苯基)-甲氧基-乙酸。淺黃色油狀物。MS 198.9([M-H]-)。
49.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-氯-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(2-氯-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 315.1([M+H]+)。
49.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(2-氯-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 332.2([M+H]+)。
實(shí)施例50
50.1
根據(jù)通用方法A將4-乙酰氨基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-乙酰氨基-苯基)-甲氧基-乙酸。黃色無(wú)定形固體。MS 222.0([M-H]-)。
50.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(4-乙酰氨基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色無(wú)定形固體。MS 338.3([M+H]+)。
50.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。橙色無(wú)定形固體，MS 355.2([M+H]+)。
實(shí)施例51
51.1
根據(jù)通用方法A將4-(三氟甲氧基)苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-甲氧基-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸。淺黃色油狀物。MS 249.3([M-H]-)。
51.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-甲氧基-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺。淺藍(lán)色半固體。MS 365.2([M+H]+)。
51.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 382.3([M+H]+)。
實(shí)施例52
52.1
使1-(4-甲?；交?-1H-咪唑根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 347.2([M+H]+)。
52.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。淺黃色固體。MS 364.3([M+H]+)。
實(shí)施例53
53.1
根據(jù)通用方法A將6-甲氧基-2-萘甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-甲氧基-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸。淺黃色固體。MS 245.2([M-H]-)。
53.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-甲氧基-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺?；野咨菽瓲钗?。MS 361.2([M+H]+)。
53.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 378.3([M+H]+)。
實(shí)施例54
54.1
使4-嗎啉代苯甲醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。橙色油狀物。MS 366.2([M+H]+)。
54.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。橙色泡沫狀物。MS 383.3([M+H]+)。
實(shí)施例55
55.1
使2-嗎啉代苯甲醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。橙色油狀物。
55.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。淺棕色泡沫狀物。MS 383.3([M+H]+)。
實(shí)施例56
56.1
使4-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯甲醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 382.3([M+H]+)。
56.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 399.2([M+H]+)。
實(shí)施例57
57.1
向攪拌著的(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例41.2，173mg)在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(34mg)、10％Na2CO3水溶液(2ml)和4-二甲氨基苯基硼酸(378mg)。然后將混合物在85℃、氬氣氛下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物用乙酸乙酯(15ml)稀釋并用水(10ml)洗滌。水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(硅膠，梯度環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶3)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺(167mg)，為淺黃色固體。
57.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 435.4([M+H]+)。
實(shí)施例58
58.1
與實(shí)施例57.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例41.2)與4-甲氧基苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固體。
58.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 422.3([M+H]+)。
實(shí)施例59
59.1
與實(shí)施例57.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例41.2)與2-甲氧基苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色膠狀物。
59.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 422.3([M+H]+)。
實(shí)施例60
60.1
與實(shí)施例57.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例41.2)與苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色膠狀物。
60.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 392.3([M+H]+)。
實(shí)施例61
61.1
與實(shí)施例57.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例41.2)與3-甲氧基苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色膠狀物。
61.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 422.3([M+H]+)。
實(shí)施例62
62.1
根據(jù)通用方法A將2，2-二甲基苯并二氫吡喃-6-甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-甲氧基-乙酸。淺黃色油狀物。MS 249.1([M-H]-)。
62.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺?；野咨牍腆w。MS 365.2([M+H]+)。
62.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。淺黃色固體。MS 382.4([M+H]+)。
實(shí)施例63
63.1
根據(jù)通用方法A將2-氟-4-甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸，使用乙醇/二噁烷作為溶劑。黃色油狀物。MS 227.2([M-H]-)。
63.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黃色油狀物。MS 343.2([M+H]+)。
63.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 360.3([M+H]+)。
63.4
與實(shí)施例15.5類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例63.2)轉(zhuǎn)化為(RS)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 376.3([M+H]+)。
實(shí)施例64
64.1
根據(jù)通用方法A將3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 279.2([M-H]-)。
64.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。
64.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-4-[3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲氧基-2-氧代-丙基氨基]-芐脒鹽酸鹽?；野咨菽瓲钗?。MS 412.4([M+H]+)。
實(shí)施例65
65.1
根據(jù)通用方法A將2-氯-4-甲氧基苯甲醛(CAS No54439-75-7)轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 228.9([M-H]-)。
65.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 345.2([M+H]+)。
65.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 362.2([M+H]+)。
實(shí)施例66
66.1
根據(jù)通用方法A將2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(CAS No256417-10-4)轉(zhuǎn)化為(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 230.9([M-H]-)。
66.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色無(wú)定形固體。MS 347.1([M+H]+)。
66.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 364.2([M+H]+)。
實(shí)施例67
67.1
使2-氟-4-甲氧基苯甲醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用正丙醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 357.2([M+H]+)。
67.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 374.2([M+H]+)。
實(shí)施例68
68.1
根據(jù)通用方法B將2-甲氧基-2-(1-萘基)丙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS345.2([M+H]+)。
68.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 362.2([M+H]+)。
實(shí)施例69
69.1
在氬氣氛下將1-溴-3，5-二氟苯(16.8g)在THF(180ml)中的溶液冷卻至-75℃。在-70℃以下緩慢加入2M的二異丙基氨基鋰在THF/庚烷/乙基苯(43.1ml)中的溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。加入二甲基甲酰胺(12.6ml)并將混合物攪拌2小時(shí)。除去冷卻浴并將混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用乙醚稀釋并?.5M HCl洗滌。用乙醚萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)、過(guò)濾并除去溶劑，得到粗品4-溴-2，6-二氟苯甲醛(12.4g)。
使粗品醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。黃色油狀物。MS395.0([M+H]+)。
69.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色固體。MS 412.2([M+H]+)。
實(shí)施例70
70.1
與實(shí)施例16.4類似，將2-氟-4-羥基-苯甲醛(CAS-No348-27-6)用芐基溴/碳酸鉀在DMF中烷基化，得到4-芐氧基-2-氟-苯甲醛?；野咨腆w。MS 230.1([M+H]+)。
70.2
根據(jù)通用方法A將4-芐氧基-2-氟-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸。白色固體。MS 289.1([M-H]-)。
70.3
使用10％Pd/C作為催化劑并使用EtOH-作為溶劑，將(RS)-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸在室溫和常壓下氫化，得到(RS)-(2-氟-4-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸，為淺黃色油狀物。MS 199.2([M-H]-)。
70.4
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2-氟-4-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色固體。MS 315.1([M+H]+)。
70.5
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺用2-碘丙烷和碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS357.2([M+H]+)。
70.6
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 374.2([M+H]+)。
實(shí)施例71
71.1
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例70.4)用1-碘-2-甲基丙烷和碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-異丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色無(wú)定形固體。MS 371.3([M+H]+)。
71.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-異丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-異丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 388.3([M+H]+)。
實(shí)施例72
72.1
與實(shí)施例22.1類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例70.4)與4-氟苯乙醇、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在THF中反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 437.3([M+H]+)。
72.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨珶o(wú)定形固體。MS454.5([M+H]+)。
實(shí)施例73
73.1
向在室溫下、攪拌著的(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例41.2，1.16g)在二噁烷中的溶液中加入雙(頻哪氧基)二硼(1.17g)和乙酸鉀(0.91g)。將混合物用氬氣凈化并加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.13g)。然后，將混合物于80℃在氬氣氛下攪拌18小時(shí)。濾除固體并用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物，為深棕色油狀物。將產(chǎn)物用色譜法(硅膠，梯度環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 3∶2)分離，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺，為棕色油狀物(0.64g)。棕色油狀物。MS 425.4([M+H]+)。
73.2
與實(shí)施例57.1類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺與3-溴吡啶反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺棕色無(wú)定形固體。MS 376.3([M+H]+)。
73.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。灰白色固體。MS 393.2([M+H]+)。
實(shí)施例74
74.1
與實(shí)施例57.1類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例73.1)與4-溴吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺棕色無(wú)定形固體。MS 376.3([M+H]+)。
74.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。灰白色固體。MS 393.2([M+H]+)。
實(shí)施例75
75.1
根據(jù)通用方法A將5-溴-2-氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(5-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。淺黃色液體。MS 262.0([M-H]-)。
75.2
根據(jù)通用方法C使(RS)-(5-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 377.2([M+H]+)。
75.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 394.0([M+H]+)。
實(shí)施例76
76.1
與實(shí)施例57.1類似，使(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例75.2)與苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-氟-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺?；野咨腆w。MS 374.1(M)。
76.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(4-氟-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-氟-聯(lián)苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 392.2([M+H]+)。
實(shí)施例77
77.1
根據(jù)通用方法A將2-氟-5-甲基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-5-甲基-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑?；野咨后w。MS 197.1([M-H]-)。
77.2
根據(jù)通用方法C使(RS)-(2-氟-5-甲基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 313.2([M+H]+)。
77.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 330.2([M+H]+)。
實(shí)施例78
78.1
根據(jù)通用方法A將5-(三氟甲基)-2-氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 251.1([M-H]-)。
78.2
根據(jù)通用方法C使(RS)-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 367.1([M+H]+)。
78.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。
實(shí)施例79
79.1
根據(jù)通用方法A將2-氟-6-甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑?；野咨后w。MS 213.1([M-H]-)。
79.2
根據(jù)通用方法C使(RS)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 329.2([M+H]+)。
79.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。
實(shí)施例80
80.1
將O-芐基-3-氟苯(4.66g)在THF(50ml)中的溶液冷卻至-65℃。在15分鐘內(nèi)加入在己烷中的正丁基鋰(1.5M，15.8ml)。將反應(yīng)混合物在-65℃下攪拌30分鐘。然后滴加DMF(1.95ml)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后傾在冰上并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并濃縮，得到(RS)-2-芐氧基-6-氟-苯甲醛(4.66g)。黃色液體。MS 230.1([M])。
80.2
根據(jù)通用方法A將(RS)-2-芐氧基-6-氟-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-芐氧基-6-氟-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。黃色液體。MS 289.1([M-H]-)。
80.3
與實(shí)施例16.2類似，將(RS)-(2-芐氧基-6-氟-苯基)-甲氧基-乙酸轉(zhuǎn)化為(RS)-(2-氟-6-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸。無(wú)色無(wú)定形固體。MS 199.1([M-H]-)。
80.4
根據(jù)通用方法C使(RS)-(2-氟-6-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 315.1([M+H]+)。
80.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。
實(shí)施例81
81.1
根據(jù)通用方法C使α-溴苯基乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-2-溴-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺。白色固體。MS 329.1([M+H]+)。
81.2
向在室溫、氬氣氛下、攪拌著的(RS)-2-溴-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺(200mg)在THF(10ml)中的溶液中，加入二甲胺鹽酸鹽(149mg)、三乙胺(0.42ml)和四丁基碘化銨(34mg)。將反應(yīng)混合物攪拌19小時(shí)，然后用另外的二甲胺鹽酸鹽(149mg)和三乙胺(0.42ml)處理。在室溫下再攪拌8小時(shí)之后，濾出固體并用EtOAc洗滌。將濾液用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并濃縮。產(chǎn)物用色譜法(硅膠，梯度二氯甲烷＝＞二氯甲烷/MeOH 9∶1)分離，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺(165mg)。橙色固體。MS 294.3([M+H]+)。
81.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺；鹽酸鹽。灰白色固體。MS 311.2([M+H]+)。
實(shí)施例82
82.1
與實(shí)施例81.2類似，使(RS)-2-溴-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺(實(shí)施例81.1)與甲胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 280.1([M+H]+)。
82.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺；鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 297.3([M+H]+)。
實(shí)施例83
83.1
向在室溫下、攪拌著的甲硫醇鈉(0.43g)在甲醇(15ml)中的溶液中加入(RS)-2-溴-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺(0.5g，實(shí)施例81.1)和催化量的四丁基碘化銨。然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物。將殘余物用EtOAc吸收、用1.0N和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物用色譜法(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc 2∶1)分離，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺(0.36g)。無(wú)色固體。MS 297.2([M+H]+)。
83.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺；鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS314.2([M+H]+)。
實(shí)施例84
84.1
與實(shí)施例83.1類似，使(RS)-2-溴-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺(實(shí)施例81.1)與乙硫醇鈉反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺?；野咨腆w。MS 311.2([M+H]+)。
84.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺；鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS328.2([M+H]+)。
實(shí)施例85
85.1
將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺(0.11g，實(shí)施例83.1)在二氯甲烷(10ml)中的溶液冷卻至-10℃并用mCPBA(0.27g)處理。將反應(yīng)混合物在0℃下進(jìn)行攪拌，然后用二氯甲烷稀釋并用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步將有機(jī)層用飽和KHCO3溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物用色譜法(硅膠，梯度環(huán)己烷＝＞EtOAc)分離，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲磺?；?2-苯基-乙酰胺(0.084g)。白色固體。MS 329.2([M+H]+)。
85.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲磺酰基-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲磺?；?2-苯基-乙酰胺；鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 346.1([M+H]+)。
實(shí)施例86
86.1
根據(jù)通用方法C使Boc-DL-苯基甘氨酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯?；野咨腆w。MS 366.2([M+H]+)。
86.2
