專利名稱：促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的芳基－喹唑啉/芳基－2－氨基－苯基甲酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和芳基-(2-氨基-苯基)-甲酮衍生物及其藥物用途。
在共同未決的國際專利申請WO 02/102782中，已描述了4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和2-取代的-4-芳基-喹唑啉衍生物及其作為PTH(甲狀旁腺激素)釋放促進(jìn)劑的用途。
現(xiàn)在，我們又合成了新的4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和芳基-(2-氨基-苯基)-甲酮衍生物，其也具有PTH釋放促進(jìn)劑活性。
從而，本發(fā)明提供了式I的化合物 其中，Y為O或S；R1表示1-3個取代基，其獨立地選自O(shè)H、SH、鹵素、NO2、取代或未取代的(低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基、低級鏈炔基、低級鏈炔氧基、低級烷酰基、環(huán)烷基、低級烷基砜、低級烷基亞砜或氨基)；R2表示1-3個取代基，選自鹵素、取代或未取代的(低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或低級烷氧基)；R3為a)被1-3個取代基取代或未取代的低級烷基，所述取代基選自環(huán)烷基、低級亞烷基、低級烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低級烷基-羧酸酯(carboxylate)、OH、低級烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基，其中，x為0或1，y為0、1或2且z為0、1或2；或b)芐基，其a.被單或二-(優(yōu)選單-)取代，所述取代基為-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基或-Ox-(CR，R’)y-COO-R”，其中，x、y和z如前所定義且R、R’或R”為H或低級烷基(優(yōu)選x＝0，y＝1，R、R’或R”＝H)，b.被1或2個取代基取代，所述取代基選自嗎啉代-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、N-低級烷基取代或未取代的芳基氨基-低級烷氧基，c.在2-位上被低級烷氧基-、羥基-低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基取代，d.在其-CH2-基團(tuán)上取代；或c)取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-鏈烯基、雜芳基甲基或4-雜芳基芐基)；或當(dāng)R1為2個取代基時，其中之一為OH，優(yōu)選在6-位，另一個為取代或未取代的(低級烷基、環(huán)烷基-低級-烷基或低級鏈烯基)，優(yōu)選在5-位，R3為H或取代或未取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、環(huán)烯基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜芳基、或羰基低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔氧基且R2為異丙基時，R3還可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代低級烷基，如CF3；或當(dāng)R1為2-丙炔氧基且R2為異丙基時，R3還可以是被OH以及第二個取代基和選擇性的第三個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔氧基且R2為環(huán)丙基時，R3還可以是取代或未取代的低級烷基或芐基(優(yōu)選R3還可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基))；或當(dāng)Y為S且R1如前所定義但不為甲氧基時，R3還可以是取代或未取代的芐基；或者化合物，選自4-(4-異丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3，5-二叔丁基-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽；和條件是，當(dāng)Y為O且R3為低級烷基或環(huán)烷基時，R3不為異丙基或環(huán)戊基；或條件是，式I的化合物不為4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(間氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
在本發(fā)明上文和其它處的說明中，下列術(shù)語具有以下的含義鹵素代表I、Br、Cl或F。在上文及下文中分別與有機基團(tuán)或化合物一起被提及的術(shù)語“低級”是指具有至多并包括7個碳原子、優(yōu)選至多并包括4個碳原子、并優(yōu)選1或2個碳原子的支鏈或直鏈。低級烷基為支鏈或直鏈的且包含1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子。低級烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基或叔丁基。鹵代低級烷基為被至多6個鹵原子取代的C1-C7低級烷基。低級烷氧基為支鏈或直鏈的且包含1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子。低級烷氧基例如表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基為支鏈或直鏈的且包含2-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子并包含至少一個碳-碳雙鍵。低級烯烴、低級鏈烯基或低級鏈烯氧基例如表示乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基和其氧基等價物。低級炔烴、鏈炔基或鏈炔氧基為支鏈或直鏈的且包含2-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子并包含至少一個碳-碳三鍵。低級炔烴或鏈炔基例如表示乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基和其氧基等價物。(在本說明書中，含氧取代基如烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、羰基等包括其含硫類似物，如硫代烷氧基、硫代鏈烯氧基、硫代鏈炔氧基、硫羰基、砜、亞砜等)。芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基。碳環(huán)芳基表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)芳基，例如苯基或被1、2或3個基團(tuán)單-、二-或三-取代的苯基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級亞烷二氧基和氧基-C2-C3-亞烷基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級亞烷二氧基為與苯基的兩個相鄰的碳原子連接的二價取代基，如亞甲二氧基或亞乙二氧基。氧-C2-C3-亞烷基也可以是與苯基的兩個相鄰的碳原子連接的二價取代基，如氧亞乙基或氧亞丙基。氧-C2-C3-亞烷基-苯基的實例為2，3-二氫苯并呋喃-5-基。
優(yōu)選的碳環(huán)芳基為萘基、苯基或被下述基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基低級烷氧基、苯基、鹵素、低級烷基或三氟甲基，特別是苯基或被下述基團(tuán)單-或二取代的苯基低級烷氧基、鹵素或三氟甲基，特別是苯基。
雜環(huán)芳基表示單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或者任一種被取代的所述基團(tuán)，特別是按照前述定義被單-或二-取代的基團(tuán)。
優(yōu)選地，雜環(huán)芳基為吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯并噻二唑基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或者任一種被取代的所述基團(tuán)，特別是按照前述定義被單-或二-取代的基團(tuán)。
環(huán)烷基表示飽和環(huán)烴，其可被低級烷基取代或未取代，并包含3-10個環(huán)碳原子，優(yōu)選其為被低級烷基取代或未取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
R1可表示1-3個取代基；但更優(yōu)選表示1或2個取代基。R1取代基可表示在5、6、7或8中任一位置；例如，在5、6或7位，如當(dāng)R1表示2個取代基時，它們是在5和6或6和7位。優(yōu)選R1取代基之一在6位。作為取代或未取代的(低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基、低級鏈炔基、低級鏈炔氧基、低級烷?；虬被?的R1可被1或2個取代基獨立地取代，所述取代基選自鹵素、如Cl，低級烷基、如乙基或甲基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、如C3-C6環(huán)烷基或氰基。
在具體的實施方案中，R1為2個取代基，其中之一為OH，優(yōu)選在6-位，另一個為取代或未取代的(低級烷基、環(huán)烷基低級烷基或低級鏈烯基)，如乙基、丙基、環(huán)丙基甲基或烯丙基，優(yōu)選在5-位。
R1特別優(yōu)選為炔丙氧基、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、2-氯乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、3-氯丙氧基、2-甲基-烯丙氧基、正丁氧基、烯丙基、氨基、乙腈氧基、甲基氨基、二甲基氨基、炔丙基氨基、或烯丙基氨基；特別是，如在以下實施例中所述的那些。
R2表示1、2或3；例如1個取代基，在2-位或3-位，更優(yōu)選在4-位，選自鹵素、取代或未取代的(低級烷基或氨基)，其中，低級烷基優(yōu)選未取代的，如支鏈低級烷基，氨基優(yōu)選被低級烷基單或二-取代。
R2優(yōu)選包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基或氯。首選R2為在4-位的異丙基。
