專利名稱：取代的氨基苯乙酸、其衍生物、它們的制備以及它們作為環(huán)氧合酶－2 (co x－2)抑制劑 ...的制作方法
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及如本文所定義的苯乙酸及其衍生物，它們是特別有效的選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑，并且還涉及其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、利用本發(fā)明的所述化合物或包含所述化合物的藥物組合物來選擇性抑制COX-2活性的方法以及治療哺乳動物地對COX-2抑制有響應(yīng)的病癥的方法。
本發(fā)明提供新的苯乙酸及其衍生物，它們可抑制COX-2而沒有顯著地抑制環(huán)氧合酶-1(COX-1)。因此，本發(fā)明提供新的非甾體抗炎藥，它們驚人地沒有通常與經(jīng)典非甾體抗炎藥相關(guān)的不可取的副作用，例如胃腸及腎的副作用。
因此，本發(fā)明的化合物可特別用作選擇性COX-2抑制劑，或者可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為可特別用作選擇性COX-2抑制劑的化合物。因此，它們可特別用于治療哺乳動物的COX-2依賴性紊亂，包括炎癥、發(fā)熱(pyresis)、疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、偏頭痛、癌癥(例如消化道癌如結(jié)腸癌和黑素瘤)、神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病)、心血管紊亂(例如動脈粥樣硬化、冠心病和動脈硬化)、骨質(zhì)疏松、哮喘、狼瘡和牛皮癬，而同時基本消除與常規(guī)環(huán)氧合酶(COX)抑制劑有關(guān)的不可取的胃腸潰瘍。本發(fā)明的化合物還是UV吸收劑，特別是UV-B吸收劑，因此可用于阻斷或吸收UV輻射，例如可用于治療和預(yù)防曬傷，例如在曬黑產(chǎn)品中。
本發(fā)明的化合物的眼部應(yīng)用包括治療眼部炎癥、眼部疼痛(包括與眼部手術(shù)如PRK或白內(nèi)障手術(shù)有關(guān)的疼痛)、眼部變態(tài)反應(yīng)、各種病因的畏光、眼內(nèi)壓升高(在青光眼中)(通過抑制小梁網(wǎng)誘導(dǎo)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)蛋白(TIGR)的生成)和干眼病。
本發(fā)明的化合物可用于治療瘤形成，特別是產(chǎn)生前列腺素或表達COX的瘤形成(包括良性與癌性腫瘤、生長物和息肉)，特別是衍自上皮細胞的瘤形成。本發(fā)明的化合物可特別用于治療肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌和乳腺癌，尤其是胃腸癌(如結(jié)腸癌)和皮膚癌(如鱗狀細胞或基底細胞癌和黑素瘤)，如上文所指出的。
本文所用的術(shù)語“治療”被理解為包括治療性及預(yù)防性的治療方式，例如涉及治療瘤形成、預(yù)防臨床或臨床前期明顯的瘤形成發(fā)生、預(yù)防惡性細胞初生或者阻止或逆轉(zhuǎn)惡性前細胞向惡性細胞的發(fā)展，以及預(yù)防或抑制瘤形成生長或轉(zhuǎn)移。在本文中，本發(fā)明可特別理解為涵蓋本發(fā)明的化合物抑制或預(yù)防皮膚癌形成的用途，所述皮膚癌例如是因UV光照射而引起的鱗狀或基底細胞癌，例如由長期日照所致。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且
A是聯(lián)芳基、取代或未取代的β-萘基、二環(huán)雜環(huán)芳基、(C3-C6)環(huán)烷基單環(huán)碳環(huán)芳基或者(C5或C6)環(huán)烷烴稠合的單環(huán)碳環(huán)芳基；其條件是當(dāng)二環(huán)雜環(huán)芳基是取代或未取代的喹啉基時，R位于5-位且R不表示氫。
本發(fā)明的具體實施方案涉及如下定義的式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯其中A表示取代或未取代的β-萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的異喹啉基、取代或未取代的5，6，7，8-四氫萘基、取代或未取代的二氫茚基、取代或未取代的聯(lián)苯基、取代或未取代的(C3-C6)環(huán)烷基苯基或者取代或未取代的單環(huán)雜芳基苯基；其條件是當(dāng)A為取代或未取代的喹啉基時，R位于5-位且R不表示氫。
本發(fā)明的更具體的實施方案涉及式(II)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；
R1是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R2是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R3是取代或未取代的苯基或(C3-C6)環(huán)烷基；
R4是氫、鹵素、低級烷基或三氟甲基；且
R5是鹵素、低級烷基或三氟甲基。
在式(I)和(II)化合物中，R優(yōu)選位于環(huán)的5-位。
本發(fā)明的更具體的實施方案涉及式(II)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，
R是氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯、氟、環(huán)丙基、氰基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1、R2、R4和R5獨立地是氫、氟或氯；且
R3是(C3-C6)環(huán)烷基、苯基或者獨立地被低級烷基、氟、氯、低級烷氧基或(C1或C2)亞烷基二氧基單-或多-取代的苯基。
本發(fā)明的另一具體實施方案涉及式(III)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1是氫、氯、氟或(C1或C2)烷基；
R2是氫或氟；
R3是環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或者被氯、氟、低級烷氧基、低級烷基或低級亞烷基二氧基取代的苯基；
R4是氫、(C1或C2)烷基、三氟甲基或氟；且
R5是氟、氯或(C1或C2)烷基。
本發(fā)明的其它實施方案涉及式(III)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，
R是(C1或C2)-烷基、環(huán)丙基、氯或氟；
R1是氯或氟；
R2是氫或氟；
R3是環(huán)丙基；
R4是氫、甲基或氟；且
R5是氟。
本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；且
A選自基團(a)和(b)
其中在基團(a)中，
n是1或2；且
R6-R8獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或鹵素；其中在基團(b)中，
R9-R12獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或鹵素；
X和Y是CH，或者X和Y之一是N且另一個是CH；其條件是當(dāng)
X是N且Y是CH時，R位于5-位且R不表示氫。
優(yōu)選至少R6與R7之一和R9與R10之一是低級烷基或鹵素。
本發(fā)明的其它實施方案涉及式(IIIa)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是低級烷基、環(huán)丙基、氯或氟；
R9是氫、氯或氟；
R10是氯或氟；且
R11是氟、氯或低級烷氧基。
在上述式(I)、(II)、(III)和(IIIa)化合物中，R優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、氯或氟，最優(yōu)選是氯、甲基、乙基或環(huán)丙基。
除非另有說明，本文所用的一般定義在本發(fā)明范圍內(nèi)具有下列含義。
可藥用酯優(yōu)選是可經(jīng)溶劑解或在生理條件下轉(zhuǎn)化為例如式(I)的游離羧酸的前藥酯衍生物。該酯例如是低級烷基酯，例如甲酯或乙酯；羧基-低級烷基酯，例如羧甲基酯；硝基氧基-或亞硝基氧基-低級烷基酯，例如4-硝基氧基丁酯或4-亞硝基氧基丁酯；等等。優(yōu)選的是式(Ia)的苯基乙酰氧基乙酸及其可藥用鹽，
其中R和A具有如上式(I)-(IIIa)化合物中所定義的含義。
可藥用鹽表示金屬鹽，例如堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽；以及銨鹽，它們例如用氨及單-或二-烷基胺形成，如二乙銨鹽，以及用氨基酸形成，如精氨酸鹽和組氨酸鹽。
低級烷基含有至多7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的，表示如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或異丁基等，優(yōu)選表示甲基或乙基。低級烷氧基是甲氧基或乙氧基等。
聯(lián)芳基表示兩個直接連接的單環(huán)芳基，它們獨立地是碳環(huán)或雜環(huán)。
對于式(I)中的A，聯(lián)芳基表示被單環(huán)碳環(huán)芳基取代的單環(huán)碳環(huán)芳基，即聯(lián)苯基，有利地是3-或4-聯(lián)苯基，其為未取代的或者在一個或兩個苯環(huán)上被一個或多個低級烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、三氟甲氧基、低級亞烷基二氧基和三氟甲基取代，有利地是其中至少一個取代基位于NH基團連接點的鄰位。聯(lián)芳基還表示被雜環(huán)芳基取代的單環(huán)碳環(huán)芳基，即取代或未取代的單環(huán)雜芳基苯基，優(yōu)選在間位或?qū)ξ槐焕玎邕蚧?、噻吩基、吡啶基、噁唑基或異噁唑基取代的苯基，其中一個或兩個環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個選自低級烷基、鹵素和三氟甲基的取代基取代，有利地是至少一個所述取代基位于NH基團連接點的鄰位。
對于式(I)中的A，取代或未取代的β-萘基是2-萘基，其為未取代的或者在1-與3-位之一或之二被例如鹵素、低級烷基或三氟甲基取代，還任選例如在6-或7-位被鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或羥基取代。
對于式(I)中的A，二環(huán)雜環(huán)芳基優(yōu)選是喹啉基或異喹啉基，其各自為未取代的或者被一個或多個獨立地選自例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
對于式(I)中的A，(C3-C6)環(huán)烷基-單環(huán)碳環(huán)芳基是優(yōu)選在對位或間位被(C3-C6)環(huán)烷基取代的苯基，所述環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，還任選被一個或多個(1至4個)獨立地選自例如低級烷基、低級烷氧基、鹵素和三氟甲基的取代基取代，有利地是至少一個所述取代基位于NH基團連接點的鄰位。
(C3-C6)環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選是環(huán)丙基。
對于式(I)中的A，(C5或C6)環(huán)烷烴稠合的單碳環(huán)芳基優(yōu)選是5-二氫茚基或(2-或3-)5，6，7，8-四氫萘基，其各自是未取代的或者在其苯環(huán)上被一個或多個獨立地選自例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
單環(huán)碳環(huán)芳基是取代或未取代的苯基，例如苯基或者被1-5個獨立地選自例如低級烷基、鹵素、三氟甲基和低級烷氧基的取代基取代的苯基。
單環(huán)雜芳基是含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子5-或6-元雜芳基，其優(yōu)選表示未取代或被例如低級烷基或鹵素取代的噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基或異噁唑基。
鹵素優(yōu)選是氯、溴或氟，有利地是氯或氟。
取代或未取代的喹啉基是喹啉基或者被例如低級烷基、鹵素、低級烷氧基或三氟甲基取代的喹啉基。
取代或未取代的異喹啉基是異喹啉基或者被例如低級烷基、鹵素、低級烷氧基或三氟甲基取代的異喹啉基。
取代或未取代的5，6，7，8-四氫萘基是5，6，7，8-四氫萘基或者在苯環(huán)上被例如低級烷基、鹵素、低級烷氧基或三氟甲基取代的5，6，7，8-四氫萘基。
取代或未取代的二氫茚基是二氫茚基或者在苯環(huán)上被例如低級烷基、鹵素、低級烷氧基或三氟甲基取代的二氫茚基。
取代或未取代的聯(lián)苯基優(yōu)選是3-或4-聯(lián)苯基或者在一個或兩個苯環(huán)上被一個或多個獨立地選自例如低級烷基、低級烷氧基、鹵素和三氟甲基的取代基取代的3-或4-聯(lián)苯基。
取代或未取代的(C3-C6)環(huán)烷基苯基是有利地在對位被例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基取代的苯基，其中苯環(huán)還任選被1-4個獨立地選自例如低級烷基、鹵素、低級烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
本發(fā)明的化合物可用作選擇性COX-2抑制劑或其前藥。本發(fā)明的選擇性COX-2抑制劑及其前藥可特別用于治療例如炎癥、發(fā)熱、疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它對COX-2抑制有響應(yīng)的病癥，并且通?；緵]有與常規(guī)非甾體抗炎藥有關(guān)的不可取的胃腸副作用。
上述性質(zhì)可采用有利地是哺乳動物以及人和非人來源的離體細胞或酶制品在體外和體內(nèi)試驗中加以證明，所述哺乳動物例如是大鼠、小鼠、狗或猴。所述化合物可以以溶液如水溶液的形式在體外應(yīng)用，以及有利地經(jīng)口服、局部或腸胃道外如靜脈內(nèi)在體內(nèi)應(yīng)用。體外劑量為約10-5至10-9摩爾濃度。體內(nèi)劑量根據(jù)給藥途徑可以是約1mg/kg至100mg/kg。
生物學(xué)性質(zhì)可以在本領(lǐng)域眾所周知的試驗中加以證明，例如美國專利US 6,291,523和本文中所描述的試驗。
COX-2抑制作用可利用在商業(yè)上可得的試劑盒(Cayman化學(xué)公司)經(jīng)體外酶測定法測定。
將測試化合物(DMSO儲備液，用緩沖液稀釋至各種濃度)用30-50個單位的純化重組人COX-2和hemactin(1μM)在25℃下預(yù)溫育30分鐘，之后用100μM花生四烯酸和比色底物TMPD(N，N，N’，N’-四甲基-對苯二胺)在25℃下溫育5-7分鐘，之后于590nm對氧化TMPD進行比色檢測。將在測試化合物存在下的COX-2活性與沒有測試化合物存在下的對照COX-2活性進行比較。
COX抑制作用還可采用用于測定COX-1與COX-2兩者的抑制作用的細胞測定法在體外進行測定。
用于測試COX抑制劑的細胞測定法是本領(lǐng)域眾所周知的，其基于下述事實COX酶(前列腺素H合成酶)催化由花生四烯酸合成前列腺素的限速步驟。有兩種酶介導(dǎo)該反應(yīng)COX-1是該酶的組成酶，而COX-2是響應(yīng)各種生長因子和細胞因子而產(chǎn)生的誘導(dǎo)酶。