根據(jù)通用方法C將(RS)-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(RS)-2-氨基-N-(4-脒基-芐基)-2-苯基-乙酰胺；鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 283.2([M+H]+)。
實(shí)施例87
87.1
將(RS)-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.77g，實(shí)施例86.1)在二氯甲烷(20ml)中的溶液冷卻至0℃并用三氟乙酸(5ml)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃并通過(guò)滴加飽和Na2CO3水溶液使pH至9。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮，得到(RS)-2-氨基-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺(0.56g)?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 266.2([M+H]+)。
87.2
將(RS)-2-氨基-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺(0.1g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液冷卻至0℃并用三乙胺(58μl)和乙酰氯(28μl)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，用1N HCl和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物用色譜法(硅膠，梯度二氯甲烷＝＞二氯甲烷/MeOH 9∶1)分離，得到(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺(98mg)。灰白色固體。MS 308.2([M+H]+)。
87.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-氰基-芐基)-2-苯基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-脒基-芐基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例88
88.1
與實(shí)施例22.1類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例70.4)與2-苯氧基乙醇、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在THF中反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 435.3([M+H]+)。
88.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 452.2([M+H]+)。
實(shí)施例89
89.1
根據(jù)通用方法A將2-吡啶甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-甲氧基-吡啶-2-基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。棕色油狀物。MS 166.1([M-H]-)。
89.2
根據(jù)通用方法B使(RS)-甲氧基-吡啶-2-基-乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺。棕色油狀物。MS282.2([M+H]+)。
89.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 299.2([M+H]+)。
實(shí)施例90
90.1
根據(jù)通用方法A將苯乙酮轉(zhuǎn)化為(RS)-2-甲氧基-2-苯基-丙酸，使用甲醇/二噁烷作為溶劑。棕色油狀物。MS 179.1([M-H]-)。
90.2
根據(jù)通用方法B使(RS)-2-甲氧基-2-苯基-丙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺?；野咨灎罟腆w。MS295.0([M+H]+)。
90.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺鹽酸鹽。灰白色無(wú)定形固體。MS 312.2([M+H]+)。
實(shí)施例91
91.1
使實(shí)施例69.1中所述的4-溴-2，6-二氟苯甲醛粗品根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用乙醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)。該反應(yīng)所獲得的產(chǎn)物可以不是純品，根據(jù)通用方法D將其直接轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 426.2([M+H]+)。
實(shí)施例92
92.1
與實(shí)施例16.4類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例80.4)與2-溴乙醇于碳酸銫存在下在DMF中反應(yīng)，得到N-(4-氰基-芐基)-2-[2-氟-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。白色固體。MS 359.2([M+H]+)。
92.2
根據(jù)通用方法D將N-(4-氰基-芐基)-2-[2-氟-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。白色固體。MS 376.3([M+H]+)。
實(shí)施例93
93.1
與實(shí)施例16.4類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例80.4)與碘乙酰胺于碳酸鉀存在下在DMF中反應(yīng)，得到2-(2-氨基甲?；籽趸?6-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺。固體。MS 372.2([M+H]+)。
93.2
根據(jù)通用方法D將2-(2-氨基甲酰基甲氧基-6-氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氨基甲?；籽趸?6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；鹽酸鹽。白色固體。MS 389.2([M+H]+)。
實(shí)施例94
94.1
向在0℃下、攪拌著的2-聯(lián)苯-4-基-2-羥基-丙酸(CAS 6244-54-8，943mg)在THF(10ml)中的溶液中加入NaH(60％在礦物油中，342mg)。50分鐘之后，加入碘乙烷(0.69ml)并將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。加入DMF(10ml)。2天之后，依次加入47mg NaH和0.16ml碘乙烷。在三周中，總計(jì)加入653mg NaH和1.32ml碘乙烷。加入水并用EtOAc(2×)萃取混合物。將有機(jī)相用水洗滌、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(EtOAc/環(huán)己烷5∶95＝＞1∶4)純化，得到(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-丙酸乙酯(276mg)，為淺黃色油狀物。MS 298.1([M]+)。
94.2
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-丙酸乙酯水解為至(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-丙酸。無(wú)色蠟狀固體。MS 269.1([M-H]-)。
94.3
根據(jù)通用方法C將(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-2-乙氧基-丙酸與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺。無(wú)色固體。MS 385.1([M+H]+)。
94.4
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-聯(lián)苯-4-基-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 402.3([M+H]+)。
實(shí)施例95
95.1
根據(jù)通用方法A將4-(5-乙氧基-2-氟-3-甲?；?苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(RS)-4-[3-(羧基-甲氧基-甲基)-5-乙氧基-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯?；野咨腆w。MS 445.3([M+NH4]+)。
95.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-4-[3-(羧基-甲氧基-甲基)-5-乙氧基-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-4-{3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-5-乙氧基-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。黃色油狀物。MS 564.4([M+Na]+)。
95.3
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(在CH2Cl2中的TFA)除去(RS)-4-{3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-5-乙氧基-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的BOC-保護(hù)基，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺?；野咨腆w。MS 442.3([M+H]+)。
95.4
向(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺(300mg)在THF(3ml)中的溶液中加入苯磺酰氯(127mg)和三乙胺(138mg)。將混合物攪拌過(guò)周末。加入冰水和EtOAc，將水相的pH值調(diào)節(jié)至2。用EtOAc萃取混合物。將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到(RS)-2-[3-(1-苯磺?；?哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(396mg)，為灰白色固體。MS 582.2([M+H]+)。
95.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-[3-(1-苯磺?；?哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[3-(1-苯磺?；?哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 599.3([M+H]+)。
使用與實(shí)施例95.4和95.5中所述條件相似的條件，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例96(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 537.3([M+H]+)。
實(shí)施例97(RS)-2-[3-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 501.3([M+H]+)。
實(shí)施例98(RS)-2-[3-(1-苯甲?；?哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 563.5([M+H]+)。
實(shí)施例99
99.1
根據(jù)通用方法B將實(shí)施例15.1中所述的(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基-3-氯芐腈(CAS 202521-97-9)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺綠色固體。MS361.1([M-H]-)。
99.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 378.1([M-H]-)。
實(shí)施例100
100.1
根據(jù)通用方法C將實(shí)施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基-3-氯芐腈(CAS 202521-97-9)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黃色油狀物。MS 377.2([M+H]+)。
100.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 394.1([M+H]+)。
實(shí)施例101
101.1
向3，5-二氟苯甲醚(20g)在THF(200ml)中的溶液中加入五甲基二亞乙基三胺(24.05g)。將混合物冷卻至-75℃。以保持溫度不超過(guò)-67℃的方式加入正丁基鋰(85ml，1.6M在己烷中)。將混合物攪拌2小時(shí)。加入乙醛酸乙酯(55.5g，50％在甲苯中)并將混合物再攪拌2小時(shí)。之后，使混合物溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胨⒂?5％HCl使混合物呈酸性(pH3)。用EtOAc萃取混合物。將有機(jī)相用0.5N HCl洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。將產(chǎn)物用快速色譜法(SiO2，環(huán)己烷/EtOAc 7∶1)純化，得到(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-乙酸乙酯(13.09g)。無(wú)色油狀物。MS 246.1([M]+)。
101.2
向(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-乙酸乙酯(13.06g)和Ag2O(24.58g)在甲苯(100ml)中的混懸液中加入碘乙烷(24.81g)。將混合物加熱至回流達(dá)2.5小時(shí)。加入碘乙烷(24.81g)和Ag2O(12.29g)并將混合物再回流7小時(shí)。濾除固體并濃縮濾液，得到(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(14.6g)。淺黃色油狀物。MS 274.1([M]+)。
101.3
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯水解為(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸。淺黃色油狀物，MS245.2([M-H]-)。
101.4
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸與4-氨甲基-3-氯芐腈(CAS 202521-97-9)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 395.0([M+H]+)。
101.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 412.3([M+H]+)。
實(shí)施例102
102.1
根據(jù)通用方法C將實(shí)施例66.1中所述的(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨甲基-3-氯芐腈(CAS 202521-97-9)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。淺黃色油狀物。MS 379.2([M-H]-)。
102.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 398.2([M+H]+)。
實(shí)施例103
103.1
根據(jù)通用方法C將實(shí)施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基-2-氯芐腈(CAS 202522-15-4)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(3-氯-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黃色油狀物。MS 377.2([M+H]+)。
103.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(3-氯-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[3-氯-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 410.0([M+H]+)。
103.3
與實(shí)施例37.5類似，將(RS)-N-[3-氯-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺還原得到(RS)-N-(4-脒基-3-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽。無(wú)色固體。MS 394.2([M+H]+)。
實(shí)施例104
使實(shí)施例69.1中所述的粗品4-溴-2，6-二氟苯甲醛根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用乙醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基-3-甲氧基-芐腈(CAS 182159-14-4)偶聯(lián)。該反應(yīng)所獲得的產(chǎn)物可以不是純品，根據(jù)通用方法D將其直接轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-2-甲氧基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS456.1([M+H]+)。
實(shí)施例105
105.1
根據(jù)通用方法B將實(shí)施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基-3-甲氧基-芐腈(CAS 182159-14-4)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-2-甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黃色油狀物。MS 373.2([M+H]+)。
105.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-2-甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 390.3([M+H]+)。
實(shí)施例106
106.1
將3-氟-4-甲酰基-芐腈(CAS 105942-10-7，3g)、苯酚(2.14g)和碳酸鉀(3.14g)在DMF(20ml)中的混懸液在120℃下攪拌90分鐘。在冷卻至室溫后，加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用0.1M NaOH和鹽水洗滌、過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品4-甲?；?3-苯氧基-芐腈(棕色油狀物，3.75g)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
106.2
向4-甲酰基-3-苯氧基-芐腈(2.21g)在干燥乙醇(45ml)中的溶液中加入乙酸鈉(0.894g)和鹽酸羥胺(0.757g)。將混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)物用快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 8∶2＝＞3∶7)純化，得到4-(羥基亞胺基-甲基)-3-苯氧基-芐腈(1.42g)。淺黃色固體。MS 238.1([M]+)。
106.3
將4-(羥基亞胺基-甲基)-3-苯氧基-芐腈(200mg)在乙酸(1.2ml)中的溶液在65℃下進(jìn)行攪拌。在30分鐘期間逐份加入鋅粉(500mg)。再攪拌1小時(shí)之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并將濾液濃縮至接近干燥。加入水，將混合物用乙醚洗滌。用稀乙酸萃取(1×)有機(jī)相。將合并的水相用2N NaOH調(diào)節(jié)至pH為11。用EtOAc萃取混合物。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮，得到4-氨甲基-3-苯氧基-芐腈(165mg)，為淺黃色油狀物。
106.4
根據(jù)通用方法B將實(shí)施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基-3-苯氧基-芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 435.2([M+H]+)。
106.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 452.4([M+H]+)。
使用與實(shí)施例106中所述方法類似的方法，將3-氟-4-甲酰基-芐腈(CAS 105942-10-7)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例107(RS)-N-(4-脒基-2-鄰甲苯基氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，MS 466.5([M+H]+)。
實(shí)施例108(RS)-N-[4-脒基-2-(4-氟-苯氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，MS 470.3([M+H]+)。
實(shí)施例109(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸，MS 453.5([M+H]+)。
實(shí)施例110
110.1
向4-甲酰基-3-羥基-芐腈(CAS 84102-89-6)(6.90g)在干燥乙醇(165ml)中的溶液中加入乙酸鈉(4.23g)和鹽酸羥胺(3.58g)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 8∶2＝＞1∶1)純化，得到3-羥基-4-(羥基亞胺基-甲基)-芐腈(4.70g)。淺黃色固體。MS 162.0([M]+)。
110.2
將3-羥基-4-(羥基亞胺基-甲基)-芐腈(1.79g)在乙酸(16.6ml)中的溶液在65℃下進(jìn)行攪拌。在30分鐘期間逐份加入鋅粉(6.59g)。再攪拌1.5小時(shí)之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并將濾液濃縮至干。加入1N HCl(55.3ml)并蒸發(fā)溶劑。用水(2×)、EtOH(2×)和甲苯(2×)重復(fù)同樣的操作。將所得無(wú)色固體溶解在乙醚中、過(guò)濾并濃縮濾液，得到4-氨甲基-3-羥基-芐腈鹽酸鹽(無(wú)色固體，2.5g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。MS 149.2([M+H]+)。
110.3
根據(jù)通用方法B將實(shí)施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與4-氨甲基-3-羥基-芐腈鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 457.1([M-H]-)。
110.4
向(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(310mg)和2-氯-5-硝基吡啶(205mg)在DMSO(2ml)中的溶液中加入碳酸銫(423mg)。將混合物在50℃下攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在EtOAc中并用水(2×)和鹽水(1×)洗滌。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 9∶1＝＞4∶6)純化，得到(RS)-N-[4-氰基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。淺黃色泡沫狀物。MS 481.4([M+H]+)。
110.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-[4-氰基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[4-脒基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 498.3([M+H]+)。
實(shí)施例111
使用Pd(10％，在炭上)作為催化劑，將(RS)-N-[4-脒基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽于室溫和常壓下在EtOH/THF中氫化，得到(RS)-N-[2-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-4-脒基-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。淺黃色固體。MS 468.1([M+H]+)。
實(shí)施例112
112.1
將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例17.3，626mg)、4-二甲氨基吡啶(22mg)和三乙胺(407mg)在二氯甲烷(14ml)中的溶液在-20℃下進(jìn)行攪拌。向其中滴加三氟甲磺酸酐(604mg)。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用二氯甲烷稀釋并用0.1N HCl和水洗滌。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2＝＞CH2Cl2∶MeOH 9∶1)純化，得到766mg三氟甲磺酸酯，為淺棕色油狀物。
將三氟甲磺酸酯(358mg)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(7.4ml)和異丙醇(0.9ml)中。加入苯基硼酸(184mg)和Na2CO3(10％水溶液，1.6ml)并將混合物在氬氣氛下攪拌30分鐘。加入四-(三苯基膦)-鈀(42mg)，將混合物加熱至回流達(dá)4小時(shí)并在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾混合物，將濾液用EtOAc稀釋并用1N NaOH(2×)和水(2×)洗滌。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(EtOAc/環(huán)己烷3∶7＝＞6∶4)純化，得到(RS)-N-(5-氰基-聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(157mg)。無(wú)色泡沫狀物。MS 419.3([M+H]+)。
112.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(5-氰基-聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(5-脒基-聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 436.2([M+H]+)。
實(shí)施例113
113.1
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例110.3)用溴乙酸乙酯/碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯，為無(wú)色固體。MS 443.4([M-H]-)。
113.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}苯氧基)-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 462.2([M+H]+)。
使用與實(shí)施例113中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例110.3)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例114(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，MS 433.3([M+H]+)。
實(shí)施例115(RS)-N-(4-脒基-2-異丙氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，MS 418.3([M+H]+)。
實(shí)施例116(RS)-N-[4-脒基-2-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，MS 420.2([M+H]+)。
實(shí)施例1172-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-N-異丙基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 551.2([M+H]+)。
