專利名稱：4－經(jīng)取代苯并咪唑和其作為胃液分泌抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于醫(yī)藥工業(yè)中作為用于藥物制造的活性化合物的新穎化合物。
背景技術(shù)：
在歐洲專利申請案266326中(對應(yīng)于美國專利5,106,862)揭示了具有很多種取代基的苯并咪唑衍生物，該案中描述它們作為抗?jié)儎┚哂谢钚浴H專利申請案WO 97/47603(對應(yīng)于美國專利6,465,505)揭示經(jīng)2，6-二烷基苯基半族取代的苯并咪唑衍生物，其可有效作為H+、K+-ATP酶的抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式1化合物 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、單-或二-1-4C-烷基胺基或1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基或1-4C-烷氧基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基、胺基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其是選自由噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咪唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、吡唑基及四唑基組成的群組，其中R33為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；琑34為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R35為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Y具有含義-CH2-Ar
其中Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其是選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，或者Y表示gp基團 其中Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-其中，在Ar和/或gp基團中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，其限制條件是當Y表示-CH2-Ar且R2表示氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基時，R3不具有氫或鹵素的含義，和這些化合物的鹽。
1-4C-烷基代表具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可提及的實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基，其中優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基及環(huán)戊基。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基代表經(jīng)一個上述3-7C-環(huán)烷基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗秊榄h(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基及環(huán)己基乙基。
1-4C-烷氧基代表除氧原子以外還含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團?？商峒暗膶嵗秊槎⊙趸?、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基且優(yōu)選是乙氧基及甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表經(jīng)一個上述1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗秊榧籽跫谆⒓籽跻一岸⊙跻一?。
1-4C-烷氧羰基(-CO-1-4C-烷氧基)代表其上鍵結(jié)有一個上述1-4C-烷氧基的羰基?？商峒暗膶嵗秊榧籽豸驶?CH3O-C(O)-)及乙氧羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-烯基代表具有2到4個碳原子的直鏈或支鏈烯基?？商峒暗膶嵗秊?-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基及2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基代表具有2到4個碳原子的直鏈或支鏈炔基?？商峒暗膶嵗秊?-丁炔基、3-丁炔基，且優(yōu)選是2-丙炔基(炔丙基)。
氟代-1-4C-烷基代表經(jīng)一或多個氟原子取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗秊槿谆?br> 羥基-1-4C-烷基代表經(jīng)羥基取代的上述1-4C-烷基。可提及的實例為羥甲基、2-羥乙基及3-羥丙基。
1-4C-烷基羰基代表除羰基以外還含有一個上述1-4C-烷基的基團?？商峒暗膶嵗秊橐阴；?br> 單-或二-1-4C-烷基胺基代表經(jīng)一或二個相同或不同的選自上述1-4C-烷基的基團取代的胺基?？商峒暗膶嵗秊槎谆坊?、二乙基胺基及二異丙基胺基。
單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基代表經(jīng)單-或二-1-4C-烷基胺基取代的1-4C-烷基羰基?？商峒暗膶嵗秊槎谆坊?甲基羰基及二甲基胺基-乙基羰基。
氟代-2-4C-烷基代表經(jīng)一或多個氟原子取代的2-4C-烷基?？商峒暗膶嵗秊?，2，2-三氟乙基。
芳基-1-4C-烷氧基表示經(jīng)芳基取代的1-4C-烷氧基。可提及的實例為芐氧基。
芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示經(jīng)一個上述芳基-1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗秊槠S氧甲基。
本發(fā)明的含義內(nèi)的鹵素為溴、氯及氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表經(jīng)另一1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷氧基?？商峒暗膶嵗秊?-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)及2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)基團。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表經(jīng)一個上述1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗秊?-(甲氧基)乙氧甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)基團。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表經(jīng)氟代-1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷基。氟代-1-4C-烷氧基在此情況下代表完全或主要經(jīng)氟取代的一個上述1-4C-烷氧基?？商峒暗耐耆蛑饕?jīng)氟取代的1-4C-烷氧基的實例為1，1，1，3，3，3-六氟代-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-第三丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基且優(yōu)選是二氟甲氧基。
1-7C-烷基代表具有1到7個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗秊楦?、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。
2-4C-烯氧基代表除氧原子以外還含有一個上述2-4C-烯基的基團?？商峒暗膶嵗秊?-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-丙烯氧基及2-丙烯氧基(烯丙氧基)。
羧基-1-4C-烷基代表經(jīng)羧基取代的1-4C-烷基。可提及的實例為羧甲基及2-羧乙基。
1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基代表經(jīng)一個上述1-4C-烷氧羰基取代的1-4C-烷基。可提及的實例為甲氧羰基甲基及乙氧羰基甲基。
芳基-1-4C-烷基表示經(jīng)芳基取代的1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗秊槠S基。
1-4C-烷基羰基胺基代表其上鍵結(jié)有1-4C-烷基羰基的胺基。可提及的實例為丙酰胺基(C3H7(O)NH-)及乙酰胺基(乙酰胺基)(CH3C(O)NH-)。
1-4C-烷氧羰基胺基代表經(jīng)一個上述1-4C-烷氧羰基取代的胺基?？商峒暗膶嵗秊橐已豸驶坊凹籽豸驶坊?br> 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基代表其上鍵結(jié)有一個上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的羰基?？商峒暗膶嵗秊?-(甲氧基)-乙氧羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)及2-(乙氧基)乙氧羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基代表經(jīng)一個上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基取代的胺基?？商峒暗膶嵗秊?-(甲氧基)乙氧羰基胺基及2-(乙氧基)乙氧羰基胺基。
2-7C-烯基代表具有2到7個碳原子的直鏈或支鏈烯基?？商峒暗膶嵗秊?-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)及乙烯基。優(yōu)選的是上述2-4C-烯基。
2-7C-烯基代表具有2到7個碳原子的直鏈或支鏈烯基?？商峒暗膶嵗秊?-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)及乙烯基。優(yōu)選的是上述2-4C-烯基。
經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基代表含有羰基而非亞甲基的1-4C-烷氧基?？商峒暗膶嵗秊?-氧代丙氧基。
3-7C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基及環(huán)庚氧基，其中優(yōu)選是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基及環(huán)戊氧基。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基代表經(jīng)一個上述3-7C-環(huán)烷基取代的一個上述1-4C-烷氧基?？商峒暗膶嵗秊榄h(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基及環(huán)己基乙氧基。
羥基-1-4C-烷氧基代表經(jīng)羥基取代的上述1-4C-烷氧基?？商峒暗膬?yōu)選實例為2-羥基乙氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表經(jīng)一個上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷氧基?？商峒暗膬?yōu)選實例為甲氧乙氧乙氧基。
3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基代表經(jīng)一個上述3-7C-環(huán)烷氧基取代的一個上述1-4C-烷氧基?？商峒暗膶嵗秊榄h(huán)丙氧基甲氧基、環(huán)丁氧基甲氧基及環(huán)己氧基乙氧基。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表經(jīng)一個上述3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷氧基?？商峒暗膶嵗秊榄h(huán)丙基甲氧乙氧基、環(huán)丁基甲氧乙氧基及環(huán)己基乙氧乙氧基。
1-4C-烷基羰氧基代表其上鍵結(jié)有一氧原子的1-4C-烷基羰基。可提及的一實例為乙酰氧基(CH3CO-O-)。
1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基代表經(jīng)一個經(jīng)上述1-4C-烷基羰氧基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗囊粚嵗秊橐阴Ｑ跫谆?CH3CO-O-CH2)。
鹵代-1-4C-烷氧基代表完全或主要經(jīng)鹵素取代的1-4C-烷氧基。此處“主要”是指在1-4C-烷氧基中有超過一半的氫原子被鹵素原子取代。鹵代-1-4C-烷氧基主要為經(jīng)氯和/或尤其是經(jīng)氟取代的1-4C-烷氧基。可提及的經(jīng)鹵素取代的1-4C-烷氧基的實例為2，2，2-三氯乙氧基、六氯異丙氧基、五氯異丙氧基、1，1，1-三氯-3，3，3-三氟-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-丙氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丙氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丁氧基、4-溴-3，3，4，4-四氟-1-丁氧基、氯二氟甲氧基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基且優(yōu)選的是二氟甲氧基。
單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基代表經(jīng)一個上述單-或二-1-4C-烷基胺基取代的1-4C-烷基羰氧基?？商峒暗膶嵗秊槎谆坊?甲基羰氧基及二甲基胺基-乙基羰氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基代表經(jīng)一個上述1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷基羰氧基?？商峒暗囊粚嵗秊榧籽跫谆恃趸?。
式1或式2化合物的可能的鹽(依取代作用而定)尤其是所有的酸加成鹽?？商貏e一提的是藥劑學中常用的藥理學上可容許的無機及有機酸鹽。合適的鹽為水溶性和水不溶性酸加成鹽，所述酸例如為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、 (embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中所述酸是以等摩爾數(shù)量比或一其它比率用于鹽制備中，此取決于是否涉及一元酸或多元酸及需要何種鹽。
通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法將藥理學上不可耐受的鹽(例如最初可在根據(jù)本發(fā)明的化合物的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中作為過程產(chǎn)物獲得)轉(zhuǎn)化成藥理學上可耐受的鹽。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其鹽(例如以結(jié)晶形式分離)可含有各種量的溶劑。因此，本發(fā)明還包含式I化合物的所有溶劑化物且尤其是所有水合物、和式I化合物的鹽的所有溶劑化物且尤其是所有水合物。
一實施例(實施例a)包含式1化合物，其中R1為單-或二-1-4C-烷基胺基，且R2、R3、X及Y具有上述發(fā)明內(nèi)容中所給定的含義；其限制條件是當Y表示-CH2-Ar且R2表示氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基時，R3不具有氫或鹵素的含義，和這些化合物的鹽。
一實施例(實施例b)包含式1化合物，其中R1為1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基，且R2、R3、X及Y具有上述發(fā)明內(nèi)容中所給定的含義，和這些化合物的鹽。
另一實施例(實施例c)包含式1化合物，其中R2為羥基或1-4C-烷氧基，且R1、R3、X及Y具有上述發(fā)明內(nèi)容中所給定的含義，和這些化合物的鹽。
另一實施例(實施例d)包含式1化合物，其中R3為氰基、SO2-NR31R32基團或Het基團，且其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基、胺基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其是選自由噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咪唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、吡唑基及四唑基組成的群組，其中R33為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；琑34為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R35為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，其中R1、R2、X及Y具有上述發(fā)明內(nèi)容中所給定的含義，和這些化合物的鹽。
另一實施例(實施例e)包含式1化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，X為O(氧)或NH，且Y具有含義-CH2-Ar，其中Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其是選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，或者Y表示gp基團 其中Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-其中，Ar和/或在gp基團中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺酰基，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，其限制條件是當Y表示-CH2-Ar時，R3不具有氫或鹵素的含義，和這些化合物的鹽。
另一實施例(實施例f)包含式1化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基或氟代-2-4C-烷基，
R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉基，X為O(氧)或NH，且Y具有含義-CH2-Ar，其中Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其是選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，或者Y表示gp基團 其中Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-其中，在Ar和/或gp基團中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，其限制條件是當Y表示-CH2-Ar時，R3不具有氫或鹵素的含義，和這些化合物的鹽。
在一個方面，本發(fā)明涉及式1a化合物 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、單-或二-1-4C-烷基胺基或1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基或1-4C-烷氧基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基、胺基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中
R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其是選自由噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咪唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、吡唑基及四唑基組成的群組，其中R33為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R34為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R35為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其是選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，其中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，其限制條件是當Y表示-CH2-Ar且R2表示氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基時，R3不具有氫或鹵素的含義，和這些化合物的鹽。