采用前列腺素E2免疫測定法(Cayman PGE2試劑盒)，在基于細胞的測定法中體外測定COX-1和COX-2抑制作用，以評價體外活性和對COX-2抑制的選擇性。所用細胞是HEK-293EBNA細胞，它們已經(jīng)分別被轉(zhuǎn)染并可穩(wěn)定表達重組人COX-1或重組人COX-2。將細胞鋪在96-孔平板中，在其中進行測定。將兩種細胞系用化合物稀釋液于37℃預(yù)處理30分鐘，然后加入花生四烯酸(1μM)作為外源性底物。15分鐘后收獲上清液，借助免疫測定法測量PGE2的生成。就IC50測定而言，在5-9種濃度下測試化合物，每種濃度一式一份、一式兩份或一式四份(最高濃度為30μM)。計算每種濃度對PGE2的平均抑制作用(與未經(jīng)化合物處理的細胞比較)，將平均抑制％對log化合物濃度作圖，利用4-參數(shù)對數(shù)擬合法計算IC50值。比較對每種酶的相對作用，以評估對COX-2抑制作用的選擇性。
體外COX-1與COX-2抑制作用還在人全血中測定，其中COX-1在血小板中組成表達，而COX-2在單核細胞中用脂多糖(LPS)(10μg/mL)處理來誘導(dǎo)表達。就本測定法而言，將肝素化人血分為兩個等分試樣一份用于測量TxB2生成(COX-1活性的替代指示劑)，第二份用于測量PGE2生成(COX-2活性的替代指示劑)。在刺激之前，將血樣用測試化合物預(yù)處理1小時?；衔镆越K濃度為0.1nM至300μM進行測試，濃度呈半對數(shù)增加。為了測量對血栓烷B2(TxB2)生成的抑制作用，加入A23187(50μM)，將血液溫育1小時。PGE2生成在加入LPS(10μg/mL)并繼之溫育過夜之后測量。在用A23187或LPS溫育后，將樣品于在4℃以250×g離心10分鐘，收集血清。利用來自Assay Designs Inc.(AnnArbor，MI)的化學(xué)發(fā)光酶免疫測定法測量血清中PGE2與TxB2的量。使每份樣品中的前列腺素水平對由每種濃度測試化合物所產(chǎn)生的抑制百分數(shù)進行標(biāo)準(zhǔn)化。匯集每一供體的抑制百分數(shù)數(shù)據(jù)，并回歸擬合為4-參數(shù)對數(shù)函數(shù)。
式(I)化合物在COX-2抑制作用測定法中的IC50值低至約0.010μM。優(yōu)選其中對COX-1與COX-2抑制作用的IC50值之比高于50、有利地為約100-1000或更高的化合物。
在脂多糖(LPS)激發(fā)的大鼠皮下氣囊模型中，體內(nèi)測定對由COX-2產(chǎn)生的前列腺素-E2生成的抑制作用。參見Advances in InflammationResearch，Raven出版(1986)；J.Med.Chem.，第39卷，第1846頁(1996)；J.Pathol.，第141卷，第483-495頁；和J.Pathol.，第134卷，第147-156頁。
將雌性Lewis大鼠麻醉，然后通過無菌0.45微米注射器適配濾器皮下注射10mL空氣，產(chǎn)生背部氣囊。6或7天后，向氣囊注射懸浮在無菌磷酸鹽緩沖鹽水中的LPS(每囊5μg)。在LPS激發(fā)前1小時或激發(fā)后2小時或更多小時后，借助管飼法施用待測化合物。在LPS激發(fā)5小時后收集氣囊內(nèi)容物，經(jīng)酶免疫測定法測定囊內(nèi)液體中的PGE2水平。對本發(fā)明進行舉例說明，實施例4(j)化合物經(jīng)口服1mg/kg可約50％抑制PGE2的生成。
在經(jīng)口服施用化合物后的大鼠的血清中，體外測定了由COX-1產(chǎn)生的血栓烷B2(TxB2)的體內(nèi)抑制作用。
簡而言之，將雄性Sprague Dawley大鼠禁食過夜，借助管飼法施用在強化玉米淀粉載體中的化合物，30分鐘至8小時后通過使之吸入二氧化碳加以處死。借助心臟穿刺收集血液至沒有抗凝劑的試管中，使之凝集，離心分離血清。將血清冷凍貯存，以供后面通過放射免疫測定法對TxB2進行分析。每一實驗含有下列試驗組(每組5-6只大鼠)載體對照組和測試化合物組，處于不同劑量或不同時間點。TxB2數(shù)據(jù)以占載體對照組測量水平的百分數(shù)表示。
按照對Offerness等人(參見Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，Lombardino，Ed.，John Wiley & Sons，第116-128頁(1986))改良的方法，采用角叉菜膠-誘發(fā)的大鼠爪腫脹測定法測定抗炎活性。
將Sprague Dawley大鼠(200-225g)禁食過夜，然后口服給予懸浮在強化玉米淀粉溶液中的化合物。1小時后，向左后爪跖下區(qū)注射0.1mL含1％角叉菜膠的鹽水，產(chǎn)生炎性反應(yīng)。注射角叉菜膠三小時后，將大鼠處以安樂死，在爪的毛際處切下兩只后爪，在電子天平上稱重。從發(fā)炎爪(左)的重量中減去未發(fā)炎爪(右)的重量，測定發(fā)炎爪的腫脹量。以與對照組平均值相比爪重量增加的百分數(shù)來測定化合物對每只動物的抑制百分數(shù)。
對本發(fā)明進行舉例說明，實施例4(b)和4(j)的化合物經(jīng)口服30mg/kg可抑制角叉菜膠-誘發(fā)的腫脹。
使用胃耐受性試驗來評估大鼠的總潰瘍形成，在經(jīng)口服施用測試化合物4小時后測量。本試驗如下進行
將雄性Sprague Dawley大鼠禁食過夜，借助管飼法施用在強化玉米淀粉載體中的化合物，4小時后通過使之吸入二氧化碳加以處死。切除胃，計數(shù)并測量總的胃損傷，得到每只大鼠的總損傷長度。每一實驗含有下列試驗組(每組5-6只大鼠)載體對照組、測試化合物組和作為參比化合物的雙氯芬酸組。
以每組平均潰瘍數(shù)、該組平均潰瘍長度(mm)和潰瘍指數(shù)(UI)計算數(shù)據(jù)。
UI＝每組平均潰瘍長度×潰瘍發(fā)生率
其中潰瘍發(fā)生率是該組中有損傷的動物比例(100％發(fā)生率為1)。
對本發(fā)明進行舉例說明，實施例4(b)和4(j)的化合物經(jīng)口服給予30mg/kg基本沒有任何致胃潰瘍作用。
通過測量對腸滲透性的影響來測定腸耐受性。滲透性沒有增加提示有腸耐受性。
所用方法是Davies等人的Pharm.Res.，第11卷，第1652-1656頁(1994)工藝的改良方法，其基于下述事實NSAID增加經(jīng)口服施用的51Cr-EDTA的排泄，而后者是小腸滲透性的標(biāo)記。借助胃插管法向雄性Sprague Dawley大鼠組(每組≥12只)施用單次口服劑量的測試化合物或載體。在施用化合物后立即借助胃插管法對每只大鼠施用51Cr-EDTA(每只大鼠5μCi)。將大鼠放置在單獨的代謝籠中，隨意進食和飲水。收集24小時的尿液。在51Cr-EDTA施用后24小時，將大鼠處死。為了量化化合物對腸滲透性的影響，比較在經(jīng)過化合物處理的大鼠的尿液中測量的所排泄的51Cr-EDTA和在經(jīng)過載體處理的大鼠的尿液中測量的所排泄的51Cr-EDTA。通過計算每份尿樣中活性在校準(zhǔn)本底放射后相對于所施用劑量的百分數(shù)，測定相對滲透性。
利用眾所周知的Randall-Selitto測定法測定本發(fā)明的化合物的止痛活性。
Randall-Selitto爪壓力測定法通過比較口服施用測試藥物后的大鼠和經(jīng)口服施用玉米淀粉載體的大鼠的發(fā)炎爪壓力閾值來測量在發(fā)炎組織中的抗傷害感覺(止痛)活性。
在測試前，將每組10只體重為40-50g的Wistar大鼠禁食過夜。用26號針向右后爪跖下區(qū)注射0.1mL的20％Brewer氏酵母懸浮液，誘發(fā)痛覺過敏。左爪未注射，用作對照爪以測定痛覺過敏。在注射酵母后兩小時，口服施用10mL/kg載體(3％強化玉米淀粉懸浮液)、參比化合物(雙氯芬酸在每次實驗以與測試化合物相同的劑量進行)和以不同劑量懸浮在載體(10mL/kg)中的測試化合物。在口服施用測試化合物后1小時，采用Basile Analgesy計量器對爪縮回閾值進行量化。傷害感覺閾值被定義為大鼠縮回爪子或發(fā)出叫聲時的壓力，以克計。發(fā)出叫聲或縮回爪子被記錄為有響應(yīng)。
通過比較經(jīng)玉米淀粉載體處理組和各藥物處理大鼠的發(fā)炎與未發(fā)炎爪的平均疼痛閾值，對數(shù)據(jù)進行分析。如果每只爪的個體疼痛閾值以兩個標(biāo)準(zhǔn)偏差超過對照組的平均閾值，則藥物處理組和陽性對照(雙氯芬酸)組中的個體大鼠則被稱為反應(yīng)者。將對照組中發(fā)炎爪的平均疼痛閾值與測試藥物組中發(fā)炎爪的個體疼痛閾值進行比較。對照組未發(fā)炎爪的平均壓力閾值與測試組未發(fā)炎爪的個體壓力閾值進行比較。結(jié)果以每測試組(n＝10)中發(fā)炎與未發(fā)炎爪的反應(yīng)者數(shù)量表示。反應(yīng)者數(shù)量除以用化合物處理的大鼠總數(shù)，計算百分數(shù)。
在眾所周知的大鼠慢性佐劑性關(guān)節(jié)炎試驗中可以測定本發(fā)明的化合物的抗關(guān)節(jié)炎作用。
在眾所周知的眼科測定方法中可以證明對眼的作用。類似地，在眾所周知的抗腫瘤動物試驗中可以證明抗腫瘤活性。
式(I)化合物可例如如下制備
(a)在銅和碘化亞銅的存在下，使式(IV)或(IVa)化合物
或
其中，
Z是碘或溴；
R如上定義；
Ra是氫、堿金屬陽離子或低級烷基，優(yōu)選異丙基；且
R13和R14是低級烷基；或者R13和R14與氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷子基或嗎啉代基；
與式(V)化合物偶聯(lián)，
A-NH2 2(V)
其中A如上定義，得到式(VI)或(VIa)化合物
或
并將所得式(VI)或(VIa)化合物水解為式(I)化合物；或者
(b)對其中R表示烷基、如5-位乙基的化合物而言，在Friedel-Crafts?；磻?yīng)中，使式(VII)化合物
其中A如本文定義，
與例如乙酸的反應(yīng)活性官能化衍生物如乙酰氯縮合，得到式(VIII)化合物
其中A如本文定義，該化合物繼而氫解，然后水解，得到式(I)化合物，其中R表示例如乙基；或者
(c)用強堿使式(IX)的內(nèi)酰胺水解，
其中R和A如本文定義；在上述方法中，如果需要的話，暫時保護任何有干擾的反應(yīng)活性基團，然后分離所得的本發(fā)明的化合物；如果需要的話，將任何所得化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明的化合物；和/或如果需要的話，將本發(fā)明的游離羧酸轉(zhuǎn)化為其可藥用的酯衍生物；和/或如果需要的話，將所得游離酸轉(zhuǎn)化為鹽或者將所得鹽轉(zhuǎn)化為游離酸或另一種鹽。
在以本文所述方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物的起始化合物和中間體中，所含有的官能團如氨基、羥基和羧基任選用常規(guī)保護基團進行保護，這些保護基團是制備有機化學(xué)中常見的。被保護的羥基、氨基和羧基是可在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離的氨基、羥基和羧基而沒有其它不可取的副反應(yīng)發(fā)生的那些。例如，羥基保護基團優(yōu)選是芐基或取代的芐基，或者是?；?，例如新戊?；?。
按照方法(a)的式(VI)和(VIa)化合物的制備在制備二芳基胺的改良Ullmann縮合條件下進行，例如在銅粉與碘化亞銅(I)和碳酸鉀的存在下，任選在惰性高沸點溶劑如硝基苯、甲苯、二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中，在升高的溫度下，如100-200℃，優(yōu)選在回流溫度下，一般方法參見Nohara，Chem Abstr，第94卷，第15402x頁(1951)；和Moser等人，JMed Chem，第33卷，第2358頁(1990)。當(dāng)Z為溴時，縮合反應(yīng)在碘鹽如碘化鉀的存在下進行。
所得式(VI)鄰苯氨基苯乙酰胺的水解在堿金屬氫氧化物水溶液(如6N NaOH)中、在醇(如乙醇、丙醇和丁醇)的存在下以及在升高的溫度(如反應(yīng)混合物的回流溫度)下進行。
式(VIa)酯的水解按照本領(lǐng)域已知的方法進行，例如在上述關(guān)于式(VI)化合物的堿性條件下，或者在酸性條件下，例如使用甲磺酸進行。
式(IV)或(IVa)的原料是公知的，或者可采用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如Nohara的日本專利申請No.78/96,434(1978)；美國專利No.6,291,523中所述的方法和本文所舉例說明的方法。
例如，將相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸轉(zhuǎn)化為鄰-重氮鎓衍生物，之后用堿金屬碘化物在酸、例如硫酸中處理，得到2-碘苯甲酸或其低級烷基酯。按照本領(lǐng)域已知的方法，例如用二硼烷或者對酯而言用氫化鋁鋰使之還原為對應(yīng)的芐醇，使醇首先轉(zhuǎn)化為溴化物，然后轉(zhuǎn)化為腈，使腈水解為乙酸，并轉(zhuǎn)化為N，N-二烷基酰胺，得到式(IV)原料。
或者，例如其中Z是Br且R是環(huán)丙基的式(IV)原料可如下制備首先按照J.Am.Chem.Soc.，第123卷，第4155頁(2001)中所述的方法，例如使2-溴-5-碘苯甲酸甲酯與環(huán)丙基溴在三氯化銦的存在下縮合，得到2-溴-5-環(huán)丙基苯甲酸甲酯，其可如上所述轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(IV)的2-溴-5-環(huán)丙基苯乙酰胺。
此外，其中R例如是乙基的式(IV)原料可如下制備羥吲哚和例如乙酰氯在氯化鋁的存在下進行Friedel-Crafts乙?；磻?yīng)，通過例如催化氫解使所得酮還原，之后使所得5-乙基羥吲哚水解裂解為鄰氨基苯乙酸。在例如碘化鉀的存在下重氮化，得到鄰-碘苯乙酸，其可轉(zhuǎn)化為式(IV)酰胺。
式(IVa)酯可按照本領(lǐng)域已知的酯化方法由相應(yīng)的酸制備。
式(V)胺是本領(lǐng)域已知的，或者可按照本領(lǐng)域眾所周知的或本文所解釋說明的方法來制備。
例如，雙芳基胺可如下制備在鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下，使例如適宜取代的4-溴苯胺與適宜取代的苯基硼酸縮合。
類似地，按照Tetrahedron Letters，第43卷，第6987頁(2002)中和實施例所舉例說明的方法，例如環(huán)丙基取代的苯胺可由相應(yīng)的溴取代的苯胺(游離氨基或被保護的形式)通過與環(huán)丙基硼酸進行鈀催化的縮合來制備。
或者，4-環(huán)烷基取代的苯胺可如下制備與JAm Chem Soc，第123卷，第4155頁(2001)的一般方法類似，在三氯化銦的存在下，使被保護為例如鄰苯二酰亞胺衍生物的4-碘或溴取代的苯胺與例如環(huán)丙基溴縮合，之后除去保護基團。
根據(jù)方法(b)的例如5-乙基或5-正丙基取代的化合物的制備在Friedel-Crafts酰化條件下進行，例如在氯化鋁的存在下，在惰性溶劑如1，2-二氯乙烷中，之后氫解，例如使用披鈀炭催化劑，優(yōu)選在乙酸溶劑中，在室溫和約3個大氣壓下。
式(VII)原料通常如方法(a)中所述由其中R表示氫的式(IV)酰胺開始制備，例如Moser等人(1990)所述，出處同上。
根據(jù)方法(c)的本發(fā)明的化合物的制備可在本領(lǐng)域已知的有關(guān)內(nèi)酰胺水解裂解的條件下進行，優(yōu)選采用強堿水溶液如氫氧化鈉水溶液，任選在有機水混溶性溶劑如甲醇的存在下，在約50-100℃的升高溫度下，如美國專利No.3,558,690所概述的。
羥吲哚原料如下制備用鹵代乙酰氯、優(yōu)選氯乙酰氯使式(X)二芳基胺N-?；?