制備2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-N-異丙基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽的原料2-氯-N-異丙基-2-苯基-乙酰胺由α-氯苯基乙酰氯與異丙胺在CH2Cl2/NaOH水溶液中制備。
實(shí)施例118
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例113.2)水解，得到(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。無(wú)色固體。MS 434.2([M+H]+)。
實(shí)施例119
與實(shí)施例22.1類似，在Mitsunobu反應(yīng)中，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例110.3)與(R)-(+)-乳酸甲酯反應(yīng)。根據(jù)通用方法D將該反應(yīng)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為(RS)-(S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 476.3([M+H]+)。
實(shí)施例120
作為合成(RS)-(S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例119)的副產(chǎn)物，得到((RS)-S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺鹽酸鹽，為無(wú)色泡沫狀物。MS 447.3([M+H]+)。
使用與實(shí)施例119和120中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例110.3)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例121(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯鹽酸鹽，MS 476.1([M+H]+)。
實(shí)施例122(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺鹽酸鹽，MS 447.3([M+H]+)。
實(shí)施例123
123.1
向4-氨甲基-3-羥基-芐腈鹽酸鹽(實(shí)施例110.2，2.0g)和三乙胺(2.19g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.41g)。將混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將混合物用水(3×)洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在DMF(15.5ml)中。加入碳酸銫(4.00g)和碘乙酰胺(2.27g)并將混合物在室溫下攪拌3天。加入水并將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)相用水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在MeOH中，然后濃縮至獲得濃稠的混懸液。濾出固體并用少量MeOH洗滌。用母液重復(fù)該操作，得到(2-氨基甲?；籽趸?4-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(共計(jì)1.88g)，為無(wú)色固體。MS 304.2([M-H]-)。
123.2
使用在二噁烷中的HCl除去(2-氨基甲?；籽趸?4-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯的BOC保護(hù)基，得到2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸鹽，為灰白色粉末。MS 206.1([M+H]+)。
123.3
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例15.1)與2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸鹽偶聯(lián)。根據(jù)通用方法D將該反應(yīng)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 419.3([M+H]+)。
實(shí)施例124
124.1
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(實(shí)施例101.3)與4-氨甲基-3-苯氧基-芐腈(實(shí)施例106.3)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 453.1([M+H]+)。
124.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 470.2([M+H]+)。
實(shí)施例125
125.1
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(實(shí)施例101.3)與4-氨甲基-3-甲氧基-芐腈(CAS 182159-14-4)偶聯(lián)，得到(RS)-4-[3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-乙氧基-2-氧代-丙基氨基]-3-甲氧基-芐腈。無(wú)色油狀物。MS 391.1([M+H]+)。
125.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-4-[3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-乙氧基-2-氧代-丙基氨基]-3-甲氧基-芐腈轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 408.2([M+H]+)。
實(shí)施例126
126.1
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(實(shí)施例101.3)與4-氨甲基-3-羥基-芐腈鹽酸鹽(實(shí)施例110.2)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 375.4([M-H]-)。
126.2
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺用碘乙酰胺/碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺，為無(wú)色固體。MS 434.3([M+H]+)。
126.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(2-氨基甲?；籽趸?4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 451.3([M+H]+)。
使用與實(shí)施例126中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例126.1)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例127(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟-芐氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 502.3([M+H]+)。
實(shí)施例128(RS)-N-[4-脒基-2-(5-氯-2-氟-芐氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 536.3([M+H]+)。
實(shí)施例129(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 509.5([M+H]+)。
制備(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽的原料2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺由氯乙酰氯與2-甲氧基乙胺和三乙胺在CH2Cl2中制備。
實(shí)施例130(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 564.3([M+H]+)。
制備(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽的原料2-氯-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽由氯乙酰氯與嗎啉在CH2Cl2中制備。
實(shí)施例131(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 550.3([M+H]+)。
制備(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽的原料2-氯-N-(2-二乙氨基-乙基)-乙酰胺鹽酸鹽由氯乙酰氯與二乙胺在CH2Cl2中制備。
實(shí)施例132和133
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例126.1)用3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑/碳酸銫在DMF中烷基化，得到N-[4-氰基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺和N-(4-氰基-2-氰基甲氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺的混合物。將這些化合物根據(jù)通用方法D進(jìn)行轉(zhuǎn)化，得到
實(shí)施例132(RS)-N-[4-脒基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 476.1([M+H]+)。
實(shí)施例133(RS)-N-(4-脒基-2-脒基甲氧基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 450.1([M+H]+)。
實(shí)施例134
與實(shí)施例22.1類似，在Mitsunobu反應(yīng)中，使(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例126.1)與1H-苯并咪唑-2-甲醇反應(yīng)。該反應(yīng)所獲得的產(chǎn)物可以不是純品，根據(jù)通用方法D將其直接轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-脒基-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨菽瓲钗?。MS 524.4([M+H]+)。
實(shí)施例135
135.1
與實(shí)施例22.1類似，在Mitsunobu反應(yīng)中，使(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例126.1)與[3aS，5R，6aR]-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇(CAS25494-07-9)反應(yīng)，得到(RS)-N-[4-氰基-2-((3aS，5S，6aR)-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 517.3([M+H]+)。
135.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-[4-氰基-2-((3aS，5S，6aR)-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊二烯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[4-脒基-2-((1S，3R，4S)-3，4-二羥基-環(huán)戊基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 494.4([M+H]+)。
實(shí)施例136
136.1
向(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例126.1，200mg)和氧化環(huán)戊烯(cyclopenten oxide)(894mg)在乙醇(2ml)中的溶液中加入碳酸鉀(18mg)。將混合物在105℃下攪拌17小時(shí)。濃縮混合物并將粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 1∶1)純化，得到(RS)和(SR)-N-[4-氰基-2-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)戊基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(148mg)的混合物。淺黃色油狀物。MS 461([M+H]+)。
136.2
根據(jù)通用方法D將(RS)和(SR)-N-[4-氰基-2-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)戊基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺的混合物轉(zhuǎn)化為(RS)和(SR)-N-[4-脒基-2-((1RS，2RS)-2-羥基-環(huán)戊基氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽混合物。無(wú)色固體。MS 478.1([M+H]+)。
實(shí)施例137
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例66.1)與2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例123.2)偶聯(lián)。根據(jù)通用方法D將該反應(yīng)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 437.4([M+H]+)。
實(shí)施例138
138.1
根據(jù)通用方法C將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例66.1)與4-氨甲基-3-羥基-芐腈鹽酸鹽(實(shí)施例110.2)偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 361.1([M-H]-)。
138.2
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺用2-氯-N-甲基乙酰胺/碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，為無(wú)色泡沫狀物。MS 434.2([M+H]+)。
138.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 451.2([M+H]+)。
使用與實(shí)施例138.2和138.3中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例138.1)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例139(RS)-N-[4-脒基-2-(異丙基氨基甲?；?甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 479.3([M+H]+)。
實(shí)施例140(RS)-N-{4-脒基-2-[(4-氟-苯基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 531.2([M+H]+)。
實(shí)施例141
與實(shí)施例22.1類似，在Mitsunobu反應(yīng)中，使(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例138.1)與2-羥甲基吡啶反應(yīng)。該反應(yīng)所獲得的產(chǎn)物可以不是純品，根據(jù)通用方法D將其直接轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 471.2([M+H]+)。
實(shí)施例142
142.1
在氬氣氛下將3-氟-4-甲?；?芐腈(CAS 105942-10-7，1g)在THF(25ml)中的溶液冷卻至0℃。依次加入三氟乙醇(3.36g)和叔丁醇鉀(0.83g)。將混合物攪拌2小時(shí)。用EtOAc稀釋混合物并用水洗滌。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(SiO2，環(huán)己烷/EtOAc 1∶1)純化，得到4-甲?；?3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐腈。黃色固體。
142.2
與實(shí)施例106.2類似，使4-甲?；?3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐腈與鹽酸羥胺和乙酸鈉在乙醇中反應(yīng)，得到4-(羥基亞胺基-甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐腈，為黃色固體。
142.3
與實(shí)施例106.3類似，在乙酸中用鋅將4-(羥基亞胺基-甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐腈還原為4-氨甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐腈。
142.4
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(實(shí)施例66.1)與4-氨甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-[4-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 445.0([M+H]+)。
142.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-[4-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[4-脒基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 462.1([M+H]+)。
實(shí)施例143和144
使用與實(shí)施例138.2和138.3中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例138.1)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例143(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 471.2([M+H]+)。
實(shí)施例144(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 471.1([M+H]+)。
實(shí)施例145
向在N2下、充分?jǐn)嚢柚摹⒈鋮s的3，5-二氟苯酚(30.0g)在CH2Cl2(500ml)中的溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(63.4g)和咪唑(17.3g)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后除去冷卻浴。3.5小時(shí)后，通過(guò)用1N HCl溶液(2×300ml和1×200ml)、飽和Na2CO3水溶液(200ml)和鹽水洗滌終止反應(yīng)。用另外的CH2Cl2(200ml)萃取水層。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)溶劑，得到84.8g(100％)叔丁基-(3，5-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷。無(wú)色油狀物。MS 368.1(M+)。
實(shí)施例146
將在N2下、充分?jǐn)嚢柚氖宥』?(3，5-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷(20.0g)和N，N，N′，N′-五甲基二亞乙基三胺(9.9g)在干燥THF(600ml)中的溶液冷卻至-75℃。通過(guò)注射器加入1.6M BuLi在己烷中的溶液(35.6ml)。在冷卻(-78℃)下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。形成白色沉淀。加入乙醛酸乙酯(50％，在甲苯中，22.2g)并將其在-78℃下攪拌2小時(shí)。除去冷卻浴，將澄清的溶液放置以溫?zé)嶂?10℃(1小時(shí))。在用TBME(500ml)稀釋后，將混合物用1N HCl(2×500ml)和鹽水(250ml)洗滌、用MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用CC(庚烷，然后是庚烷/CH2Cl2 1∶4)純化。在得到7.3g(36％)回收的原料后得到27.9g(60％)(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羥基-乙酸乙酯。無(wú)色粘性油狀物。MS 488.4([M+NH4]+)。
實(shí)施例147
向在N2下、充分?jǐn)嚢柚?RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羥基-乙酸乙酯(14.9g)在甲苯(100ml)中的溶液中加入Ag2O(14.7g)。將混合物在油浴中于115-120℃進(jìn)行加熱并從滴液漏斗中緩慢加入在甲苯(50ml)中的碘乙烷(12.8ml)。在總計(jì)2小時(shí)和4小時(shí)后加入另外的碘乙烷(每次7.7ml)。在總計(jì)5.5小時(shí)后停止加熱，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用1cm的diclate濾除固體并用AcOEt洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到16.3g粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。通過(guò)CC(庚烷/CH2Cl2 9∶1至純的CH2Cl2)在得到2.6g(17％)回收的原料之后，得到10.5(66％)(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。無(wú)色油狀物。MS 453.2(4，[M-OEt]+)。441.1(24，[M-tBu]+)。425.2(100，[M-COOEt]+)。
實(shí)施例148
向(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(10.4g)在THF(50ml)、MeOH(50ml)和H2O(20ml)混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(1.75g)并將其在60℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻之后加入水(240ml)并將溶液用TBME(240ml)洗滌。收集水層，加入TBME(240ml)，將該混合物用1N HCl溶液酸化。用另外一份TBME萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物。在加入AcOEt、將其蒸發(fā)并在高真空下干燥過(guò)夜之后，得到固體(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸(4.6g，95％)?；野咨腆w。MS 231.1([M-H]-)。
實(shí)施例149
將(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸(2.3g)溶解在DMF(75ml)中，依次加入[(4-氨甲基-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯二鹽酸鹽[根據(jù)Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F(xiàn).Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制備](3.18g)和HOBt(2.15g)。將漿液在冰浴中冷卻，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.05g)。緩慢加入Et3N(8.0ml)。將所得混合物攪拌過(guò)夜，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。除去溶劑之后，從CH2Cl2/MeOH19∶1中沉淀出產(chǎn)物。在高真空下干燥過(guò)夜，得到3.0g(60g)純的(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯。白色固體。MS 498.3([M+H]+)。
實(shí)施例150
將(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(6.85g)溶解在THF(135ml)中，向其中加入1M TBAF在THF中的溶液(15.1ml)。3小時(shí)之后將反應(yīng)混合物傾在AcOEt(300ml)和H2O(300ml)中。用另外兩份AcOEt(100ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。用冰冷的CH2Cl2結(jié)晶，得到3.08g(86％)(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯。白色晶體。MS 258.9([M-H]-)。
實(shí)施例151
將(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯(100mg)溶解在EtOH(2ml)中。加入1.25M的在EtOH中的HCl(0.1ml)，將混合物在1大氣壓H2下、于催化量的10％Pd/C存在下氫化1.5小時(shí)。過(guò)濾催化劑之后，除去溶劑，得到71mg(88％)(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色粉末。MS 364.3([M+H]+)。
實(shí)施例152
152.1
向(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯(100mg)、N-(2-羥基乙基)嗎啉(29mg)和聚合物結(jié)合的三苯基膦(～3mmol/g，167mg)在CH2Cl2(2ml)中的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(93mg)，然后在室溫下振蕩22小時(shí)。過(guò)濾聚合物之后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到28mg(23％)(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯。
152.2
將(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯(25mg)溶解在EtOH(2ml)中，在室溫和1大氣壓H2下、于催化量的10％Pd/C存在下氫化2小時(shí)。濾除催化劑，蒸發(fā)溶劑，通過(guò)從含有4.6N HCl的AcOEt溶液的AcOEt中沉淀，以定量產(chǎn)率得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽。白色固體。MS 477.2([M+H]+)。
實(shí)施例153和154
與實(shí)施例152類似，得到實(shí)施例153和154。
153
來(lái)自苯乙醇的(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-苯乙基氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 468.2([M+H]+)。
154
來(lái)自羥甲基環(huán)丙烷的(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 418.3([M+H]+)。
實(shí)施例155
向(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯(300mg)、乙醇(61mg)和聚合物結(jié)合的三苯基膦(～3mmol/g，501mg)在CH2Cl2(6ml)和DMF(1.5ml)中的混合物中，加入偶氮二羧酸二叔丁酯(555mg)，然后在室溫下振蕩60小時(shí)。在濾出聚合物之后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過(guò)HPLC純化。將所得物質(zhì)溶解在MeOH(10ml)中，將該溶液用2ml 1.25M的在MeOH中的HCl酸化并在室溫和1大氣壓H2下、于催化量的10％Pd/C存在下氫化2小時(shí)。過(guò)濾、蒸發(fā)溶劑、HPLC純化和形成鹽酸鹽之后，得到27mg(10％)(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。淺黃色固體。MS 392.1([M+H]+)。
實(shí)施例156
156.1