在另一個方面，本發(fā)明涉及式1a化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R3為氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，X為O(氧)或NH，且Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其是選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，其中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；琑5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，和這些化合物的鹽。
在另一個方面，本發(fā)明涉及式1a化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基或氟代-2-4C-烷基，R3為氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基，X為O(氧)或NH，且Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其是選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，其中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，和這些化合物的鹽。
在另一個方面，本發(fā)明涉及式1b化合物 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、單-或二-1-4C-烷基胺基或1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基或1-4C-烷氧基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基、胺基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其是選自由噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咪唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、吡唑基及四唑基組成的群組，其中R33為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R34為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R35為氫、14C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，
R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺酰基，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-，其中R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，和這些化合物的鹽。
在另一個方面，本發(fā)明涉及式1b化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-，其中R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，
且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，和這些化合物的鹽。
在另一個方面，本發(fā)明涉及式1b化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基或氟代-2-4C-烷基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉基，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；琑5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-，其中R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基是選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，和這些化合物的鹽。
式1b化合物在其母結(jié)構(gòu)上具有高達三個手性中心。因此本發(fā)明涉及相互以任何所要的混合比率混合的所有可構(gòu)想的立體異構(gòu)體(包括純對映異構(gòu)體)，其為本發(fā)明的優(yōu)選主題。
在式1a化合物中，優(yōu)選的化合物為式1a-1化合物 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基或芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或胺基，且R32為氫或1-7C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其是選自由噁二唑、二氫噁唑及二氫咪唑組成的群組，其中R33為氫或1-4C-烷基，R34為氫或1-4C-烷基，R35為氫或1-4C-烷基，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、三氟甲基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，R5為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，且X為O(氧)或NH，和這些化合物的鹽。
在式1a化合物中，尤其優(yōu)選的化合物為式1a-1化合物其中R1為氫、1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫或1-7C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，
R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、三氟甲基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，R5為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，且X為O(氧)或NH，和這些化合物的鹽。
尤其優(yōu)選的式1a-1化合物為那些如下的化合物，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫或1-4C-烷基，R4為1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基胺基，R5為1-4C-烷基，X為O(氧)或NH，和其鹽。
在式1b化合物中，優(yōu)選的為式1b-1化合物 優(yōu)選的例示性式1b-1化合物為那些如下的化合物，其中
R1為1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，R4為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，R5為氫或1-4C-烷基，R8為羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，X為O(氧)或NH，和其鹽。
尤其優(yōu)選的例示性式1b-1化合物為那些如下的化合物，其中R1為1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，
R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，R4為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，R5為氫或烷基，R8為羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，X為O(氧)或NH，和其鹽。
尤其優(yōu)選的例示性式1b-1化合物為那些如下的化合物，其中R1為1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，
其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，R4為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，R5為氫，R8為羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，X為O(氧)或NH，和其鹽。
優(yōu)選的化合物為那些式1a-1化合物。
尤其優(yōu)選的是在實例中作為式1終產(chǎn)物給出的化合物和這些化合物的鹽。
具體實施例方式
可自相應(yīng)的起始化合物合成本發(fā)明的化合物，例如根據(jù)以下所給的反應(yīng)流程。以專業(yè)人員已知的方式進行合成，例如如同下列實例中的詳盡描述。
起始化合物可從例如M.W.Lovell，S.G.Schulman，Anal.Chem.1983，55，963-965中獲悉(例如4-溴-6-硝基-1，2-苯二胺)。經(jīng)6-鹵基，4-硝基取代的苯并咪唑在文獻中是已知的，例如6-氯-2-甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑(Gillespie等人，J.Org.Chem.1960，25，942)或者其可通過使用類似工序來制備。1，2-環(huán)氧茚滿是(例如)描述于W.F.Whitmore；A.I.Gebhart，J.Am.Chem.Soc.1942，64，912中。大體而言，經(jīng)取代的烷基-、烷氧基-或鹵基-環(huán)氧茚滿可以通過從文獻中得知的方法(例如環(huán)氧化作用)由對應(yīng)的經(jīng)取代茚制備得到。可通過使式I經(jīng)取代苯并咪唑與流程1中所述的式II化合物反應(yīng)來獲得通式1a化合物。
流程1 類似地，通過使式I的經(jīng)取代苯并咪唑與帶有任何所要的取代基R4和R5的環(huán)氧茚滿III反應(yīng)來獲得通式1b的化合物(參見用于化合物1b-1的流程2)。
流程2 以本身已知的方式執(zhí)行上述反應(yīng)步驟，例如在實例中更詳細地描述。同樣以本身已知的方式執(zhí)行根據(jù)以上流程1及2所獲得的化合物的衍生作用(如果存在)(例如將基團R3轉(zhuǎn)化成另一基團R3，或?qū)2＝H轉(zhuǎn)化成另一基團R2，或?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化成烷氧基或酯基)。如果需要其中R3＝-CO-1-4C-烷氧基或R3＝-CO-NR31R32的化合物，則在式I苯并咪唑階段(流程1及2)或更適宜地在稍后的某時間點處以本身已知的方式(例如對應(yīng)的溴代化合物的金屬催化羰化作用或酯轉(zhuǎn)化為酰胺的轉(zhuǎn)化作用)進行適當?shù)难苌饔谩?br> 下列實例旨在更詳細地說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。同樣地，可使用通用方法技術(shù)以類似方式或本身為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的方式制備那些未明確描述其制備的其它式1化合物?？s寫min代表分鐘，h代表小時且m.p.代表熔點。
實例I.起始材料A.2-芐氧基-4-溴-6-硝基-苯胺向50g(325mmol)2-胺基-3-硝基酚、45g(325mmol)碳酸鉀及2g(13mmol)碘化鈉于400ml乙醇中的懸浮液中添加47ml(408mmol)芐基氯并將混合物加熱到80℃。2小時后，讓反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯中并以水萃取。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。與二氯甲烷共蒸發(fā)，得到暗褐色油狀殘余物，將其溶于400ml乙腈中。添加63.4g(356mmol)N-溴代琥珀酰亞胺，隨后使反應(yīng)混合物回流1小時。冷卻后，添加400g硅膠，并將混合物蒸發(fā)到干。通過使用乙酸乙酯輕石油醚(4∶1)的硅膠柱層析來純化所得固體。蒸發(fā)洗提液，留下固體，將其從乙酸乙酯/正庚烷中再結(jié)晶以生成62g(59％)的呈紅色固體的標題化合物(熔點90℃)。
B.N-乙酰基-N-(2-芐氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-乙酰胺將20g(62mmol)2-芐氧基-4-溴-6-硝基-苯胺于120ml乙酸酐及2ml甲磺酸中的懸浮液加熱到120℃。在完全反應(yīng)后(15分鐘)，將多余的乙酸酐蒸發(fā)。使殘余物溶于二氯甲烷/水中，并以6N氫氧化鈉水溶液中和。分離出有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶出殘余物，得到23.2g(92％)呈米黃色固體的標題化合物(熔點148℃)。
C.N-(2-胺基-6-芐氧基-4-溴-苯基)-乙酰胺將23g(56mmol)N-乙?；?N-(2-芐氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-乙酰胺、5.5g(34mmol)氯化鐵(III)及13.8g活性炭于600ml甲醇中的懸浮液加熱到回流。向反應(yīng)混合物中添加28ml水合肼(95％)以保持緩和回流。反應(yīng)完成后(2小時)，待混合物冷卻并經(jīng)硅藻土過濾。以二氯甲烷/甲醇徹底洗滌濾餅并將濾液蒸發(fā)到干。使殘余物在二氯甲烷/甲醇與水之間分溶。將有機層以鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。使殘余物從沸騰的乙酸乙酯/正庚烷中再結(jié)晶，得到12.3g(65％)呈無色固體的標題化合物(熔點185℃)。
D.N-(2-芐氧基-4-溴-6-二甲基胺基-苯基)-乙酰胺將5.0g(15mmol)N-(2-胺基-6-芐氧基-4-溴-苯基)-乙酰胺于80ml甲醇及34ml甲醛(37％)中的懸浮液以飽和甲醇性氯化氫酸化，生成澄清黃色溶液。按小份向溶液中添加1.5g(24mmol)氰基硼氫化鈉。待反應(yīng)完成(15分鐘)后，以碳酸氫鈉水溶液中和混合物并以二氯甲烷萃取。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶出殘余物，得到4.3g(79％)呈無色固體的標題化合物(熔點177℃)。
E.4-芐氧基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?6.2g(72mmol)N-(2-芐氧基-4-溴-6-二甲基胺基-苯基)-乙酰胺于180ml磷酰氯中的懸浮液加熱到70℃，歷時24小時。待反應(yīng)完成后，蒸發(fā)多余的磷酰氯。使殘余物懸浮于二氯甲烷中，并小心地以6N氫氧化鉀水溶液和水中和。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。從乙酸乙酯中結(jié)晶出殘余物，得到15.1g(63％)呈無色固體的標題化合物(熔點177-179℃)。
F.4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯將12.0g(37mmol)4-芐氧基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于100ml乙醇中的懸浮液經(jīng)1g10％Pd/C(50℃，5巴H2)氫化16小時。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。從乙醇/乙醚中結(jié)晶出殘余物，得到5.91g(69％)呈無色固體的標題化合物(熔點272-273℃)。
G.4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯將8.5 g(27mmol)4-芐氧基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯于100ml甲醇中的懸浮液經(jīng)0.7g10％Pd/C(30℃，1巴H2)氫化2小時。濾出催化劑，以熱甲醇洗滌幾次并蒸發(fā)濾液。從甲醇/乙醚中結(jié)晶出殘余物，得到6g(99％)呈無色固體的標題化合物(熔點286℃)。
H.4-羥基-6-甲氧甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.2g(4.1mmol)4-芐氧基-6-甲氧甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于12ml甲醇中的溶液經(jīng)0.12g10％Pd/C(1巴H2)氫化16小時。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。從乙酸乙酯/輕石油醚中結(jié)晶出殘余物，得到0.83g(99％)呈無色固體的標題化合物(熔點219-220℃)。
I.6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.3g(7.1mmol)4-芐氧基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于80ml甲醇中的溶液以0.3g10％Pd/C(1巴H2)氫化16小時。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。從丙酮中結(jié)晶出殘余物，得到1.2g(71％)呈無色固體的標題化合物(熔點248℃)。
J.6-溴-2-甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑向65g(0.28mol)5-溴-3-硝基-1，2-苯二胺于600ml乙醇中的懸浮液中添加140ml5N鹽酸。將反應(yīng)混合物加熱到回流，并一次添加58ml(0.56mol)2，4-戊二酮。1小時后，待混合物冷卻，倒入500ml水中并以濃氨中和。收集沉淀物，以水徹底洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥，得到70.8g(99％)標題化合物體(熔點229-231℃)。
K.6-溴-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑向14.25g(61.4mmol)5-溴-3-硝基-1，2-苯二胺于120ml4N鹽酸中的懸浮液中添加4.65ml(123mmol)甲酸。將反應(yīng)混合物加熱到120℃。1.5小時后，待混合物冷卻并以濃氨中和。收集沉淀物，以水洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥。從乙醇及活性炭中再結(jié)晶，得到9.79g(66％)標題化合物(熔點249℃)。
L.6-溴-2-甲氧甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑?qū)?g(4.3mmol)5-溴-3-硝基-1，2-苯二胺于4ml甲氧基乙酸中的懸浮液加熱到110℃持續(xù)16小時。將混合物倒入冰水中，以6N氫氧化鈉水溶液中和并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯及活性炭中結(jié)晶來純化殘余物，得到0.9g(73％)呈無色固體的標題化合物(熔點173℃)。
M.6-溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑?qū)?.12g(21.2mmol)6-溴-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑及4.6g(33.3mmol)碳酸鉀于200ml丙酮中的懸浮液攪拌30分鐘，然后添加1.54ml(24.7mmol)碘甲烷。在周圍溫度下攪拌18小時后，將多余的溶劑蒸發(fā)并使殘余物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯中結(jié)晶來純化殘余物，得到2.7g(50％)呈無色固體的標題化合物(熔點198℃)。
N.6-溴-2-甲氧甲基-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑向13g(45.4mmol)6-溴-2-甲氧甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑及12.6g(90.9mmol)碳酸鉀于130ml丙酮中的懸浮液中添加6.8g(47.7mmol)碘甲烷，并在周圍溫度下將混合物攪拌18小時。將濃稠懸浮液倒入200ml水中并以二氯甲烷萃取。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從異丙醚中結(jié)晶來純化殘余物，得到13.6g(99％)呈黃色固體的標題化合物(熔點145-147℃)。
O.1-芐氧甲基-6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑在0℃下向0.26g(6.4mmol)氫化鈉(礦物油中60％分散液)于10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中緩慢添加1.5g(5.9mmol)6-溴-2-甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑于5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃下經(jīng)歷1小時后，經(jīng)20分鐘添加2.29g(8.8mmol)芐氧甲基氯(60％)。當反應(yīng)完成(1小時)時，小心添加10ml水并使混合物在二氯甲烷與水之間分溶。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶三乙胺(95∶5)的硅膠柱層析來純化殘余物，生成油狀物，將其從異丙醚中結(jié)晶，得到1.16g(53％)呈黃色固體的標題化合物(熔點106-109℃)。