R3作為被-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基取代的烷基，可被-SOz-低級烷基，如-S-低級烷基取代。
R3作為被-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基單或二-(優(yōu)選單-)取代的芐基可為被-SOz-低級烷基，如-S(O)-CH3或-S(O2)-CH3單取代的芐基。
R3作為芐基可在其-CH2-基團(tuán)上被1或2取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、OH、低級烷基，如甲基，或低級烷氧基，如甲氧基。
R3作為取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-鏈烯基、雜芳基甲基或4-雜芳基芐基)可被至多8個，典型至多5個，通常1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、低級烷氧基磺?；⒌图壨榛驶趸?、三氟甲基、選擇性鹵代的芳基、選擇性氧代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中-X-為-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CH2-S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O2)-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-、NR5S(O)-、NR5S(O2)-或-O-CO-，其中，R5為H或取代或未取代的(低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基-低級烷基、芳基低級烷基或選擇性單或二-低級烷基-取代的氨基低級烷基)，-A-為C1-C10烷基，優(yōu)選C3-C8烷基，其選擇性地被一個或多個，如至多4個，優(yōu)選1、2或3個-O-、-S-或-NR5-中斷，或者HO-(低級烷氧基)p-，如HO(乙氧基)p，或低級烷氧基-(低級烷氧基)p-，如甲氧基-(乙氧基)p，其中，p為1-10、包括10的整數(shù)，優(yōu)選1-4、包括4，和Z為H、鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、選擇性R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、嗎啉代或四氫吡喃基，其中，R5、R5’和R5”獨立地為H或取代或未取代的(低級烷基、低級烷氧基-低級烷基或芳基低級烷基，如吲哚基乙基)，或者R5、R5’或R5”可連接在一起為取代或未取代的N-雜環(huán)，其包含3-8個環(huán)原子，其中一個或多個可進(jìn)一步包含選自O(shè)、S或-NR5-的雜原子，其中，R5如前所定義。
R3作為取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基)可以為碳環(huán)芳基-C2-C8-烷基，如苯基-C2-C8-烷基或雜環(huán)芳基-C2-C8-烷基，如吡啶基-C2-C8-烷基，它們均可被取代或未被取代。
R3作為取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基)可以為芳基乙基、芳基丙基、芳基丁基等，如苯基乙基或吡啶基乙基，它們均可被取代或未被取代。
R3作為取代或未取代的(芳基-C2-C8-鏈烯基)可以為碳環(huán)芳基-C2-C8-鏈烯基，如苯基-C2-C8-鏈烯基或雜環(huán)芳基-C2-C8-鏈烯基，如吡啶基-C2-C8-鏈烯基，它們均可被取代或未被取代。
R3作為取代或未取代的(芳基-C2-C8-鏈烯基)可以為芳基乙烯基、芳基丙烯基、芳基丁烯基等，如苯乙烯基或吡啶基乙烯基，它們均可被取代或未被取代。
R3作為取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基和芳基-C2-C8-鏈烯基)可以在芳環(huán)上優(yōu)選被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基-SOz-(CH2)y-Ox-，其中，x為0或1，y為0、1或2且z為0、1或2，或如前所定義的-X-A-Z、HO-(低級烷氧基)p-或低級烷氧基-(低級烷氧基)p。
R3作為取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基和芳基-C2-C8-鏈烯基)在C2-C8-烷基或在C2-C8-鏈烯基上被1-6個，優(yōu)選1、2或3個取代基取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基-SOz-(CH2)y-Ox-，其中，x為0或1，y為0、1或2且z為0、1或2，或如前所定義的-X-A-Z、HO-(低級烷氧基)p-或低級烷氧基-(低級烷氧基)p。例如，當(dāng)C2-C8-烷基為乙基時，其可以為取代的，如在2-位，優(yōu)選被1或2個選自下述的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、OH、低級烷基，如甲基，或低級烷氧基，如甲氧基。
R3作為雜芳基甲基優(yōu)選為吡啶基甲基，如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或吡啶-4-基甲基，咪唑基甲基，如咪唑-4-基甲基，喹喔啉基甲基，如喹喔啉-6-基甲基，噻吩基甲基，如噻吩-2-基甲基，吡唑基甲基，如吡唑-3-基甲基，嘧啶基甲基，如嘧啶-5-基甲基，吲哚基甲基，或呋喃基甲基，如呋喃-2-基甲基。
R3作為雜芳基甲基在雜芳基環(huán)上被1、2或3個取代基取代或未被取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基(被低級烷基取代或未取代)、OH、SH、低級烷基(被鹵素、硝基、氨基、OH或SH取代或未取代)、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、羥基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基-低級烷氧基或芳基、或如前所定義的-X-A-Z、HO-(低級烷氧基)p-或低級烷氧基-(低級烷氧基)p。
R3作為4-雜芳基芐基可包含4-吡嗪基芐基，如4-吡嗪-2-基芐基或4-三唑基芐基，如4-(1，2，3)三唑-2-基芐基。
從而，在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了式I’的化合物 其中，Y為O或S；R1和R2如上對式I所定義；R3’為a)被1-3個取代基取代的低級烷基，取代基獨立地選自-S-低級烷基、低級亞烷基、環(huán)烷基、Br、F或CF3；或
b)芐基，其a.被單或二-(優(yōu)選單-)取代，所述取代基為-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基，其中，x為0或1，y為0、1或2且z為0、1或2，b.被1或2個取代基取代，所述取代基選自嗎啉代-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、N-低級烷基取代或未取代的芳基氨基-低級烷氧基，c.在2-位上被低級烷氧基-、羥基-低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基取代，或c)取代或未取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、雜芳基甲基或4-雜芳基芐基)；或當(dāng)R1為2個取代基時，其中之一為OH，優(yōu)選在6-位，另一個為取代或未取代的(低級烷基或低級鏈烯基)，優(yōu)選在5-位，R3’為H或取代或未取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、環(huán)烯基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜芳基、或羰基低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔基且R2為異丙基時，R3’也可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代低級烷基，如CF3；-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔基且R2為異丙基時，R3’也可以是被OH以及第二個取代基和選擇性的第三個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔基且R2為環(huán)丙基時，R3’也為取代或未取代的芐基(優(yōu)選R3’也可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基))；或當(dāng)X為S且R1如前所定義但不為甲氧基時，R3’也為取代或未取代的芐基；或者化合物，選自4-(4-異丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3-二叔丁基-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽；和條件是，當(dāng)Y為O且R3’為低級烷基或環(huán)烷基時，R3’不為異丙基或環(huán)戊基；或條件是，式I’的化合物不為4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(間氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
從而，在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了式I”的化合物 其中，Y為O或S；