其中R和A如上定義，
反應(yīng)有利地在升高溫度如約100℃下進行，得到式(XI)化合物，
其中R和A如上定義。式(XI)化合物的環(huán)化作用在下述條件下進行在Friedel-Crafts烷基化條件下，在惰性溶劑如二氯苯中，在Friedel-Crafts催化劑如氯化鋁和乙基二氯化鋁的存在下，以及在升高的溫度如120-175℃下。
原料式(X)胺可通過Ullmann縮合和本領(lǐng)域已知的其它方法如Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)來制備。
式(I)羧酸的酯可如下制備按照本領(lǐng)域眾所周知的方法，例如在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使羧酸的鹽形式或者使羧酸在堿存在下與酯化醇(esterifying alcohol)相應(yīng)的鹵化物(溴化物或氯化物)如氯乙酸芐酯縮合，如果需要的話還可進一步修飾所得產(chǎn)物。例如，如果酯化產(chǎn)物本身是酯，可例如通過使所得芐酯氫解而轉(zhuǎn)化為羧酸。而且，如果酯化產(chǎn)物本身是鹵化物，則可例如通過與例如硝酸銀反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為硝基氧基衍生物。
例如，式(Ia)化合物優(yōu)選使上述式(I)羧酸的鹽與下式化合物縮合來制備，
X-CH2-COORb
其中，
X是離去基團；且
Rb是羧基保護基團，以得到式(Ia)化合物的羧基被保護的形式，并隨后除去保護基團Rb。
酯化作用可以在本領(lǐng)域已知的酯化條件下進行，例如，在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫至約100℃的溫度下，優(yōu)選在40-60℃。
式(I)酸的鹽優(yōu)選是堿金屬鹽，例如可原位制備的鈉鹽。
離去基團X優(yōu)選是鹵素，例如氯或溴，或者是低級烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基。
羧基保護基團Rb優(yōu)選是芐基。
所得芐酯優(yōu)選通過采用氫、在例如Pd/C催化劑的存在下、在乙酸中以及在大氣壓下氫解或者于室溫至約50℃通過Parr氫化而轉(zhuǎn)化為式(Ia)游離酸。
本發(fā)明包括任何新的原料以及制備它們的方法。
最后，本發(fā)明的化合物以游離形式獲得，或者如果存在成鹽基團，則以其鹽的形式獲得。
本發(fā)明的酸性化合物可使用可藥用堿如堿金屬氫氧化物水溶液而轉(zhuǎn)化為金屬鹽，反應(yīng)有利地在醚或醇溶劑如鏈烷醇的存在下進行。所得鹽可通過用酸處理而轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些鹽或其它鹽還可用于純化所得化合物。通過與適宜的胺如二乙胺等反應(yīng)，可獲得銨鹽。
具有堿性基團的本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。這些鹽可例如用無機酸形成，例如礦物酸，如硫酸、磷酸或氫鹵酸；或者用有機羧酸形成，所述有機羧酸例如是(C1-C4)烷烴羧酸(例如未取代或者被鹵素取代，如乙酸)、飽和或不飽和的二羧酸(如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸)、羥基羧酸(如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸)或氨基酸(如天門冬氨酸或谷氨酸)；或者用有機磺酸形成，所述有機磺酸例如是(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸，或者是未取代或例如被鹵素取代的芳基磺酸。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
鑒于游離化合物與它們的鹽形式化合物之間的密切關(guān)系，無論何時本文提到化合物，還意欲指相應(yīng)的鹽，其前提是該鹽在其環(huán)境下是可能的或適宜的。
包括其鹽在內(nèi)的化合物還可以以水合物的形式獲得，或者包括結(jié)晶所用的其它溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物為適于對哺乳動物、包括人經(jīng)腸內(nèi)施用如口服或直腸、透皮、局部和經(jīng)胃腸道外施用的組合物，以抑制COX-2活性和用于治療COX-2依賴性紊亂，該組合物包含有效量的單獨藥理學(xué)活性化合物或者與其它治療藥物組合，并且還含有一種或多種可藥用載體。
更具體而言，該藥物組合物包含COX-2抑制有效量的本發(fā)明的選擇性COX-2抑制化合物，其基本沒有COX-1抑制活性和歸因于此的副作用。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可用于制備包含有效量的所述化合物且聯(lián)合或混合有適于腸內(nèi)或腸胃道外應(yīng)用的賦形劑或載體的藥物組合物。優(yōu)選的是包含活性成分和下述成分的片劑和明膠膠囊劑
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；
b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對于片劑還含有
c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可含有
d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰合劑；和/或
e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
注射用組合物優(yōu)選為水性等張溶液或懸浮液，栓劑可有利地由脂肪乳劑或懸浮液來制備。所述組合物可以是滅菌的和/或含有輔劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可含有其它具有治療價值的物質(zhì)。所述的組合物可分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒▉碇苽?，且含有約0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
片劑可按照本領(lǐng)域已知的方法包薄膜衣或包腸溶衣。
適于透皮施用的制劑包括有效量的本發(fā)明的化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以有助于穿透宿主皮膚。例如，透皮裝置為繃帶劑形式，所述繃帶劑包括背襯部分、含有化合物及任選載體的儲庫，還任選包括控速屏障以將活性成分在延長的時期內(nèi)以控速和預(yù)定的速度傳送至宿主皮膚，并且包括將所述裝置固定在皮膚上的手段。
適于局部應(yīng)用(例如用于皮膚和眼)的制劑包括水溶液劑、懸浮液、軟膏劑、霜劑、凝膠劑或可噴霧制劑，例如用于經(jīng)氣霧劑等傳送。這類局部傳送系統(tǒng)將特別適于皮膚應(yīng)用，例如用于治療皮膚癌，例如在防曬霜劑、洗劑或噴霧劑等中預(yù)防性使用。在這一點上，注意本發(fā)明的化合物能夠吸收290-320nm范圍內(nèi)的紫外線，而同時允許較長波長的可曬黑皮膚的射線通過。因此，它們特別適于本領(lǐng)域眾所周知的局部制劑、包括化妝品制劑。其可含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張性增強劑、緩沖劑和防腐劑。適合于局部應(yīng)用的制劑可例如按照美國專利US 4,784,808中所述制備。眼施用制劑可例如按照美國專利US 4,829,088和4,960,799中所述制備。
本發(fā)明的化合物可單獨或者與其它治療藥物組合使用。例如，適用于治療瘤形成(惡性和良性)的附加活性成分包括例如國際專利申請WO98/16227中記載的抗瘤形成藥物或輻射防護劑等。其它適宜的附加治療藥物包括鎮(zhèn)痛藥，例如羥考酮、可待因、曲馬多、左啡諾、右丙氧芬、酮咯酸、噴他佐辛和哌替啶等；抗血小板藥，例如阿司匹林、氯吡格雷和噻氯匹定等；雙膦酸鹽類，例如唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽等；以及他汀類藥物，例如氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀等。
當(dāng)與其它活性成分組合時，本發(fā)明的化合物可同時施用、在其它活性成分之前或之后施用、以相同或不同給藥途徑單獨施用或者在同一藥物制劑中一起施用。
所施用活性化合物的劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種屬、體重、年齡與個體狀況以及取決于給藥模式。對約50-70kg的哺乳動物口服施用的單位劑量可以含有約5mg至500mg的活性成分。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中使用本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽或其藥物組合物來抑制COX-2和治療如本文所述的病癥的方法，所述病癥例如是炎癥、疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、腫瘤和其它COX-2依賴性紊亂。
具體而言，本發(fā)明涉及選擇性抑制哺乳動物的COX-2活性而同時基本不抑制COX-1活性的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的本發(fā)明的化合物。
因此，本發(fā)明還涉及治療哺乳動物的COX-2依賴性紊亂的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的本發(fā)明的化合物。
更具體而言，本發(fā)明涉及治療哺乳動物的COX-2依賴性紊亂而同時基本消除與COX-1抑制活性有關(guān)的不可取副作用的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的本發(fā)明的選擇性COX-2抑制化合物，它基本沒有COX-1抑制活性。
更具體而言，本發(fā)明涉及例如治療哺乳動物的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、疼痛、痛經(jīng)或炎癥而不導(dǎo)致不可取的胃腸潰瘍形成的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用相應(yīng)有效量的本發(fā)明的化合物。
下列實施例意欲解釋發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)作為對本發(fā)明的限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提到，所有蒸發(fā)均在減壓下進行，優(yōu)選在約15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)的壓力下進行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法加以確認，例如微量分析和光譜鑒定如MS、IR或NMR。所用縮寫是本領(lǐng)域常規(guī)的那些。
縮寫
BOC叔丁氧羰基
DME1，2-二甲氧基乙烷
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DPPA二苯基磷酰基疊氮化物
EDCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑
LAH氫化鋁鋰
NBSN-溴代丁二酰亞胺
NCSN-氯代丁二酰亞胺
NMMN-甲基嗎啉
THF四氫呋喃
TLC薄層色譜法
實施例
實施例1
苯胺原料
A.2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺
將2，3，5，6-四氟苯胺(25.0g，0.15mol)溶于甲醇(100mL)中，在室溫下滴加元素溴(28.4g，0.17mol)進行處理。分批加入固體碳酸氫鈉(15g，0.18mol)，將所得混合物另外攪拌2小時。使反應(yīng)混合物在Et2O(500mL)與水(1000mL)之間分配。將有機層干燥(MgSO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，得到2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(m.p.59-60℃)。
將2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(13.8g，56.7mmol)溶于苯(200mL)中，用1.5當(dāng)量苯基硼酸(10.4g，85.1mmol)與催化量的四三苯基膦鈀(0)(4.2g，3.6mmol)的乙醇(30mL)溶液進行處理。加入碳酸鈉(60mL，2M水溶液)，將反應(yīng)混合物攪拌，于回流溫度加熱24小時。冷卻至室溫后，使混合物在Et2O(500mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘留的油經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)7.43(m，5H，ArH)，4.05(s，2H，NH2)。
B.2，6-二氯-4-苯基苯胺
制備方法改自Brewster的Org.Synth.II，第347頁(1943)中的方法。
將2，6-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)懸浮在碳酸氫鈉溶液(8.6g，0.1mol，在100mL水中)中，溫?zé)嶂?0℃。分批加入元素碘(25.4g，0.1mol)，并將所得混合物于60℃攪拌3天。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物在CH2Cl2(250mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。水層用另外的CH2Cl2(250mL)再次萃取，將合并的有機層干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘留的油經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，6-二氯-4-碘苯胺(m.p.100-102℃)。
將2，6-二氯-4-碘苯胺(10.4g，36.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，用1.5當(dāng)量苯基硼酸(6.6g，54mmol)與催化量的四三苯基膦鈀(0)(3.0g，2.6mmol)的乙醇(20mL)溶液進行處理。加入碳酸鈉(40mL，2M水溶液)，將反應(yīng)混合物攪拌并于回流溫度加熱24小時。冷卻至室溫后，使混合物在Et2O(300mL)與水(150mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘留的油經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，6-二氯-4-苯基苯胺(m.p.112-113℃)。
C.2-氟-4-苯基-6-氯苯胺
將2-氟-6-氯苯胺(28.8g，0.2mol)懸浮在碳酸氫鈉溶液(17.2g，0.2mol，在150mL水中)中，溫?zé)嶂?0℃。分批加入元素碘(50.8g，0.2mol)，將所得混合物于60℃攪拌3天。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物在CH2Cl2(350mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。水層用另外的CH2Cl2(250mL)再次萃取，將合并的有機層干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘留的油經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氟-4-碘-6-氯苯胺(m.p.85-87℃)。
將2-氟-4-碘-6-氯苯胺(8.0g，36.0mmol)溶于DMF(110mL)中，用2.8當(dāng)量苯基硼酸(10.0g，82mmol)與催化量的四三苯基膦鈀(0)(3.0g，2.6mmol)的DMF(20mL)溶液進行處理。加入碳酸鈉(30mL，2M水溶液)，將反應(yīng)混合物攪拌并于100℃加熱24小時。冷卻至室溫后，在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DMF。使殘留的褐色油在Et2O(300mL)與水(150mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘留的油經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氟-4-苯基-6-氯苯胺(m.p.105-107℃)。
D.2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺
(i)將2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(7.5g，30.7mmol)溶于DME(150mL)中，用3-甲氧基苯基硼酸(4.7g，30.7mmol)、催化量的四三苯基膦鈀(0)(0.70g，0.6mmol)和三苯膦(0.66g，2.5mmol)進行處理。加入碳酸鉀(8.5g，在50mL水中)，將反應(yīng)混合物攪拌并于90℃加熱24小時。冷卻至室溫后，在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DME。使所得產(chǎn)物在EtOAc(200mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。反應(yīng)產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc，然后用6∶4己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺(m.p.94-96℃)。
