專利名稱：1,3－取代的茚類的改進(jìn)制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及如下通式的1，3-取代的茚類的改進(jìn)制備方法 其中R1、R2、R3和R4如下文所定義。
通式I的化合物是制備表現(xiàn)出作為治療神經(jīng)和心理障礙的活性劑的活性的某些芳基稠合氮雜多環(huán)化合物的有用中間體。
2000年2月25日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)順序號(hào)09/514002中公開了3-氨基甲基-茚滿-1-甲酸甲酯的制備方法和該化合物作為合成某些芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物的中間體的應(yīng)用。
2002年4月4日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)順序號(hào)10/124,135中公開了由具有通式I的中間體制備芳基-稠合的氮雜多環(huán)化合物的方法。
美國(guó)專利US6,410,550B1中公開了表現(xiàn)出作為治療神經(jīng)和心理障礙的活性劑的活性的某些芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物的合成、組合物和使用方法。將上述專利申請(qǐng)和專利的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及如下通式化合物的改進(jìn)制備方法
通過如下通式的化合物與醇在有硫酸存在下進(jìn)行無溶劑的反應(yīng)來進(jìn)行 所述的醇為通式R4OH的一元醇或二元醇，其中所述的二元醇選自由乙二醇、1，3丙二醇和1，2丙二醇組成的組。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的醇為二元醇。優(yōu)選所述的二元醇為乙二醇。
本文所用的術(shù)語(yǔ)無溶劑指的是完全不存在惰性有機(jī)溶劑。
通過使如下通式的化合物與3-乙氧基丙烯酸乙酯在惰性水混溶性有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備具有通式II的化合物 使用乙酸鈀II、三環(huán)己基膦和堿的混合物催化該反應(yīng)。在反應(yīng)完成時(shí)，完全除去惰性水混溶性有機(jī)溶劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過蒸餾除去溶劑。
就上述通式I、II和III的化合物而言，R1為選自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、三氟甲基和磺酰基組成的組的吸電子基團(tuán)。R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、鹵素、磺?；⑼榛?、烷基氨基、酰胺、酯、芳基-烷基、雜-烷基和芳基-烷氧基。此外，R2和R3與它們所連接的碳原子一起可以形成單環(huán)或雙環(huán)。R4為C1-C6烷基或兩個(gè)R4基團(tuán)一起形成C2-C3亞烷基橋。
在制備具有通式II的化合物中，優(yōu)選的催化劑由乙酸鈀II與三環(huán)己基膦的混合物組成。合適的堿為I族金屬的醇鹽。優(yōu)選所述的堿為叔丁醇鈉。合適的惰性水混溶性有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷。
優(yōu)選所述的溶劑為四氫呋喃。
在完全除去有機(jī)溶劑后，將含有通式II化合物的反應(yīng)混合物加入到醇中。令人意外和出人意料地發(fā)現(xiàn)先從反應(yīng)混合物中除去有機(jī)溶劑導(dǎo)致通式I化合物的產(chǎn)率顯著改善。在典型的實(shí)例中，產(chǎn)率從約55％改善至約96％。
用合適的堿和水處理具有通式I的反應(yīng)產(chǎn)物以中和殘余的硫酸。優(yōu)選所述的堿為氫氧化銨。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式I的化合物為3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-叉基-3H-茚-1-甲腈。
發(fā)明詳述本發(fā)明為按照方案I中所述反應(yīng)流程生產(chǎn)通式I化合物的改進(jìn)方法。
通過通式III的化合物與不飽和的3-乙氧基丙烯酸乙酯(IV)在有三環(huán)己基膦、乙酸鈀II和堿存在時(shí)在惰性水混溶性有機(jī)溶劑、優(yōu)選四氫呋喃(THF)中進(jìn)行加成反應(yīng)來生產(chǎn)化合物II。反應(yīng)在約58℃-約62℃、優(yōu)選在60℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)進(jìn)行約3-約4小時(shí)、優(yōu)選約3.5小時(shí)的時(shí)間期限。
通過與醇和硫酸反應(yīng)環(huán)化通式II的化合物并將其轉(zhuǎn)化成縮醛(I)。一般來說，在轉(zhuǎn)化成化合物I前不分離通式II的化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，不經(jīng)在先分離而將化合物II加入到醇中，隨后添加硫酸。該反應(yīng)在約35℃-約45℃、優(yōu)選在約40℃下進(jìn)行約6小時(shí)-約8小時(shí)、優(yōu)選約7小時(shí)的時(shí)間期限。
本文公開的方法改進(jìn)涉及在產(chǎn)生具有通式II的化合物的反應(yīng)中使用的惰性水混溶性溶劑，且特別涉及在反應(yīng)完成后除去該溶劑。
當(dāng)通式II的化合物與一元醇或二元醇在有水混溶性有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)時(shí)，該反應(yīng)混合物的物理狀態(tài)變得極其難以控制且大量產(chǎn)物損失。特別地，可能因在原位形成表面活性劑而產(chǎn)生大量泡沫。此外，產(chǎn)物為膠態(tài)，使得通過過濾分離變得不切實(shí)際。
在通式II的化合物與醇反應(yīng)前除去惰性水混溶性溶劑消除了這些問題。除去溶劑是獲得至少90％產(chǎn)率的通式I化合物中的關(guān)鍵步驟。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在將化合物II加入到醇中前通過蒸餾除去THF溶劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的醇為二元醇且最優(yōu)選所述的二元醇為乙二醇。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為腈基。