將(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(500mg)溶解在CH2Cl2(20ml)中。向其中加入Cu(OAc)2(349mg)、4-甲氧基苯基硼酸(876mg)和MS4_，隨后加入吡啶(760mg)。將混合物攪拌過(guò)夜之后，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(庚烷/CH2Cl2 1∶4)得到455mg(65％)(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酯乙酯。黃色油狀物。
156.2
將(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(455mg)溶解在THF(2.4ml)、MeOH(2.4ml)和H2O(1.0ml)中，加入LiOH·H2O(104mg)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。將溶液用冷H2O(15ml)和TBME(15ml)稀釋并用1N HCl酸化。用兩份另外的TBME(15ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，得到398mg(95％)(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸。白色蠟狀固體。MS 336.9([M-H]-)。
156.3
將(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸(398mg)溶解在DMF(15ml)中。向其中加入[(4-氨甲基-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯二鹽酸鹽[根據(jù)Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F(xiàn).Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications1998，28，23，4419-4429制備](367mg)和1-羥基苯并三唑(254mg)，將混合物冷卻至0℃。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(254mg)和三乙胺(1.38ml)，將其在0℃下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌5.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用H2O(40ml)和CH2Cl2(30ml)吸收。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。用兩份另外的CH2Cl2萃取水層。蒸發(fā)溶劑之后，通過(guò)CC(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 98∶2)得到228mg(32％)(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯。白色泡沫狀物。MS 602.0([M-H]-)。
156.4
將(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯(181mg)在MeOH(3ml)中、在室溫和1大氣壓H2下、于10％Pd/C(6mg)和2M的NH3的甲醇溶液(75μL)存在下氫化3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑分離出游離的芐脒，將其溶解在AcOEt(3ml)中并用1N HCl處理，得到109mg(72％)(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺。白色固體。MS 470.1([M+H]+)。
實(shí)施例157-161
與實(shí)施例156類似，制備實(shí)施例157-161。
157.1
(RS)-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。黃色油狀物。
157.2
(RS)-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 366.9([M-H]-)。
157.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯。白色泡沫狀物。MS 632.2([M-H]-)。
157.4
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 500.5([M+H]+)。
158.1
(RS)-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。無(wú)色油狀物。MS 384.4([M+NH4]+)。
158.2
(RS)-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸?；野咨牍腆w。MS 356.4([M+NH4]+)。
158.3
(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯。黃色泡沫狀物。MS 604.3([M+H]+)。
158.4
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色粉末。MS 470.4([M+H]+)。
159.1
(RS)-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。無(wú)色油狀物。MS 392.1([M-H]-)。
159.2
(RS)-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸。淺黃色泡沫狀物。MS 364.1([M-H]-)。
159.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯。無(wú)色油狀物。MS 631.2([M+H]+)。
159.4
(RS)-2-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 495.4([M-H]-)。
160.1
(RS)-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。白色固體。
160.2
(RS)-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸。黃色膠狀物。MS 332.4([M-H]-)。
160.3
(RS)-{[4-({2-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯。橙色粉末。MS 599.5([M+H]+)。
160.4
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。黃色泡沫狀物。MS 465.5([M+H]+)。
161.1
(RS-)[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。無(wú)色油狀物。MS 438.3([M+NH4]+)。
161.2
(RS)-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 391.3([M-H]-)。
161.3
(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞胺基-甲基}-氨基甲酸芐酯?；野咨勰?。MS 658.3([M+H]+)。
161.4
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色泡沫狀物。MS 524.5([M+H]+)。
實(shí)施例162
將(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(500mg)在吡啶(5ml)中溶液置于N2下并冷卻至0℃。加入Tf2O(813mg)并將所得溶液在冰浴中攪拌。18小時(shí)之后將反應(yīng)混合物傾在50ml 1N HCl和冰的混合物上。用AcOEt萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用另外的1N HCl(50ml)、水(50ml)和鹽水(30ml)洗滌。用AcOEt萃取水層。干燥(MgSO4)之后，蒸發(fā)溶劑，得到738mg(98％)(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯。黃色油狀物。MS 393.4([M+H]+)。
實(shí)施例163
向(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(200mg)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(603mg)在DMSO(2.5ml)中的溶液中加入三乙胺(1.8ml)，然后加入Pd(OAc)2(6mg)和1，3-雙(二苯基膦)丙烷(11mg)。將燒瓶置于一氧化碳下并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。加入AcOEt(30ml)并將其用1N HCl(2×40ml)、水(2×40ml)和鹽水(30ml)洗滌。干燥(MgSO4)之后蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(庚烷/AcOEt 98∶2)得到151mg(76％)(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯。無(wú)色油狀物。MS 406.6([M+NH4]+)。
實(shí)施例164
將(RS-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(414mg)溶解在DMF(1ml)中，加入1M TBAF在THF中的溶液(1.12ml)。3.5小時(shí)之后，加入另外的TBAF溶液(0.5ml)。加入AcOEt(15ml)，將溶液用1N HCl(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌。干燥(Na2SO4)之后，蒸發(fā)溶劑，得到32mg(100％)(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸。無(wú)色油狀物。MS 287.0([M-H]-)。
實(shí)施例165
165.1
將1，1’-羰基二咪唑(88mg)溶解在THF(1ml)中，加入(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸(156mg)在THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌30分鐘之后，加入異丁基胺(41mg)，將混合物攪拌3小時(shí)。加入AcOEt(20ml)，將溶液用1N HCl(20ml)洗滌。用另外兩份AcOEt(20ml)萃取水層，將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(庚烷/AcOEt 3∶1)得到125mg(67％)(RS)-(2，6-二氟-4-異丁基氨基甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯。白色固體。
165.2
向(RS)-(2，6-二氟-4-異丁基氨基甲?；?苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(125mg)在THF(1ml)、MeOH(1ml)和H2O(0.5ml)的混合物中的溶液中，加入LiOH·H2O(31mg)。在60℃下攪拌1.5小時(shí)之后，加入AcOEt(10ml)并用H2O(10ml)萃取產(chǎn)物。收集水層，將其用1N HCl酸化并用AcOEt(2×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，得到76mg(66％)(RS)-(2，6-二氟-4-異丁基氨基甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸?；野咨腆w。MS333.4([M+H]-)。
165.3
將(RS)-(2，6-二氟-4-異丁基氨基甲?；?苯基)-乙氧基-乙酸(71mg)溶解在DMF(3.5ml)中，依次加入[(4-氨甲基-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯二鹽酸鹽[根據(jù)Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F(xiàn).Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications1998，28，23，4419-4429制備](88mg)、二異丙基胺(114mg)和2-(1H-苯并三唑-1-基)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)(80mg)。在室溫下攪拌30分鐘之后，加入AcOEt(10ml)，將有機(jī)層用1N HCl(2×10ml)、H2O(10ml)和鹽水洗滌。用另外的AcOEt(10ml)萃取水層。干燥(MgSO4)之后，蒸發(fā)溶劑并將粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC純化，得到30mg(23％)(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-異丁基氨基甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯。白色固體。MS 581.4([M+H]+)。
165.4
向[(4-{[2-(2，6-二氟-4-異丁基氨基甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯(27mg)在MeOH(1ml)中的溶液和2M的在MeOH中的NH3(0.3ml)中加入刮刀尖量的10％Pd/C。將混合物置于1大氣壓H2下并在室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到14mg(64％)4-(RS)-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-異丁基-苯甲酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 447.5([M+H]+)。
實(shí)施例166-170
與實(shí)施例165類似，制備實(shí)施例166-170。第一個(gè)偶聯(lián)步驟中不使用CDI，而是按照實(shí)施例165.3中所述的TBTU介導(dǎo)的偶聯(lián)方法制備產(chǎn)物。
166
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-乙基-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。黃色固體。MS 419.4([M+H]+)。
167
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺鹽酸鹽。黃色泡沫狀物。MS 449.5([M+H]+)。
168
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-環(huán)戊基-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。黃色粉末。MS 459.6([M+H]+)。
169
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺鹽酸鹽。黃色粉末。MS 473.3([M+H]+)。
170
(RS)-4-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-N-環(huán)丙基甲基-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。MS 445.5([M+H]+)。
實(shí)施例171
在30分鐘期間將叔丁基二苯基氯硅烷(76.8g)加入冷卻的(0℃)2，4-二氟苯酚(34.6g)和咪唑(19.9g)在CH2Cl2(400ml)中的溶液中。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將其用H2O(400ml)、5％NaHCO3水溶液(300ml)和鹽水洗滌。用另外兩份CH2Cl2(150ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，得到102g(99％)叔丁基-(2，4-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷。無(wú)色液體。
實(shí)施例172
將在氬氣氛下的叔丁基-(2，4-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷(102g)和1，1，4，7，7-五甲基二亞乙基三胺(50.6g)在DME(800ml)中的溶液冷卻至-70℃，然后在1小時(shí)期間加入1.6N在己烷中的n-BuLi(182ml)。將黃色溶液在-70℃下攪拌1小時(shí)。在1小時(shí)期間加入50％的在甲苯中的乙醛酸乙酯(113g)。將反應(yīng)混合物在-70℃下再攪拌2小時(shí)，然后在1小時(shí)期間加熱至0℃。加入飽和NH4溶液(300ml)，用2N HCl將pH降低至pH＝6。用AcOEt(2×400ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水(500ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(庚烷至庚烷/AcOEt 9∶1)得到70.8g(54％)(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羥基-乙酸乙酯。黃色油狀物。MS 488.5([M+H]+)。
實(shí)施例173
將(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羥基-乙酸乙酯(70.8g)、Ag2O(69.7g)和碘乙烷(117g)在甲苯(700ml)中的混合物在90℃下攪拌68小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑之后，通過(guò)MPLC(庚烷至庚烷/AcOEt1∶9)將產(chǎn)物與原料分離。用回收的原料重復(fù)該方法。得到62.5g(83％)(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。淺黃色油狀物。MS 498.3(1，M+)；441.1(73，[M-tBu]+)；425.2(33，[M-COOEt]+)。
實(shí)施例174
向(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(62.5g)在THF(250ml)和MeOH(250ml)中的溶液中加入H2O(200ml)和LiOH·H2O(10.5g)，將其在65℃下攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)MeOH和THF，用庚烷/Et2O 9∶1(2×150ml)洗滌水溶性的殘余物。將有機(jī)層用兩份H2O(200ml)萃取。將合并的水層在冰浴中冷卻并用35ml 25％HCl水溶液酸化。用AcOEt(3×200ml)萃取，然后用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，得到28.7g(99％)(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸。黃色粘性油狀物。MS 231.2([M-H]-)。
實(shí)施例174a
將(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸(14.8g)在EtOH(200ml)和1.25N在EtOH中的HCl(60ml)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過(guò)CC(AcOEt/庚烷1∶1)純化，得到15.5g(93％)(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯?；野咨腆w。MS 258.9([M-H]-)。
實(shí)施例175
向(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸(12.0g)在DMF(600ml)中的溶液中加入[(4-氨甲基-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯二鹽酸鹽[根據(jù)Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F(xiàn).Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制備](18.2g)和1-羥基苯并三唑。將混合物冷卻至0-5℃，加入EDC(15.8g)和三乙胺(62ml)。將混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在CH2Cl2中并用H2O(600ml)和鹽水(300ml)洗滌。用另外的CH2Cl2(2×300ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(CH2Cl2/2N在MeOH中的NH3 97∶3至19∶1)得到10.2g(40％)(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯。白色泡沫狀物。MS498.2([M+H]+)。
實(shí)施例176
將(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯(250mg)溶解在EtOH(20ml)中，加入0.9N的在EtOH中的HCl(5ml)。在攪拌10分鐘之后，加入10％Pd/C(11mg)，將混合物在室溫、1大氣壓H2下氫化2小時(shí)。過(guò)濾、蒸發(fā)溶劑并用MeCN(4ml)研磨，得到固體產(chǎn)物，用兩份Et2O(5ml)洗滌。在50℃下真空干燥之后，得到175mg(87％)(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 364.0([M+H]+)。
實(shí)施例177-207、207a、207b
實(shí)施例177-207b在兩步中由(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯和適當(dāng)?shù)拇几鶕?jù)以下方法制備
方法E1將1.0當(dāng)量的(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯、1.1當(dāng)量的醇、大約2當(dāng)量的聚合物結(jié)合的三苯基膦(～3mM/g)和2.0當(dāng)量的偶氮二甲酸二叔丁酯的混合物在室溫下振搖2天。將反應(yīng)混合物吸收到20g硅膠上，產(chǎn)物通過(guò)色譜法(CH2Cl2/2N在MeOH中的NH3系統(tǒng))純化。
方法E2與E1相同，但是用1.25當(dāng)量的醇并攪拌40小時(shí)。
方法F1將方法E的產(chǎn)物在室溫和1大氣壓H2下、在5∶1的EtOH/1.25N在EtOH中的HCl中、于催化量的10％Pd/C存在下進(jìn)行氫化。過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到最終化合物。
方法F2與F1相同，但是用MeOH代替EtOH。必要時(shí)將最終化合物用HPLC純化。
實(shí)施例208
208.1
向在氬氣氛下的(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(320mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入乙酸銅(II)(230mg)、4-氟苯硼酸(516mg)和粉末狀MS4_(2g)。加入三乙胺(622mg)之后，將混合物在室溫下攪拌40小時(shí)。濾除固體并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(AcOEt∶庚烷1∶9至1∶1)得到154mg(RS)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯，為棕色油狀物。
208.2
將(R，S)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(145mg)溶解在MeOH/THF 1∶1(2ml)和H2O(0.5ml)中，加入LiOH·H2O(36mg)。將溶液在60℃下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)THF和MeOH，將殘余物用H2O(10ml)稀釋并用1N HCl酸化(pH＝2)。用AcOEt(2×30ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌。干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，得到140mg(RS)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸，為黃色油狀物。
208.3
向(RS)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸(140mg)在DMF(5ml)中的溶液中加入[(4-氨甲基-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯二鹽酸鹽(149mg)和1-羥基苯并三唑(92mg)。將混合物冷卻至0-5℃，加入EDC(130mg)和三乙胺(0.5ml)。在0-5℃下攪拌2小時(shí)之后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物在H2O(25ml)和AcOEt(25ml)之間分配。用AcOEt(25ml)萃取水層。將有機(jī)層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(AcOEt/庚烷1∶3至4∶1)得到120mg(R，S)-N-[4-(氨基-芐氧基脒基亞胺基-甲基)-芐基]-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)苯基)-2-乙氧基-乙酰胺，為白色晶體。
208.4
將(R，S)-N-[4-(氨基-芐氧基脒基亞胺基-甲基)-芐基]-2-[2，6二氟-3-(4-氟-苯氧基)苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(120mg)溶解在MeOH(10ml)中，加入1.25N的在MeOH中的HCl(2ml)。將混合物在1大氣壓H2和室溫下、于10％Pd/C(12mg)存在下氫化1小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑之后，通過(guò)用MeCN/Et2O結(jié)晶得到(R，S)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 458.5([M+H]+)。
實(shí)施例209-212
與實(shí)施例208類似，制備實(shí)施例209-212
實(shí)施例213
向冰冷卻的、在氬氣氛下的(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸、4-氨甲基-芐腈鹽酸鹽(10.6g)和1-羥基苯并三唑(9.8g)在DMF(140ml)中的混合物中加入EDC(13.9g)和三乙胺(55ml)。將混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)并在室溫下攪拌2天。蒸發(fā)溶劑并加入H2O(250ml)。用AcOEt(2×200ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用5％NaHCO3水溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗滌。干燥(Na2SO4)之后，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(AcOEt/庚烷2∶3)得到7.66g(49％)(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。白色固體。MS 364.1([M+NH4]+)。
制備N-羥基-芐脒的通用方法G
將1.0當(dāng)量的芐腈溶解在EtOH中，加入5.0當(dāng)量的鹽酸羥胺和三乙胺。將溶液攪拌過(guò)夜，然后再加入5.0當(dāng)量的鹽酸羥胺和三乙胺。再次攪拌過(guò)夜之后，通過(guò)蒸發(fā)溶劑和CC分離產(chǎn)物。
還原N-羥基-芐脒的通用方法H
將N-羥基-芐脒在室溫和1大氣壓H2下、于催化量的10％Pd/C和10當(dāng)量AcOH存在下在乙醇中氫化過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑分離產(chǎn)物。必要時(shí)進(jìn)行結(jié)晶或CC。
實(shí)施例214
向在氬氣氛下的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(200mg)在DMF(10ml)中的溶液中加入CsCO3(226mg)和3-溴戊烷(105mg)。將溶液在80℃下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用H2O(50ml)吸收。用AcOEt(2×100ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用H2O(2×50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(AcOEt/庚烷2∶3至AcOEt)得到190mg(79％)(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺。通過(guò)依次進(jìn)行通用方法G和H將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺乙酸鹽?；野咨腆w。MS 434.4([M+H]+)。