(ii)替代方法將2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(12.0g，49.2mmol)溶于DME(250mL)中，用3-甲氧基苯基硼酸(7.5g，49.2mmol)、催化量的乙酸鈀(II)(0.23g，1.0mmol)和三-鄰甲苯基膦(1.22g，4.0mmol)進行處理。加入碳酸鉀(13.6g，在50mL水中)，將反應(yīng)混合物攪拌，用氮使之凈化，然后于90℃加熱24小時。冷卻至室溫后，在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DME。使所得產(chǎn)物在EtOAc(200mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。反應(yīng)產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc，然后用6∶4己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺(m.p.94-96℃)。
E.2-氟-4-(4′-氟苯基)苯胺
將2-氟-4-溴苯胺(10.7g)、4-氟苯基硼酸(11.9g)、60mL的2N NaOH和200mL苯合并，用N2脫氣。加入四三苯基膦鈀(4.2g)，將混合物于回流溫度攪拌過夜。冷卻后，使反應(yīng)物經(jīng)Celite過濾，濃縮。油狀殘余物經(jīng)快速色譜法純化(5-10％ EtOAc/己烷)，得到2-氟-4-(4′-氟苯基)苯胺，為固體。
F.2-氯-4-環(huán)己基苯胺
制備方法改自Altau等人的J Chem Eng Data，第8卷，第122頁(1963)中的方法。
將4-環(huán)己基苯胺(20g，114mmol)溶于乙酸(50mL)中，與乙酸酐(12g，114mmol)一起攪拌。該反應(yīng)是放熱反應(yīng)，使混合物冷卻至室溫，然后另外攪拌2小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)物，將殘留的固體用己烷研磨并過濾，得到4-環(huán)己基乙酰苯胺(m.p.126-128℃)。
將4-環(huán)己基乙酰苯胺(24g，110mmol)溶于濃HCl(25mL)與乙酸(75mL)的混合物中。將混合物在冰浴中冷卻，經(jīng)由滴液漏斗加入氯酸鈉(NaClO3，7.5g，70mmol)的水(30mL)溶液。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，然后倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)中。過濾分離所生成的固體，隨后首先用水(500mL)、其次用己烷/Et2O混合物(10∶1，500mL)洗滌。將所得固體風(fēng)干，得到2-氯-4-環(huán)己基乙酰苯胺(m.p.110-112℃)。
在回流溫度下，在濃HCl與乙醇的1∶1混合物中水解12小時，得到2-氯-4-環(huán)己基苯胺。
G.2-氯-4-環(huán)丙基苯胺
將2-氯-4-碘苯胺(12.65g)和鄰苯二甲酸酐(7.4g)溶于30mL二甲基甲酰胺中。將溶液于回流加熱16小時。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，得到沉淀，濾出，用水和乙醚洗滌，得到N-(2-氯-4-碘苯基)鄰苯二酰亞胺，為白色固體。
使上述碘化物與環(huán)丙基溴和InCl3按照J Am Chem Soc，第123卷，第4155頁(2001)中所述的方法反應(yīng)，得到N-(2-氯-4-環(huán)丙基苯基)鄰苯二酰亞胺。
將上述鄰苯二酰亞胺(3.9g)在80mL甲醇中的溶液用1.9mL無水肼處理。將反應(yīng)混合物回流1.5小時，然后冷卻至室溫，真空濃縮至糊狀。將該糊狀物用乙醚稀釋，并過濾。濾液在真空中濃縮，得到2-氯-4-環(huán)丙基苯胺，為粘稠油狀物。
類似地，可例如由2-氯-6-氟-4-碘苯胺制備2-氯-6-氟-4-環(huán)丙基苯胺和由2-氟-4-碘苯胺制備2-氟-4-環(huán)丙基苯胺。
H.1-氯-2-氨基萘
將2-萘胺(1.43g，10mmol)與三乙胺(1.11g，11mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液在氮氣氛下冷卻至0℃。向該溶液滴加乙酰氯(0.86g，11mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，然后向殘余物加入1N HCl至混合物的pH為4。將混合物用20mL EtOAc萃取3次，所合并的有機層用各為20mL的H2O、飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到固態(tài)的2-乙酰氨基萘，其無需進一步純化即可使用。在0℃下，將NaClO3(0.33g，30mmol)在0.77mL H2O中的溶液滴加到1.0g 2-乙酰氨基萘在5mL濃HCl與6mL HOAc中的混合物中。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物傾倒至20g冰上，用20mLCH2Cl2萃取3次。所合并的有機層用各為20mL的水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。將混合物過濾，在真空中除去溶劑，得到油狀物，經(jīng)硅膠快速色譜法純化(CH2Cl2)，得到1-氯-2-乙酰氨基萘，為固體。將0.17g(0.77mmol)1-氯-2-乙酰氨基萘在3.9mL 6N HCl中的混合物加熱至85℃，攪拌8小時。將混合物冷卻至0℃，小心地加入固體Na2CO3至混合物的pH為8?；旌衔镉?0mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有機層用15mL飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑，得到1-氯-2-氨基萘，為固體。
I.6-氯-5-氨基二氫化茚
在氮氣氛下，將5-氨基二氫化茚(8.6g，64.6mmol)與三乙胺(1.11g，11mmol)在50mL 1，4-二噁烷中的溶液冷卻至0℃。向該溶液中滴加乙酸酐(15.6g，139mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將混合物倒在200g冰上，攪拌1小時。濾出沉淀，用H2O洗滌，在真空中干燥，得到5-乙酰氨基二氫化茚。將產(chǎn)物溶于33.1mL HOAc與26.9mL濃HCl中，并將混合物在室溫和氮氣氛下攪拌。緩慢滴加NaClO3(3.51g，32.8mmol)水溶液，將混合物攪拌過夜。將混合物倒在200g冰上，攪拌1小時，過濾，產(chǎn)物在真空中干燥，得到6-氯-5-乙酰氨基二氫化茚。在氮氣氛下，將2.6g(12.4mmol)該固體在70mL濃HCl中的混合物于回流加熱6小時。將混合物冷卻至0℃，過濾。固體用冰水洗滌，通過小心地向濾液中加入固體NaHCO3，調(diào)至pH為8。混合物用50mL CH2Cl2萃取4次。所合并的有機層用50mL飽和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到6-氯-5-氨基二氫化茚。
J.6-甲基-5-氨基二氫化茚
將7.18g(54mmol)5-氨基二氫化茚與10.9g(108mmol)三乙胺的40mL CH2Cl2溶液冷卻至5℃。小心地滴加乙酸酐(7.63g，81mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。將反應(yīng)物倒入1N HCl中使之酸化，然后用EtOAc萃取。有機層在真空中蒸發(fā)。向殘余物加入甲苯，在真空中蒸發(fā)混合物，得到5-乙酰氨基二氫化茚，其無需純化即可使用。將5-乙酰氨基二氫化茚(8.8g)溶于26mL HOAc與126mL乙酸酐的溶液中，冷卻至0℃。向該溶液小心地滴加硝酸(8.3mL)，以控制放熱反應(yīng)的溫度。將混合物另外攪拌30分鐘，倒在冰上，過濾。固體用水洗滌，在真空烘箱中干燥過夜，得到5-乙酰氨基-6-硝基二氫化茚，其無需進一步純化即可使用。將該固體在230mL 6N HCl中的混合物于回流加熱4小時。混合物用Na2CO3(152g)在1000mL H2O中的溶液中和。將固體過濾，在真空烘箱中干燥過夜，得到5-氨基-6-硝基二氫化茚。
將5-氨基-6-硝基二氫化茚(4g)溶于10mL MeOH、30mL H2O和20mL H2SO4中中，冷卻至0℃。滴加1.72g NaNO2(24.9mmol)在5mLH2O中的溶液，保持反應(yīng)溫度低于8℃。將混合物攪拌30分鐘。然后將該混合物滴加到加熱至60℃的CuBr (1.8g，12.5mmol)與6mL 48％HBr在30mL H2O中的混合物中。將反應(yīng)物冷卻，加入H2O和EtOAc中。分離有機層，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，經(jīng)硅膠色譜法純化(75％己烷/EtOAc)，得到5-溴-6-硝基二氫化茚。將該二氫化茚(2.59g，12.2mmol)、4.88g(27.2mmol)四甲基錫、0.1g Pd(OAc)2(0.45mmol)、0.3g三鄰甲苯基膦(0.98mmol)、7mL Et3N與7mL DMF的混合物在密閉試管內(nèi)于65℃加熱3天。將混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，其經(jīng)柱色譜法純化(80％己烷/EtOAc)，得到5-甲基-6-硝基二氫化茚。向加熱至90℃的1.3mL HOAc與7.3mL H2O的混合物中加入2.22gFe。加熱混合物，直至沒有氣體產(chǎn)生。滴加1.9g 5-甲基-6-硝基二氫化茚(10.7mmol)在50mL EtOH中的溶液，將反應(yīng)物于回流加熱30分鐘?；旌衔镉肅H2Cl2萃取2次。所合并的有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，其經(jīng)柱色譜法純化(75％己烷/EtOAc)，得到6-甲基-5-氨基二氫化茚(也稱為5-甲基-6-氨基二氫化茚)。
K.4-環(huán)丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺
按照國際申請WO 94/18179中所述的方法，通過用在DMF中的NBS處理，由2-氟-3-三氟甲基苯胺制備4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
將2-氟-3-三氟甲基苯胺(28.8g，161mmol)溶于DMF(100mL)中。于室溫滴加NBS(28.6g，161mmol)的DMF(100mL)溶液。3小時后，將反應(yīng)物用Et2O稀釋，用鹽水洗滌。將所分離的有機相干燥(Na2SO4)并濃縮，得到4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺，為油狀物。
類似于Tetrahedron Letters，第43卷，第6987頁(2002)中所述的方法，通過與環(huán)丙基硼酸鈀催化偶聯(lián)，由4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺制備4-環(huán)丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
將4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺(5.0g，19.4mmol)、環(huán)丙基硼酸(2.16g，25.2mmol)、K3PO4(14.4g，67.8mmol)和三環(huán)己基膦(0.54g，1.9mmol)溶于甲苯(80mL)和水(4mL)中。將溶液用N2脫氣，加熱至90℃，加入Pd(OAc)2(0.22g，1.0mmol)。將反應(yīng)物于90℃加熱5小時，冷卻，用Et2O稀釋，過濾，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到4-環(huán)丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
類似地制備4-環(huán)丙基-2-氟-5-三氟甲基苯胺和4-環(huán)丙基-2，6-二氟苯胺。
L.4-環(huán)丙基-3，5-二氟-2-氯苯胺
將3，5-二氟苯胺(10.0g，77.5mmol)溶于DMF(100mL)中。在室溫下分批加入NBS(13.9g，78.0mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用Et2O稀釋，并用鹽水洗滌。將所分離的有機相干燥(Na2SO4)并濃縮，得到油狀物，經(jīng)柱色譜法純化(二氯甲烷/己烷)，得到4-溴-3，5-二氟苯胺。
將4-溴-3，5-二氟苯胺(10.5g，50.5mmol)溶于DMF(100mL)中。在室溫下分批加入NCS(28.6g，50.5mmol)。48小時后，將反應(yīng)物用Et2O稀釋，并用鹽水洗滌。將所分離的有機相干燥(Na2SO4)并濃縮，得到油狀物。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到4-溴-2-氯-3，5-二氟苯胺。
將4-溴-2-氯-3，5-二氟苯胺(5.35g，22.0mmol)、環(huán)丙基硼酸(2.20g，24.0mmol)、K3PO4(16g，78mmol)與三環(huán)己基膦(0.623g，2.24mmol)在甲苯(30mL)與水(8mL)中的混合物用N2脫氣，加熱至100℃。加入Pd(OAc)2(0.25g，1.16mmol)。將反應(yīng)混合物于100℃加熱過夜，冷卻，直接在硅膠柱中上樣。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到4-環(huán)丙基-3，5-二氟-2-氯苯胺。
M.2-氯-4-環(huán)丙基-5-甲基-6-氟苯胺
將2-氯-5-甲基-6-氟苯甲酸(43g，0.25mol)懸浮在CH2Cl2(500mL)中，滴加亞硫酰氯(36m L，0.49mol)處理，隨后立即加入數(shù)滴(0.1mL)DMF。將混合物加熱至回流溫度，攪拌12小時，在此期間固體完全溶解，得到澄清的溶液。冷卻至室溫后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分溶劑，加入甲苯(500mL)。再次用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮溶液，以除去殘留的亞硫酰氯。使所得淺黃色油經(jīng)棉塞過濾，并溶于CH2Cl2(1000mL)中。將有機層用鹽水(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將所得白色固體用己烷/Et2O(4∶1，500mL)研磨，收集，得到2-氯-5-甲基-6-氟苯甲酰胺，為白色固體(m.p.151-153℃)。
在惰性氣氛下，向金屬鈉(29g，1.26mol)滴加1000mL無水甲醇進行處理，生成甲醇鈉溶液。金屬完全消耗后，將溶液于回流溫度加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。加入2-氯-5-甲基-6-氟苯甲酰胺(42g，0.22mol)，繼續(xù)在室溫下另外攪拌30分鐘。然后經(jīng)由粉末添加漏斗緩慢加入N-溴代琥珀酰亞胺(78g，0.44mol)。將反應(yīng)混合物于60℃溫?zé)?小時，在此期間觀察到泡沫產(chǎn)生。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分溶劑。使殘余物在EtOAc(1000mL)與水(1000mL)之間分配。分離有機層，用水(500mL)洗滌，然后用鹽水(2×500mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。然后將產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化，用4∶1己烷/EtOAc洗脫，得到N-(2-氯-5-甲基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，為白色固體(m.p.109-112℃)。
將N-(2-氯-5-甲基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(39g，0.18mmol)溶于MeOH(150mL)、水(150mL)和30％ NaOH溶液(150mL)中。將反應(yīng)混合物于回流溫度加熱3天，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)物，以除去大部分甲醇，然后在Et2O(500mL)與水(500mL)之間分配。水相再次用Et2O(250mL)萃取，所合并的有機層用鹽水(500mL)洗滌，干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)過球-球蒸餾純化，得到2-氯-5-甲基-6-氟苯胺，為無色油狀物(b.p.120-131℃，～20mmHg)，在4℃下貯存后生成白色結(jié)晶固體。
將2-氯-5-甲基-6-氟苯胺(23g，0.14mol)和N-溴代琥珀酰亞胺(25g，0.14mol)溶于200mL無水DMF中，同時攪拌。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DMF。使深褐色的殘余物在1∶1 Et2O/己烷(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(5×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(20％ CH2Cl2/己烷)，然后進一步經(jīng)球-球蒸餾純化(b.p.155-165℃，～20mmHg)，得到2-氯-4-溴-5-甲基-6-氟苯胺，從冰冷的己烷中重結(jié)晶(m.p.67-71℃)后為桃色固體。
將2-氯-4-溴-5-甲基-6-氟苯胺(6.5g，27mmol)、環(huán)丙基硼酸(2.8g，33mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(1.4g，1.3mmol)、磷酸鉀(20.2g，95mmol)和三環(huán)己基膦(0.77g，2.7mmol)在200mL 4∶1 DME/水的溶液中合并并攪拌。反復(fù)交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物于回流溫度加熱2天，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DME，使殘留的混合物在Et2O(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(8％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-環(huán)丙基-5-甲基-6-氟苯胺，為黃褐色油。