R1”為2個取代基，其中之一為OH，優(yōu)選在6-位，而另一個為取代或未取代的(低級烷基或低級鏈烯基)，優(yōu)選在5-位；或R1”為2-丙炔氧基，優(yōu)選在6-位；R2”為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基；R3”為被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代低級烷基，如CF3，-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；-COO(H或低級烷基)；或R3”為被OH、第二個取代基和選擇性的第三個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；或當(dāng)R1”為2-丙炔基且R2”為環(huán)丙基時，R3”為被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基))；或當(dāng)X為S且R1”如前所定義但不為甲氧基時，R3”也為取代或未取代的芐基；或其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明的另一個實施方案為如式I的化合物 其中，R1為1-2個取代基，選自低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級鏈炔氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、OH或鹵素(優(yōu)選R1為丙炔氧基，優(yōu)選在6位)；R2為1-3個取代基，選自鹵素、低級烷基或低級烷氧基，條件是，其中一個取代基為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基；R4為取代或未取代的(芳基-低級烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基)；或其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽；條件是，式I的化合物不為4-(4-異丙基-苯基)-2-異丙基硫基-6，7-二甲氧基-喹唑啉。
本文所述式I化合物可以通過環(huán)化式II的化合物來制備 其中，R1、R2和R3如前所定義。式II化合物具有PTH釋放促進(jìn)劑活性，也包括在本發(fā)明內(nèi)，例如用作PTH釋放促進(jìn)劑。
本文所述式I’化合物可以通過環(huán)化式II’的化合物來制備 其中，R1、R2和R3’如前所定義。式II’化合物具有PTH釋放促進(jìn)劑活性，也包括在本發(fā)明內(nèi)，例如用作PTH釋放促進(jìn)劑。
本文所述式I”化合物可以通過環(huán)化式II”的化合物來制備
其中，R1”、R2”和R3”如前所定義。式II’化合物具有PTH釋放促進(jìn)劑活性，也包括在本發(fā)明內(nèi)，例如用作PTH釋放促進(jìn)劑。
本文所述式I化合物可以通過使式IIa的化合物 其中，R1和R3如前所定義，與HS-R4反應(yīng)來制備，其中，R4如前所定義。
或者，式I化合物可以通過使式IIb化合物 其中，R1和R2如前所定義，與鹵素-R4反應(yīng)來制備，其中，R4如前所定義。
式IIa化合物或式IIb化合物具有PTH釋放促進(jìn)劑活性，也包括在本發(fā)明內(nèi)，例如用作PTH釋放促進(jìn)劑。
從而，另一方面，本發(fā)明提供了式II的化合物
其中，R1、R2和R3如前所定義；條件是，式II的化合物不為{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮；或化合物，選自{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽。
在式II中R1、R2和R3優(yōu)選的含義如上面對式I中R1、R2和R3所述。
式II中R3的具體含義包括取代或未取代的芳基-C2-C8-烷基；例如，取代或未取代的苯基乙基，如選擇性單或二-低級烷氧基取代的苯基乙基，其中，乙基選擇性地被鹵素、OH、低級烷基(如甲基)或低級烷氧基(如甲氧基)選擇性單-或二-取代(如在2-位)；取代或未取代的雜芳基甲基；例如，取代或未取代的吡啶基甲基或喹喔啉基甲基，如被鹵素、OH、低級烷基(如甲基)、低級烷氧基(如甲氧基)、羥基-低級烷氧基(如羥基-乙氧基)或低級烷氧基-低級烷氧基(如甲氧基-乙氧基)選擇性單或二-取代；和在2-位被低級烷氧基-、羥基-低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基取代的芐基，如2-(2-羥基-乙氧基)-芐基。
從而，在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了式II’的化合物 其中，R1和R2如前對式I所定義；R3’如前對式I’所定義條件是，式II’的化合物不為{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮；或化合物，選自{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽。
在R3’上的取代基和選擇性的取代基如以上對R3的選擇性取代基的描述，包括其優(yōu)選的含義。
具體而言，本發(fā)明包括描述在實施例中的式I和式II的化合物，或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽。
式I和II的化合物、其鹽和酯，特別是在實施例中所標(biāo)明的化合物在本發(fā)明中也稱之為本發(fā)明的試劑。
本發(fā)明包含游離羥基的試劑也可以可藥用、生理上可裂解的酯的形式使用，它們自身如果是新的也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這種可藥用酯優(yōu)選為前藥酯衍生物，可在生理條件下通過溶劑分解或裂解而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的含游離羥基的本發(fā)明試劑。適宜的可藥用前藥酯為得自下述酸的那些羧酸、碳酸單酯和氨基甲酸，有利地得自取代或未取代的低級鏈烷酸或芳基羧酸的酯。
本發(fā)明的試劑也可以可藥用鹽的形式存在，它們自身如果是新的也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？伤幱名}包括與常規(guī)酸的酸加成鹽，例如，無機酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或者有機酸，例如脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、雙羥萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或環(huán)己基氨基磺酸；以及氨基酸，如精氨酸和賴氨酸。對具有酸性基團(tuán)如游離羧基的本發(fā)明化合物，可藥用鹽也表示金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及銨鹽，其是與氨或適宜的有機胺形成的。
式I和II的本發(fā)明試劑可按照下述過程制備式I的本發(fā)明試劑 其中，R1、R2和R3如前所定義，可以通過環(huán)化式II的化合物來制備 反應(yīng)采用縮合劑如氯磺?；惽杷狨?ClSO2NCO)、氰酸鈉、苯甲?；惲蚯杷狨ピ赥HF中進(jìn)行，隨后用K2CO3/甲醇或硫氰酸鈉和乙酸處理，此后，如果需要，將R1、R2或R3殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1、R2或R3殘基，得到另一種式II的化合物。例如，在環(huán)化反應(yīng)中，將式II的二苯酮溶液用氰酸鈉在例如乙酸中在室溫下處理。
式II的二苯酮化合物可通過采用相應(yīng)的鹵化物，如溴化物，R3Br和適宜的堿如K2CO3處理式X的相應(yīng)的胺制備 具體而言，其中R1為在6位的OH并且R1也為2-丙烯基、環(huán)丙基-甲基或丙基的式X的化合物可以按照例如在實施例中關(guān)于化合物5-烯丙基-1-芐基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的描述來制備。
或者，式II的化合物可通過還原胺化反應(yīng)制備，即用胺X使相應(yīng)的醛還原胺化，采用Ti(Oi-pr)4或分子篩作為脫水劑并采用NaBH(OAc)3或NaCNBH3作為還原劑。胺X可通過還原反應(yīng)得自相應(yīng)的硝基衍生物(參見以下式XI化合物)，如在乙酸中采用鐵還原。
其中，R2如前所定義且R1為活化基團(tuán)。
式XI化合物又通過對相應(yīng)的醇氧化獲得，如采用Jones試劑，所述醇又可以通過將得自式XIII的相應(yīng)溴化物的有機金屬化合物與式XII的醛偶聯(lián)制得；例如在實施例中所述的那樣
在另一種方式中，式II的化合物，特別是其中R3為取代的吡啶基-甲基的化合物，可通過將相應(yīng)的醇R3-OH，如吡啶基-甲基-氫氧化物與式X的相應(yīng)胺反應(yīng)來制備，反應(yīng)在Hünig堿和甲磺酰氯存在下進(jìn)行；例如在實施例中所述的那樣。
在式II的另一種本發(fā)明試劑的情形下，其中，R3為取代或未取代的芳基-低級烷基，該試劑可通過用相應(yīng)的取代或未取代的芳基-低級烷基鹵化物在1-位烷基化式XX的本發(fā)明試劑來制備 例如，在諸如LiHMDS和NaI存在下，在諸如THF/DMF溶液中進(jìn)行，并進(jìn)行溫和的加熱。
或者，式XXII化合物
其中，Rx為鹵素、低級烷基或低級烷氧基，可通過使式XX化合物與相應(yīng)的式XXI的環(huán)氧乙烷反應(yīng)來制備 其中，Rx為在苯環(huán)上的選擇性取代基；反應(yīng)例如在芐基三乙基氯化銨和碳酸鉀存在下進(jìn)行，如以下實施例所述。相應(yīng)的式II化合物，其中R3為取代或未取代的苯乙烯基，可以通過用諸如三氟甲磺酸酐的試劑處理式XXII的化合物來制備。
式XX化合物可通過用縮合劑如氰酸鈉處理相應(yīng)的式II的化合物(其中R3為H)來制備。
式II的本發(fā)明試劑可為作為在制備式I的本發(fā)明試劑過程中的中間體制備，如前所述，或者如以下實施例所述。
本發(fā)明也包括式I的本發(fā)明試劑的制備方法
其中，各符號如前所定義，包括a)采用縮合劑如氯磺?；惽杷狨?ClSO2NCO)或氰酸鈉或硫氰酸鈉環(huán)化式II的化合物 或b)對于其中R3為取代或未取代的芳基-低級烷基的式I的本發(fā)明的試劑，用相應(yīng)的取代或未取代的烷基鹵化物將式XX的化合物在1-位上烷基化 并且，如果需要的話，將R1、R2或R3殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1、R2或R3殘基，得到另一種式I的化合物。
上述式II的本發(fā)明試劑的制備方法也包括在本發(fā)明中。
從而，本發(fā)明的另一個方面提供了式II的本發(fā)明試劑的制備方法 其中，R1、R2和R3如前所定義，包括使式X的相應(yīng)的氨基二苯酮化合物烷基化 其中，R1和R2如權(quán)利要求1所定義，然后，如果需要的話，將R1、R2或R3殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1、R2或R3殘基，得到另一種式II的化合物。
通過下述非限定性實施例說明本發(fā)明，這些實施例涉及式I和II的本發(fā)明的化合物的制備。