實(shí)施例215-216
與實(shí)施例214類似制備實(shí)施例215。通過(guò)依次進(jìn)行方法E2、G和H由(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺制備實(shí)施例216。
實(shí)施例217
將在氬氣氛下的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(5.0g)在吡啶(50ml)中的溶液冷卻至-10℃，在10分鐘期間加入三氟甲磺酸酐(4.5g)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。在30分鐘期間加入另外的三氟甲磺酸酐(4.5g)并在0℃下再攪拌30分鐘。蒸發(fā)吡啶，加入H2O(200ml)，用AcOEt(2×100ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水洗滌、合并并干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(AcOEt/庚烷至AcOEt)得到6.2g(89％)(R，S)-三氟甲磺酸3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯。黃色油狀物。MS 479.1([M+H]+)。
還原N-羥基-芐脒的通用方法I
向0.015M的N-羥基-芐脒在EtOH中的溶液中加入AcOH(10當(dāng)量)和阮內(nèi)鎳(2.5當(dāng)量，Degussa 313 Z型)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濾除催化劑，蒸發(fā)溶劑，加入H2O(3/5的初始EtOH體積)，將混合物用25％NH4OH水溶液(1/5的初始EtOH體積)處理。蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過(guò)CC(CH2Cl2/MeOH/25％NH4OH水溶液)純化。在用1.25N HCl/MeOH處理甲醇溶液后，分離出鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
實(shí)施例218
218.1
向(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(570mg)在二噁烷(20ml)中的溶液中加入雙(頻哪氧基)二硼(454mg)、干燥的KOAc(351mg)和[PdCl2(PPh3)2](25mg)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫之后，加入5-溴吡啶(377mg)、2NNa2CO3水溶液(6ml)和[PdCl2(PPh3)2](25mg)。將所得混合物在90℃下攪拌1小時(shí)。濾除固體并用H2O(100ml)和AcOEt(80ml)洗滌。分離水層，用另外的AcOEt(100ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水(2×80ml)洗滌、合并并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)CC(AcOEt/庚烷3∶7至3∶1)純化，得到315mg(65％)(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 408.3([M+H]+)。
218.2
根據(jù)方法G將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(310mg)轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺(320mg，95％)。無(wú)色油狀物。MS 441.3([M+H]+)。
218.3
根據(jù)方法I將(RS)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)芐基]-乙酰胺(315mg)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二鹽酸鹽(225mg，63％)?；野咨菽瓲钗?。MS 425.3([M+H]+)。
實(shí)施例219-222
與實(shí)施例218類似制備實(shí)施例219-222
實(shí)施例223
與實(shí)施例173類似，由(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羥基-乙酸乙酯和碘甲烷制備(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯。黃色油狀物。MS 484.2(4，[M+]+)；427.1(29，[M-tBu·]+)；411.2(14，[M-·COOEt]+)。
實(shí)施例224
在攪拌下，將1.0M TBAF在THF(100ml)中的溶液加入(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯(38.5g)在THF(500ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物在600ml AcOEt/H2O 1∶1之間分配并用另外的AcOEt(200ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水200ml洗滌、合并并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑之后，通過(guò)CC(CH2Cl2，然后是CH2Cl2/2 N在MeOH中的NH3 97∶3)得到18.3g(94％)(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯。黃色固體。MS 245.3([M-H]-)。
實(shí)施例225
將(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯(11.6g)和LiOH·H2O在THF(40ml)、MeOH(40ml)和H2O中的溶液在65℃下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，加入H2O(50ml)，用2N HCl使pH降低至pH＝2。用AcOEt(350ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌、合并和干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，得到9.6g(94％)(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸。白色固體。MS 217.1([M-H]-)。
實(shí)施例226
與(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例213)類似，由(RS)-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸制備(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色泡沫狀物。MS330.8([M-H]-)。
實(shí)施例227
與(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(實(shí)施例217)類似，由(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺制備(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯。黃色油狀物。MS 482.3([M+NH4]+)。
用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的通用方法K
向0.1M的(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(1.0當(dāng)量)在甲苯中的溶液中加入K2CO3(1.5當(dāng)量)和硼酸(2.0當(dāng)量)。通過(guò)向溶液中鼓氬氣泡10分鐘使其脫氣，然后加入[Pd(PPh)4](0.03當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)CC(AcOEt/庚烷)分離產(chǎn)物。
實(shí)施例228-233
通過(guò)依次進(jìn)行方法K、G和H，由(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯制備實(shí)施例228-233。對(duì)方法H進(jìn)行修改，用10當(dāng)量的AcOH替換HCl。
實(shí)施例234
向(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(5.0g)在DMSO(40ml)中的溶液中加入MeOH(21.8ml)、Et3N(4.5ml)、[Pd(OAc)2](73mg)和1，3-雙-(二苯基膦)丙烷。將溶液用一氧化碳飽和。將黑色反應(yīng)混合物在70℃和1大氣壓一氧化碳下攪拌2小時(shí)。將混合物傾在冰冷的H2O(400ml)和2N HCl水溶液(30ml)中。用AcOEt(2×200ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水(2×200ml)洗滌、合并并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)CC(AcOEt/庚烷1∶9至4∶1)分離，得到2.45g(61％)(RS)-3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸甲酯。黃色固體。
實(shí)施例235
將(RS)-3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸甲酯(2.05g)和LiOH·H2O(241mg)在THF/MeOH/H2O 1∶1∶0.5(75ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，加入冰冷的H2O(50ml)，通過(guò)加入2N HCl水溶液降低pH(pH＝2)。用AcOEt(2×120ml)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌、合并并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到1.80g(RS)-3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸。白色固體。MS 359.4([M-H]-)。
實(shí)施例236
236.1
向在氬氣氛下的(RS)-3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸(150mg)在DMF(2ml)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(74mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入嗎啉。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，加入鹽酸羥胺(289mg)和Et3N(0.3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后將其傾在H2O(20ml)上，用AcOEt(2×20ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)CC(AcOEt/MeOH 99∶1至9∶1)得到111mg(58％)(RS)-2-[2，6-二氟-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺。白色固體。MS 463.5([M+H]+)。
236.2
將(RS)-2-[2，6-二氟-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺(125mg)的溶液在室溫和1大氣壓H2下、于10％Pd/C(13mg)和AcOH(143mg)存在下氫化2天。濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑，得到115mg(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體，MS 447.1([M+H]+)。
實(shí)施例237-241
與實(shí)施例236類似制備實(shí)施例237-241
實(shí)施例242-244
通過(guò)依次進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)(方法E2)、形成N-羥基-芐脒(方法G)和還原為芐脒(方法I)，由(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺制備實(shí)施例242-244。
實(shí)施例245
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽
245.1
向(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(370mg)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入乙酸銅(II)(222mg)、4-氟苯甲酸(467mg)和粉末狀MS4_(2g)。加入Et3N(563mg)并將混合物在室溫下攪拌2天。使混合物通過(guò)硅膠，用AcOEt洗脫。通過(guò)CC(AcOEt/庚烷1∶3至3∶1)得到203mg(61％)(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。黃色油狀物。MS 427.0([M+H]+)。
245.2
通過(guò)方法G將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺(200mg)轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺(174mg，81％)。
245
通過(guò)方法H將(RS)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺(173mg)還原，得到176mg(93％)(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽。白色晶體。MS 444.1([M+H]+)。
實(shí)施例246
與實(shí)施例245類似，制備(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽?；野咨w。MS 427.1([M+H]+)。
實(shí)施例247
247.1
向(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例69.1，247mg)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(73mg)。加入苯基硼酸(118mg)在EtOH(2.1ml)中的溶液和碳酸鈉(563mg)在水(3ml)中的溶液。將混合物在85℃下攪拌1.5小時(shí)。濾除固體并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 2∶1＝＞EtOAc)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺(172mg)?；野咨腆w。MS 393.1([M+H]+)。
247.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 410.2([M+H]+)。
實(shí)施例248
248.1
使實(shí)施例69.1中所述的4-溴-2，6-二氟苯甲醛粗品根據(jù)通用方法A進(jìn)行反應(yīng)，使用乙醇/二噁烷作為溶劑。然后根據(jù)通用方法B將該反應(yīng)的產(chǎn)物與4-氨甲基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺。黃色油狀物。
248.2
與實(shí)施例247.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺與苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺。黃色固體。MS 407.3([M+H]+)。
248.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 424.4([M+H]+)。
實(shí)施例249
使用與實(shí)施例248.2和248.3中所述方法類似的方法，將(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸。無(wú)色固體。MS 463.0([M+H]+)。
實(shí)施例250
250.1
與實(shí)施例247.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例248.1)與2-呋喃硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺?；野咨腆w。MS 397.0([M+H]+)。
250.2
與實(shí)施例15.5類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到(RS)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 430.0([M+H]+)。
250.3
與實(shí)施例37.5類似，將(RS)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺還原，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。無(wú)色固體。MS 414.0([M+H]+)。
實(shí)施例251
作為實(shí)施例250.3的副產(chǎn)物，得到N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(四氫-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸?；野咨腆w。MS 418.0([M+H]+)。
實(shí)施例252
252.1
與實(shí)施例247.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例248.1)與3-羥基苯基硼酸反應(yīng)。將該反應(yīng)的產(chǎn)物用溴乙酸乙酯和碳酸銫在DMF中烷基化(與實(shí)施例16.4類似)，得到(RS)-{4′-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯。無(wú)色油狀物。MS 509.1([M+H]+)。
252.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-{4′-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 526.2([M+H]+)。
252.3
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽水解為(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸。無(wú)色固體。MS 498.3([M+H]+)。
使用與實(shí)施例252.1和252.2中所述方法類似的方法，將(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例248.1)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例253(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3′-氨基甲?；籽趸?3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 497.2([M+H]+)。
實(shí)施例254(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3，5-二氟-3′-(2-羥基-乙氧基)-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 484.3([M+H]+)。
實(shí)施例255(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3′-(3-二甲氨基-丙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 525.3([M+H]+)。
實(shí)施例256
256.1
與實(shí)施例247.1類似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例248.1)與2-羥基苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺?；野咨腆w。MS 423.0([M+H]+)。
256.2
與實(shí)施例22.1類似，在Mitsunobu反應(yīng)中，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺與2-芐氧基-乙醇、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在THF中反應(yīng)，得到(RS)-2-[2′-(2-芐氧基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺。黃色油狀物。MS 557.2([M+H]+)。
256.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-[2′-(2-芐氧基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[2′-(2-芐氧基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 574.3([M+H]+)。
實(shí)施例257
257.1
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例256.1)用1-氯-2-二甲氨基乙烷鹽酸鹽和碳酸銫在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 494.1([M+H]+)。
257.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 511.1([M+H]+)。
使用與實(shí)施例257.1和257.2中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例256.1)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例258(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[3，5-二氟-2′-(2-羥基-乙氧基)-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 484.1([M+H]+)。
實(shí)施例259(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-聯(lián)苯-2-基氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS 526.2([M+H]+)。
實(shí)施例260
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-2-基氧基}-乙酸乙酯鹽酸鹽水解為(RS)-{4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-聯(lián)苯-2-基氧基}-乙酸。無(wú)色固體。MS 496.4([M-H]-)。
實(shí)施例261
261.1
與實(shí)施例16.4類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例256.1)用碘乙酰胺和碳酸銫在DMF中烷基化。與實(shí)施例15.5類似，使該反應(yīng)的產(chǎn)物與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到(RS)-2-(2′-氨基甲?；籽趸?3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 513.1([M+H]+)。
261.2
與實(shí)施例37.5類似，將(RS)-2-(2′-氨基甲?；籽趸?3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺還原，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。無(wú)色固體。MS 497.2([M+H]+)。
實(shí)施例262
262.1
向(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例248.1，800mg)在DMSO(9ml)中的溶液中加入雙(頻哪氧基)二硼(546mg)、乙酸鉀(581mg)和二氯(1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)(44mg)。將混合物在85℃下攪拌5小時(shí)并在50℃下攪拌過(guò)夜。加入二氯(1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)(44mg)，將混合物在85℃下攪拌8小時(shí)并在50℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，加入冰水。過(guò)濾混合物，用EtOAc萃取濾液。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(SiO2，環(huán)己烷/EtOAc 4∶1＝＞EtOAc)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(625mg)。灰白色固體。MS 457.3([M+H]+)。
262.2
向攪拌著的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(300mg)在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的溶液中加入4-溴吡啶鹽酸鹽(387mg)。加入碳酸鈉(210mg)在水(2.1ml)中的溶液和二氯(1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)(48mg)。將混合物在85℃下攪拌4小時(shí)并在室溫下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，加入冰水。過(guò)濾混合物，用EtOAc萃取濾液。將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(SiO2，環(huán)己烷/EtOAc 2∶1＝＞EtOAc)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(189mg)?；野咨腆w。MS 408.2([M+H]+)。
262.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 425.2([M+H]+)。
使用與實(shí)施例262.2和262.3中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例262-1)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例263(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 426.2([M+H]+)。
實(shí)施例264(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 426.1([M+H]+)。
實(shí)施例265(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 425.1([M+H]+)。
實(shí)施例266(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 441.0([M+H]+)。
實(shí)施例267(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 424.6([M]+)。
實(shí)施例268(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 440.1([M+H]+)。
實(shí)施例269(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 440.0([M+H]+)。
實(shí)施例270(RS)-4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯鹽酸鹽，MS 482.1([M+H]+)。
實(shí)施例271(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，MS 440.3([M+H]+)。
實(shí)施例272
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-4′-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(實(shí)施例270)水解為(RS)-4′-[(4-脒基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸。灰白色固體。MS468.1([M+H]+)。