N.2-氯-5-環(huán)丙基-6-氟苯胺
制備改自Tetrahedron Lett，第37卷，第6551頁(1996)中所述的方法。
向在500mL無水THF中的二異丙胺(73g，0.722mol)中加入n-BuLi(360mL，2M，在THF中)，同時通過在干冰-丙酮浴中冷卻以維持反應(yīng)溫度為-60℃，生成二異丙氨基鋰溶液。攪拌30分鐘后，加入1-溴-4-氯-2-氟苯(75g，0.36mol)，在-70℃下維持攪拌2小時。然后在惰性氣氛下將冷溶液經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移至固體CO2(100g，過量)在無水Et2O中的懸浮液中。使混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑫r攪拌，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。將殘留的固體用1N HCl溶液處理直至pH＝3.0，將混合物過濾。將所得白色固體懸浮在1000mL 2N HCl溶液中，另外攪拌1小時。將懸浮液過濾，收集白色固體，風(fēng)干，并懸浮在100mL己烷中，收集，得到2-氯-5-溴-6-氟苯甲酸。
將2-氯-5-溴-6-氟苯甲酸(91g，0.36mol)懸浮在CH2Cl2(200mL)中，滴加草酰氯(51g，0.40mol)進行處理，隨后立即加入數(shù)滴(0.1mL)DMF。將混合物在室溫下攪拌3小時，在此期間固體完全溶解，并得到澄清的溶液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，將殘余物加入1000mL氫氧化銨中，同時在0℃下攪拌。過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，得到2-氯-5-溴-6-氟苯甲酰胺，為白色固體。
在惰性氣氛下，向金屬鈉(18g，0.78mol)滴加1000mL無水甲醇進行處理，生成甲醇鈉溶液。
金屬完全消耗后，將溶液于回流溫度加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。加入2-氯-5-溴-6-氟苯甲酰胺(65g，0.26mol)，繼續(xù)在室溫下另外攪拌30分鐘。然后經(jīng)由粉末添加漏斗緩慢加入N-溴代琥珀酰亞胺(92g，0.52mol)。將反應(yīng)混合物于60℃溫?zé)?0分鐘，在此期間觀察到泡沫產(chǎn)生。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分溶劑。使殘余物在EtOAc(1000mL)與水(1000mL)之間分配。分離有機層，用水(5×500mL)洗滌，然后用鹽水(2×500mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到N-(2-氯-5-溴-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，為淺黃色固體(m.p.107-112℃)。
將N-(2-氯-5-溴-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(8.65g，30.6mmol)、環(huán)丙基硼酸(3.16g，36.7mmol)、磷酸鉀(22.8g，107mmol)、乙酸鈀(343mg，1.53mmol)和三環(huán)己基膦(858mg，3.06mmol)在由甲苯(350mL)與水(75mL)組成的兩相溶液中合并并攪拌。反復(fù)交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物于95℃加熱4天，然后冷卻至室溫。使反應(yīng)混合物在EtOAc(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用水(2×250mL)、鹽水(500mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(7-14％ EtOAc/己烷)。在蒸發(fā)適當(dāng)部分后，通過用活性碳處理產(chǎn)物在Et2O(100mL)中的溶液、之后經(jīng)Celite過濾和蒸發(fā)，使產(chǎn)物進一步純化。得到N-(2-氯-5-環(huán)丙基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，為白色結(jié)晶固體(m.p.100-102℃)。
將N-(2-氯-5-環(huán)丙基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(2.3g，9.4mmol)溶于MeOH(50mL)、水(50mL)和30％ NaOH溶液(50mL)中。將反應(yīng)混合物于回流溫度加熱3天，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)物，以除去大部分甲醇，然后在Et2O(250mL)與水(250mL)之間分配。水相再次用Et2O(150mL)萃取，所合并的有機層用鹽水(250mL)洗滌，干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)過球-球蒸餾純化。分離到2-氯-5-環(huán)丙基-6-氟苯胺，為無色油狀物(b.p.120-135℃，～20mmHg)。
O.2-氯-4-甲基-5-環(huán)丙基-6-氟苯胺
將2-氯-5-環(huán)丙基-6-氟苯胺(9.4g，50.6mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(9.4g，52.8mmol)溶于100mL無水DMF中，同時攪拌。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DMF。使殘余物在1∶1 Et2O/己烷(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(7％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-溴-5-環(huán)丙基-6-氟苯胺，為淺橙色油。
將2-氯-4-溴-5-環(huán)丙基-6-氟苯胺(14.0g，53mmol)、三甲基環(huán)硼氧烷(13.4g，在THF中的50％溶液，53mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(2.5g，2.2mmol)和碳酸鉀(14.0g，101mmol)在250mL 4∶1 DME/水的溶液中合并并攪拌。反復(fù)交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物于回流溫度加熱2天，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DME，使殘留的混合物在Et2O(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機相用鹽水洗滌(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(5％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-甲基-5-環(huán)丙基-6-氟苯胺，為淺黃色油。
P.2-氟-4-氯-6-環(huán)丙基苯胺
將6-溴-4-氯-2-氟苯胺(2.0g，8.91mmol)、環(huán)丙基硼酸(1.53g，17.8mmol)、K3PO4(6.61g，31.2mmol)和三環(huán)己基膦(0.249g，0.89mmol)溶于甲苯(31mL)和水(10mL)中。將溶液用N2脫氣，加熱至90℃，并加入Pd(OAc)2(0.25g，1.16mmol)。將反應(yīng)混合物于100℃加熱18小時，歷經(jīng)48小時冷卻，直接在硅膠柱中上樣，經(jīng)柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到2-氟-4-氯-6-環(huán)丙基苯胺。
Q.2-氯-4-環(huán)丙基-5-甲基-3，6-二氟苯胺
將1，4-二溴-2，5-二氟苯(100g，0.37mol)溶于濃硫酸(200g)中，在維持在50-60℃之間的內(nèi)部溫度下滴加發(fā)煙硝酸(56g，0.44mol，HNO3含量＞90％)進行處理。加入完成后，將混合物冷卻至室溫，攪拌12小時，然后倒入冰水(1000mL)中。懸浮液用EtOAc萃取(3×500mL)。將所合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到2，5-二溴-3，6-二氟硝基苯，為油性黃色固體。
將2，5-二溴-3，6-二氟硝基苯(120g，0.37mol)溶于乙醇(300mL)與濃HCl(500mL)的混合物中。將混合物加熱至80℃，歷經(jīng)2小時分批加入鐵粉(100g，1.78mol)進行處理。另外攪拌1小時后，將混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(800mL)。過濾除去固體，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮溶液，以除去大部分溶劑。使殘余物在EtOAc(1000mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(2×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到褐色的油。產(chǎn)物粗品然后經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，5-二溴-3，6-二氟苯胺。
將2，5-二溴-3，6-二氟苯胺(50g，0.17mol)溶于冰乙酸(100mL)中，在室溫下攪拌，并用乙酸酐(50g，0.49mol)進行處理。反應(yīng)混合物變?yōu)闇責(zé)?，然后歷經(jīng)3小時冷卻至室溫。將混合物倒入EtOAc(500mL)中，用水(2×300mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×300mL)萃取，然后用鹽水(2×300mL)萃取。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，將殘余物用己烷與Et2O的混合物(2∶1)研磨，得到2，5-二溴-3，6-二氟乙酰苯胺，為黃褐色固體。
將氯化亞銅(I)(13.2g，0.13mol)和氯化銅(II)(18.0g，0.13mol)在無水DMF(150mL)中攪拌20分鐘。加入2，5-二溴-3，6-二氟乙酰苯胺(44g，0.13mol)，將混合物在80℃下攪拌4小時，然后升溫至100℃達16小時。冷卻至室溫后，在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DMF，使殘余物在EtOAc(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(5×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(4∶1己烷/EtOAc)，得到2-氯-5-溴-3，6-二氟乙酰苯胺，為白色固體(m.p.164-168℃)。
將2-氯-5-溴-3，6-二氟乙酰苯胺(10g，35mmol)、三甲基環(huán)硼氧烷(8.8g，在THF中的50％溶液，35mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.8g，0.7mmol)和碳酸鉀(8.6g，62mmol)在120mL 5∶1 DME/水的溶液中合并并攪拌。反復(fù)交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物于回流溫度加熱2天，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分DME，使殘留的混合物在EtOAc(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機相用鹽水洗滌(3×150mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(10％ EtOAc/己烷)，得到2-氯-5-甲基-3，6-二氟乙酰苯胺，為白色固體。
將2-氯-5-甲基-3，6-二氟乙酰苯胺(6.2g，28mmol)在EtOH(50mL)與濃HCl(50mL)的混合物中攪拌并于回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分溶劑，將殘余物用1N NaOH溶液(500mL)處理，用Et2O萃取(3×150mL)。所合并的有機萃取液用鹽水洗滌(2×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氯-5-甲基-3，6-二氟苯胺。
在室溫下，將2-氯-5-甲基-3，6-二氟苯胺(5.0g，28mmol)的無水甲醇(25mL)溶液用元素溴(5.0g，3.1mmol)處理。攪拌12小時后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分溶劑，使殘余物在EtOAc(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機相用鹽水(150mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(7％ EtOAc/己烷)，得到2-氯4-溴-5-甲基-3，6-二氟苯胺，為黃褐色固體。
將2-氯-4-溴-5-甲基-3，6-二氟苯胺(7.0g，27mmol)、環(huán)丙基硼酸(3.5g，41mmol)、乙酸鈀(II)(0.67g，3.0mmol)、磷酸鉀(17.5g，82mmol)與三環(huán)己基膦(0.83g，3.0mmol)的混合物溶于100mL 4∶1甲苯/水中。反復(fù)交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物于95℃加熱2天，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分甲苯，使殘留的混合物在Et2O(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機相用鹽水洗滌(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(10％EtOAc/己烷)，得到2-氯-4-環(huán)丙基-5-甲基-3，6-二氟苯胺，為黃褐色油。
R.1-氯-3-氟-2-氨基萘
向冷卻至0℃的3-氨基-2-萘甲酸(3.74g，20mmol)與48％氟硼酸(2.07g，30mmol)的10mL H2O溶液中滴加NaNO2(2.07g，30mmol)的15mL H2O溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物過濾，固體用冷H2O洗滌，然后用MeOH洗滌，再用Et2O洗滌。剩余固體于40℃真空中干燥2天。將固體懸浮在二甲苯中，于回流加熱8小時，然后冷卻至室溫。向混合物中加入己烷。過濾固體，并用CH2Cl2洗滌，干燥，得到3-氟-2-萘甲酸，為褐色固體。將該固體與80mL 1，4-二噁烷的混合物加入DPPA(4.5mL，20.9mmol)中。然后加入3.88mL(27.9mmol)Et3N，將混合物在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。加入乙醇(8.1mL，139mmol)，將混合物于回流加熱2小時，在真空中濃縮，殘余物用200mLEtOAc稀釋。將溶液用5％ Na2CO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干，得到固體，將固體經(jīng)硅膠快速色譜法純化(100％ CH2Cl2)，得到N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯。
向加熱至50℃的N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(0.91g，3.9mmol)的10mL HOAc溶液中滴加0.3mL(3.9mmol)SO2Cl2。將混合物在60℃下攪拌1.5小時，然后倒在20g冰上。將混合物用30mL CH2Cl2萃取4次，所合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干，得到N-(1-氯-3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為褐色固體。將該固體與3.14g(74.7mmol)LiOH·H2O在30mL 30％EtOH/H2O中的混合物加熱至回流并攪拌過夜。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物用30mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有機層用20mL飽和鹽水洗滌3次，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干，得到1-氯-3-氟-2-氨基萘，為褐色固體。
S.3-氯-2-氨基萘
向含有35mL濃H2SO4的燒瓶中歷經(jīng)15分鐘緩慢加入3.31g(47.9mmol)NaNO2。將混合物另外攪拌15分鐘，然后在冰水浴中冷卻至室溫。緩慢滴加8.14g(43.5mmol)3-氨基-2-萘甲酸的65mL HOAc溶液，保持反應(yīng)溫度低于40℃。將混合物攪拌30分鐘，然后小心地倒入冰冷的10.14g(102.2mmol)CuCl的65mL濃HCl溶液中。將混合物加熱至80℃并攪拌30分鐘，然后加入200mL H2O。另外攪拌15分鐘后，將混合物過濾，用H2O洗滌，得到灰色固體。將該固體溶于500mLCH2Cl2中，溶液用100mL飽和鹽水洗滌2次，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到固體，將固體在真空中干燥，得到3-氯-2-萘甲酸，為褐色固體。