實施例實施例11-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向82mg(0.280mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的3ml二噁烷溶液中加入193mg(1.40mmol)碳酸鉀和119mg(0.419mmol)6-溴甲基-2，3-二甲氧基-喹喔啉。將混合物在80℃下攪拌2天，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將粗產(chǎn)物用色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.04-7.60(m，10H)，4.94(s，2H)，4.52(d，2H)，4.26(s，3H)，4.08(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.28(d，6H)。
MS496(M+1)+B.1-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 向52mg(0.105mmol){2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的1ml乙酸溶液中加入14mg(0.210mmol)氰酸鈉。攪拌2小時后，真空除去溶劑并將殘余物在二氯甲烷與水間分配。將有機層用2M氫氧化鈉萃取并蒸發(fā)。對粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷9∶1)，得到一種黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.70(d，1H)，7.48(d，1H)，7.14-7.51(m，6H)，6.10(s，2H)，4.62(d，2H)，4.24(s，3H)，4.18(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.52(m，1H)，1.32(d，6H)。
MS521(M+1)+按照下述過程制備(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮結(jié)構(gòu)單元
A.2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的合成 將25g(150mmol)5-羥基-2-硝基-苯甲醛、44.9g(299mmol)碘化鈉、44.5g炔丙基溴(80％的甲苯溶液)、42ml N-乙基-二異丙基胺和400ml丙酮的混合物在室溫下攪拌6天。將反應(yīng)混合物過濾，濃縮，吸收于1M鹽酸中并用乙酸乙酯萃取，獲得2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.43(s，1H)，7.25(d，2H)，4.85(s，2H)，2.60(s，1H)。
B.(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的合成 在-75℃下，在40分鐘內(nèi)，向30.7g(150mmol)2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的200ml THF溶液中加入200ml(175mmol)的0.88M 4-異丙基溴化鎂的THF溶液。在-75℃下攪拌1小時后，加入飽和氯化銨水溶液并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取幾次。蒸發(fā)有機相，獲得(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.09(d，1H)，7.45(d，1H)，7.26(d，2H)，7.19(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.52(寬峰，1H)，4.80(d，2H)，2.88(七重峰，1H)，2.71(寬峰，1H)，2.56(t，1H)，1.23(d，6H)。
MS308(100)(M-OH)+，294(50)C.(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的合成 向冰冷卻下的(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的200ml丙酮溶液中滴加入60ml Jones試劑。在室溫下攪拌2小時后，加入異丙醇和亞硫酸氫鈉溶液(40％)使反應(yīng)停止。用二氯甲烷萃取，得到(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.27(d，1H)，7.70(d，2H)，7.30(d，2H)，7.18(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.81(d，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.27(d，6H)。
D.(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向10.59g(30.7mmol)(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的250ml乙酸溶液中加入13.6g(246mmol)鐵粉。在室溫下攪拌20小時后，將反應(yīng)混合物用2M氫氧化鈉溶液堿化，過濾并用二氯甲烷萃取。用色譜純化，采用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫劑，獲得(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.64(d，2H)，7.30(d，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.71(寬峰，2H)，4.64(s，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.48(s，1H)，1.30(d，6H)。
MS294(M+1)+按照上面描述的過程合成(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮結(jié)構(gòu)單元。
實施例24-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲磺?；?芐基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮
將100mg(0.34mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、80mg(0.58mmol)碳酸鉀和77mg(0.375mmol)1-氯甲基-3-甲磺?；?苯在1ml二甲基甲酰胺中的混合物在80℃下攪拌6小時并在100℃下攪拌3小時。然后，將反應(yīng)混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO)8.34(t，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.67(d，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.39(m，2H)，7.09(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.70(d，1H)，4.61-4.53(m，4H)，3.54(m，1H)，3.19(s，3H)，2.96(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS462(M+1)+原料按照下述過程制備A.1-氯甲基-3-甲磺?；?苯的合成 將0.267ml(3.45mmol)甲磺酰氯加至584mg(3.14mmol)(3-甲磺?；?苯基)-甲醇和0.66ml(4.71mmol)三乙胺的6ml二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并在50℃下再攪拌3小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取兩次。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，干燥，過濾并真空濃縮，獲得標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
1H-NMR(300MHz，DMSO)7.98(寬單峰，1H)，7.86(d，1H)，7.77(d，2H)，7.64(t，1H)，4.86(s，2H)，3.21(s，3H)。
B.(3-甲磺酰基-苯基)-甲醇的合成
將NaBH4加至750mg(4.08mmol)3-甲磺?；?苯甲醛的20ml乙醇溶液中(參見P.L.Ornstein，T.J.Bleisch，M.B.Arnold，R.A.Wright，B.G.Johnson，J.P.Tizzano，D.R.Helton，M.J.Kallman，D.D.Schoepp，M.Herin，J.Med.Chem.1998，41(3)，358-378或B.Eistert，W.Schade，H.Selzer，Ber.1964，97(5)，1470-81)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，干燥，過濾并真空濃縮，獲得標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
1H-NMR(300MHz，DMSO)7.85(寬單峰，1H)，7.78(d，1H)，7.62(d，2H)，7.59(t，1H)，5.45(t，3H)，4.58(d，2H)，3.19(s，3H)。
實施例34-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲磺?；?芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
將97mg(0.21mmol)4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲磺?；?芐基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮和17mg(0.25mmol)氰酸鈉在3ml乙酸中的混合物在室溫下攪拌72小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷∶乙酸乙酯1∶3)，獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO)7.95(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，2H)，7.61-7.50(m，2H)，7.47(m，2H)，7.45(d，2H)，7.38(m，1H)，5.59(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.64(m，1H)，3.20(s，3H)，3.00(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS487(M+1)+