P.6-溴-1，2-二甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑在0℃下向4.3g(107mmol)氫化鈉(礦物油中的60％分散液)于25mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中緩慢添加25g(98mmol)6-溴-2-甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑于100mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃下經(jīng)歷30分鐘后，經(jīng)20分鐘添加15.2g(107mmol)碘甲烷。當反應(yīng)完成(45分鐘)時，小心添加200ml水并在周圍溫度下將混合物攪拌1小時。收集沉淀物，以水徹底洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥。從甲醇中再結(jié)晶，得到19.6g(74％)呈無色固體的標題化合物(熔點193-195℃)。
Q.4-胺基-6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑向10g(39mmol)6-溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于100ml甲醇中的懸浮液中添加7.6g(46.9mmol)氯化鐵(III)及2.5g活性炭。將反應(yīng)混合物加熱到80℃并緩慢添加9.5ml水合肼(95％)。回流2小時后，另外添加2ml水合肼(95％)。5小時后，將熱的反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并以甲醇及二氯甲烷洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液以留下固體，通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.6∶0.4)的硅膠柱層析將固體純化。從異丙醚中結(jié)晶，得到6.8g(77％)呈淡黃色固體的標題化合物(熔點170℃)。
R.4-胺基-6-溴-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑向8.5g(28.3mmol)6-溴-2-甲氧甲基-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于150ml甲醇中的懸浮液中添加5.51g(34mmol)氯化鐵(III)、2.5g活性炭及6.9ml水合肼(95％)?；亓?小時后，另外添加4ml水合肼(95％)。4小時后，將熱的反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并以甲醇及二氯甲烷洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液，并通過使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。從異丙醚中結(jié)晶，得到5.5g(72％)呈無色固體的標題化合物(熔點138-140℃)。
S.4-胺基-1-芐氧甲基-6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑向10g(26.6mmol)1-芐氧甲基-6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑及1g活性炭于150ml甲醇中的懸浮液中添加5.2g(31.9mmol)氯化鐵(III)及6.5ml水合肼(95％)?；亓?小時后，另外添加3ml水合肼(95％)。6小時后，將熱的反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并以熱甲醇洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液，留下黃色固體，通過使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的硅膠柱層析將固體純化。從異丙醚中結(jié)晶，得到6.68g(73％)呈淡黃色固體的標題化合物(熔點142℃)。
T.4-胺基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向19g(70mmol)6-溴-1，2-二甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于250ml甲醇中的溶液中添加13.7g(84mmol)氯化鐵(III)及6g活性炭。將反應(yīng)混合物加熱到80℃并緩慢添加17ml水合肼(95％)?；亓?小時后，將熱的反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并以甲醇及二氯甲烷洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液以留下懸浮液，用正庚烷對其進行處理。收集沉淀物，以正庚烷洗滌并干燥，生成13.3g(79％)固體標題化合物(熔點206-209℃)。
U.6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向12g(50mmol)4-胺基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及8.8g(52mmol)2-乙基-6-甲基-芐基氯于220ml丙酮中的懸浮液中添加5.5g(52mmol)碳酸鈉及1.5g(10mmol)碘化鈉。在45℃下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物倒入400ml水中并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)的硅膠柱層析并以正庚烷結(jié)晶將殘余物純化，得到15.6g(84％)呈無色固體的標題化合物(熔點145-147℃)。
V.6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.97g(4mmol)4-胺基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及0.66g(4.2mmol)2，6-二甲基-芐基氯于25ml乙腈中的懸浮液中添加0.56g(4mmol)碳酸鉀及70mg(0.4mmol)碘化鉀。在65℃下攪拌1小時后，添加2ml的1N氨水并蒸發(fā)反應(yīng)混合物。使殘余物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(1∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.93g(64％)呈無色固體的標題化合物(熔點185℃)。
W.1-芐氧甲基-6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑向6.5(18.8mmol)4-胺基-1-芐氧甲基-6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑及3.32g(19.7mmol)2-乙基-6-甲基-芐基氯于120ml乙腈中的懸浮液中添加3.0g(28.2mmol)碳酸鈉及0.56g(3.75mmol)碘化鈉?；亓?小時后，將反應(yīng)混合物倒入300ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(2∶3)的硅膠柱層并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到6.88g(77％)呈無色固體的標題化合物(熔點117-119℃)。
X.6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑向2.0g(8.9mmol)4-胺基-6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑及1.6g(9.5mmol)2-乙基-6-甲基-芐基氯于40ml乙腈中的懸浮液中添加1.4g(13.1mmol)碳酸鈉及0.3g(2mmol)碘化鈉。在70℃下經(jīng)歷1小時后，混合物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化，得到2.0g(63％)呈無色固體的標題化合物(熔點132-134℃)。
Y.6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H苯并咪唑向6.8g(25.2mmol)4-胺基-6-溴-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑及4.46g(26.4mmol)于2-乙基-6-甲基-芐基氯于70ml乙腈中的懸浮液中添加7.0g(50.3mmol)碳酸鉀及催化量的碘化鉀。在70℃下經(jīng)歷5小時后，將反應(yīng)混合物倒入200ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(1∶1)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到5.46g(54％)呈無色固體的標題化合物(熔點110-112℃)。
Z.6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑向2.5g(9.25mmol)4-胺基-6-溴-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑及1.52g(9.72mmol)2，6-二甲基-芐基氯于50ml乙腈中的懸浮液中添加2.56g(18.5mmol)碳酸鉀及催化量的碘化鉀。在70℃下經(jīng)歷3小時后，將反應(yīng)混合物倒入150ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶1)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.84g(23％)呈無色固體的標題化合物(熔點143-145℃)。
AA.4-胺基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向3g(12.5mmol)4-胺基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于100ml二甲胺(2M于四氫呋喃中)中的懸浮液中添加280mg(1.25mmol)乙酸鈀(II)及2g(7.5mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，倒入200ml水及100ml飽和氯化銨水溶液中，并以二氯甲烷萃取。分離有機層，以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.7g(24％)呈無色固體的標題化合物(熔點230-234℃)。
BB.環(huán)丙烷甲酸(2-芐氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-酰胺將20.0g(61.9mmol)2-芐氧基-4-溴-6-硝基-苯胺及11.2ml(123.4mmol)環(huán)丙烷羰基氯于130ml二噁烷中的懸浮液加熱到100℃。5小時后，將燒瓶浸入冰浴中，收集沉淀物，以甲苯洗滌并真空干燥，得到21.2g(87％)呈黃色固體的標題化合物(熔點191℃)。
CC.環(huán)丙烷甲酸(2-胺基-6-芐氧基-4-溴-苯基)-酰胺將11.0g(28.1mmol)環(huán)丙烷甲酸(2-芐氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-酰胺、3.0g(18.5mmol)氯化鐵(III)及7.4g活性炭于140ml甲醇中的懸浮液加熱到回流。向反應(yīng)混合物中添加14.7ml水合肼(95％)以維持緩和回流。反應(yīng)完成后(1小時)，待混合物冷卻并經(jīng)硅藻土過濾。以熱甲醇/丙酮徹底洗滌濾餅，并將濾液蒸發(fā)到干。從乙酸乙酯中結(jié)晶出殘余物，得到7.5g(73％)呈無色固體的標題化合物(熔點207-208℃)。
DD.4-芐氧基-6-溴-2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.5g(20.8mmol)環(huán)丙烷甲酸(2-胺基-6-芐氧基-4-溴-苯基)-酰胺于80ml甲醇及13.3ml甲醛(37％)中的懸浮液以飽和甲醇性氯化氫酸化，得到澄清黃色溶液。按小份向溶液中添加0.75g(11.9mmol)氰基硼氫化鈉。反應(yīng)完成后(4小時)，將混合物倒入水中并以40％氫氧化鈉水溶液中和。收集沉淀物，以水洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥以得到5.3g無色固體。將固體懸浮于10ml磷酰氯中并將混合物加熱到90℃持續(xù)2小時。反應(yīng)完成后，以二氯甲烷稀釋混合物，并以6N氫氧化鉀水溶液及水中和。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯/二噁烷(10∶1)的硅膠柱層析并從乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到2.97g(40％)呈無色固體的標題化合物(熔點153-154℃)。
EE.2-環(huán)丙基-4-羥基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯將2.3g(6.6mmol)4-芐氧基-2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于23ml甲醇中的懸浮液以0.27g 10％Pd/C(25℃，1巴H2)氫化5小時。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。從乙酸乙酯中結(jié)晶出殘余物，得到1.5g(88％)呈無色固體的標題化合物(熔點201-202℃)。
FF.4-胺基-N，N-二甲基-3，5-二硝基-苯磺酰胺將5.0g(27.3mmol)2，6-二硝基苯胺于40ml氯磺酸中的懸浮液加熱到100℃。2.5小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并小心地倒入1000ml碎冰中。以二氯甲烷萃取懸浮液。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)到干。將殘余物溶于100ml四氫呋喃中，并緩慢添加25ml二甲胺于25ml四氫呋喃中的溶液。20分鐘后，蒸發(fā)懸浮液并使殘余物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙醇中結(jié)晶將殘余物純化，得到6.7g(85％)呈橙色固體的標題化合物(熔點169-170℃)。
GG.3，4-二胺基-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺在0℃下以硫化氫使50ml2N氨水飽和。以50ml乙醇稀釋溶液并添加5.58g(19.2mmol)4-胺基-N，N-二甲基-3，5-二硝基-苯磺酰胺。在60℃下經(jīng)歷40分鐘后，將混合物以水稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。以沸騰的二氯甲烷及甲醇洗滌濾餅幾次。蒸發(fā)經(jīng)組合的萃取物并將殘余物從乙醇/乙醚中再結(jié)晶，得到1.18g(24％)呈紅色固體的標題化合物(熔點211-213℃)。
HH.2-甲基-7-硝基-3H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺將1.0g(3.84mmol)3，4-二胺基-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺于20ml乙醇及5ml5N鹽酸中的懸浮液加熱到80℃。經(jīng)1小時向反應(yīng)混合物中按兩份添加1.6ml(15.4mmol)2，4-戊二酮。待溶液冷卻并以6N氫氧化鈉水溶液中和。收集沉淀物，以水洗滌并經(jīng)五氧化二磷真空干燥，得到0.99g(90％)米黃色固體(熔點254-255℃)。
II.2，3-二甲基-7-硝基-3H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺將1.87g(6.6mmol)))))2-甲基-7-硝基-3H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺、1.82g(13.2mmol)碳酸鉀及0.71ml(11.5mmol)))))碘甲烷于50ml丙酮中的懸浮液在周圍溫度下攪拌3小時。使混合物在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)到干。使殘余物從沸騰的乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到1.5g(76％)呈米黃色固體的標題化合物(熔點194-196℃)。
JJ.7-胺基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺將1.2g(4.0mmol)2，3-二甲基-7-硝基-3H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺于15ml甲醇及5ml乙酸中的懸浮液加熱到60℃，并添加1.1g(20mmol)鐵屑。1.5小時后，濾出固體并以沸騰的二氯甲烷萃取幾次。蒸發(fā)經(jīng)組合的萃取物并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶出殘余物，得到0.99g(92％)呈米黃色固體的標題化合物(熔點255-258℃)。
KK.N-(4-溴-2，6-二硝基-苯基)-乙酰胺將5.0g(19.1mmol)4-溴-2，6-二硝基苯胺于50ml乙酸酐及1ml甲磺酸中的懸浮液在30℃下攪拌3小時。收集沉淀物，以乙醚洗滌并干燥，得到4.8g(83％)呈無色固體的標題化合物(熔點238-239℃)。LL.4- -6-溴-1-羥基-2-甲基-1H-苯并咪唑在60℃下經(jīng)1.5個小時向2.0g(6.6mmol)N-(4-溴-2，6-二硝基-苯基)-乙酰胺及0.4g炭載釕(5％)于80ml乙醇中的懸浮液中添加1.2ml(24.7mmol)水合肼(95％)。濾出催化劑并將濾液蒸發(fā)到干態(tài)。以沸騰的乙酸乙酯萃取殘余物，留下1.23g(77％)呈淡灰色固體的標題化合物(熔點257-258℃)。
MM.N-[5-溴-2-(2-氯-乙酰胺基)-3-硝基-苯基]-2-氯-乙酰胺向46.4g(200mmol)4-溴-2，6-二硝基苯胺于500mlN，N-二甲基甲酰胺及20ml吡啶中的溶液中緩慢添加80ml(1000mmol)氯乙酰氯。3小時后，將反應(yīng)混合物倒入600ml冰水中，并以6N氫氧化鈉水溶液中和所得懸浮液。收集沉淀物，以水洗滌并真空干燥，得到74.1g(96％)呈米黃色固體的標題化合物(熔點172-173℃)。
NN.6-溴-2-氯甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑?qū)?.0g(2.59mmol)N-[5-溴-2(2-氯-乙酰胺基)-3-硝基-苯基]-2-氯-乙酰胺于25ml4N鹽酸及20ml乙醇中的懸浮液加熱到回流。4小時后，將反應(yīng)混合物倒入75ml水中，并以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。收集沉淀物，以水洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥，得到0.65g(86％)呈橙色固體的標題化合物(熔點148-150℃)。
OO.6-溴-2-氯甲基-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑向39.3g(135.3mmol)6-溴-2-氯甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于500ml丙酮中的溶液中添加26.0g(206.1mmol)硫酸二甲酯及50.0g(362mmol)碳酸鉀。在室溫下攪拌1.25小時后，將反應(yīng)混合物倒入1000ml水中。收集沉淀物，以水洗滌并從甲醇中再結(jié)晶，得到32.5g(63％)呈米黃色固體的標題化合物(熔點154-155℃)。
PP.2-乙酰氧甲基-6-溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑向30.0g(98.5mmol)6-溴-2-氯甲基-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于200ml丙酮中的溶液中添加16.4g(98.5mmol)碘化鉀。將所得懸浮液在周圍溫度下攪拌1小時，并添加14.5g(147.8mmol)乙酸鉀。在40℃下經(jīng)歷2小時后，將反應(yīng)混合物倒入500ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)到干態(tài)。使殘余物從沸騰乙醇中再結(jié)晶，得到23.9g(74％)呈橙色固體的標題化合物(熔點143-145℃)。
QQ.2-乙酰氧甲基-4-胺基-6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑向10.0g(30.5mmol)2-乙酰氧甲基-6-溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于40ml乙酸中的懸浮液中添加6.8g(122mmol)鐵屑，并將反應(yīng)混合物加熱到60℃。4小時后，另外添加1.0g(18mmol)鐵屑并繼續(xù)加熱1.25小時。收集沉淀物，溶于二氯甲烷中并以水萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)到干。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(7∶3)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到4.6g(51％)呈米黃色固體的標題化合物(熔點104-106℃)。