向1.70g(8.23mmol)3-氯-2-萘甲酸的50mL 1，4-二噁烷溶液中加入2.3mL(16.45mmol)三乙胺，之后加入2.7mL(12.34mmol)DPPA。將混合物于室溫和氮氣氛下攪拌2小時。然后加入4.8mL(82.3mmol)EtOH，將反應(yīng)物加熱至回流并另外攪拌2小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，將剩余的殘余物溶于50mL EtOAc中，用20mL 5％檸檬酸水溶液、20mL 5％Na2CO3洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(50％ CH2Cl2/己烷)，得到N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為黃色的油。
在氮氣氛下，將2.94g(11.77mmol)N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯與7.93g(141.2mmol)KOH在80mL EtOH中的混合物于回流加熱7小時。冷卻至室溫后，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，向其中加入冰?；旌衔镉?0mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到3-氯-2-氨基萘，為褐色固體。
T.1，3-二氯-2-氨基萘
向加熱至50℃的0.48g(2.7mmol)3-氯-2-氨基萘的2mL HOAc溶液中加入0.8mL(2.7mmol)SO2Cl2。將混合物在60℃下攪拌1小時，然后倒在15g冰上。將混合物用飽和NaHCO3水溶液調(diào)至pH為4，用20mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有機層用飽和鹽水洗滌2次，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到1，3-二氯-2-氨基萘，為褐色固體。
U.1-氟-2-氨基萘
將3.05g(21.3mmol)2-氨基萘與3.56mL(25.6mmol)三乙胺的100mL CH2Cl2溶液冷卻至0℃，滴加1.59mL(22.4mmol)乙酰氯。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，在氮氣氛下攪?小時。將混合物用100mL CH2Cl2稀釋，用各為50mL的1N HCl、H2O、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)溶劑，得到2-乙酰氨基萘，為褐色固體。
在氮氣氛下，將1.95g(10mmol)2-乙酰氨基萘與7.1g(20mmol)1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮輸二環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectfluor)在30mL CH3CN中的混合物于回流加熱24小時。冷卻至室溫后，加入50mL EtOAc，將混合物用H2O洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到漿狀物，將其經(jīng)硅膠快速色譜法純化(25％ EtOAc/己烷)，得到1-氟-2-乙酰氨基萘。
在氮氣氛下，將1.31g(6.43mmol)1-氟-2-乙酰氨基萘在15mL 6NHCl與15mL EtOH中的混合物于回流加熱3小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液中和，用30mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有機層用20mL飽和鹽水洗滌2次，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到1-氟-2-氨基萘。
V.1-氟-3-氯-2-氨基萘
在氮氣氛下，將2.50g(10mmol)N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯與7.1g Selectfluor(20mmol)在30mL CH3CN中的混合物于回流加熱16小時。冷卻至室溫后，過濾固體并蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其用200mLEtOAc稀釋。將混合物用50mL H2O洗滌3次，用50mL飽和鹽水洗滌一次，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其經(jīng)硅膠快速色譜法純化(100％ CH2Cl2)，得到N-(1-氟-3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯。
在氮氣氛下，將1.43g(5.34mmol)N-(1-氟-3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯與4.48g(106.8mmol)LiOH·H2O在30mL EtOH與70mL H2O中的混合物于回流加熱16小時。冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，得到殘余物，將其用30mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有機層用30mL飽和NaHCO3水溶液、30mL飽和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到1-氟-3-氯-2-氨基萘，為褐色固體。
W.1，3-二氟-2-氨基萘
在氮氣氛下，將1.63g(7mmol)N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯與2.73g Selectfluor(7.7mmol)在10mL三氟乙酸中的混合物于70℃加熱4小時。冷卻至室溫后，在真空中濃縮混合物，加入30mL冰水?；旌衔镉?0mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有機層用各為40mL的H2O、飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其經(jīng)硅膠快速色譜法純化(50％ CH2Cl2/己烷)，得到N-(1，3-二氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，其在上述條件下水解為1，3-二氟-2-氨基萘。
X.1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘
向加熱至回流的2，7-二硝基萘(500mg，2.29mmol)的甲醇(5mL)溶液中歷經(jīng)15分鐘加入氫硫化鈉(196mg，3.44mmol)的甲醇(5mL)與水(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物于回流加熱30分鐘，然后倒入冰水中，過濾，得到橙色固體。將固體用沸騰的10％ HCl水溶液洗滌后，濾液用固體NaOH堿化，并用EtOAc萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到7-硝基-2-氨基萘，為淺橙色固體。
將7-硝基-2-氨基萘(260mg，1.38mmol)在濃HCl(10mL)中的懸浮液冷卻至0℃。分批加入亞硝酸鈉(105mg，1.53mmol)，將反應(yīng)物在0℃下攪拌30分鐘。滴加碘化物(175mg，253.8mmol)與碘化鉀(459mg，2.76mmol)的水(5mL)溶液。在0℃下攪拌1小時后，過濾除去固體。將固體溶于EtOAc中，用焦亞硫酸鈉溶液、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到2-碘-7-硝基萘，為橙色固體。
在密閉試管中，將2-碘-7-硝基萘(1g，3.34mmol)、三氟甲基碘(0.328mL，4.01mmol)與銅粉(2.55g，40.1mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在120℃下加熱20小時，同時攪拌。冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾，并用EtOAc萃取。將有機萃取液用水、0.1M檸檬酸溶液洗滌，干燥(Na2SO4)。濃縮，殘留的油經(jīng)硅膠快速色譜法純化(2∶1己烷/EtOAc)，得到2-硝基-7-三氟甲基萘，為黃色固體。
將2-硝基-7-三氟甲基萘(650mg，2.7mmol)與阮內(nèi)鎳(65mg)在甲醇(10mL)中的混合物在H2(1atm)下攪拌1小時。過濾催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到7-三氟甲基-2-氨基萘，為黃色固體。
在室溫下，向7-三氟甲基-2-氨基萘(550mg，2.60mmol)與三乙胺(1.09mL，7.81mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加乙酰氯(0.222mL，3.13mmol)。在室溫下攪拌1.5小時后，使混合物在二氯甲烷與水之間分配。將有機層用0.1M檸檬酸溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘，為淺黃色固體。
在N2氣氛下，將7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘(620mg，2.45mmol)、N-氯代琥珀酰亞胺(326mg，2.45mmol)和1M HCl乙酸溶液(2.45mL，2.45mmol)在乙酸(10mL)中的混合物于50℃加熱1小時。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到1-氯-7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘，為灰白色固體。
在N2氣氛下，將1-氯-7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘(700mg，2.43mmol)、水(3mL)與濃硫酸(3mL)在乙醇(6mL)中的混合物于回流溫度加熱1小時。冷卻至室溫后，混合物用EtOAc萃取。將萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(3∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘，為白色固體。
Y.1-氯-6-甲氧基-2-氨基萘
在室溫下，向6-羥基-2-萘甲酸(5g，26.6mmol)與三乙胺(7.39mL，53.1mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的懸浮液加入DPPA(8.59mL，39.9mmol)。在室溫下攪拌2.5小時后，加入乙醇(15.5mL，266mmol)，將反應(yīng)物于回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到油。經(jīng)硅膠快速色譜法(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到N-(6-羥基-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在室溫下，向N-(6-羥基-2-萘基)氨基甲酸乙酯(1g，4.32mmol)與三乙胺(1.80mL，13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加乙酰氯(0.369mL，5.19mmol)。在室溫下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法純化(2∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-乙酰氧基-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在N2氣氛下，將N-(6-乙酰氧基-2-萘基)氨基甲酸乙酯(670mg，2.45mmol)、N-氯代琥珀酰亞胺(326mg，2.45mmol)與1M HCl乙酸溶液(2.45mL，2.45mmol)在乙酸(10mL)中的混合物于50℃加熱1小時。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到N-(6-乙酰氧基-1-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在N2氣氛下，將N-(6-乙酰氧基-1-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(375mg，1.34mmol)與KOH(903mg，16.1mmol)在乙醇(10mL)中的混合物于回流溫度加熱4.5小時。在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)混合物。使殘留的油在EtOAc與水之間分配。酸化(2N HCl)后，分離有機層，用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到1-氯-2-氨基-6-萘酚，為褐色固體。
將1-氯-2-氨基-6-萘酚(250mg，1.29mmol)、苯甲醛(0.144mL，1.42mmol)與Na2SO4在THF(10mL)中的混合物于回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾，用EtOAc洗滌，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到褐色殘余物，其直接用于下一步。
將上述殘余物(360mg，1.28mmol)、NaOH(102mg，2.56mmol)與甲基碘(0.159mL，2.56mmol)在丙酮(10mL)中的混合物于室溫攪拌2小時。濃縮后，所得產(chǎn)物粗品用于下一步。
將上述產(chǎn)物粗品(378mg，1.28mmol)的THF(10mL)溶液用2N HCl(20mL)處理。在室溫下攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘留的油經(jīng)硅膠快速色譜法純化(2∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-6-甲氧基-2-氨基萘。
Z.1-氯-6-氟-2-氨基萘
向6-氨基-2-萘甲酸(1g，5.34mmol)的乙醇(20mL)溶液中滴加亞硫酰氯(0.622mL，10.7mmol)。在N2氣氛下，將所得反應(yīng)溶液于回流溫度加熱3小時。濃縮，并用甲醇研磨，得到6-氨基-2-萘甲酸乙酯，為褐色的油。
將6-氨基-2-萘甲酸乙酯(500mg，2.32mmol)與亞硝鎓四氟硼酸鹽(298mg，2.56mmol)在1，2-二氯苯(10mL)中的混合物于室溫攪拌12小時，并于110℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)混合物。殘留的油經(jīng)硅膠快速色譜法純化(二氯甲烷)，得到6-氟-2-萘甲酸乙酯，為黃色的油。
在室溫下，向6-氟-2-萘甲酸乙酯(600mg，2.75mmol)的乙醇(10mL)溶液加入1N NaOH(2.75mL，2.75mmol)。在室溫下攪拌4小時后，加入水(10mL)。酸化(2N HCl)，并過濾，得到6-氟-2-萘甲酸，為白色固體。
在室溫下，向6-氟-2-萘甲酸(450mg，2.37mmol)與三乙胺(0.66mL，4.73mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的懸浮液中加入DPPA(0.77mL，3.55mmol)。在室溫下攪拌2.5小時后，加入乙醇(1.38mL，23.7mmol)，將反應(yīng)物于回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到油。經(jīng)硅膠快速色譜法(3∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為油。
在N2氣氛下，將N-(6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(548mg，2.35mmol)、N-氯代琥珀酰亞胺(313mg，2.35mmol)與1M HCl乙酸溶液(2.35mL，2.35mmol)在乙酸(20mL)中的混合物于50℃加熱1小時。冷卻至室溫后，加入水(10mL)。過濾除去所得沉淀，得到N-(1-氯-6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為黃色固體。
在N2氣氛下，將N-(1-氯-6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(600mg，2.24mmol)與KOH(1.51g，26.9mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于回流溫度加熱12小時。冷卻后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)混合物。殘留的油經(jīng)硅膠快速色譜法純化(3∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-6-氟-2-氨基萘，為褐色固體。
AA.1，6-二氯-2-氨基萘
將亞硝酸鈉(811mg，11.8mmol)歷經(jīng)15分鐘加入濃硫酸(10mL)中，同時攪拌。將混合物于70℃加熱15分鐘。冷卻至室溫后，以使溫度保持低于40℃的速率滴加6-氨基-2-萘甲酸(2g，10.7mmol)的乙酸(10mL)溶液。于40℃另外攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的氯化亞銅(I)(2.54g，25.6mmol)的濃HCl(30mL)溶液中。在80℃下攪拌30分鐘后，加入水(80mL)。收集沉淀，經(jīng)硅膠快速色譜法純化(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到6-氯-2-萘甲酸，為褐色固體。