實施例44-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 A.3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛的合成 在0℃下，將NaH(1.3g，54mmol)加至5.0g(41mmol)3-羥基苯甲醛的30ml DMF溶液中。攪拌1小時后，加入4.44ml(45mmol)2-氯乙基甲基硫。將反應(yīng)混合物升至室溫并繼續(xù)攪拌16小時。然后，將反應(yīng)混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，獲得標(biāo)題化合物，為無色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.94(s，1H)，7.51(m，1H)，7.50(s，1H)，7.41(bs，1H)，7.27(m，1H)，4.20(t，2H)，2.85(t，2H)，2.18(s，3H)。
B.3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-苯甲醛的合成 在室溫下，將1.6g(8.15mmol)3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛和1ml(9.78mmol)過氧化氫的30ml乙酸溶液攪拌2小時。然后，將反應(yīng)混合物倒至4N NaOH中并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用亞硫酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色固體，足夠純以用于下一步驟。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.96(s，1H)，7.52(m，1H)，7.51(s，1H)，7.46(bs，1H)，7.30(m，1H)，4.40(m，2H)，3.26和3.08(m，2H)，2.62(s，3H)。
MS213(M+1)+C.[3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-苯基]-甲醇的合成 向1.1g(5.18mmol)3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-苯甲醛的20ml乙醇(無水)溶液中加入NaBH4(0.215g，5.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時。然后，將其倒至水上并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油，足夠純以用于下一步驟。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.20(t，1H)，6.90(bs，1H)，6.88(d，1H)，6.80(d，1H)，5.18(t，1H)，4.45(d，2H)，4.30(m，2H)，3.25和3.04(m，2H)，2.61(s，3H)。
D.1-氯甲基-3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-苯的合成
在0℃下，向0.7g(3.27mmol)和1.7ml三乙胺的30ml二氯甲烷溶液中加入MeSO2Cl(0.315ml，4mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時并在室溫下攪拌70小時。此后，將反應(yīng)混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，獲得標(biāo)題化合物，為無色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.28(t，1H)，7.04(bs，1H)，7.02(d，1H)，6.94(d，1H)，4.71(s，2H)，4.32(m，2H)，3.26和3.04(m，2H)，2.62(s，3H)MS233(M+1)+E.(4-異丙基-苯基)-{2-[3-(2-甲基亞磺酰基-乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-甲酮的合成 按照實施例2所述的制備方法，由2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和1-氯甲基-3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-苯制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(t，1H)，7.56(d，2H)，7.38(d，2H)，7.24(t，1H)，7.10(dd，1H)，7.00(bs，1H)，6.95(m，2H)，6.86(dd，1H)，6.74(d，1H)，4.57(s，2H)，4.42(d，2H)，4.28(m，2H)，3.55(m，1H)，3.24-3.00(m，2H)，3.00(m，1H)，2.60(s，3H)，1.24(d，6H)。
MS490(M+1)+F.4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成。
按照實施例3所述的制備方法，由(4-異丙基-苯基)-{2-[3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-甲酮和氰酸鈉制備標(biāo)題化合物(黃色油)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.72(d，2H)，7.48(d，2H)，7.46(s，2H)，7.35(bs，1H)，7.24(t，1H)，6.94(bs，1H)，6.87(dd，1H)，6.81(d，1H)，5.46(bs，2H)，4.79(s，2H)，4.30(m，2H)，3.67(m，1H)，3.24-3.00(m，2H)，3.02(m，1H)，2.61(s，3H)，1.29(d，6H)。
MS515(M+1)+實施例54-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.66(d，2H)，7.46(d，2H)，7.44(s，2H)，7.30(bs，1H)，7.20(t，1H)，6.95(bs，1H)，6.87(m，1H)，6.76(d，1H)，5.42(s，2H)，4.75(s，2H)，4.27(t，2H)，3.63(m，1H)，3.56(t，2H)，3.02(s，3H)，3.00(m，1H)，1.24(d，6H)。
MS531(M+1)+
如制備1-氯甲基-3-(2-甲基亞磺?；?乙氧基)-苯(實施例4B)的方法所述，由3-(2-甲磺?；?乙氧基)-苯甲醛制備1-氯甲基-3-(2-甲磺?；?乙氧基)-苯。
將2.0g(10.2mmol)3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛和2.3ml(22.4mmol)過氧化氫溶液的10ml乙酸溶液在100℃下攪拌2小時。然后，將反應(yīng)混合物倒至2N NaOH中并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用亞硫酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，獲得標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.96(s，1H)，7.54(2d，2H)，7.46(bs，1H)，7.32(m，1H)，4.42(t，2H)，3.63(t，2H)，3.06(s，3H)MS229(M+1)+實施例64-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮。
A.[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基]-乙腈的合成
將2.0g(6.83mmol)2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、0.516g(7.5mmol)氯乙腈和1.6g碳酸鉀的20ml DMF溶液加熱至100℃并在該溫度下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后倒至水上，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到1.26g的標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.60(m，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.04(bs，1H)，6.96(d，1H)，4.67(s，2H)，4.42(d，2H)，3.59(s，1H)，2.98(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS333(M+1)+B.(4-異丙基-苯基)-{5-丙-2-炔氧基-2-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮的合成 將0.82g(2.47mmol)[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基]-乙腈和0.8ml(3.31mmol)Bu3SnN3的20ml間二甲苯溶液在回流溫度下攪拌5小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后加入15ml 2N氫氧化鉀和2ml甲醇。將該混合物劇烈攪拌15分鐘。此后，進(jìn)行相分離，向水層中加入4N HCl直至pH～1。將水層用二氯甲烷/異丙醇＝3∶1萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將形成的固體懸浮于乙醚中，攪拌0.5小時，過濾并干燥，得到0.89g的標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.22(t，1H)，7.59(d，2H)，7.40(d，2H)，7.14(dd，1H)，7.04(bs，1H)，6.72(d，1H)，4.81(d，2H)，4.61(s，2H)，3.59(s，1H)，2.98(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS376(M+1)+C.(4-異丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮的合成。