實(shí)施例273
與實(shí)施例15.4類似，使(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例271)與氯甲酸乙酯和三乙胺在DMF中反應(yīng)，得到(RS)-{氨基-[4-({2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯?；野咨腆w。MS 512.1([M+H]+)。
實(shí)施例274
向(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例271，60mg)在DMF(1ml)中的溶液中加入鹽酸羥胺(27mg)和三乙胺(38mg)。將混合物在50℃下攪拌2.5小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將混合物在EtOAc和冰水之間分配，用EtOAc萃取。將有機(jī)相用水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮，得到(RS)2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺(57mg)。無(wú)色固體。MS 456.0([M+H]+)。
實(shí)施例275
275.1
與實(shí)施例262.2類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例262.1)與2-溴苯甲醛反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-甲酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺?；野咨腆w。MS 435.0([M+H]+)。
275.2
向在0℃下的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-甲酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(500mg)在EtOH(1.2ml)中的混懸液中加入硼氫化鈉(91mg)。5分鐘之后，除去冰浴。加入冰水并用EtOAc萃取混合物。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物通過(guò)色譜法(SiO2，環(huán)己烷/EtOAc 1∶2＝＞EtOAc)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(413mg)。無(wú)色固體。MS 437.0([M+H]+)。
275.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 454.0([M+H]+)。
實(shí)施例276
作為實(shí)施例275.3的副產(chǎn)物，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2′-氯甲基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 472.0([M+H]+)。
實(shí)施例277
277.1
與實(shí)施例15.5類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3，5-二氟-2′-甲酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例275.1)與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到(RS)-2-[3，5-二氟-2′-(羥基亞胺基-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 483.1([M+H]+)。
277.2
與實(shí)施例37.5類似，將(RS)-2-[3，5-二氟-2′-(羥基亞胺基-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺還原，得到(RS)-2-(2′-氨甲基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色固體。MS 453.4([M+H]+)。
實(shí)施例278
278.1
與實(shí)施例16.4類似，將2-氟-3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(CAS 79418-73-8)芐基化，得到3-芐氧基-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛。淺黃色油狀物。MS 260.1([M]+)。
278.2
根據(jù)通用方法A將3-芐氧基-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛轉(zhuǎn)化為(RS)-(3-芐氧基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。無(wú)色膠狀物。MS 319.1([M-H]-)。
278.3
與實(shí)施例16.2類似，將(RS)-(3-芐氧基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸通過(guò)氫化脫芐基，然后根據(jù)通用方法C將其與4-氨基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺?；野咨菽瓲钗?。MS 345.1([M+H]+)。
278.4
將在室溫、氬氣氛下的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(150mg)、苯基硼酸(58mg)、乙酸銅(II)(79mg)、吡啶(0.18ml)和活化的分子篩(4A)在CH2Cl2中的混合物攪拌24小時(shí)。向混合物中加入另外的乙酸銅(II)(40mg)、苯基硼酸(29mg)和吡啶(0.9ml)并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。
過(guò)濾混合物并用15ml CH2Cl2洗滌濾餅。將濾液用1.0N HCl(25ml)、1.0N NaOH(25ml)和鹽水(25ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到粗產(chǎn)物，為棕色膠狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 2∶3)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(107mg)，為灰白色泡沫狀物。MS 421.2([M+H]+)。
278.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 438.3([M+H]+)。
實(shí)施例279
279.1
向(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(1g，實(shí)施例80.4)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入三乙胺(1.02ml)和DMAP(39mg)。通過(guò)用冰浴冷卻將溫度保持在0℃，緩慢加入三氟甲磺酸酐(0.63ml)。15分鐘之后除去冰浴。在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、KHCO3溶液(10％)洗滌并再次用水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc1∶1)純化，得到(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(1.16g)，為淺黃色固體。MS 447.2([M+H]+)。
279.2
通過(guò)使氬氣流通過(guò)反應(yīng)混合物將(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(600mg)和PPh3(42mg)在TEA(10ml)中的溶液除去氧氣。加入乙炔基三甲基硅烷(0.28ml)和乙酸鈀(II)(9mg)。將混合物在50℃下攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 7∶3)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(278mg)，為灰白色固體。MS 395.2([M+H]+)。
279.3
將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(214mg)在EtOH(10ml)中的溶液用K2CO3(82mg)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。將殘余物用水吸收并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層、用MgSO4干燥并濃縮，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(150mg)，為灰白色固體。MS 323.2([M+H]+)。
279.4
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-乙炔基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。淺黃色固體。MS 340.1([M+H]+)。
實(shí)施例280
與實(shí)施例16.2類似，將(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-乙炔基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽氫化，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-乙基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 344.2([M+H]+)。
實(shí)施例281
281.1
將(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(520mg，實(shí)施例279.1)在DMF(10ml)中的混懸液加熱至100℃，用TEA(0.49ml)、四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(0.33ml)和Cu(I)I(18mg)處理。通過(guò)使氬氣通過(guò)反應(yīng)混合物而將其脫氣。然后加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(32mg)。將反應(yīng)在100℃下加熱6小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物濃縮。殘余物用EtOAc和H2O吸收。在通過(guò)玻璃微纖維過(guò)濾器過(guò)濾之后，分離各相。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 3∶2)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-{2-氟-6-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺，為灰白色固體。MS 454.3([M+NH4]+)。
281.2
根據(jù)方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-{2-氟-6-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-6-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。淺黃色固體。MS370.2([M+H]+)。
實(shí)施例282
與實(shí)施例16.2類似，將(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-6-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽氫化，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-氟-6-(3-羥基-丙基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 374.2([M+H]+)。
實(shí)施例283
283.1
使用與實(shí)施例57.1中所述方法類似的方法，使(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(實(shí)施例279.1)與苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺。固體。MS 375.3([M+H]+)。
283.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。灰白色固體。MS 392.3([M+H]+)。
使用與實(shí)施例283中所述方法類似的方法，將(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯酯(實(shí)施例279.1)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例284(RS)-2-(3′-氨基-3-氟-聯(lián)苯-2-基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 407.4([M+H]+)。
實(shí)施例285(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-3′-硝基-聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 437.2([M+H]+)。
實(shí)施例286(RS)-2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-6-氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽?；野咨腆w。MS 408.3([M+H]+)。
實(shí)施例287
287.1
與實(shí)施例16.4類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例80.4)與溴乙酸乙酯反應(yīng)，得到(RS)-{2-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯。黃色油狀物。MS 387.2([M+H]+)。
287.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-{2-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為(RS)-{2-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯乙酸鹽。白色固體。MS 404.3([M+H]+)。
實(shí)施例288
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-{2-[(4-脒基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 390.2([M+H]+)。
實(shí)施例289
使用與實(shí)施例287中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例80.4)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-6-氟-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 417.2([M+H]+)。
實(shí)施例290
使用與實(shí)施例278.4和實(shí)施例278.5中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例80.4)轉(zhuǎn)化為(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 408.2([M+H]+)。
實(shí)施例291
291.1
根據(jù)通用方法B將(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(實(shí)施例101.3)與4-氨基芐腈偶聯(lián)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。
291.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 378.3([M+H]+)。
實(shí)施例292
292.1
使用與實(shí)施例101.1、101.2和101.3中所述方法類似的方法，將1-芐氧基-3，5-二氟-苯(CAS 176175-97-6)轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-芐氧基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸。淺黃色油狀物。MS 321.1([M-H]-)。
292.2
根據(jù)通用方法B將(RS)-(4-芐氧基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-芐氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 437.2([M+H]+)。
292.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-(4-芐氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(4-芐氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 454.3([M+H]+)。
實(shí)施例293
293.1
與實(shí)施例16.2類似，將(RS)-(4-芐氧基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸(實(shí)施例292.1)脫芐基，得到(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸。淺黃色固體。MS 255.1([M+Na]+)。
293.2
根據(jù)通用方法B使(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸與4-氨基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色固體。MS 345.0([M-H]-)。
293.3
與實(shí)施例16.4類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺與異丙基碘反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。MS 387.1([M-H]-)。
293.4
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 406.2([M+H]+)。
實(shí)施例294
294.1
與實(shí)施例22.1類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例293.2)與2-(羥甲基)-吡啶反應(yīng)，得到(RS)-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)色油狀物。
294.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 455.2([M+H]+)。
實(shí)施例295
與實(shí)施例15.5類似，將(RS)-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例294.1)轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺。無(wú)色泡沫狀物。MS 471.2([M+H]+)。
實(shí)施例296
與實(shí)施例15.4類似，使(RS)-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例294.1)與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到(RS)-{氨基-[4-({2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯。無(wú)色泡沫狀物。MS 527.2([M+H]+)。
使用與實(shí)施例294.1和294.2中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例293.2)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例297(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 455.2([M+H]+)。
實(shí)施例298(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。淺黃色泡沫狀物。MS 455.2([M+H]+)。
實(shí)施例299
299.1
與實(shí)施例278.4類似，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例293.2)與苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。淺黃色固體。MS 423.1([M+H]+)。
299.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 440.2([M+H]+)。
實(shí)施例300
使用與實(shí)施例22中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例293.2)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 441.2([M+H]+)。
使用與實(shí)施例293.3和293.4中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例213)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例301(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 406.3([M+H]+)。
實(shí)施例302(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氨基甲?；籽趸?2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 421.1([M+H]+)。
使用與實(shí)施例294中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例213)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例303(RS)-2-[3-(2-芐氧基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 498.3([M+H]+)。
實(shí)施例304
在實(shí)施例26的制備中作為副產(chǎn)物分離出實(shí)施例304，其為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色泡沫狀物。MS 408.3([M+H]+)。
實(shí)施例305
使用類似于實(shí)施例299的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例213)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。固體。MS 408.3([M+H]+)。
實(shí)施例306
使用類似于實(shí)施例283的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例213)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)色固體。MS 424.2([M+H]+)。
實(shí)施例307
307.1
在室溫和氬氣氛下，將攪拌著的2，4-二氟苯甲酸(20.8g)和N-乙基二異丙基胺(26.8ml)在二噁烷(80ml)中的溶液用二苯基磷酰疊氮化物(37.9ml；非常放熱！)和叔丁醇(80ml)處理。然后將混合物加熱至90℃并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合物(棕色溶液)冷卻至室溫、用EtOAc稀釋、用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥，同時(shí)用脫色炭處理，最后用硅藻土墊過(guò)濾。將黃色濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物，為橙色油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc85∶15)純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并并濃縮。將殘余物(含有白色固體的黃色油狀物)用50ml庚烷吸收。濾除固體(對(duì)稱的脲，其在庫(kù)爾提斯反應(yīng)期間作為副產(chǎn)物形成)。將濾液濃縮。殘余物在Kugelrohr爐中蒸餾(0.73mbar，120℃)，得到(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(24.9g)，為淺黃色油狀物。
307.2
在20分鐘期間，向在氬氣氛下、攪拌著的、冷卻的(-78℃)(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5g)在THF(50ml)中的溶液中滴加1.6M的BuLi的己烷溶液(28.6ml)(加入期間溫度在-68℃以下)。當(dāng)加入完成后，將混合物(變?yōu)槌壬?，然后變?yōu)闇\紅色)在-78℃下攪拌1小時(shí)30分鐘。然后在10分鐘期間加入DMF(7.55ml)(溫度在-70℃以下)并在-78℃下繼續(xù)攪拌15分鐘。當(dāng)混合物變?yōu)榫o密團(tuán)塊時(shí)(不再攪拌)，使其溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胨?50ml)并通過(guò)滴加3N HCl·EtOAc(50ml)將pH調(diào)節(jié)至3。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 85∶15)純化，得到(2，4-二氟-3-甲?；?苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.75g)，為灰白色固體。
307.3
根據(jù)通用方法A將(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(RS)-(3-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸。橙色膠狀物。MS316.1([M-H]-)。
307.4
根據(jù)通用方法C使(RS)-(3-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸與4-氨基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-{3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。固體。MS 430.3([M-H]-)。
307.5
向在室溫、氬氣氛下、攪拌著的(RS)-{3-[(4-氰基-芐基氨基甲?；?-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(514mg)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入4M的HCl在二噁烷中的溶液(6ml)。然后在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。濃縮淺黃色溶液。將固體殘余物混懸在EtOAc中并用1N NaOH洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 2∶3)純化，得到(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(215mg)，為灰白色固體。MS 332.3([M+H]+)。
307.6
向在室溫下、攪拌著的(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(130mg)在二氯甲烷中的溶液中依次加入干燥的4A分子篩(50mg)、苯基硼酸(96mg)、三乙胺(0.11ml)、乙酸銅(II)(71mg)和TEMPO(67mg)。在燒瓶上放置一個(gè)“CaCl2分水器(trap)”并繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)周末。然后濾出固體并用EtOAc洗滌。將深棕色濾液濃縮，得到深棕色殘余物。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 3∶2)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(123mg)，為淺灰色膠狀物。MS 408.3([M+H]+)。
307.7