R1為腈基的通式I化合物可用于制備具有如下通式的化合物 正如2000年2月25日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)順序號(hào)09/514,002中公開的，通式V的化合物為合成表現(xiàn)出治療神經(jīng)和心理障礙的活性的某些芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物的有用中間體。
方案2中解釋了將選擇的通式I的腈化合物轉(zhuǎn)化成通式V的化合物。
方案2 方案3中解釋了將通式V的化合物轉(zhuǎn)化成通式的芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物。
方案3 R5為氫、C1-C6烷基、非共軛的C3-C6鏈烯基、芐基或烷氧基C1-C6。
在步驟1中，用叔丁醇鈉在乙醇中使式V的胺-酯化合物環(huán)化形成通式VI的氮環(huán)化合物。用硼氫化鈉-三氟化硼還原羰基官能基而得到通式VII的芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物。
通式VII的具體化合物的實(shí)例為下列化合物4-乙炔基-5-氯-10-氮雜-三環(huán)[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；3-三氟甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
4，5-雙三氟甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-三氟甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4，5-二氟-10-氮雜-三環(huán)[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；通式VIII的化合物可與神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點(diǎn)結(jié)合并可用于調(diào)節(jié)膽堿能功能。這類化合物用于治療炎性腸病(包括、但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克羅恩病)、過敏性腸綜合征、強(qiáng)直性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、pouchitis、血管收縮、焦慮、恐怖性障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時(shí)差癥(jet lag)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、化學(xué)品依賴和成癮(例如煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮類、巴比土酸鹽、阿片類或可卡因依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、誦讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性腦梗塞死性癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、包括無小發(fā)作癲癇在內(nèi)的癲癇、阿爾茨海默樣老年性癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷伴多動(dòng)障礙(ADHD)和圖雷特綜合征。
可以通過口服、經(jīng)皮(例如通過使用貼劑)、鼻內(nèi)、舌下、直腸、非腸道或局部途經(jīng)給予通式VII的化合物及其通式VIII的氮取代衍生物及其藥物上可接受的鹽(下文稱″活性化合物″)。優(yōu)選經(jīng)皮和口服給藥。最理想的是給予約0.01mg-約1500mg/天劑量的這些化合物，優(yōu)選約0.1-約300mg/天，分單次或分次劑量給藥，不過，隨所治療受試者體重和疾病以及所選擇的給藥途徑的不同必然會(huì)出現(xiàn)變化。然而，最理想的是使用約0.001mg-約10mg/kg體重/天的劑量水平。盡管如此，但是可以根據(jù)所治療的人的體重和疾病及其對(duì)所述藥物的個(gè)體反應(yīng)以及所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行這類給藥的時(shí)間期限和間隔的不同而發(fā)生改變。在某些情況中，低于上述范圍下限的劑量水平可能在足夠水平以上，而在其它情況中，可以使用甚至更大劑量而不會(huì)產(chǎn)生任何有害作用，條件是首先將這類更大劑量分成幾個(gè)小劑量在一天內(nèi)給藥。
可以單獨(dú)或與藥物上可接受的載體或稀釋劑一起經(jīng)上述幾種途經(jīng)給予所述的活性化合物。更具體地說，可以以各種不同劑型給予活性化合物，例如，可以將它們與各種藥物上可接受的惰性載體合并成片劑、膠囊、透皮貼劑、錠劑、藥片、硬糖、粉劑、噴霧劑、霜?jiǎng)⑺幐?、栓劑、膠凍劑、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、含水混懸劑、注射溶液、酏劑、糖漿劑等。這類載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌含水介質(zhì)和各種無毒性的有機(jī)溶劑。此外，可以給口服藥物組合物適當(dāng)增甜和/或調(diào)味。一般來說，活性化合物在這類劑型中所含的濃度水平約為5.0％-約70％重量。
就口服給藥而言，片劑可以含有各種賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和填充劑。
可以用調(diào)味劑、著色物質(zhì)和稀釋劑包埋口服給藥用含水混懸劑。
就非腸道給藥而言，可以適當(dāng)緩沖活性化合物溶液且可以用植物油或丙二醇稀釋該活性化合物溶液。