將1.04g(2.77mmol)(4-異丙基-苯基)-{5-丙-2-炔氧基-2-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、0.85g碳酸鉀、0.25g碘化鉀和0.41g(2.95mmol)氯乙腈和40ml乙基甲基酮在60℃下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后倒至水上，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.65g的(4-異丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮(黃色油，標(biāo)題化合物)和0.3g的(4-異丙基-苯基)-(2-{[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮(黃色油)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(t，1H)，7.56(d，2H)，7.38(d，2H)，7.18(dd，1H)，7.02(bs，1H)，6.92(d，1H)，4.78(t，2H)，4.72(d，2H)，4.60(s，2H)，3.80(t，2H)，3.55(s，1H)，3.18(s，3H)，2.96(m，1H)，1.24(d，6H)。
MS434(M+1)+
D.4-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的合成。
如制備實施例111的方法所述，由(4-異丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮和苯甲?；惲蚯杷狨ブ苽錁?biāo)題化合物(紅色泡沫)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.74(d，2H)，7.73(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.41(m，1H)，6.40(bs，2H)，4.88(bs，2H)，4.77(t，2H)，3.76(t，2H)，3.74(m，1H)，3.16(s，3H)，3.00(m 1H)，1.28(d，6H)。
MS475(M+1)+按照類似方法制備下述實施例的化合物實施例74-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲磺?；?芐基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮 采用1-氯甲基-3-甲基亞磺酰基-苯，采用下文所述的合成方法可制備標(biāo)題化合物(參見S.A.Laufer，G.K.Wagner J.Med.Chem.2002，45(13)，2733-40)。
MS446(M+1)+
實施例84-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲基亞磺?；?芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO)7.70(d，2H)，7.66(s，1H)，7.58-7.44(m，6H)，7.39(寬單峰，1H)，7.35(寬單峰，1H)，5.59(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.67(m，1H)，3.02(m，1H)，2.72(s，3H)，1.28(d，6H)。
MS471(M+1)+實施例94-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-吡啶-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.58(d，1H)，7.76(d，2H)，7.20-7.70(m，8H)，5.68(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS410(M+1)+實施例104-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(4-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.04(d，2H)，7.72-7.80(m，3H)，7.20-7.52(m，8H)，5.60(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(m，1H)，1.33(d，6H)。
MS476(M+1)+實施例111-(3-溴-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.46-7.53(m，3H)，7.37(d，2H)，4.63(d，2H)，4.42(m，2H)，3.58(t，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.58(m，1H)，2.38(m，2H)，1.30(d，6H)。
MS441(M+1)+實施例124-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-吡啶-3-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.78(s，1H)，8.58(d，1H)，7.90(d，1H)，7.74(d，2H)，7.54(d，1H)，7.26-7.44(m，5H)，5.60(s，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS410(M+1)+實施例131-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向100mg(0.341mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的1.5ml二氯甲烷溶液中加入61mg(0.36mmol)2-(2-羥基乙氧基)苯甲醛和84mg(0.38mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌2天，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將粗產(chǎn)物用色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到黃色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.56(d，2H)，7.34(d，2H)，7.16-7.30(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，6.84-7.00(m，3H)，4.50-4.54(m，4H)，4.12(t，2H)，3.96(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.92(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS444(M+1)+B.1-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 向85mg(0.192mmol){2-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入25mg(0.383mmol)氰酸鈉。攪拌2小時后，真空除去溶劑并將殘余物在二氯甲烷與水間分配。將有機層用2M氫氧化鈉溶液萃取。蒸發(fā)有機相獲得產(chǎn)物，為黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.20-7.56(m，6H)，6.94(t，1H)，6.86(d，1H)，5.62(s，2H)，4.04(t，2H)，3.94(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(m，1H)，1.32(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例141-[3-(2-羥基-乙氧基)-噻吩-2-基甲基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.64-7.84(m，3H)，7.22-7.50(m，4H)，7.12(d，1H)，6.76(d，1H)，5.58(s，2H)，4.62(d，2H)，4.20(t，2H)，3.96(t，2H)，3.42(寬單峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS475(M+1)+按照下述過程制備原料 A.2-(噻吩-3-基氧基)-乙醇的合成 向1.0g(4.76mmol)3-碘噻吩的5ml乙二醇溶液中加入109mg(1.71mmol)銅粉、114mg(0.714mmol)硫酸銅(II)和151mg(19.0mmol)氫化鋰。將反應(yīng)混合物在密封瓶中在100℃下過夜加熱。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。然后，將形成的油通過50g二氧化硅墊過濾，用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脫，蒸發(fā)后得到750mg的橙色液體，其不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
HPLC-MSt＝1.31分鐘。((M+1)+＝145)B.3-(2-羥基-乙氧基)-噻吩-2-甲醛的合成
在0℃下，將上面獲得的粗產(chǎn)物(750mg)滴加至1.15ml(8.32mmol)焦磷酰氯(diphosphoryl chloride)和1ml(13mmol)DMF的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入50ml冷卻的2N碳酸氫鈉溶液并將形成的混合物用二氯甲烷萃取，干燥，用硅藻土過濾并真空蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，得到黃色油，其不經(jīng)純化即可用于還原胺化反應(yīng)。
實施例151-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.[2-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-芐基氨基)-5-丙-2-炔氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向攪拌中的146.7mg(0.5mmol)(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-4-異丙基-苯基)-甲酮和28.6μl(0.5mmol)乙酸在1.5ml甲醇中的混合物中加入93.3mg(0.5mmol)5-氯香草醛，再加入31.4mg(0.5mmol)的氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌40小時后，用1N HCl使反應(yīng)停止，隨后用1N氫氧化鈉水溶液堿化。真空除去甲醇、將殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并后的有機層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.28(s，1H)，8.20(t，1H)，7.57(d，2H)，7.40(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，6.76(d，1H)，4.59(d，2H)，4.34(d，2H)，3.77(s，3H)，3.54(t，1H)，2.97(m，1H)，1.24(d，6H)。