與實(shí)施例15.5類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固體。MS 441.6([M+H]+)。
307.8
向在室溫和氬氣氛下、攪拌著的(RS)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺(106mg)在乙醇(5ml)中的溶液中加入5滴乙酸和催化量的阮內(nèi)鎳。然后將混合物在室溫、氫氣氛下攪拌23小時(shí)。濾除催化劑并濃縮濾液。粗產(chǎn)物用快速色譜法(EtOAc/丙酮/H2O/HOAc 6∶2∶1∶1)純化，得到(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽(92mg)，為灰白色固體。MS 425.5([M+H]+)。
實(shí)施例308
308.1
向在室溫和氬氣氛下、攪拌著的(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例307.5，81mg)在THF(5ml)中的溶液中加入N-乙基二異丙基胺(0.017ml)和2-碘丙烷(0.01ml)。將混合物加熱至回流并繼續(xù)攪拌17小時(shí)。加入另外的2-碘丙烷(0.1ml)和N-乙基二異丙基胺(0.17ml)并在回流下繼續(xù)攪拌7小時(shí)。加入DMF(5ml)并將混合物在120℃下攪拌21小時(shí)。混合物變?yōu)闇\棕色。加入另外的DMF(5ml)、N-乙基二異丙基胺(0.35ml)和2-碘丙烷(0.2ml)并在90℃下繼續(xù)攪拌17小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫，用20ml水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 1∶1)純化，得到N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-異丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(28mg)，為淺棕色膠狀物。
308.2
與實(shí)施例307.7和307.8類似，將N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-異丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-異丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色晶體。MS 391.3([M+H]+)。
實(shí)施例309
309.1
與實(shí)施例87.2類似，使(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例30.5)與乙酰氯反應(yīng)，得到(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺，為白色泡沫狀物。
309.2
使用通用方法D將(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 391.3([M+H]+)。
實(shí)施例310
與實(shí)施例309類似，將(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-甲氧基-乙酰胺(實(shí)施例30.5)轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基乙酰氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 467.4([M+H]+)。
實(shí)施例311
311.1
將攪拌著的2，4-二氟苯甲醛(15.4ml)在甲苯(200ml)中的溶液用乙二醇(23.2ml)和對(duì)甲苯磺酸(0.53g)處理。在5小時(shí)期間將反應(yīng)混合物加熱至回流(迪安-斯達(dá)克榻分水器)，然后將其冷卻至室溫并傾在冰上。分離有機(jī)層，將其用10％KHCO3-溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮，得到2-(2，4-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)(26.8g)，為淺黃色油狀物。MS 186.1([M]+)。
311.2
與方法101.1、101.2和101.3類似，將2-(2，4-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)轉(zhuǎn)化為(RS)-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸。在最后的酯水解之后的酸處理中，縮醛保護(hù)基被部分除去。通過(guò)將保護(hù)的和未保護(hù)化合物的混合物用3N HCl/THF/H2O 1∶10∶1在室溫下處理過(guò)夜將其完全裂解。完全去保護(hù)后，蒸餾除去THF，通過(guò)用EtOAc萃取分離產(chǎn)物。未做進(jìn)一步純化。(RS)-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-乙氧基-乙酸。黃色油狀物。MS 262.0([M+NH4]+。
311.3
根據(jù)通用方法B使(RS)-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-乙氧基-乙酸與4-氨甲基芐腈反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)定形灰白色固體。MS 359.2([M+H]+)。
311.4
在0℃下，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(300mg)在EtOH(1ml)中的混懸液用NaBH4(66mg)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后傾在冰上并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)分離，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(174mg)，為無(wú)定形白色固體。MS 361.3([M+H]+)。
311.5
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-羥甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽，無(wú)定形白色固體。MS 378.3([M+H]+)。
實(shí)施例312
312.1
與實(shí)施例106.2類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例311.3)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺?；野咨珶o(wú)定形固體。MS 374.3([M+H]+)。
312.2
與實(shí)施例106.3類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-3-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸。黃色油狀物。MS 360.3([M+H]+)。
312.3
與實(shí)施例87.2類似，使(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸與乙酰氯反應(yīng)，得到(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺。白色泡沫狀物。MS402.5([M+H]+)。
312.4
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 419.2([M+H]+)。
實(shí)施例313
313.1
與實(shí)施例15.5類似，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例311.3)轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[2，6-二氟-3-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺。無(wú)定形灰白色固體。MS 407.2([M+H]+)。
313.2
與實(shí)施例307.8類似，將(RS)-2-[2，6-二氟-3-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺氫化，得到(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸1∶4。白色固體。MS 377.3([M+H]+)。
實(shí)施例314
314.1
向(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(250mg，實(shí)施例311.3)在EtOH(5ml)中的溶液中加入苯胺(64mg)。將混懸液攪拌過(guò)夜，然后冷卻至0℃并用NaBH4(38mg)處理。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾在冰上并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 1∶4＝＞EtOAc)純化，得到(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(230mg)，為灰白色無(wú)定形固體。MS 436.3([M+H]+)。
314.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)定形白色固體。MS 453.5([M+H]+)。
使用與實(shí)施例37中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例311.3)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例315(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 447.2([M+H]+)。
實(shí)施例316(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。無(wú)定形灰白色固體。MS 445.2([M+H]+)。
實(shí)施例317
與實(shí)施例307.8類似，將(RS)-2-(3-二乙氧基甲基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺(在實(shí)施例312.1合成中獲得的副產(chǎn)物)轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-3-甲?；?苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸(1∶4)。白色固體。MS 376.3([M+H]+)。
實(shí)施例318
318.1
與方法106.2和106.3類似，將3，5-二氟-4-甲?；?芐腈(CAS 467442-15-5)轉(zhuǎn)化為4-氨甲基-3，5-二氟-芐腈鹽酸鹽。灰白色固體。MS 169.2([M+H]+)。
318.2
根據(jù)通用方法C使4-氨甲基-3，5-二氟-芐腈鹽酸鹽與(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(實(shí)施例101.3)反應(yīng)，得到(RS)-N-(4-氰基-2，6-二氟-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺?；野咨腆w。MS397.1([M+H]+)。
318.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-N-(4-氰基-2，6-二氟-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽。白色固體。MS 414.2([M+H]+)。
使用與實(shí)施例318中所述方法類似的方法，將4-氨甲基-3，5-二氟-芐腈鹽酸鹽(實(shí)施例318.1)與適宜的酸偶聯(lián)，并轉(zhuǎn)化為下列脒產(chǎn)物
實(shí)施例319(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽(與實(shí)施例63.1的酸(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸偶聯(lián))?；野咨勰?。MS 396.1([M+H]+)。
實(shí)施例320(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽(與實(shí)施例66.1的酸(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸偶聯(lián))。灰白色固體。MS 400.5([M+H]+)。
實(shí)施例321(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽(與實(shí)施例15.1的酸(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸偶聯(lián))?；野咨腆w。MS 382.3([M+H]+)。
實(shí)施例322
322.1
向在氬氣氛下、機(jī)械攪拌下的4-溴甲基-3-硝基-芐腈(21.7g，CAS223512-70-7)在氯仿(250ml)中的溶液中加入六亞甲基四胺(7.1g)。加入后幾分鐘出現(xiàn)白色沉淀。在加熱至回流(油浴80℃)3小時(shí)之后，將混合物冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用氯仿洗滌并在高真空下干燥，得到1-(4-氰基-2-硝基-芐基)-3，5，7-三氮雜-1-氮鎓-三環(huán)癸烷氫溴酸鹽(13.8g)。灰白色粉末。MS。
322.2
向在氬氣氛下、機(jī)械攪拌下的1-(4-氰基-2-硝基-芐基)-3，5，7-三氮雜-1-氮鎓-三環(huán)癸烷氫溴酸鹽(13.8g)在乙醇(150ml)中的混懸液中加入濃鹽酸水溶液(20ml)。在回流下攪拌6小時(shí)之后，將混合物濃縮，用1N NaOH稀釋直至pH＞12。用EtOAc萃取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌兩次。然后將溶液用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮，得到4-氨甲基-3-硝基-芐腈(5.8g)，為黃色固體。MS。
322.3
根據(jù)通用方法B使4-氨甲基-3-硝基-芐腈與(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(實(shí)施例63.1)反應(yīng)，得到(RS)-(4-氰基-2-硝基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黃色泡沫狀物。MS 388.1([M+H]+)。
322.4
向攪拌著的(RS)-(4-氰基-2-硝基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺在THF(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液中加入鈀/C(250mg)。在室溫、氫氣氛下攪拌24小時(shí)之后，過(guò)濾混合物，將濾液濃縮，得到淺黃色泡沫狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 1∶1)純化，得到(RS)-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(4.45g)，為淺黃色泡沫狀物。MS 358.7([M+H]+)。
322.5
向攪拌著的(RS)-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(470mg)在DMF(8ml)中的溶液中加入碘乙酰胺(376mg)和N-乙基二異丙基胺(0.34ml)。在110℃、氬氣氛下攪拌50小時(shí)之后，將混合物用EtOAc和水稀釋。分離有機(jī)相，將其用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)純化，得到(RS)-[2-(氨基甲?；谆?氨基)-4-氰基-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(133mg)，為灰白色固體。MS 415.1([M+H]+)。
322.6
根據(jù)通用方法D將(RS)-[2-(氨基甲?；谆?氨基)-4-氰基-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-[4-脒基-2-(氨基甲?；谆?氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 432([M+H]+)。
使用與實(shí)施例322.4和322.6中所述方法類似的方法，將(RS)-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例322.4)轉(zhuǎn)化為下列化合物
實(shí)施例323(RS)-N-(2-芐基氨基-4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 465([M+H]+)。
實(shí)施例324(RS)-[4-脒基-2-(2-氟-芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 483.3([M+H]+)。
實(shí)施例325(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-芐基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 466.4([M+H]+)。
實(shí)施例326(RS)-[4-脒基-2-(4-氯-2-氟-芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 517.3([M+H]+)。
實(shí)施例327(RS)-(4-脒基-2-苯乙基氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨菽瓲钗?。MS 479.5([M+H]+)。
實(shí)施例328(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酯鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 461.1([M+H]+)。
實(shí)施例329
與實(shí)施例20.1類似，將(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例328)水解，得到(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酸鹽?；野咨腆w。MS 433.4([M+H]+)。
實(shí)施例330
330.1
與實(shí)施例95.4類似，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例322.4)與芐基磺酰氯反應(yīng)，得到(RS)-(4-氰基-2-苯基甲磺酰氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。灰白色泡沫狀物。MS 512.3([M+H]+)。
330.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-(4-氰基-2-苯基甲磺酰氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-2-苯基甲磺酰氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 529.2([M+H]+)。
實(shí)施例331
使用與實(shí)施例330中所述方法類似的方法，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例322.4)與異氰酸芐酯反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒，得到(RS)-[2-(3-芐基-脲基)-4-脒基-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽，為白色固體。MS 508.4([M+H]+)。
實(shí)施例332
使用與實(shí)施例53中所述方法類似的方法，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例322.4)與氯甲酸芐酯反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒，得到(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸芐酯鹽酸鹽。白色固體。MS509.4([M+H]+)。
實(shí)施例333
333.1
與實(shí)施例30.6類似，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例322.4)與苯基硼酸反應(yīng)，得到(RS)-(4-氰基-2-苯基氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺?；野咨菽瓲钗?。MS 434.1([M+H]+)。
333.2
根據(jù)通用方法D將(RS)-(4-氰基-2-苯基氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-2-苯基氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。淺綠色固體MS 451.1([M+H]+)。
實(shí)施例334
334.1
將(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺?；趸?苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(3.5g，實(shí)施例162)在二噁烷(115ml)中的溶液用雙(頻哪氧基)二硼(3.43g)和K2CO3(2.65g)處理。通過(guò)將氬氣通過(guò)該溶液而除去其中的氧。然后加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.62g)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)16小時(shí)，然后冷卻至室溫并過(guò)濾。用二噁烷/EtOAc洗滌固體。將濾液濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 1∶1＝＞EtOAc)分離，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(3.51g)，為黃色油狀物。MS 388.0([M+NH4)+)。
334.2
將(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用2-氨基-5-溴吡啶和CsF處理。通過(guò)將氬氣通過(guò)該反應(yīng)混合物而除去其中的氧。加入四(三苯基膦)鈀(0)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)2天，然后冷卻至室溫并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 2∶1＝＞EtOAc)分離，得到(RS)-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯，為無(wú)定形棕色固體。
將被氧化三苯膦污染的該物質(zhì)溶解在THF中并用4.5ml 1N NaOH處理，在室溫下攪拌18小時(shí)。將溶液用1N HCl中和，然后濃縮。用Et2O吸收殘余物。濾出固體并用乙醚洗滌，得到(RS)-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸(1.36g，含2當(dāng)量的NaCl)。
根據(jù)通用方法B使被氧化三苯膦污染的該物質(zhì)(350mg)與2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例123.2)反應(yīng)，得到(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(186mg)，為灰白色固體。MS 496.3([M+H]+)。
334.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(2-氨基甲?；籽趸?4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽乙酸(1∶1∶2)?；野咨腆w。MS 513.3([M+H]+)。
實(shí)施例335
335.1
與實(shí)施例22.1類似，使(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(實(shí)施例L6)與2-(羥甲基)吡啶反應(yīng)，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯，為黃色半固體。與實(shí)施例101.3類似，將該物質(zhì)水解，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸。白色固體。MS 324.1([M+H]+)。
335.2
根據(jù)通用方法C使(RS)-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸與2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例123.2)反應(yīng)，得到(RS)-(2-氨基甲?；籽趸?4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺。無(wú)定形灰白色固體。MS 511.3([M+H]+)。
335.3
根據(jù)通用方法D將(RS)-(2-氨基甲?；籽趸?4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽?；野咨腆w。MS 528.2([M+H]+)。
實(shí)施例336
336.1
根據(jù)通用方法C使(RS)-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸(來(lái)自實(shí)施例334.4的中間體，含有2當(dāng)量的NaCl)與4-氨甲基-3，5-二氟-芐腈鹽酸鹽(實(shí)施例318.1)反應(yīng)，得到(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺，為灰白色固體。MS 459.6([M+H]+)。
336.2
與實(shí)施例307.7和307.8類似，將(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。白色粉末。MS 476.5([M+H]+)。
實(shí)施例337
337.1
將(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽(600mg，實(shí)施例66.3)在CH2Cl2(15ml)、H2O(7.5ml)和飽和Na2CO3溶液(7.5ml)中的混懸液用Boc2O(333mg)處理并在室溫下攪拌6小時(shí)。將混合物傾在冰上并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 4∶1＝＞EtOAc)純化，得到(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(630mg)。無(wú)定形灰白色固體。
337.2
用HPLC在ChiralPak AD(15％在庚烷中的EtOH)上分離外消旋的(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(620mg)，得到為白色泡沫狀物的(S)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(193mg)和為白色泡沫狀物的(R)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(223mg)。
337.3
將(S)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯在水中的混懸液用甲酸處理。將該溶液在室溫下攪拌8小時(shí)，然后濃縮，重新溶解在水中兩次，濃縮并干燥，得到(S)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸鹽(78mg)，為白色泡沫狀物。MS 364.1([M+H]+)。
337.4
與實(shí)施例341.3類似，將(R)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(R)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸鹽。白色泡沫狀物。MS 364.1([M+H]+)。
實(shí)施例338
338.1
將(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(7.26g，實(shí)施例63.1)、乙醇(16.7ml)和DMAP(1.57g)在二氯甲烷(120ml)中的溶液冷卻至0℃并用EDCI(6.59g)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用0.5N HCl、H2O、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 85∶15)純化，得到(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(4.42g)，為黃色油狀物。MS 256.2([M]+)。