在室溫下，向6-氯-2-萘甲酸(1g，4.84mmol)與三乙胺(1.35mL，9.68mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的懸浮液中加入DPPA(1.56mL，7.26mmol)。在室溫下攪拌2.5小時后，加入乙醇(2.82mL，48.4mmol)，將反應(yīng)物于回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到油。經(jīng)硅膠快速色譜法(3∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在N2氣氛下，將N-(6-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(725mg，2.90mmol)、N-氯代琥珀酰亞胺(387mg，2.90mmol)與1M HCl乙酸溶液(2.90mL，2.90mmol)在乙酸(20mL)中的混合物于50℃加熱1小時。冷卻至室溫后，加入水(10mL)，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到N-(1，6-二氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為黃色固體。
在N2氣氛下，將N-(1，6-二氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(750mg，2.64mmol)與KOH(1.78mg，31.7mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫后，加入水(10mL)。過濾除去所得沉淀，得到1，6-二氯-2-氨基萘，為固體。
BB.1-氯-7-氟-2-氨基萘
將7-硝基-2-氨基萘(1g，5.31mmol)與亞硝鎓四氟硼酸鹽(931mg，7.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室溫攪拌12小時，并于110℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)混合物。殘留的油經(jīng)硅膠快速色譜法純化(3∶1己烷/EtOAc)，得到7-氟-2-硝基萘，為深紅色固體。
類似于為制備1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘而所述的步驟，將7-氟-2-硝基萘轉(zhuǎn)化為1-氯-7-氟-2-氨基萘。
CC.4-氨基喹啉
(a)4-氨基-7-氯-2-三氟甲基喹啉
將7-氯-2-三氟甲基-4-喹啉醇(4g，16.2mmol)在磷酰氯(7.55mL，81mmol)中的混合物于回流溫度加熱3小時。冷卻至室溫后，加入冰(200g)，將混合物用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。所得黃褐色殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(含1％乙醚的己烷)，得到4，7-二氯-2-三氟甲基喹啉，為固體。
將4，7-二氯-2-三氟甲基喹啉(2g，7.52mmol)的二噁烷(10mL)溶液和NH3(2mL)于-78℃在密閉試管中混合。密封和溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⒎磻?yīng)物于60-70℃加熱19小時，并于120℃加熱3小時。將密閉試管冷卻至-78℃，然后打開，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮內(nèi)容物。殘余物用乙醚研磨，得到4-氨基-7-氯-2-三氟甲基喹啉，為固體。
(b)4-氨基-2，7-雙(三氟甲基)喹啉
使用在甲醇中的氨，類似地由4-氯-2，7-雙(三氟甲基)喹啉制備4-氨基-2，7-雙(三氟甲基)喹啉，并且經(jīng)硅膠快速色譜法純化(含10％ EtOAc的己烷)。
(c)4-氨基-7-氟喹啉
類似地由4-氯-7-氟喹啉制備4-氨基-7-氟喹啉。
(d)4-氨基-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉
于-78℃在密閉試管中，制備4-氯-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉(1g，4.01mmol)與NH3(3mL)在乙二醇(20mL)中的混合物。溫?zé)嶂潦覝睾?，將密閉試管逐漸加熱至100℃過夜。冷卻至-78℃后，打開密閉試管，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮內(nèi)容物。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(1∶3 EtOAc/己烷)，得到4-氨基-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉，為淺黃色固體。
實施例2
2-(碘或溴)-苯乙酸酯和苯乙酰胺原料
A.按照例如J Med Chem，第33卷，第2358-2368頁(1990)、美國專利US 6,291,523和國際申請WO 99/11605中所述，由相應(yīng)的苯甲酸或2-吲哚滿酮開始，制備了
N，N-二甲基-5-甲基-2-碘苯乙酰胺；
N，N-二甲基-5-乙基-2-碘苯乙酰胺；
N，N-二甲基-2-碘苯乙酰胺；
N，N-二甲基-5-氯-2-碘苯乙酰胺；和
N，N-二甲基-5-氟-2-碘苯乙酰胺。
B.N，N-二甲基-2-溴-5-環(huán)丙基苯乙酰胺
在室溫下，將甲基碘(13g，91.5mmol)加入2-溴-5-碘苯甲酸(23g，70.4mmol)與K2CO3(14.6g，106mmol)在DMF(50mL)中的漿狀物中。TLC顯示原料完全消耗后，將反應(yīng)物用Et2O稀釋，用飽和NaCl水溶液洗滌3次。所合并的水層用新鮮的Et2O萃取一次，用EtOAc萃取一次。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到油。將該油用少量Et2O稀釋，經(jīng)二氧化硅塞過濾。二氧化硅用20％乙醚/己烷混合物洗滌。在真空中濃縮洗脫液，得到2-溴-5-碘苯甲酸甲酯，為固體。
按照J.Am.Chem.Soc.(2001)(出處同上)中所述方法進行上述碘化物與環(huán)丙基溴和InCl3的反應(yīng)，得到2-溴-5-環(huán)丙基苯甲酸甲酯，為固體。
向2-溴-5-環(huán)丙基苯甲酸甲酯(1.82g)的THF(31mL)溶液中用注射器加入9mL 1.0M LAH在THF中的溶液。于室溫2小時后，將反應(yīng)物用2N NaOH猝滅，在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到相應(yīng)的芐醇，為固體。
向上述芐醇(28g)的乙醚(600mL)溶液中用移液管加入PBr3(23mL)，將反應(yīng)物于室溫攪拌過夜。通過緩慢加入冷H2O使反應(yīng)物猝滅。有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并在真空中濃縮，得到芐基溴，為黃色的油。
向上述芐基溴(13.2g)的DMF(150mL)溶液中加入KCN(5.85g)的水(50mL)溶液。將反應(yīng)物于50℃加熱90分鐘，冷卻，并在EtOAc與水之間分配。分離EtOAc層，用鹽水洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮，得到2-溴-5-環(huán)丙基苯基乙腈，為淺黃色油。
向上述腈(12g)的EtOH(400mL)溶液中加入NaOH(36.6g)和水(200mL)。將反應(yīng)物回流2小時，冷卻至室溫。減壓除去乙醇后，將殘余物冷卻至0℃，并用3N HCl酸化至pH為1-2。將苯乙酸萃取至乙酸乙酯中，棄去水層。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，得到2-溴-5-環(huán)丙基苯乙酸。
將上述酸(23.1g)溶于CH2Cl2中。加入鹽酸N，N-二甲胺(7.75g)、182mL 0.5M HOAt的DMF溶液、NMM(60mL)和EDCl(35g)。將反應(yīng)物攪拌過夜，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。減壓除去二氯甲烷，將殘余物用乙醚稀釋，然后經(jīng)硅膠塞過濾。在真空中除去乙醚，得到N，N-二甲基-2-溴-5-環(huán)丙基苯乙酰胺。
C.N，N-二甲基-5-溴-2-碘苯乙酰胺
將5-溴-2-碘苯甲酸(100g，0.306mol)溶于THF(350mL)中，在冰浴中冷卻。滴加硼烷-THF絡(luò)合物(460mL，1M，在THF中，0.460mol)。加入完成后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?4小時。將混合物轉(zhuǎn)移至大型錐形瓶(4L)中，在冰浴中冷卻，小心地用水(250mL)猝滅。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)THF，得到白色懸浮液，用另外的水(1L)處理，然后過濾，在真空干燥器中經(jīng)P2O5干燥，得到5-溴-2-碘芐醇。
將上述芐醇溶于48％ HBr(500mL)中，于回流溫度加熱4小時。通過將冷卻的混合物倒入大量(1.5L)水中，之后過濾，分離出所得芐基溴，為黃色固體。將芐基溴溶于EtOH(400mL)中，在室溫下攪拌。將氰化鈉(56g，1.14mol)溶于少量(～100mL)水，然后加入芐基溴的乙醇溶液中。將反應(yīng)物于回流溫度加熱3小時，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，殘余物用大量(1L)水洗滌。過濾分離所得5-溴-2-碘苯基乙腈。
將上述苯基乙腈溶于EtOH(350mL)中，用NaOH(32g，0.8mol)的水(200mL)溶液處理。將反應(yīng)物于回流溫度加熱14小時。冷卻至室溫后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，加入6N HCl直至pH＝1。過濾所生成的5-溴-2-碘苯乙酸固體，用水洗滌(2×500mL)。在真空干燥器中經(jīng)P2O5干燥后，將5-溴-2-碘苯乙酸(m.p.165-169℃)(102g，0.3mol)溶于含有數(shù)滴DMF的CH2Cl2(450mL)中。加入亞硫酰氯(32mL，0.450mol)，將反應(yīng)物于回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用另外的CH2Cl2(500mL)稀釋，并用水(2×250mL)、飽和NaHCO3(250mL)和鹽水(250mL)洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到5-溴-2-碘苯乙酰氯，為黃色的油。
將二甲胺(200mL，2M，在THF中)滴加到上述5-溴-2-碘苯乙酰氯的Et2O(500mL)溶液中，在冰浴中冷卻。加入完成后，加入EtOAc(350mL)，將溶液用水(350mL)、鹽水(250mL)洗滌，干燥(MgSO4)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，并用1∶1 Et2O/己烷研磨，得到N，N-二甲基-5-溴-2-碘苯乙酰胺(m.p.127-129℃)。
D.N，N-二甲基-5-甲氧基-2-溴苯乙酰胺
將5-甲氧基-2-溴苯甲酸(85g，0.37mol)溶于無水THF(100mL)中，在冰-鹽浴中冷卻至溫度為-5℃。于-5℃滴加1.0M硼烷-THF絡(luò)合物的THF溶液(736mL，0.74mol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時。緩慢滴加水(40mL)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。另外加入水(350mL)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮混合物，以除去大部分THF。剩余產(chǎn)物用EtOAc(800mL)萃取。將有機層用飽和NaHCO3(500mL)、鹽水(250mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，得到5-甲氧基-2-溴芐醇，為白色固體。
將5-甲氧基-2-溴芐醇(79.5g，0.37mol)溶于48％ HBr(400mL)中，于回流溫度加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(1500mL)中。溶液用EtOAc萃取(2×500mL)。將所合并的有機層干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。然后產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/己烷，從1∶1至4∶1)，得到5-甲氧基-2-溴芐基溴。
將5-甲氧基-2-溴芐基溴(72.8g，0.26mol)溶于EtOH(280mL)中，在室溫下攪拌。將氰化鈉(38.2g，0.78mol)溶于水中，加入溴化物的溶液中。將反應(yīng)混合物于回流溫度加熱3小時，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙醇。形成固體，將固體過濾分離并用水(500mL)洗滌。產(chǎn)物粗品經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/己烷，1∶1)，得到5-甲氧基-2-溴苯基乙腈(53g)。
將5-甲氧基-2-溴苯基乙腈(52.8g，0.23mol)溶于乙醇(250mL)中，在室溫下攪拌。將氫氧化鈉(9.3g，0.47mol)溶于水(150mL)中，加入腈的溶液中。將混合物于回流溫度加熱12小時，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙醇，殘留的水溶液用3N HCl調(diào)至pH為4。過濾分離所生成的固體，用水洗滌。風(fēng)干，得到5-甲氧基-2-溴苯乙酸。
將5-甲氧基-2-溴苯乙酸(56g，0.23mol)溶于CH2Cl2(350mL)中，加入催化量的DMF，將溶液攪拌并冷卻至0℃。滴加亞硫酰氯(41mL，0.34mol)。將反應(yīng)混合物于回流溫度加熱過夜，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。向殘留的油中加入兩次苯(500mL)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)苯溶液，以除去任何另外的揮發(fā)性組分。使殘留的油從己烷中結(jié)晶，得到5-甲氧基-2-溴苯乙酰氯。
將5-甲氧基-2-溴苯乙酰氯(60g，0.23mol)溶于無水Et2O(400mL)中，攪拌并在冰浴中冷卻。滴加2M二甲胺溶液(228mL，0.46mol)，使混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。加入另外的Et2O(500mL)。將有機溶液用1N HCl(2×500mL)、飽和NaHCO3(500mL)和鹽水(500mL)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(己烷/EtOAc，從7∶3至1∶9)。產(chǎn)物粗品用Et2O/己烷研磨，得到N，N-二甲基-5-甲氧基-2-溴苯乙酰胺，為白色結(jié)晶固體(m.p.88-90℃)。
E.N，N-二甲基-2-碘-5-三氟甲氧基苯乙酰胺
將4-三氟甲氧基苯胺(100g，0.58mol)、碳酸二叔丁酯(127g，0.58mol)和1N NaOH溶液(250mL)溶于THF(200mL)中，在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)混合物用EtOAc(500mL)萃取。將有機層用1N HCl(500mL)、鹽水(250mL)洗滌，干燥(MgSO4)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到N-BOC-4-三氟甲氧基苯胺。
將上述BOC-保護的苯胺(144g，0.52mol)溶于無水THF(800mL)中，在干冰/EtOH浴中冷卻，并攪拌。緩慢滴加叔丁基鋰(672mL，1.7M己烷溶液)。將反應(yīng)混合物于-30℃溫?zé)?小時，生成芳基鋰。向反應(yīng)混合物加入固體CO2(過量，約100g)，繼續(xù)于-30℃另外攪拌2小時。通過首先加入飽和氯化銨(250mL)、然后加入1N HCl溶液(500mL)，使反應(yīng)物猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取(2×500mL)。所合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘余物用己烷研磨，得到2-(BOC-氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酸，為白色固體，經(jīng)過濾分離。
將上述苯甲酸(120g，0.37mol)懸浮在1，4-二噁烷(200mL)中，攪拌，溫?zé)嶂?0℃直至溶解。使溶液冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物通入氯化氫達30分鐘。繼續(xù)攪拌2小時，在此期間有沉淀生成。收集沉淀，用冰冷的水(1000mL)和Et2O(500mL)洗滌，得到5-三氟甲氧基鄰氨基苯甲酸，為固體。
將上述5-三氟甲氧基鄰氨基苯甲酸(68.8g，0.31mol)懸浮在濃HCl(50mL)與水(300mL)的混合物中，冷卻至0℃，并攪拌。緩慢加入亞硝酸鈉(24.2g，0.35mol)的水(50mL)溶液，注意維持反應(yīng)混合物的溫度低于5℃。繼續(xù)在0℃下攪拌30分鐘。將碘化鉀(91g，0.55mol)溶于濃H2SO4(19mL)與水(130mL)的混合物中，滴加至反應(yīng)混合物中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于10℃。然后將混合物加熱至100℃，并攪拌2小時。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc(1000mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。將有機層再次用飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)洗滌，然后用鹽水(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到5-三氟甲氧基-2-碘苯甲酸。
類似于前述工藝，將5-三氟甲氧基-2-碘苯甲酸轉(zhuǎn)化為N，N-二甲基-2-碘-5-三氟甲氧基苯乙酰胺。