MS464(M+1)+B.1-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
向43.1mg(0.093mmol)[2-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-芐基-氨基)-5-丙-2-炔氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮在1ml乙酸中的混合物中加入12.1mg(0.186mmol)的氰酸鈉。在室溫下攪拌12小時后，真空除去溶劑并將殘余物在飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯間分配。分離有機層并將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合并后的有機萃取液干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為無定形黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.41(s，1H)，7.73(d，2H)，7.48-7.58(m，4H)，7.36(d，1H)，7.07(d，1H)，6.84(d，1H)，5.39(寬單峰，2H)，4.81(d，2H)，3.81(s，3H)，3.68(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS489(M+1)+以類似的方式制備下述實施例的化合物。
實施例161-(2-乙氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.73(d，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.37(d，1H)，7.30(d，1H)，7.23(dt，1H)，7.06(d，1H)，6.76-6.83(m，2H)，5.39(寬單峰，2H)，4.79(d，2H)，4.16(q，2H)，3.67(t，1H)，3.03(m，1H)，1.41(t，3H)，1.29(d，6H)。
MS453(M+1)+實施例171-(3-乙氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.72(d，2H)，7.46-7.50(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(t，1H)，6.86(m，1H)，6.79-6.81(m，2H)，5.45(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.97(q，2H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.26-1.30(m，9H)。
MS453(M+1)+實施例181-(2-羥基-6-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.90(s，1H)，7.67(d，2H)，7.61(d，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.27(d，1H)，7.03(t，1H)，6.43(d，2H)，5.44(s，2H)，4.75(d，2H)，3.65(S，3H)，3.63(t，1H)，3.00(m，1H)，1.27(d，6H)。
MS455(M+1)+實施例191-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.71(d，2H)，7.47-7.55(m，4H)，7.35(d，1H)，7.05(s，1H)，6.86(d，1H)，6.73-6.76(m，1H)，5.41(寬單峰，2H)，4.79(d，2H)，3.97(q，2H)，3.69(s，3H)，3.66(m，1H)，3.02(m，1H)，1.26-1.32(m，9H)。
MS483(M+1)+實施例201-(1H-吲哚-4-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.10(s，1H)，7.74(d，2H)，7.49(d，2H)，7.29-7.42(m，5H)，6.96(t，1H)，6.64(m，1H)，6.59(d，1H)，5.74(寬單峰，2H)，4.76(d，2H)，3.65(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS448(M+1)+實施例211-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.70(d，2H)，7.56(d，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.34(d，1H)，7.03(d，1H)，6.61-6.69(m，2H)，5.37(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.73(s，3H)，3.66(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS455(M+1)+實施例221-(2-羥基-4-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.05(寬單峰，1H)，7.70(d，2H)，7.40-7.50(m，4H)，7.35(d，1H)，6.76(d，1H)，6.46(d，1H)，6.28(dd，1H)，5.29(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.66(m，1H)，3.64(s，3H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS455(M+1)+實施例232-羥基-5-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.44(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，2H)，7.47-7.56(m，5H)，7.35(d，1H)，6.95(d，1H)，5.44(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.86(s，3H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS483(M+1)+實施例241-(3-氯-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.15(s，1H)，7.70(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.35(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.37(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS459(M+1)+實施例251-(2-氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.74(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.47-7.51(m，3H)，7.40(d，1H)，7.32(dt，1H)，7.25(d，1H)，7.21(dt，1H)，6.81(dd，1H)，5.48(寬單峰，2H)，4.80(d，2H)，3.69(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS443(M+1)+實施例261-(4-羥基-3，5-二甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.71(d，2H)，7.59(d，1H)，7.46-7.50(m，3H)，7.35(d，1H)，6.66(s，2H)，5.37(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.68(s，6H)，3.66(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS485(M+1)+實施例271-(2，5-二甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.72(d，2H)，7.46-7.49(m，3H)，7.37(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.29(d，1H)，5.35(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.87(s，3H)，3.67(t，1H)，3.56(s，3H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例284-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.50(s，1H)，8.03(寬單峰，1H)，7.75(d，2H)，7.50(d，2H)，7.38-7.44(m，4H)，7.26-7.32(m，2H)，7.04(t，1H)，6.47(d，2H)，5.72(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.67(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS491(M+1)+實施例291-(2-乙基-丁基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.68(d，2H)，7.55-7.60(m，2H)，7.46(d，2H)，7.34(d，1H)，4.80(d，2H)，4.20(d，2H)，3.69(t，1H)，3.01(m，1H)，1.85(m，1H)，1.30-1.38(m，4H)，1.28(d，6H)，0.87(t，6H)。