RR.4-胺基-6-溴-2-羥甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.5g(22.9mmol)2-乙酰氧甲基-6-溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于180ml甲醇中的懸浮液以雷尼鎳(25℃，1巴H2)氫化2.5小時。濾出催化劑并使濾液在水與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。從乙醇/異丙醚中結(jié)晶出殘余物，得到1.32g(22％)固體標題化合物(熔點216-218℃)。
SS.2，6-二溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑向1.0g(3.9mmol)6-溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于25ml二氯乙烷中的溶液中添加5g硅膠及0.94g(5.3mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。在85℃下經(jīng)歷2.5小時后，待混合物冷卻并過濾。以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取濾液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(1∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.745g(57％)呈黃色固體的標題化合物(熔點235-236℃)。
TT.6-溴-2-(N，N-二甲基胺基)-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑向3.0g(11.7mmol)6-溴-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于75ml二氯乙烷中的溶液中添加25g硅膠及2.5g(14.1mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。在85℃下經(jīng)歷3小時后，待混合物冷卻并過濾。蒸發(fā)濾液并將殘余物溶于100ml四氫呋喃中。緩慢添加10ml二甲胺于20ml四氫呋喃中的溶液，并攪拌溶液4小時。將混合物蒸發(fā)到1/4體積并在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯中結(jié)晶將殘余物純化，得到1.6g(46％)呈橙色固體的標題化合物(熔點206-207℃)。
UU.4-胺基-6-溴-2-(N，N-二甲基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑在65℃下向1.0g(3.3mmol)6-溴-2-(N，N-二甲基胺基)-1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑于25ml甲醇及8ml乙酸中的懸浮液中添加0.85g(15.2mmol)鐵粉。2小時后，濾出固體并以二氯甲烷洗滌。以水萃取濾液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析并從乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.2g(22％)呈無色固體的標題化合物(熔點137℃)。
VV.6-溴-1，2-二甲基-4-(2-甲基-芐基胺基)-1H-苯并咪唑向0.9ml(6.4mmol)2-甲基-芐基氯于20ml丙酮中的溶液中添加1.1g(6.6mmol)碘化鈉，并將混合物于室溫下攪拌1.5小時。濾出固體并將1.5g(4.4mmol)4-胺基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及1.3g(9.4mmol)碳酸鉀添加到濾液中。回流3小時后，使混合物在水與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到1.28g(61％)呈無色固體的標題化合物(熔點128-129℃)。
WW.6-溴-4-(2，4-二甲基-呋喃-3-基-甲基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑在室溫下向1.95g(4.6mmol)Dess-Martin-高碘烷基于10ml二氯甲烷及0.5ml吡啶中的懸浮液中逐滴添加0.5g(4.0mmol)(2，4-二甲基-呋喃-3-基)-甲醇于5ml二氯甲烷中的溶液。30分鐘后，添加水及1ml飽和亞硫酸鈉水溶液，并以二氯甲烷萃取混合物。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)后使用乙酸乙酯∶輕石油醚(9∶1)通過硅膠過濾殘余物，留下無色油狀物。將粗產(chǎn)物溶于10ml甲醇及0.5ml乙酸中。在添加0.48g(2mmol)4-胺基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑后，經(jīng)2.5小時按三份添加0.3g(4.8mmol)氰基硼氫化鈉。2小時后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液并以二氯甲烷萃取混合物。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.45g(65％)呈無色固體的標題化合物(熔點207-208℃)。
XX.6-溴-4-(2-羥甲基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑在-78℃下向0.8g(5.4mmol)7-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮于15ml無水甲苯中的溶液中緩慢添加4.3ml(6.5mmol)二異丁基氫化鋁(1.5M于甲苯中)。1小時后，以1ml甲醇中止反應(yīng)混合物并溫到室溫。使混合物在飽和酒石酸鈉鉀水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將如此獲得的油狀物溶于20ml甲醇及1ml乙酸中。在添加過量的氰基硼氫化鈉后，于45℃下攪拌混合物4小時。使混合物在水與二氯甲烷之間分溶，以6N氫氧化鈉水溶液中和。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.35g(24％)呈無色固體的標題化合物(熔點215-216℃)。
YY.6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-羥甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.25g(4.88mmol)4-胺基-6-溴-2-羥甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑、0.86g(5.12mmol)2-乙基-6-甲基-芐基氯、1.35g(9.76mmol)碳酸鉀及催化量的碘化鉀于15ml乙腈中的懸浮液加熱到70℃。6小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.54g(29％)呈無色固體的標題化合物(熔點206-208℃)。
ZZ.6-溴-2-(N，N-二甲基胺基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑向0.46g(1.7mmol)4-胺基-6-溴-2-(N，N-二甲基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑及0.3g(2.2mmol)2，6-二甲基-苯甲醛于10ml二氯甲烷及2.5ml乙酸中的溶液中添加0.6g(2.8mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。在周圍溫度下經(jīng)歷1小時后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液并持續(xù)攪拌30分鐘。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.46g(70％)呈無色固體的標題化合物(熔點157-158℃)。
AAA.1-芐氧甲基-6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑向7.6g(22mmol)4-胺基-1-芐氧甲基-6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑及3.56g(23.0mmol)2，6-二甲基-芐基氯于140ml乙腈中的懸浮液中添加3.5g(32.7mmol)碳酸鈉及0.66g(4.4mmol)碘化鈉。回流3.5小時后，使反應(yīng)混合物在水與二氯甲烷中分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(2∶3)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到6.8g(64％)呈無色固體的標題化合物(熔點147-148℃)。
II.式1的終產(chǎn)物1. 4-(2-乙基-6-甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯向2.0g(9.1mmol)4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯及1.7g(10.1mmol)2-乙基-6-甲基-芐基氯于56mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中緩慢添加0.7g(17.5mmol)氫化鈉(礦物油中的60％分散液)。1小時后，另外添加0.3g(1.8mmol)2-乙基-6-甲基-芐基氯并攪拌混合物4小時。將混合物小心地以飽和氯化銨水溶液水解，并在水與二氯甲烷之間分溶。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從水/丙酮中結(jié)晶將殘余物純化，得到2.7g(84％)固體標題化合物(熔點157℃)。
2. 4-(2-乙基-6-甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向2.6g(7.4mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯于75ml二噁烷中的懸浮液中添加15ml2N氫氧化鈉水溶液。在80℃下經(jīng)歷3小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝7。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，并通過使用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。蒸發(fā)溶劑以留下固體，使固體從乙醚中結(jié)晶出，得到2.67g(定量)標題化合物(含硅膠的粗產(chǎn)物)，其不接受純化而直接用于下一步驟。
3. 4-(2，6-二甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯經(jīng)2小時向3.6g(16.4mmol)4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯及2.8g(18.1mmol)2，6-二甲基-芐基氯于100mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中緩慢添加1.3g(32.5mmol)氫化鈉(礦物油中的60％分散液)。反應(yīng)完成后，將混合物小心地以飽和氯化銨水溶液水解并以500ml水稀釋。收集沉淀物，以水徹底洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥，得到4.04g(73％)標題化合物(熔點165-169℃)。
4. 4-(2，6-二甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向3.5g(10.3mmol)4-(2，6-二甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯于100ml二噁烷中的懸浮液中添加20ml2N氫氧化鈉水溶液。在80℃經(jīng)歷2小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝7。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(4∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，使固體從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶出，得到2.33g(70％)標題化合物(熔點285-286℃)。
5. 4-芐氧基-6-羥甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.7g(18.4mmol)氫化鋁鋰于40ml四氫呋喃中的懸浮液中緩慢添加3g(9.7mmol)4-芐氧基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯于10ml四氫呋喃中的溶液。添加完成后，以0.13ml水、0.25ml6N氫氧化鉀水溶液及0.13ml水小心地水解反應(yīng)混合物。添加無水硫酸鎂并攪拌1小時。經(jīng)硅藻土過濾懸浮液后，蒸發(fā)濾液并從丙酮中結(jié)晶出殘余物，得到1.99g(74％)呈無色固體的標題化合物(熔點213-214℃)。
6. 4-芐氧基-6-甲氧甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向1.5g(5.3mmol)4-芐氧基-6-羥甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于12mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中緩慢添加0.4g(10mmol)氫化鈉(礦物油中的60％分散液)，并將混合物溫到50℃。1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到-10℃并經(jīng)30分鐘添加0.4ml(6.4mmol)碘甲烷。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后以飽和氯化銨水溶液小心地水解。使混合物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從輕石油醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到1.25g(80％)固體標題化合物(熔點113℃)。
7. 4-芐氧基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向3.0g(9.1mmol)4-芐氧基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于100ml二甲胺(3.2M于四氫呋喃中)中的溶液中添加0.3g(1.3mmol)乙酸鈀(II)及1.4g(5.3mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)并將殘余物溶于二氯甲烷中。將有機層以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析將殘余物純化，得到2.3g(78％)呈無色固體的標題化合物(熔點159-160℃)。
8. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.35g(1.5mmol)6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及0.32g(3mmol)碳酸鈉于5ml丙酮中的懸浮液中添加0.5g(3mmol)2-乙基-6-甲基-芐基氯，并將混合物在周圍溫度下攪拌20小時。使混合物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析將殘余物純化，得到0.38g(68％)呈無色固體的標題化合物(熔點161-162℃)。
9. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向1.0g(3.08mmol)4-(2，6-二甲基-芐氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于40ml二氯甲烷及10ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.7g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。1小時后，在周圍溫度下添加3.7ml(18.5mmol)二甲胺(5M于四氫呋喃中)。30分鐘后，使反應(yīng)混合物在2N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化以生成油狀物，使油狀物從乙酸乙酯/輕石油醚中結(jié)晶出，得到1.0g(91％)呈黃色固體的標題化合物(熔點180℃)。
10. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽向0.5g(2.1mmol)6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及1.1g(8.3mmol)1，2-環(huán)氧茚滿于5.3ml甲醇及1.3ml水中的懸浮液中添加0.6ml三乙胺，并將混合物加熱到70℃持續(xù)30分鐘。使冷卻的溶液在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化以生成油狀物，使油狀物溶于丙酮中，并以0.27g(2.1mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。收集沉淀物，并以丙酮洗滌，得到0.64g(65％)呈無色固體的標題化合物(熔點144-145℃)。
11. 4-[(1S，2S)-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基]-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽向0.5g(2.1mmol)6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及0.75g(5.7mmol)(1R，2S)-環(huán)氧茚滿于5ml乙醇及1.25ml水中的懸浮液中添加0.6ml三乙胺，并將混合物加熱到60℃持續(xù)48小時。使冷卻的溶液在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化以生成油狀物，使油狀物溶于丙酮中，并以0.12g(1mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。收集沉淀物，并以丙酮洗滌，得到0.14g(14％)呈無色固體的標題化合物(熔點126-127℃，92％ee)。
12. 4-(反-2，3-二氫-2-甲氧基-1-茚氧基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽在0℃下向0.57g(1.56mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中緩慢添加0.15g(2.3mmol)氫化鈉(礦物油中的60％分散液)。5分鐘后，添加0.13ml(2mmol)碘甲烷并在周圍溫度下持續(xù)攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物小心地以1ml1N氨水水解并在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化以生成油狀物，使油狀物溶于丙酮中，并以0.19g(1.6mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。收集沉淀物，并以丙酮及乙醚洗滌，得到0.51g(70％)呈無色固體的標題化合物(熔點126-127℃)。
13. 4-[反-2，3-二氫-2-(甲氧甲基羰氧基)-1-茚氧基]-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.2ml(1.9mmol)甲氧基乙酸于4ml四氫呋喃中的溶液中添加0.3g(1.9mmol)N，N’-羰基二咪唑。15分鐘后，添加0.4g(1.1mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及0.3ml(2mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，并持續(xù)攪拌1小時，使混合物在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.5∶0.5)的硅膠柱層析并從2-丙醇/乙醚/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.47g(97％)固體標題化合物(熔點140℃)。
14. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-6-甲氧甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽向0.8g(3.9mmol)4-羥基-6-甲氧甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及1.03g(7.8mmol)1，2-環(huán)氧茚滿于9.5ml甲醇及2.5ml水中的懸浮液中添加1.08ml三乙胺，并將混合物加熱到50℃持續(xù)4小時。使冷卻的溶液在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化以生成油狀物，使油狀物溶于丙酮中，并以0.51g(4mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。收集沉淀物，并以丙酮洗滌，得到0.72g(42％)呈無色固體的標題化合物(純度93％)。
15. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯向5.0g(21.4mmol)4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯及5.65g(42.8mmol)1，2-環(huán)氧茚滿于48ml乙醇及12ml水中的懸浮液中添加6ml三乙胺，并將混合物加熱到60℃持續(xù)4小時。使冷卻的溶液在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙醇/乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到5.66g(72％)標題化合物，其不接受純化而直接用于下一步驟中。
16. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向5.6g(15.3mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于50ml二噁烷中的懸浮液中添加10ml2N氫氧化鈉水溶液。在80℃下經(jīng)歷2.5小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝6。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(4∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，使固體從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶出，生成5.3g(定量)標題化合物(熔點306℃)。
17. 4-(反-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯向1.17g(5.0mmol)4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯及2.47g(10mmol)2-溴-5-氯-2，3-二氫-1H-茚-1-酚于20ml乙醇及5ml水中的懸浮液中添加4.14g(30mmol)碳酸鉀，并將混合物加熱到50℃。2小時后，另外添加1g(4mmol)2-溴-5-氯-2，3-二氫-1H-茚-1-酚及2g(14.5mmol)碳酸鉀，并持續(xù)攪拌5小時。使冷卻的溶液在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)的硅膠柱層析將殘余物純化，得到0.52g(26％)標題化合物，其不接受純化而直接用于下一步驟中。
18. 4-(反-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向0.51g(1.27mmol)4-(反-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于13ml二噁烷中的懸浮液中添加2.5ml2N氫氧化鈉水溶液。在80℃下經(jīng)歷4小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝6。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(4∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，使固體從正庚烷中結(jié)晶出，生成0.63g標題化合物(含硅膠)，其不接受純化而直接用于下一步驟中。
19. 4-(反-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽向0.63g(1.27mmol，含硅膠)4-(反-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于14ml二氯甲烷及7mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.6g(1.9mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。30分鐘后，在周圍溫度下添加1.5ml(7.5mmol)二甲胺(5M于四氫呋喃中)。30分鐘后，使反應(yīng)混合物在2N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。蒸發(fā)產(chǎn)物部分并將殘余物溶于丙酮中，并以0.27g(2.1mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。冷卻后，收集沉淀物并以丙酮洗滌，得到0.42g呈無色固體的標題化合物(熔點158-159℃)。
20. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-4，7-二甲基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯向1.17g(5.0mmol)4-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯及2.41g(10mmol)2-溴-2，3-二氫-4，7-二甲基-1H-茚-1-酚于20ml乙醇及5ml水中的懸浮液中添加4.14g(30mmol)碳酸鉀，并將混合物加熱到50℃。1小時后，另外添加2.41g(10mmol)2-溴-2，3-二氫-4，7-二甲基-1H-茚-1-酚及1.4g(10mmol)碳酸鉀，并持續(xù)攪拌1小時。使冷卻的溶液在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.85g(43％)呈無色固體的標題化合物(熔點184℃)。
21. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-4，7-二甲基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向0.8g(2mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-4，7-二甲基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于20ml二噁烷中的懸浮液中添加4ml2N氫氧化鈉水溶液。在80℃下經(jīng)歷4小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加10％鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝6。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(4∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑，留下0.8g固體標題化合物(含硅膠)，其不接受純化而直接用于下一步驟中。
22. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-4，7-二甲基-1-茚氧基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.7g(1.8mmol，含硅膠)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-4，7-二甲基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml二氯甲烷及10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.8g(2.5mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。30分鐘后，在周圍溫度下添加2ml(10mmol)二甲胺(5M于四氫呋喃中)。20分鐘后，使反應(yīng)混合物在2N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶，得到0.72g呈無色固體的標題化合物(熔點134℃)。
23. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-6-[(1-吡咯烷基)羰基]-1H-苯并咪唑草酸鹽向1.0g(2.96mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml二氯甲烷及10ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的懸浮液中添加1.45g(4.5mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。15分鐘后，在周圍溫度下添加0.49ml(6mmol)吡咯烷。2小時后，使反應(yīng)混合物在飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。將如此獲得的油狀物溶于丙酮中，并以0.38g(3mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。收集沉淀物并以丙酮及乙醚洗滌，得到1.06g(74％)呈無色固體的標題化合物(熔點124℃)。
24. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-6-[N-(2-甲氧乙基)-N-甲基-胺基羰基]]]]]]-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽向1.0g(2.96mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml二氯甲烷及10ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的懸浮液中添加1.45g(4.5mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。15分鐘后，在周圍溫度下添加0.54g(6mmol)N-(2-甲氧乙基)-N-甲基-胺。1小時后，使反應(yīng)混合物在飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。蒸發(fā)產(chǎn)物部分，將殘余物溶于丙酮中并以0.19g(1.5mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。收集沉淀物，并以丙酮及乙醚洗滌，得到0.55g(38％)呈無色固體的標題化合物(熔點141℃)。
25. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-6-[(1-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑草酸鹽向1.3g(3.84mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于25ml二氯甲烷及10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.85g(5.76mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。15分鐘后，在周圍溫度下添加0.64ml(7.7mmol)哌啶。1小時后，使反應(yīng)混合物在飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。將如此獲得的油狀物溶于丙酮中，并以0.25g(2mmol)二水合草酸于丙酮中的溶液處理。收集沉淀物，并以丙酮及乙醚洗滌，得到0.95g(50％)呈無色固體的標題化合物(熔點115-116℃)。
26. 6-(環(huán)丙基胺基羰基)-4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向1.0g(2.96mmol)4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml二氯甲烷及10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.45g(4.5mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。1小時后，在周圍溫度下添加0.45ml(6.5mmol)環(huán)丙胺。1小時后，使反應(yīng)混合物在2N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/甲醇/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.78g(70％)呈無色固體的標題化合物(熔點148-149℃)。
27. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯將1.0g(2.7mmol)6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑溶于15ml乙醇及2.5ml三乙胺中并轉(zhuǎn)移到高壓釜中。添加0.1g(0.45mmol)乙酸鈀(II)及0.33g(1.25mmol)三苯基膦后，將反應(yīng)混合物羰化(5巴一氧化碳壓力，100℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，過濾并蒸發(fā)以留下橙色油狀物，將其溶于乙酸乙酯并以水萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/輕石油醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.8g(81％)呈無色固體的標題化合物(熔點171-173℃)。
28. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯將8.8g(24.6mmol)6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑溶于130ml乙醇及21.3ml三乙胺中并轉(zhuǎn)移到高壓釜中。添加0.8g(3.6mmol)乙酸鈀(II)及3.2g(12.2mmol)三苯基膦后，將反應(yīng)混合物羰化(10巴一氧化碳壓力，100℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，過濾并蒸發(fā)以留下橙色油狀物，將其溶于二氯甲烷中并以水萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(1∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯中結(jié)晶將殘余物純化，得到6.18g(72％)呈無色固體的標題化合物(熔點190℃)。
29. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯將3.4g(8.45mmol)6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑溶于80ml乙醇及10ml三乙胺中并轉(zhuǎn)移到高壓釜中。添加0.28g(1.3mmol)乙酸鈀(II)及1.1g(4.2mmol)三苯基膦后，將反應(yīng)混合物羰化(6巴一氧化碳壓力，100℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，倒入250ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(3∶7)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到2.2g(66％)呈無色固體的標題化合物(熔點106-107℃)。
30. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯將2.5g(6.43mmol)6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑溶于60ml乙醇及7ml三乙胺中并轉(zhuǎn)移到高壓釜中。添加0.22g(0.96mmol)乙酸鈀(II)及0.84g(3.2mmol)三苯基膦后，將反應(yīng)混合物羰化(6巴一氧化碳壓力，110℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，倒入250ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(1∶1)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到1.84g(81％)呈黃色固體的標題化合物(熔點134-135℃)。
31. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向5.0g(13.7mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于80ml二噁烷中的懸浮液中添加50ml2N氫氧化鈉水溶液。在100℃下經(jīng)歷2小時后，待反應(yīng)混合物冷卻，倒入50ml飽和氯化銨水溶液中并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝6。收集濃稠沉淀物，以水洗滌并從乙醇中再結(jié)晶，生成3.7g(81％)呈無色固體的標題化合物(熔點312-314℃)。
32. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1h-苯并咪唑-6-羧酸向5.0g(14.2mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1h-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于50ml二噁烷中的懸浮液中添加20ml2N氫氧化鈉水溶液。在100℃下經(jīng)歷16小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝7。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(13∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，使固體從丙酮中結(jié)晶出，得到4.15g(90％)標題化合物(熔點315-318℃)。
33. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向1.6g(4.04mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于30ml二噁烷中的懸浮液中添加16ml2N氫氧化鈉水溶液。在100℃下經(jīng)歷2小時后，待反應(yīng)混合物冷卻，倒入30ml水中并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝6。收集沉淀物，以水及乙醇洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥，生成1.06g(71％)呈無色固體的標題化合物(熔點275-278℃)。
34. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向1.3g(3.4mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于25ml二噁烷中的懸浮液中添加13ml2N氫氧化鈉水溶液。在100℃下經(jīng)歷3小時后，待反應(yīng)混合物冷卻，倒入75ml水中并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝6。收集沉淀物，以水、乙醇及異丙醚洗滌，生成0.96g(80％)呈無色固體的標題化合物(熔點269-272℃)。
35. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-6-(2-羥乙基-胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.0g(2.74mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1h-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于10ml2-胺基乙醇中的懸浮液加熱到110℃持續(xù)30小時。待反應(yīng)混合物冷卻，以飽和氯化銨水溶液稀釋并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.72g(69％)呈無色固體的標題化合物(熔點200-201℃)。
36. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-6-(2-羥乙基-胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.0g(2.85mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于15ml2-胺基乙醇中的懸浮液加熱到100℃持續(xù)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，以水稀釋并以二氯甲烷/甲醇萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/甲醇及活性炭中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.64g(61％)呈無色固體的標題化合物(熔點259-260℃)。
37. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-6-(2-羥乙基-胺基羰基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.4g(1.04mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于4ml2-胺基乙醇中的懸浮液加熱到140℃持續(xù)3小時。待反應(yīng)混合物冷卻，倒入15ml水及10ml飽和氯化銨水溶液中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.6∶0.4)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.38g(93％)呈無色固體的標題化合物(熔點186-187℃)。
38. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺向1.0g(2.96mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于10ml四氫呋喃及5mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.54g(3.26mmol)N，N’-羰基二咪唑。1小時后，添加10ml飽和甲醇性氨并持續(xù)攪拌1小時。添加25ml飽和氯化銨水溶液及50ml水，并以二氯甲烷萃取混合物。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.8∶0.2)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.8g(80％)呈無色固體的標題化合物(熔點240-241℃)。
39. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺向1.2g(3.7mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于10ml四氫呋喃及5mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.7g(4.3mmol)N，N’-羰基二咪唑。1小時后，將氨氣鼓經(jīng)燒瓶1小時。然后使混合物在二氯甲烷與2N氫氧化鈉水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.4g(34％)呈無色固體的標題化合物(熔點272℃)。
40. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-6-(吡咯烷基羰基)-1H-苯并咪唑向1.0g(2.96mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于10ml四氫呋喃及3mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.54g(3.26mmol)N，N’-羰基二咪唑。2小時后，添加0.63g(3.26mmol)吡咯烷并持續(xù)攪拌。1小時后，添加20ml飽和氯化銨水溶液及50ml水，并以二氯甲烷萃取混合物。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.9∶0.1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.91g(79％)固體標題化合物(熔點126℃)。
41. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-6-(嗎啉基羰基)-1H-苯并咪唑向1.5g(4.44mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml四氫呋喃及5mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.48g(8.88mmol)N，N’-羰基二咪唑，并將混合物加熱到60℃。1小時后，添加1.94g(22.2mmol)嗎啉，并使反應(yīng)混合物回流1小時。然后將混合物倒入100ml水及20ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.9∶0.1)的硅膠柱層析并從異丙醚/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到1.6g(89％)呈無色固體的標題化合物(熔點229-231℃)。
42. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑向0.9g(2.44mmol)4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于10ml四氫呋喃及3mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.8g(4.9mmol)N，N’-羰基二咪唑。1小時后，添加5ml(5mmol)二甲胺(5M于四氫呋喃中)并持續(xù)攪拌4小時。將混合物倒入60ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.9∶0.1)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.88g(91％)呈無色固體的標題化合物(熔點154℃)。
43. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑向0.5g(1.4mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲氧甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于8ml四氫呋喃及3mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.46g(2.8mmol)N，N’-羰基二咪唑，并將混合物加熱到60℃持續(xù)5分鐘。在周圍溫度下經(jīng)歷1小時后，添加3ml(15mmol)二甲胺(5M于四氫呋喃中)，并持續(xù)攪拌1小時。將混合物倒入40ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.8∶0.2)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.49g(92％)呈無色固體的標題化合物(熔點156-157℃)。
44. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向9.5g(25.5mmol)6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于225ml二甲胺(3.2M于四氫呋喃中)中的溶液中添加0.85g(2.55mmol)乙酸鈀(II)及4g(15.3mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，倒入400ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)的硅膠柱層析并從沸騰乙酸乙酯中結(jié)晶將殘余物純化，得到5.8g(76％)呈無色固體的標題化合物(熔點152-153℃)。
45. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑鹽酸鹽向2.0g(5.6mmol)6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1-甲基-lH-苯并咪唑于30ml二甲胺(5M于四氫呋喃中)中的溶液中添加0.2g(0.9mmol)乙酸鈀(II)及0.7g(2.7mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，110℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，以水稀釋并以二氯甲烷萃取。分離有機層，以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過首先使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)且隨后使用乙酸乙酯的硅膠柱層析將殘余物純化。蒸發(fā)產(chǎn)物部分并以乙醚中的飽和氯化氫處理，得到0.3g(14％)呈無色固體的標題化合物(熔點183-184℃)。
46. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.86g(2.4mmol)6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于30ml二甲胺(5M于四氫呋喃中)中的溶液中添加80mg(0.36mmol)乙酸鈀(II)及250mg(0.96mmol)三苯基膦。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至高壓釜中并羰化(5.5巴一氧化碳壓力，110℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)并在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化，并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶，得到0.4g(48％)呈無色固體的標題化合物(熔點142-143℃)。
47. 6-(1-吖丁啶基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向1.1g(3.4mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml二氯甲烷及5mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.2g(3.74mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。1小時后，添加0.36g(3.74mmol)鹽酸吖丁啶于1.14g(11.2mmol)三乙胺中的溶液。45分鐘后，將混合物倒入120ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.6∶0.4)的硅膠柱層析將殘余物純化。從異丙醚中結(jié)晶，得到0.46g(37％)呈無色固體的標題化合物(熔點193-195℃)。
48. 1-芐氧甲基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽向6.5g(13.6mmol)1-芐氧甲基-6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑于44ml二甲胺(5M于四氫呋喃中)中的溶液中添加0.3g(1.36mmol)乙酸鈀(II)及2.1g(8.1mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，100℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，倒入200ml水中并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(1∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化，生成3.1g黃色油狀物，將其溶于20ml乙腈中并以0.8g(6.4mmol)二水合草酸于5ml乙腈中的溶液處理。收集沉淀物并以乙醚洗滌，得到1.34g(18％)固體標題化合物(熔點168-169℃)。
49. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑使0.7g(1.25mmol)1-芐氧甲基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑草酸鹽在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。分離有機層并蒸發(fā)。將殘余物溶于15ml甲醇中并以0.3g10％Pd/C(70℃，1巴H2)氫化2小時。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。通過首先使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)且隨后使用乙酸乙酯∶三乙胺(9∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。從異丙醚中結(jié)晶，得到0.1g(23％)固體標題化合物(熔點228-230℃)。
50. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-甲氧羰基胺基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.38g(1.63mmol)4-胺基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及0.37g(1.71mmol)2-甲氧羰基胺基-6-甲基-芐基氯于20ml丙酮中的懸浮液中添加0.35g(3.26mmol)碳酸鈉及25mg(0.16mmol)碘化鈉。在周圍溫度下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物倒入80ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.8∶0.2)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.37g(55％)呈無色固體的標題化合物(熔點193-195℃)。
51. 4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚基胺基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.6g(2.6mmol)4-胺基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及1g(7.7mmol)1，2-環(huán)氧茚滿于10ml二噁烷及2ml水中的懸浮液中添加一滴三乙胺，并將反應(yīng)混合物于100℃下攪拌6小時。待冷卻后，將混合物倒入100ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，以水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3∶1)的硅膠柱層析并從異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.72g(77％)呈無色固體的標題化合物(熔點219-221℃)。
52. 4-芐氧基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯向15.0g(45.3mmol)4-芐氧基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于200ml乙醇及50ml三乙胺中的溶液中添加1.53g(6.8mmol)乙酸鈀(II)及5.35g(20.4mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(10巴一氧化碳壓力，100℃)18小時。待反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)并將殘余物溶于二氯甲烷中。以水萃取有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/正庚烷及活性炭中結(jié)晶將殘余物純化，得到12.3g(84％)呈無色固體的標題化合物(熔點152℃)。
53. 4-芐氧基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯向27.0g(81mmol)4-芐氧基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于340ml甲醇及90ml三乙胺中的溶液中添加2.7g(12mmol)乙酸鈀(II)及9.6g(37mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(10巴一氧化碳壓力，100℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中，以水萃取，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于熱乙酸乙酯中并以活性炭理。過濾后，蒸發(fā)濾液，留下深褐色固體，通過使用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)的硅膠柱層析將固體純化，得到15.6g(62％)呈灰色固體的標題化合物(熔點166℃)。
54. 6-(1-氮丙啶基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向1.0g(3.1mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml四氫呋喃及10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.9g(5.6mmol)N，N’-羰基二咪唑。在60℃下經(jīng)歷2小時后，將溶液冷卻到30℃并經(jīng)1.5小時按三份添加1.5ml(29mmol)氮丙啶。添加50ml水并以二氯甲烷萃取混合物。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.92g(86％)呈無色固體的標題化合物(熔點201-202℃)。
55. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-6-(N-甲基胺基羰基)-1H-苯并咪唑向1.0g(3.1mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml四氫呋喃及10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.9g(5.6mmol)N，N’-羰基二咪唑。在60℃下經(jīng)歷1.5小時后，待溶液冷卻到40℃并添加3.05ml(6.1mmol)甲胺(2M于四氫呋喃中)。30分鐘后，添加飽和氯化銨水溶液并以二氯甲烷萃取混合物。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯中結(jié)晶將殘余物純化，得到1.0g(96％)呈無色固體的標題化合物(熔點252-253℃)。
56. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-6-(N-2-羥乙基-N-甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向1.0g(3.1mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于45ml二氯甲烷及10ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.9g(5.9mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。1小時后，在周圍溫度下添加0.6ml(8.0mmol)2-(甲基胺基)乙醇。4小時后，使反應(yīng)混合物在6N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化。從丙酮/乙醚烷中結(jié)晶，得到0.77g(65％)呈無色固體的標題化合物(熔點177-178℃)。
57. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰肼向1.0g(3.1mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml四氫呋喃及10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.9g(5.6mmol)N，N’-羰基二咪唑。在60℃下經(jīng)歷1.5小時后，待溶液冷卻到40℃并添加0.3ml(9.4mmol)肼。1小時后，收集沉淀物并從2-丙醇中再結(jié)晶，得到0.88g(85％)呈無色固體的標題化合物(熔點277-278℃)。
58. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-6-羥甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑在0℃下于氮氣氛中向0.8g(21mmol)氫化鋁鋰于40ml無水四氫呋喃中的懸浮液中緩慢添加4.0g(11.4mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于20ml無水四氫呋喃中的溶液。2小時后，另外添加0.4g(10.5mmol)氫化鋁鋰并在室溫下持續(xù)攪拌1小時。以0.3ml水、0.6ml6N氫氧化鉀水溶液及0.3ml水小心地水解反應(yīng)混合物。添加無水硫酸鎂，經(jīng)硅藻土過濾懸浮液并以沸騰二氯甲烷洗滌。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，將其從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶，得到1.4g(40％)呈無色固體的標題化合物(熔點245-246℃)。
59. 2-環(huán)丙基-4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向1.5g(5.8mmol)2-環(huán)丙基-4-羥基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯及1.5g(11.5mmol)1，2-環(huán)氧茚滿于18ml乙醇及5ml水中的懸浮液中添加1.6ml三乙胺，并將混合物加熱到50℃持續(xù)4小時。使冷卻的溶液在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.8g固體，將其懸浮于20ml二噁烷及4ml2N氫氧化鈉水溶液中。在80℃下經(jīng)歷3小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝6。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，將其從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，生成0.68g(32％)標題化合物(熔點132-134℃)。
60.2-環(huán)丙基-4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑向0.67g(1.8mmol)2-環(huán)丙基-4-(反-2，3-二氫-2-羥基-1-茚氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于30ml二氯甲烷及7mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.0g(3.1mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)，并將混合物加熱到40℃。1小時后，在周圍溫度下添加2.3ml(11.4mmol)二甲胺(5M于四氫呋喃中)。30分鐘后，使反應(yīng)混合物在2N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化，得到0.63g(87％)無色泡沫狀物。
61. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-1，2-二甲基-4-(2-甲基-芐基胺基)-1H-苯并咪唑向1.2g(3.5mmol)6-溴-1，2-二甲基4-(2-甲基-芐基胺基)-1H-苯并咪唑于55ml二甲胺(5M于四氫呋喃中)中的溶液中添加0.24g(0.3mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(5巴一氧化碳壓力，100℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻并過濾。使濾液在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷∶甲醇(6∶3.9∶0.1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.37g(31％)呈無色固體的標題化合物(熔點158-159℃)。
62. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，4-二甲基-呋喃-3-基-甲基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.4g(1.15mmol)6-溴-4-(2，4-二甲基-呋喃-3-基-甲基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于20ml二甲胺(2M于四氫呋喃中)中的溶液中添加40mg(0.17mmol)乙酸鈀(II)及0.12g(0.46mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻并過濾。使濾液在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.1g(26％)呈無色固體的標題化合物(熔點163-164℃)。
63. 7-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺在室溫下攪拌0.5g(1.86mmol)7-胺基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺及0.3g(1.96mmol)2，6-二甲基-芐基氯的懸浮液，并添加0.08g(2.05mmol)氫化鈉(礦物油中的60％分散液)。將反應(yīng)混合物溫到45℃并經(jīng)1.5小時按兩份另外添加0.3g(1.96mmol)2，6-二甲基-芐基氯及0.13g(3.25mmol)氫化鈉。將混合物于40℃下攪拌16小時，待冷卻并在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(75∶25)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.35g(49％)呈無色固體的標題化合物(熔點237-238℃)。
64. 1-芐氧甲基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯向6.5g(14.2mmol)1-芐氧甲基-6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑于125ml乙醇及25ml三乙胺中的溶液中添加1.0g(1.36mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，100℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻并過濾。使濾液在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到5.3g(82％)呈無色固體的標題化合物(熔點155-156℃)。
65. 1-芐氧甲基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向5.0g(10.9mmol)1-芐氧甲基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于30ml二噁烷中的溶液中添加15ml2N氫氧化鈉水溶液。在90℃下經(jīng)歷2小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝7。添加50g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(13∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，將其從乙醚中結(jié)晶，生成4.36g標題化合物，其不接受純化而直接用于下一步驟中。
66. 1-芐氧甲基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑向3.0g(7mmol，粗產(chǎn)物)1-芐氧甲基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于30ml四氫呋喃及15mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加1.97g(12.2mmol)N，N’-羰基二咪唑。在60℃下經(jīng)歷2小時后，待溶液冷卻到40℃并添加5.0ml(25mmol)二甲胺(5M于四氫呋喃中)。30分鐘后，添加飽和氯化銨水溶液并以二氯甲烷萃取混合物。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(75∶25)的硅膠柱層析將殘余物純化，得到2.68g(84％)呈無色泡沫狀物的標題化合物(熔點55-56℃)。
67. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.4g(7.1mmol)1-芐氧甲基-6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑、4.5g(71mmol)甲酸銨及0.5g炭載鈀(10％)于50ml乙醇中的懸浮液加熱到回流。2小時后，將混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。使殘余物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到1.4g(59％)呈無色固體的標題化合物(熔點203℃)。
68. 1-芐氧甲基-6-(N-甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑向1.3g(3mmol，粗產(chǎn)物)1-芐氧甲基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于20ml四氫呋喃及10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加0.8g(4.9mmol)N，N’-羰基二咪唑。在60℃下經(jīng)歷2.5小時后，待溶液冷卻到40℃并添加5.0ml(10mmol)甲胺(2M于四氫呋喃中)。1小時后，添加飽和氯化銨水溶液并以二氯甲烷萃取混合物。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.91g(71％)呈無色固體的標題化合物(熔點215-216℃)。
69. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-6-(N-甲基胺基羰基)-2-甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.85g(1.92mmol)1-芐氧甲基-6-(N-甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-甲基-1H-苯并咪唑、2.5g(40mmol)甲酸銨及0.26g炭載鈀(10％)于45ml乙醇中的懸浮液加熱到回流。1.5小時后，將混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。使殘余物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.47g(76％)呈無色固體的標題化合物(熔點298℃)。
70. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-羥甲基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑向0.45g(1.2mmol)6-溴-4-(2-羥甲基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑于5ml二甲胺及15ml四氫呋喃中的溶液中添加0.125g(0.18mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻并過濾。使濾液在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.07g(15％)呈無色固體的標題化合物(熔點197-198℃)。
71. 6-氰基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.0g(16.8mmol)6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑、2.1g(17.9mmol)氰化鋅及1.94(1.68mmol)四(三苯基膦)鈀于50ml經(jīng)脫氣N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液加熱到100℃。40分鐘后，待反應(yīng)混合物冷卻，倒入300ml飽和氯化銨水溶液中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯中結(jié)晶將殘余物純化，得到4.56g呈無色固體的標題化合物，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。
72. 6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.5g(1.64mmol)6-氰基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及催化量的五硫化二磷于5ml乙二胺中的懸浮液加熱到120℃。1小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并在水與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.54g(90％)呈黃色固體的標題化合物(熔點273-274℃)。
73. 6-(4，5-二氫-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.25g(0.82mmol)6-氰基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及催化量的五硫化二磷于2.5ml N-甲基-乙二胺中的懸浮液加熱到120℃。1小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并在水與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)的硅膠柱層析并從乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.11g(37％)呈無色固體的標題化合物(熔點118-119℃)。
74. 6-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.5g(1.64mmol)6-氰基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑及0.54g(3.9mmol)氯化鋅于5ml乙醇胺中的懸浮液加熱到140℃。3.5小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并在飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.25g(42％)呈無色固體的標題化合物(熔點235℃)。
75. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-N-羥基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-甲脒將0.5g(1.64mmol)6-氰基-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑、0.67g(9.6mmol)鹽酸羥胺及1.04g(9.8mmol)碳酸鈉于10mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液加熱到110℃。7小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并在飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析并從丙酮中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.39g(71％)呈無色固體的標題化合物(熔點230℃)。
76. 6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-羥基-2-甲基-1H-苯并咪唑按小份向4.0g(16.5mmol)4-胺基-6-溴-1-羥基-2-甲基-1H-苯并咪唑及2.5g(18.6mmol)2，6-二甲基-苯甲醛于80ml甲醇中的懸浮液中添加3.1g(49.3mmol)氰基硼氫化鈉，并通過逐量添加甲醇性氯化氫使pH維持在pH＝3。3小時后，以飽和碳酸氫鈉水溶液水解反應(yīng)混合物并在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從丙酮中將殘余物純化，得到2.4g(40％)呈無色固體的標題化合物(熔點277℃)。
77. 6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑向0.36g(1.0mmol)6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-羥基-2-甲基-1H-苯并咪唑及0.3g(2.2mmol)碳酸鉀于3ml丙酮中的懸浮液中添加0.7ml(1.12mmol)碘甲烷(1.6M于丙酮中)。4小時后，使混合物在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙醚/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.2g(53％)呈無色固體的標題化合物(熔點171-172℃)。
78. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯向1.5g(4.0mmol)6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑于60ml乙醇及3.3ml三乙胺中的溶液中添加0.35g(0.5mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻并經(jīng)硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液并在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(1∶1)的硅膠柱層析將殘余物純化，得到0.44g(29％)呈無色固體的標題化合物(熔點165-166℃)。
79. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸向0.43g(1.17mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯于10ml二噁烷中的懸浮液中添加2ml2N氫氧化鈉水溶液。在80℃下經(jīng)歷8小時并在周圍溫度下攪拌隔夜后，待反應(yīng)混合物冷卻并通過添加2N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到pH＝7。添加25g硅膠后，將混合物蒸發(fā)到干，將殘余物置于柱上并以二氯甲烷∶甲醇(13∶1)洗提。蒸發(fā)溶劑以留下固體，使固體從丙酮中結(jié)晶出，生成0.3g(75％)呈無色固體的標題化合物(熔點248-249℃)。
80. 6-(N，N-二甲基胺基-羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑向0.28g(0.8mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸于15ml二氯甲烷及3.5mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液添加0.5g(1.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-四氟硼酸脲鎓(TBTU)。在40℃下經(jīng)歷1小時后，在周圍溫度下添加2.4ml(4.8mmol)二甲胺(2M于四氫呋喃中)。30分鐘后，使反應(yīng)混合物在2N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.24g(80％)呈無色固體的標題化合物(熔點128-129℃)。
81. 2-乙酰氧甲基-6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.0g(3.35mmol)2-乙酰氧甲基-4-胺基-6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑、0.54g(3.5mmol)2，6-二甲基-芐基氯、0.93g(6.7mmol)碳酸鉀及催化量的碘化鉀于15ml乙腈中的懸浮液加熱到70℃。4小時后，另外添加0.27g(1.75mmol)2，6-二甲基-芐基氯并持續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入50ml水中并以二氯甲烷萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯∶輕石油醚(7∶3)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.58g(42％)呈無色固體的標題化合物(熔點188-190℃)。
82. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-2-羥甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑向2.0g(4.8mmol)2-乙酰氧甲基-6-溴-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑于30ml二甲胺(2M于四氫呋喃中)的溶液中添加0.67g(0.95mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)25小時。待反應(yīng)混合物冷卻并過濾。使濾液在飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于20ml甲醇中并添加0.1g碳酸銫。將混合物回流30分鐘，冷卻并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.5g(26％)呈無色固體的標題化合物(熔點171-172℃)。
83. 6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-羥甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑向0.5g(1.28mmol)6-溴-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-2-羥甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑于10ml二甲胺(2M于四氫呋喃中)及20ml四氫呋喃中的溶液中添加0.03g(0.128mmol)乙酸鈀(II)及0.2g(0.77mmol)三苯基膦。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(6巴一氧化碳壓力，120℃)16小時。待反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中并以二氯甲烷萃取。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/異丙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.28g(58％)呈無色固體的標題化合物(熔點138-141℃)。
84. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-6-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.1g(0.3mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰肼懸浮于5ml原丙酸三乙酯中。在140℃下經(jīng)歷1小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過從正庚烷中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.08g(71％)呈黃色固體的標題化合物(熔點246-247℃)。