F.5-三氟甲基-2-碘苯乙酸異丙基酯
將4-氨基三氟甲苯(100g，0.62mol)與碳酸二叔丁酯(150g，0.69mol)在無水THF(400mL)中的混合物于回流溫度加熱6小時，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分溶劑，余下的不揮發(fā)物用水(1000mL)研磨，生成固體。過濾分離固體，用另外的水(500mL)洗滌，然后用己烷(500mL)洗滌，得到4-(BOC-氨基)三氟甲苯(m.p.123-124℃)。
將4-(BOC-氨基)三氟甲苯(143g，0.55mol)溶于無水THF(800mL)中，在干冰/乙醇浴中冷卻。然后經(jīng)由滴液漏斗緩慢加入叔丁基鋰的戊烷溶液(709mL，1.7M)。加入完成后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?30℃，并在該溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入過量(100g)干冰。使反應(yīng)混合物再次溫?zé)嶂?30℃，于-30℃繼續(xù)攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)物加入飽和氯化銨水溶液(500mL)使之猝滅。使混合物在1N HCl(500mL)與EtOAc(500mL)之間分配。將有機層用鹽水(400mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到產(chǎn)物粗品，經(jīng)快速色譜法純化(10∶1己烷/甲醇)，得到4-(BOC-氨基)-5-三氟甲基苯甲酸(m.p.197-198℃)。
將上述所得的2-(BOC-氨基)-5-三氟甲基苯甲酸(120g)溶于無水乙醇(200mL)中，用3N HCl(80mL)處理。將反應(yīng)混合物于回流溫度加熱3小時，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙醇，剩余溶液用2NNaOH溶液調(diào)至pH為7。將混合物用EtOAc(500mL)萃取，有機層用鹽水(250mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。殘余物用己烷研磨并過濾使之純化，得到5-三氟甲基鄰氨基苯甲酸(m.p.191-192℃)。
將5-三氟甲基鄰氨基苯甲酸(43g，0.21mol)懸浮在濃HCl(40mL)與水(240mL)的混合物中，冷卻至0℃，并攪拌。將亞硝酸鈉(18g，0.26mol)溶于水(50mL)中，緩慢加入，注意維持反應(yīng)混合物的溫度低于5℃。于0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。將碘化鉀(65g，0.39mol)溶于濃H2SO4(15mL)與水(100mL)的混合物中，將該溶液滴加到反應(yīng)混合物中，同時保持溫度低于10℃。然后將混合物加熱至100℃，并攪拌2小時。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc(750mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。將有機層再次用飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)洗滌，然后用鹽水(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到5-三氟甲基-2-碘苯甲酸(m.p.171-172℃)。
將5-三氟甲基-2-碘苯甲酸(50g，158mmol)溶于無水THF(200mL)中，在冰-鹽浴中冷卻直至溫度達到-5℃。于-5℃滴加1.0M硼烷-THF絡(luò)合物的THF溶液(350mL，350mmol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時。小心地滴加水(40mL)(起沫)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。另外加入水(350mL)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮混合物，以除去大部分THF。另外加入水(250mL)以生成沉淀，將沉淀過濾分離，得到5-三氟甲基-2-碘芐醇(m.p.81-82℃)。
將5-三氟甲基-2-碘芐醇(45g，0.15mol)溶于無水Et2O(400mL)中，滴加三溴化磷(41mL，0.15mol)進行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，緩慢加入水(150mL)使之猝滅。分離有機層，用飽和NaHCO3水溶液(250mL)、鹽水(250mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到5-三氟甲基-2-碘芐基溴，為油。
將5-三氟甲基-2-碘芐基溴(55g，0.15mol)的EtOH(200mL)溶液在室溫下攪拌，加入氰化鈉(16g，0.33mol)的水(60mL)溶液。將反應(yīng)混合物于回流溫度加熱3小時，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙醇，使殘余物在EtOAc(500mL)與水(200mL)之間分配。將有機層用鹽水(250mL)洗滌，干燥(MgSO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(1∶9 EtOAc/己烷)，得到5-三氟甲基-2-碘苯基乙腈，為固體。
將5-三氟甲基-2-碘苯基乙腈(30g，96mmol)的乙醇(100mL)溶液在室溫下攪拌。加入氫氧化鈉(7.7g，192mmol)的水(60mL)溶液。將混合物于回流溫度加熱12小時，然后冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙醇，殘留的水溶液用3N HCl調(diào)至pH為4。過濾分離所生成的固體，用水(250mL)洗滌，然后用己烷(500mL)洗滌。風(fēng)干，得到5-三氟甲基-2-碘苯乙酸。
將5-三氟甲基-2-碘苯乙酸(30g，91mmol)溶于2-丙醇(250mL)中，加入催化量(4滴)的濃H2SO4，將溶液攪拌并于回流溫度加熱12小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘留的油經(jīng)快速色譜法純化(1∶4 EtOAc/己烷)，得到5-三氟甲基-2-碘苯乙酸異丙酯，為油。
實施例3
(a)(i)N，N-二甲基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙酰胺
將N，N-二甲基-2-碘苯乙酰胺(2.0g，6.9mmol)、2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺(3.3g，13.8mmol)、銅粉(219mg，3.4mol)、碘化銅(I)(646mg，3.4mmol)和無水碳酸鉀(1.0g，6.9mmol)一起在150mL二甲苯中攪拌。將反應(yīng)物于回流溫度加熱48小時。當(dāng)仍然微熱(40℃)時，使褐色懸浮液經(jīng)Celite墊過濾，繼而用甲苯(250mL)沖洗Celite墊。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濾液，然后經(jīng)硅膠快速色譜法(10-20％ EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
(a)(ii)N，N-二甲基-5-環(huán)丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙酰胺
將N，N-二甲基-2-溴-5-環(huán)丙基苯乙酰胺(1.0g)、2-氟-4-(4-氟苯基)苯胺(1.5g)、K2CO3(490mg)、KI(590mg)、Cu(113mg)、CuI(337mg)在二甲苯(10mL)中的混合物于回流加熱48小時。冷卻后，使反應(yīng)物經(jīng)硅膠過濾，濃縮濾液至得到褐色的油。該油經(jīng)快速色譜法純化，采用含10％、然后用含20％、再用含30％、再用含40％ EtOAc的己烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為泡沫狀物。
類似地，制備了下式化合物
實施例4
(a)(i)2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙酸
將N，N-二甲基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙酰胺(2.7g，6.7mmol)與NaOH(3.0g，72mmol)在EtOH(100mL)與水(20mL)中的混合物于回流溫度加熱14小時。冷卻至室溫后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙醇。加入冰水(250mL)和冰冷的Et2O(250mL)，分離有機相，用冰冷的1N HCl(200mL)洗滌，然后用鹽水(100mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，注意溫?zé)岵怀^50℃。殘余物用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(m.p.180-181℃)。
(a)(ii)5-環(huán)丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙酸
將N，N-二甲基-5-環(huán)丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙酰胺(575mg)在10mL 4N NaOH與20mL EtOH中的溶液于80℃加熱過夜。冷卻后，減壓除去EtOH，將殘余物用EtOAc和冷水稀釋。將混合物在冰浴中冷卻，加入冷的2.5N HCl，直至水層的pH達到2。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到褐色固體。固體經(jīng)快速色譜法純化，用含10％、然后用含20％、再用含30％ EtOAc的己烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.182-183℃。
類似地，制備了下式化合物
實施例5
2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸羧甲基酯
類似于美國專利US 5,291,523中所述的工藝，將2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸轉(zhuǎn)化為鈉鹽，并與2-溴乙酸芐基酯反應(yīng)，得到2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸芐氧羰基甲基酯，其氫解為2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸羧甲基酯，m.p.97-100℃。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯
其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且
A是聯(lián)芳基、取代或未取代的β-萘基、二環(huán)雜環(huán)芳基、(C3-C6)環(huán)烷基單環(huán)碳環(huán)芳基或者(C5或C6)環(huán)烷烴稠合的單環(huán)碳環(huán)芳基；其條件是當(dāng)二環(huán)雜環(huán)芳基是取代或未取代的喹啉基時，R位于5-位且R不表示氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示取代或未取代的β-萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的異喹啉基、取代或未取代的5，6，7，8-四氫萘基、取代或未取代的二氫茚基、取代或未取代的聯(lián)苯基、取代或未取代的(C3-C6)環(huán)烷基苯基或者取代或未取代的單環(huán)雜芳基苯基；其條件是當(dāng)A為取代或未取代的喹啉基時，R位于5-位且R不表示氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，具有式(II)結(jié)構(gòu)
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；
R1是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R2是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R3是取代或未取代的苯基或(C3-C6)環(huán)烷基；
R4是氫、鹵素、低級烷基或三氟甲基；且
R5是鹵素、低級烷基或三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，具有式(II)結(jié)構(gòu)，其中，
R是氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯、氟、環(huán)丙基、氰基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1、R2、R4和R5獨立地是氫、氟或氯；且
R3是(C3-C6)環(huán)烷基、苯基或者獨立地被低級烷基、氟、氯、低級烷氧基或(C1或C2)亞烷基二氧基單-或多-取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，具有式(III)結(jié)構(gòu)
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1是氫、氯、氟或(C1或C2)烷基；
R2是氫或氟；
R3是環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或者被氯、氟、低級烷氧基、低級烷基或低級亞烷基二氧基取代的苯基；
R4是氫、(C1或C2)烷基、三氟甲基或氟；且
R5是氟、氯或(C1或C2)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，其中，R是(C1或C2)烷基、環(huán)丙基、氯或氟；
R1是氯或氟；
R2是氫或氟；
R3是環(huán)丙基；
R4是氫、甲基或氟；且
R5是氟。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；且
A選自基團(a)和(b)
其中在基團(a)中，
n是1或2；且
R6-R8獨立地是氫、低級烷基或鹵素；且
其中在基團(b)中，
R9-R12獨立地是氫、低級烷基或鹵素；且
X和Y是CH，或者X和Y之一是N，另一個是CH；其條件是當(dāng)
X是N且Y是CH時，R位于5-位且R不表示氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ia)結(jié)構(gòu)
其中R和A具有如所述權(quán)利要求中所定義的含義。
9.藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求1的化合物與一種或多種可藥用載體的組合。
10.治療哺乳動物的環(huán)氧合酶-2(COX-2)依賴性紊亂的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.在哺乳動物中選擇性抑制COX-2活性而基本不抑制環(huán)氧合酶-1活性的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.治療哺乳動物的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、疼痛、腫瘤或炎癥的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用相應(yīng)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包含
(a)在銅和碘化亞銅的存在下，使式(IV)或(IVa)化合物
或
其中，
Z是碘或溴；
R具有如權(quán)利要求1所定義的含義；
Ra是氫、堿金屬陽離子或低級烷基，優(yōu)選異丙基；且
R13和R14是低級烷基；或者R13和R14與氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷子基或嗎啉代基；
與式(V)化合物偶聯(lián)，
A-NH2 (V)
其中A具有如權(quán)利要求1所定義的含義，得到式(VI)或(VIa)化合物
或
并將所得式(VI)或(VIa)化合物水解為式(I)化合物；或者
(b)用強堿使式(IX)的內(nèi)酰胺水解，
其中R和A具有如權(quán)利要求1所定義的含義；且
在上述方法中，如果需要的話，暫時保護任何有干擾的反應(yīng)活性基團，然后分離所得的本發(fā)明的化合物；如果需要的話，將任何所得化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明的化合物；和/或如果需要的話，將本發(fā)明的游離羧酸轉(zhuǎn)化為其可藥用的酯衍生物；和/或如果需要的話，將所得游離酸轉(zhuǎn)化為鹽或者將所得鹽轉(zhuǎn)化為游離酸或另一種鹽。
全文摘要
式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，R是氫、低級烷基、(C3－C8)環(huán)烷基、羥基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且A是聯(lián)芳基、取代或未取代的β－萘基、二環(huán)雜環(huán)芳基、(C3－C6)環(huán)烷基單環(huán)碳環(huán)芳基或者(C5或C6)環(huán)烷烴稠合的單環(huán)碳環(huán)芳基；用于治療COX－2依賴性紊亂。
文檔編號C07D217/22GK1729157SQ20038010725
公開日2006年2月1日 申請日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日
發(fā)明者R·A·富吉摩托, L·W·麥夸爾, L·G·莫諾維奇, B·B·穆格里奇, D·T·帕克, J·H·范迪澤, S·瓦特那森 申請人:諾瓦提斯公司