338.2
將(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(1.11g)在0.1M NaCl、3mM pH7.0的磷酸鈉緩沖液(260ml)中的乳狀液冷卻至4-5℃并用來(lái)自Rhizomucor miehei的脂酶處理。將反應(yīng)混合物在4-5℃下攪拌4天，同時(shí)通過(guò)逐漸加入0.1N NaOH(共計(jì)25.5ml)使pH保持在7，然后用CH2Cl2、再用EtOAc萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，然后濃縮，得到(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(330mg，98.9％ee)。
將(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(416mg)在0.1M NaCl、3mM pH7.0的磷酸鈉緩沖液(75ml)中的乳狀液冷卻至4-5℃并用豬肝酯酶混懸液(0.175ml)處理。將反應(yīng)混合物攪拌4天，同時(shí)通過(guò)逐漸加入0.1NNaOH(共計(jì)12.8ml)使pH保持在7。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2洗滌，然后通過(guò)加入2N HCl使pH為2，用EtOAc萃取。將EtOAc層用Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮，得到(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(304mg，97.1％ee)，為黃色半固體。
338.3
根據(jù)通用方法B使(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與[氨基-(4-氨甲基-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸芐酯鹽酸鹽1∶2(根據(jù)Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F(xiàn).Leborgne，T.J.Verbeuren，G.DeNanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制備)反應(yīng)，得到[1-氨基-1-(4-{[(R)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-甲-(E)-叉基]-氨基甲酸芐酯(96.5％ee)?；野咨腆w。
338.4
將[1-氨基-1-(4-{[(R)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-甲-(E)-叉基]-氨基甲酸芐酯(195mg)在EtOH(20ml)中的溶液用HOAc(0.05ml)和Pd/C 10％(20mg)處理并在常壓下氫化過(guò)夜。濾除催化劑，將濾液濃縮，得到(R)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽(151mg，96.3％ee)，為白色固體。
實(shí)施例339
使用通用方法C使(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(實(shí)施例63.1)與[氨基-(4-氨甲基-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸芐酯鹽酸鹽1∶2(根據(jù)Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F(xiàn).Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制備)反應(yīng)，得到(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸芐酯。白色固體。MS 494.3([M+H]+)。
實(shí)施例340
使用與實(shí)施例339中所述方法類似的方法，制備(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞胺基-甲基]-氨基甲酸芐酯。MS 498.4([M+H]+)。
實(shí)施例341
341.1
使用與實(shí)施例L1-L4中所述方法類似的方法，將3，5-二氟-苯酚轉(zhuǎn)化為(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯。白色固體。MS 245.2([M-H]-)。
341.2
使用與實(shí)施例279.1和334.3中所述方法類似的方法，將(RS)-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯。黃色油狀物。MS356.2([M]+)。
341.3
使用與實(shí)施例57.1中所述方法類似的方法，將(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(RS)-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯。蠟狀灰白色固體。
341.4
將(RS)-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯(1.83g)在CH2Cl2(25ml)中的溶液用mCPBA(1.61g)處理。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，加入另外的mCPBA(0.6g)并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾在冰和飽和Na2CO3溶液中，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和Na2CO3溶液和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(環(huán)己烷/EtOAc 1∶4＝＞EtOAc；然后是CH2Cl2/MeOH 9∶1＝＞4∶1)分離，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯(474mg)，為黃色油狀物。MS 324.2([M+H]+)。
341.5
將(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯(509mg)在THF中的溶液用1N NaOH(3.15ml)處理并在室溫下攪拌5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用1N HCl(1.57ml)中和并濃縮。將殘余物用乙醚吸收。濾出固體，用乙醚洗滌并干燥，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸(599mg，含有1當(dāng)量的NaCl)，為灰白色固體。MS 296.2([M+H]+)。
341.6
根據(jù)通用方法C將(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸與4-氨甲基-芐脒鹽酸鹽(CAS 217313-79-6)偶聯(lián)，得到(RS)-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽，為無(wú)定形白色固體。MS 427.4([M+H]+)。
實(shí)施例342
342.1
向在室溫和氬氣氛下、攪拌著的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(350mg，實(shí)施例262.1)在二噁烷(3ml)中的溶液中加入三氟-甲磺酸3，6-二氫-2H-吡喃-4-基酯(196mg，CAS 188975-30-6，在2ml二噁烷中的溶液)、KOH(86mg)、PdCl2(dppf)(31mg)和1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(21mg)。然后將混合物加熱至80℃達(dá)6小時(shí)。濃縮混合物，得到深棕色固體。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法(環(huán)己烷＝＞環(huán)己烷/EtOAc 55∶45)分離，得到(RS)-(4-氰基-芐基)-2-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(107mg)，為淺黃色膠狀物。MS 413.1([M+H]+)。
342.2
與實(shí)施例307.7和307.8類似，將(RS)-(4-氰基-芐基)-2-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽?；野咨勰S 432.4([M+H]+)。
實(shí)施例343
使用與實(shí)施例342中所述方法類似的方法，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(實(shí)施例262.1)轉(zhuǎn)化為(RS)-(4-脒基-芐基)-2-(4-環(huán)己基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。灰白色粉末。MS 430.4([M+H]+)。
實(shí)施例A
可以用常規(guī)方法制備含有下列成分的薄膜衣片
成分 每片中含有
內(nèi)核
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纖維素23.5mg 43.5mg
水合乳糖 60.0mg 70.0mg
聚維酮K30 12.5mg 15.0mg
羥基乙酸淀粉鈉12.5mg 17.0mg
硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg
(內(nèi)核重量)120.0mg350.0mg
薄膜衣
羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石粉1.3mg 2.6mg
氧化鐵(黃色) 0.8mg 1.6mg
二氧化鈦 0.8mg 1.6mg
將活性成分過(guò)篩并與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并進(jìn)行壓制，分別得到120或350mg的內(nèi)核。將內(nèi)核用上述薄膜衣的水溶液/混懸液進(jìn)行包衣。
實(shí)施例B
可以用常規(guī)方法制備含有下列成分的膠囊劑
成分每粒膠囊中含有
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石粉 5.0mg
將各組份過(guò)篩、混合并填充入2號(hào)膠囊中。
實(shí)施例C
注射溶液可以含有下列組分
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 適量使pH為5.0
注射用水 加至1.0ml
將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)節(jié)為5.0。加入其余量的水使體積為1.0ml。將該溶液過(guò)濾、用適量過(guò)量灌裝入小瓶中并滅菌。
實(shí)施例D
可以用常規(guī)方法制備含有下列成分的軟明膠膠囊劑
膠囊內(nèi)容物
式(I)化合物 5.0mg
黃蠟 8.0mg
氫化豆油 8.0mg
部分氫化植物油 34.0mg
豆油 110.0mg
膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg
明膠膠囊
明膠 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物質(zhì))
二氧化鈦 0.4mg
氧化鐵黃 1.1mg
將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛刍镏?，將混合物填充入合適大小的軟明膠膠囊中。根據(jù)通常方法處理填充的軟明膠膠囊。
實(shí)施例E
可以用常規(guī)方法制備含有下列成分的小藥囊
式(I)化合物50.0mg
乳糖，細(xì)粉 1015.0mg
微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纖維素鈉 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸鎂 10.0mg
矯味添加劑 1.0mg
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和矯味添加劑混合并填充入小藥囊中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽
其中
R1為氫、OH、NH2、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低級(jí)烷基-羰基、芳基-羰基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、羧基-低級(jí)烷基-NH、氨基甲?；?低級(jí)烷基-NH、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基-NH、羥基-環(huán)烷基-氧基、二羥基-環(huán)烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH、芳基-低級(jí)烷基-SO2-NH、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH-羰基-NH、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷基-NH和低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被羥基、羧基、氨基甲?；?、脒基、CF3、芳基、雜芳基、低級(jí)烷基-氨基甲酰基、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；㈦s環(huán)基-低級(jí)烷基-氨基甲?；騈(低級(jí)烷基)2-低級(jí)烷基-氨基甲?；〈?；
R5為低級(jí)烷基或環(huán)烷基，或者如果X為O或NR12，R5也可以為氫；
R6為氫、低級(jí)烷基或氟代-低級(jí)烷基；
Y為N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)炔基、羥基-低級(jí)炔基、芳基、芳基-低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳氧基-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基-低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基和二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-羰基-氨基-低級(jí)烷基、HO-N＝CH、HCO、氟代-低級(jí)烷基-SO2-O、(低級(jí)烷氧基)2-4、CH(低級(jí)烷氧基)2、羥基-氯代-低級(jí)烷氧基、芳基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、芳基-NH、芳基-NH-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基-羰基-NH、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-羰基、雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基甲?；?、氟代-低級(jí)烷基-氨基甲酰基、環(huán)烷基-氨基甲?；?、環(huán)烷基-低級(jí)烷基-氨基甲?；?、二-低級(jí)烷基-氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；⒍?低級(jí)烷基-氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷氧基、氨基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-低級(jí)烷氧基，其任選地被低級(jí)烷基取代；
或者
R8和R9或R8和R7相互鍵合以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R8和R9一起或R8和R7一起為-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任選地被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分別如以上所定義；
X為O、S、NR12或SO2；
R12為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷基-羰基。
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中
R1為氫、OH、NH2、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基、芳氧基
-羰基、低級(jí)烷基-羰基、芳基-羰基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被羥基、羧基或氨基甲?；〈?；
R5為低級(jí)烷基或環(huán)烷基，或者如果X為O或NR12，R5也可以為氫；
R6為氫、低級(jí)烷基或氟代-低級(jí)烷基；
Y為N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)炔基、羥基-低級(jí)炔基、芳基、芳基-低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳氧基-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基和二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基，或者
R8和R9或R8和R7相互鍵合以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R8和R9一起或R8和R7一起為-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任選地被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分別如以上所定義；
X為O、S、NR12或SO2；
R12為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷基-羰基。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、OH、NH2或低級(jí)烷氧基-羰基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、OH或低級(jí)烷氧基-羰基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、OH或乙氧基羰基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R3和R4相互獨(dú)立地為氫或鹵素。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R3和R4為氫。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4為氫。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫、鹵素、羥基、羧基-低級(jí)烷基-NH、氨基甲?；?低級(jí)烷基-NH、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基-NH、羥基-環(huán)烷基-氧基、二羥基-環(huán)烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH、芳基-低級(jí)烷基-SO2-NH、芳基-低級(jí)烷氧基-羰基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH-羰基-NH、雜芳基氧基、雜芳基-低級(jí)烷基-NH或低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被羥基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、雜芳基、低級(jí)烷基-氨基甲酰基、低級(jí)烷氧基-羰基、芳基-氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；㈦s環(huán)基-低級(jí)烷基-氨基甲?；騈(低級(jí)烷基)2-低級(jí)烷基-氨基甲酰基取代。
11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫、鹵素、羧基-低級(jí)烷基-NH、芳基-低級(jí)烷基-NH、雜芳基-低級(jí)烷基-NH或低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基可以任選地被氨基甲酰基、雜芳基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基-氨基甲?；〈?。
12.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫、氟、氨基甲?；籽趸?2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基、吡啶-2-基-甲氧基、芐基氨基、羧甲基-氨基或吡啶-2-基甲基-氨基。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中X為O。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為低級(jí)烷基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為甲基或乙基。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氫、甲基或CF3。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氫。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、二-低級(jí)烷基-氨基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、氟代-低級(jí)烷氧基、芳基、芳基-低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳氧基-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基-低級(jí)烷氧基、羧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基和二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷氧基。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷氧基和吡啶基。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、氟、溴、甲氧基和吡啶基。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為C-R11，R8和R9或R8和R7相互鍵合以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，且R8和R9一起或R8和R7一起為-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任選地被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分別為氫。
22.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷氧基和雜芳基。
23.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為C-R11，R7為鹵素，R8為氫，R9為低級(jí)烷氧基、雜芳基或雜芳基-低級(jí)烷氧基，R10為氫且R11為氫或鹵素。
24.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為C-R11，R7為氟，R8為氫，R9為甲氧基、吡啶-3-基、5-氨基-吡啶-2-基、6-氨基-吡啶-3-基、吡啶-2-基甲氧基或2-氨基-嘧啶-5-基，R10為氫且R11為氫或氟。
25.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的化合物，其選自
(S)-N-(4-脒基-芐基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽和
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽及其可藥用鹽。
26.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的化合物，其選自
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-芐基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(4-脒基-芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-N-(2-芐基氨基-4-脒基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸鹽、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酸鹽、
(RS)-(4-脒基-2-氨基甲?；籽趸?芐基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸鹽、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽和
(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-芐基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，
及其可藥用鹽。
27.制備權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物的氰基
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所給出的含義，
轉(zhuǎn)化為脒基，或轉(zhuǎn)化為N-羥基-脒基，或轉(zhuǎn)化為N-氨基-脒基，并且如果需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
28.用權(quán)利要求27的方法制備的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物。
29.式(II)化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所給出的含義。
30.包含權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物和可藥用的載體和/或輔劑的藥物組合物。
31.作為治療活性物質(zhì)使用的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物。
32.作為治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成相關(guān)的疾病的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物。
33.治療性和/或預(yù)防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成相關(guān)的疾病、特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化和/或腫瘤的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物。
34.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成相關(guān)的疾病的用途。
35.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化和/或腫瘤的用途。
36.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成相關(guān)的疾病。
37.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、由心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化和/或腫瘤。
38.上文所定義的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的扁桃酸衍生物及其生理學(xué)可接受的鹽其中R1至R10、X和Y如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所定義。這些化合物抑制由因子VIIa和組織因子誘導(dǎo)的凝血因子X(jué)a、IXa和凝血酶形成，可被用作藥物。
文檔編號(hào)C07D295/15GK1714079SQ200380103550
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者D·W·班納, L·C·戈比, K·格勒布克斯賓登, U·奧布斯特, C·M·斯塔爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司