提供如下實(shí)施例是為了進(jìn)一步舉例說明的目的而非用來限定所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-叉基-3H-茚-1-甲腈將3-乙氧基丙烯酸乙酯(36.9kg，255.0moles)、2-溴苯基乙腈(50kg，255.1moles)和四氫呋喃(57L)在反應(yīng)器1中合并并將所得溶液在25℃下攪拌至所需程度(4小時(shí))。將乙酸鈀II(1.3kg，5.7moles)、三環(huán)己基膦(1.9kg，6.7moles)和四氫呋喃(148L)在反應(yīng)器2中合并并將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。然后將該混合物冷卻至5℃并在5℃下并向反應(yīng)器2中加入叔丁醇鈉(61.3kg，637.7moles)。將所得混合物溫至15℃并攪拌15分鐘且然后冷卻回5℃。隨后在10℃下和2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)器1中的內(nèi)含物緩慢加入到反應(yīng)器2中且然后在10℃下將反應(yīng)器2中的內(nèi)含物攪拌15分鐘。接下來以8-2℃/小時(shí)的速率將反應(yīng)器2緩慢加熱至60℃(5小時(shí))且然后在60℃下保持4小時(shí)。然后將該反應(yīng)體系冷卻至5℃并在5℃下加入乙二醇。然后蒸餾出反應(yīng)體系中的四氫呋喃。將該反應(yīng)體系再次冷卻至10℃并在10℃下和1.5小時(shí)內(nèi)加入硫酸(88.4kg)。以8-12℃/小時(shí)的速率將該反應(yīng)體系加熱至40℃(3小時(shí))并在40℃下保持8小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至10℃并加入氫氧化銨(44.8kg)和水(201L)。將該淤漿溫至20℃并?；?小時(shí)。過濾固體并用水(61L)洗滌。將粗固體重新加入到反應(yīng)器中并加入水(220L)。使該淤漿在20℃下?；?.5小時(shí)且然后過濾。用水(61L)洗滌濾餅并在55℃下干燥產(chǎn)物。
熔點(diǎn)為227-229℃。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物的改進(jìn)制備方法 該方法包括(a)使如下通式(II)的化合物與一元醇或二元醇在有硫酸存在下進(jìn)行無溶劑的反應(yīng) 和(b)用堿和水處理反應(yīng)產(chǎn)物以中和殘余的硫酸；其中R1為選自由氰基、烷氧基羧基、烷基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺?；M成的組的吸電子基團(tuán)；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、鹵素、磺酰基烷基、烷基氨基、酰胺、酯、芳基-烷基、雜-烷基和芳基-烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)；且R4各自獨(dú)立為C1-C6烷基或兩個(gè)R4基團(tuán)一起形成C2-C3亞烷基橋；且X選自由氯、溴和碘組成的組。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的醇為通式R4OH的一元醇，其中R4為C1-C6烷基；或二元醇，其中所述的二元醇選自由乙二醇、1，3丙二醇和1，2丙二醇組成的組。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中通過下列步驟制備所述的通式II的化合物(a)使通式III的化合物與3-乙氧基丙烯酸乙酯在有催化劑和惰性水混溶性溶劑存在下反應(yīng) 和(b)在所述反應(yīng)完成后完全除去所述的溶劑；其中R1為選自由氰基、烷氧基羧基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺?；M成的組的吸電子基團(tuán)；且X選自由氯、溴和碘組成的組；且R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、鹵素、磺?；榛?、烷基氨基、酰胺、酯、芳基-烷基、雜-烷基和芳基-烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的催化劑為乙酸鈀II、三環(huán)己基膦和堿的混合物。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中通過蒸餾除去所述的溶劑。
6.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的醇為二元醇。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的二元醇為乙二醇。
8.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的惰性水混溶性溶劑選自由四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷組成的組。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的惰性水混溶性有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿為氫氧化銨。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中通式I的化合物為3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-叉基-3H-茚-1-甲腈。
12.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的堿為I族金屬的醇鹽。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的堿為叔丁醇鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，3－取代的茚類的改進(jìn)制備方法，這類化合物為合成芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物的有用中間體，而所述的芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物為治療神經(jīng)和心理障礙的活性劑。
文檔編號(hào)C07C317/12GK1714075SQ200380104036
公開日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者R·E·小漢德菲爾德, P·J·約翰遜, P·R·羅斯, T·J·N·沃森 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司