85. 4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑?qū)?.5g(1.48mmol)4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰肼懸浮于7ml原乙酸三乙酯中。在140℃下經(jīng)歷2小時后，待反應(yīng)混合物冷卻并在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的硅膠柱層析并從乙醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到0.2g(37％)呈無色固體的標題化合物(熔點256-257℃)。
86. 4-芐氧基-2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙酯向2.9g(8.1mmol)4-芐氧基-6-溴-2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑于100ml乙醇及7ml三乙胺中的溶液中添加0.6g(0.86mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜中并羰化(10巴一氧化碳壓力，100℃)18小時。待反應(yīng)混合物冷卻，過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中并以水萃取。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過使用甲苯∶二噁烷(10∶1)的硅膠柱層析并從乙酸乙酯/輕石油醚中結(jié)晶將殘余物純化，得到2.33g(83％)呈無色固體的標題化合物(熔點120℃)。
使用如以上實例中所述的類似反應(yīng)步驟以類似方式可獲得下列化合物a)6-(N，N-二甲基胺基羰基)-2-(N，N-二甲基胺基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑b)6-(N，N-二甲基胺基羰基)-2-(N，N-二甲基胺基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑商業(yè)用途式1及式2化合物及其鹽具有重要的藥理學特性，使其具有商業(yè)效用。特定言之，它們在溫血動物特別是人體內(nèi)產(chǎn)生顯著的胃酸分泌抑制作用和極好的胃腸保護作用。在本文中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的顯著特點在于其作用的選擇性高、作用的持續(xù)時間有利、具有很好的腸內(nèi)活性、無明顯副作用且具有很大的治療范圍。
“胃腸保護”在本文中應(yīng)理解為意指預(yù)防和治療胃腸疾病，尤其是胃腸炎癥和病變(例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多性或與藥物相關(guān)的機能性消化不良)，其可由(例如)微生物(例如幽門螺桿菌屬細菌(Helicobacter pylori))、細菌毒素、藥物(例如某些消炎藥和抗風濕藥)、化學品(例如乙醇)、胃酸或應(yīng)激狀態(tài)引起。
在其優(yōu)良的特性中，驚人地發(fā)現(xiàn)在測定抗?jié)儺a(chǎn)生及抗分泌特性的各種模型中，根據(jù)本發(fā)明的化合物明顯優(yōu)于從先前技術(shù)中已知的化合物。由于這些特性，因此式1及2化合物及其藥理學上可接受的鹽顯著適用于人和獸醫(yī)藥物中，且其特別適用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸失調(diào)癥。
因此，本發(fā)明的另一主題是根據(jù)本發(fā)明的用于治療和/或預(yù)防上述疾病的化合物。
本發(fā)明同樣包括根據(jù)本發(fā)明的化合物用于生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物的用途。
本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防上述疾病的用途。
本發(fā)明的另一主題是包含一或多種式1化合物和/或其藥理學上可接受的鹽的藥物。
所述藥物是以本身已知及所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的方法而制得。作為藥物，根據(jù)本發(fā)明的藥理學上具活性的化合物(＝活性化合物)是以片劑、糖衣片劑、膠囊、栓劑、貼片(例如作為TTS)、乳液、懸浮液或溶液形式使用或優(yōu)選地與合適的醫(yī)藥助劑或賦形劑組合使用，活性化合物含量最好是介于0.1與95％之間，且通過適當選擇助劑和賦形劑可能獲得完全適于活性化合物和/或所要發(fā)作和/或作用的持續(xù)時間(例如持續(xù)釋放形式或腸形式)的醫(yī)藥給藥形式。
適用于所要醫(yī)藥調(diào)配物的助劑和賦形劑是所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員基于其專業(yè)知識所知的。除溶劑、成膠劑、栓劑主劑、片劑助劑及其它活性化合物賦形劑外，可能還使用(例如)抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、氣味矯正劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或尤其為滲透促進劑及復(fù)合劑(例如環(huán)糊精)。
所述活性化合物可經(jīng)口、不經(jīng)腸或經(jīng)皮給藥。
大體而言，證實在人用藥物中有利的是在經(jīng)口給藥情況下以約0.01到約20、優(yōu)選是0.05到5、尤其是0.1到1.5mg/kg體重的日劑量給藥活性化合物(適當時以幾個、優(yōu)選是1到4個單獨劑量)以達到所要結(jié)果。在不經(jīng)腸治療的情況下，可使用類似劑量或(尤其是在靜脈內(nèi)給藥活性化合物的情況下)一般更低的劑量。在所有情況下活性化合物的最佳劑量和給藥方式的確立均可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員基于其專業(yè)知識容易地進行。
如果使用根據(jù)本發(fā)明的化合物和/或其鹽治療上述疾病，則醫(yī)藥調(diào)配物還可含有一或多種其它藥物組的藥理學上的活性組份，例如鎮(zhèn)定劑(例如來自苯并二氮平組，例如地西泮(diazepam))、解痙藥(例如比坦維林(bietamiverine)或坎米洛芬(camylofine))、抗膽堿能藥(例如羥芐利明(oxyphencyclimine)或苯卡巴胺(phencarbamide))、局部麻醉藥(例如丁卡因(tetracaine)或普魯卡因(procaine))，且適當時也可為酶、維生素或胺基酸。
在本文中尤其強調(diào)根據(jù)本發(fā)明的化合物與抑制酸分泌的藥劑的組合，所述藥劑例如為H2阻斷劑(例如西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine))、H+/K+ATP酶抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole))；或進一步與所謂的外周抗膽堿能藥(例如哌侖西平(pirenzepine)、替侖西平(telenzepine))及用于增加添加劑或超添加劑方面的主要作用和/或消除或減少副作用的促胃液素拮抗劑；或進一步與用于控制幽門螺桿菌的抗菌活性物質(zhì)(例如頭孢菌素、四環(huán)素、盤尼西林、大環(huán)內(nèi)酯、硝基咪唑或鉍鹽)的組合?？商峒暗暮线m的抗菌共組份為例如美洛西林(mezlocillin)、氨比西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、先鋒霉素(cefalothin)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢噻肟(cefotaxime)、亞胺培南(imipenem)、慶大霉素(gentamycin)、阿米卡星(amikacin)、紅霉素(erythromycin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、甲硝唑(metronidazole)、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)及其組合(例如克拉霉素+甲硝唑)。
鑒于式1化合物極佳的胃腸保護作用，其適用于與已知具有特定致潰瘍效力的那些藥物(例如某些消炎藥及抗風濕藥，諸如NSAID)隨意或固定組合。
藥理根據(jù)本發(fā)明的化合物的優(yōu)良的胃保護作用及胃酸分泌抑制作用可在對動物實驗?zāi)Ｐ偷难芯恐械靡宰C實。已為在下述模型中所研究的根據(jù)本發(fā)明的化合物提供了對應(yīng)于實例中這些化合物的編號的編號。
測試對經(jīng)灌注大鼠胃的分泌抑制作用在下表A中顯示在十二指腸內(nèi)給藥后，根據(jù)本發(fā)明的化合物對經(jīng)灌注大鼠胃的五肽促胃液素刺激性酸分泌作用的影響。
表A生物數(shù)據(jù)

方法在氣管切開術(shù)之后通過中間偏上腹部切割將經(jīng)麻醉的大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5k/分鐘肌內(nèi)尿烷)的腹部切開，并穿過口將PVC導管固定在食道中且另一導管穿過幽門使得兩根管子末端正好突入胃腔中。從幽門導出的導管向外導出而穿過側(cè)開口進入右腹壁。
在徹底沖洗后(約50-100ml)，將溫(37℃)生理NaCl溶液持續(xù)通過胃(0.5ml/分鐘，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。在以15分鐘的間隔在各情況下收集到的流出液中測定pH(pH計632，玻璃電極EA147；φ＝5mm；Metrohm)及所分泌的HCl(通過以新鮮制備的0.01NNaOH溶液滴定到pH7(Dosimat 665 Metrohm))。
通過在手術(shù)結(jié)束約30分鐘后(即在測定2個預(yù)備部分后)持續(xù)輸注1μg/kg(＝1.65ml/小時)的靜脈內(nèi)五肽促胃液素(左股靜脈)來刺激胃液分泌。在持續(xù)五肽促胃液素輸注開始60分鐘前以2.5ml/kg液體體積經(jīng)十二指腸內(nèi)給藥待測試的物質(zhì)。
通過紅外照射及加熱墊(借助于直腸溫度傳感器的自動無級控制)將動物體溫保持在恒定37.8-38℃。
權(quán)利要求
1.一種式1化合物 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、單-或二-1-4C-烷基胺基或1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基或1-4C-烷氧基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基、胺基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其選自由噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咪唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、吡唑基及四唑基組成的群組，其中R33為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺酰基，R34為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R35為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Y具有含義-CH2-Ar其中Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，或者Y表示gp基團 其中Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-其中，在Ar和/或gp基團中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺酰基，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，其限制條件是當Y表示-CH2-Ar且R2表示氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基時，R3不具有氫或鹵素的含義，或其一鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基或氟代-2-4C-烷基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉基，X為O(氧)或NH，且Y具有含義-CH2-Ar，其中Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，或者Y表示gp基團 其中Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-其中，在Ar和/或gp基團中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，其限制條件是當Y表示-CH2-Ar時，R3不具有氫或鹵素的含義，或其一鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征為式1a 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、單-或二-1-4C-烷基胺基或1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基或1-4C-烷氧基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基、胺基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其選自由噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咪唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、吡唑基及四唑基組成的群組，其中R33為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺酰基，R34為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R35為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Ar為經(jīng)R4、R5、R6及R7取代的單或二環(huán)芳族殘基，其選自由苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基組成的群組，其中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，其限制條件是當Y表示-CH2-Ar且R2表示氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基時，R3不具有氫或鹵素的含義，或其一鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征為式1b 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、單-或二-1-4C-烷基胺基或1-4C-烷基羰氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰基、羥基-1-4C-烷基、氟代-2-4C-烷基、芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基或1-4C-烷氧基，R3為氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基、胺基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其選自由噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咪唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、吡唑基及四唑基組成的群組，其中R33為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺?；?，R34為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R35為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺酰基，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，X為O(氧)或NH，且Z具有含義-CHR8-或-CHR8-CHR9-，其中R8為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，R9為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，且其中芳基為苯基或經(jīng)一、二或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基及氰基組成的群組，或其一鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式1a化合物，其特征為式1a-1 其中R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基或芳基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氰基、-CO-NR31R32基團、SO2-NR31R32基團或Het基團，其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或胺基，且R32為氫或1-7C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，且Het為經(jīng)R33、R34及R35取代的雜環(huán)殘基，其選自由噁二唑基、二氫噁唑基及二氫咪唑基組成的群組，其中R33為氫或1-4C-烷基，R34為氫或1-4C-烷基，R35為氫或1-4C-烷基，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、三氟甲基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基，R5為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，且X為O(氧)或NH，或其一鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式1b化合物，其特征為式1b-1 其中R1為1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，R4為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，R5為氫或1-4C-烷基，R8為羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，X為O(氧)或NH，或其一鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式1b-1化合物，其中R1為1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32連同它們共同鍵結(jié)的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或吖丁啶基，R4為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，R5為氫，R8為羥基、1-4C-烷氧基、經(jīng)氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、鹵代-1-4C-烷氧基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰氧基，X為O(氧)或NH，或其一鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式1a-1化合物，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基團，其中R31為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，且R32為氫或1-4C-烷基，R4為1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基胺基，R5為1-4C-烷基，X為O(氧)或NH，或其一鹽。
9.一種6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2-乙基-6-甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑化合物或其一鹽。
10.一種6-(N，N-二甲基胺基羰基)-4-(2，6-二甲基-芐基胺基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑化合物或其一鹽。
11.一種藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和/或其藥理學上可接受的鹽以及常用醫(yī)藥助劑和/或賦形劑。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和其藥理學上可接受的鹽于預(yù)防和治療胃腸失調(diào)癥的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式1的6－經(jīng)取代苯并咪唑，其中X為O(氧)或NH，且Y具有含義－CH
文檔編號C07D403/00GK1720236SQ200380105120
公開日2006年1月11日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日
發(fā)明者維多利亞·切薩, 安德烈亞斯·帕爾默, 克里斯托弗·布雷姆, 格哈德·格林德勒, 約爾格·森－比爾芬格, 沃爾夫?qū)瓉啔v山大·西蒙, 斯特凡·波斯蒂爾斯, 沃爾夫?qū)た死漳? 維爾姆·波爾, 彼得·簡·齊默爾曼 申請人:艾塔那法瑪公司