MS403(M+1)+實施例30{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.71(d，2H)，7.45-7.48(m，4H)，7.35(d，1H)，7.17(m，1H)，6.81(寬單峰，1H)，6.69-6.76(m，2H)，5.43(寬單峰，2H)，4.77(d，2H)，4.30(s，2H)，3.65(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS483(M+1)+實施例311-(2，3-二甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.72(d，2H)，7.47-7.50(m，3H)，7.32-7.37(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)，6.41(dd，1H)，5.45(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例321-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.70(d，2H)，7.46-7.51(m，4H)，7.35(d，1H)，6.77-6.82(m，3H)，5.37(寬單峰，2H)，4.18(s，4H)，3.66(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS467(M+1)+實施例334-(4-異丙基-苯基)-1-(4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.82(dt，1H)，7.70(d，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.47-7.54(m，4H)，7.35(d，1H)，5.25(s，2H)，4.80(d，2H)，3.67(m，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS477(M+1)+實施例344-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲基-丁基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.62-7.68(m，3H)，7.53(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.33(d，1H)，4.80(d，2H)，4.14(m，2H)，3.68(t，1H)，3.00(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，1.37-1.45(m，1H)，1.27(d，6H)，1.18-1.26(m，1H)，0.88(m，6H)。
MS389(M+1)+實施例351-(2，6-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.44(d，1H)，7.38(d，2H)，7.15-7.40(m，5H)，5.90(s，2H)，4.62(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(m，1H)，1.31(d，6H)。
MS477(M+1)+實施例361-(2，3-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.74(d，2H)，7.57-7.60(m，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.40(d，1H)，7.31(d，1H)，7.23(t，1H)，6.76(d，1H)，5.49(s，2H)，4.80(d，2H)，3.69(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS477/479(M+1)+實施例374-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.78(s，1H)，7.72(d，2H)，7.64(m，1H)，7.47-7.58(m，6H)，7.38(d，1H)，5.58(s，2H)，4.79(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS477(M+1)+實施例384-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.71(m，4H)，7.43-7.51(m，6H)，7.37(d，1H)，5.59(寬單峰，2H)，4.79(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS477(M+1)+實施例391-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.86(s，1H)，7.70(d，2H)，7.46-7.55(m，4H)，7.33(d，1H)，7.00(s，1H)，6.63-6.70(m，2H)，5.36(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.97(q，2H)，3.65(t，1H)，3.02(m，1H)，1.29(t，3H)，1.28(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例404-(4-異丙基-苯基)-1-(3-苯基-丁基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.63(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.37(d，1H)，7.28-7.32(m，5H)，7.17-7.21(m，1H)，4.79(d，2H)，4.12-4.21(m，1H)，3.97-4.04(m，1H)，3.68(t，1H)，2.91-3.03(m，2H)，1.86-2.01(m，2H)，1.27(m，9H)。
MS451(M+1)+實施例411-(3，4-二乙氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.70(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.33(d，1H)，7.04(d，1H)，6.84(d，1H)，6.71(dd，1H)，5.39(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.91-4.00(m，4H)，3.65(t，1H)，3.01(m，1H)，1.25-1.30(m，12H)。
MS497(M+1)+實施例421-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.71(d，2H)，7.47-7.53(m，4H)，7.35(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.06-7.13(m，2H)，5.42(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，3.78(s，3H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS457(M+1)+
實施例43{4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.69(d，2H)，7.45-7.52(m，4H)，7.32(d，1H)，7.20(d，2H)，6.79(d，2H)，5.40(寬單峰，2H)，4.77(d，2H)，4.33(s，2H)，3.65(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS483(M+1)+實施例444-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.74(d，2H)，7.49(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.21(d，1H)，6.63(d，1H)，6.32(d，1H)，5.37(寬單峰，2H)，4.79(d，2H)，3.69(t，1H)，3.67(s，3H)，3.03(m，1H)，2.32(s，3H)，2.15(s，3H)，1.29(d，6H)。
MS467(M+1)+
實施例451-(4-芐氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.71(d，2H)，7.47-7.53(m，4H)，7.24-7.53(m，8H)，6.97(d，2H)，5.43(寬單峰，2H)，5.05(s，2H)，4.78(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS515(M+1)+實施例461-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.06(s，1H)，7.71(d，2H)，7.44-7.49(m，4H)，7.35(d，1H)，7.12(d，1H)，6.96(d，1H)，5.46(寬單峰，2H)，4.79(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，2.14(s，3H)，1.28(d，6H)。
MS440(M+1)+實施例47{2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.71(d，2H)，7.62(d，1H)，7.48(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.33(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.84(t，1H)，6.22(d，1H)，5.68(寬單峰，2H)，4.78(d，2H)，4.68(s，2H)，3.81(s，3H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS513(M+1)+實施例484-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.20-7.34(m，3H)，6.76-6.92(m，3H)，5.53(寬峰，2H)，4.64(d，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS439(M+1)+
實施例494-(4-異丙基-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.97℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.32-7.36(m，2H)，6.96(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.79(d，1H)，5.48(寬峰，2H)，4.64(d，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例504-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.48(寬單峰，1H)，7.38(d，2H)，7.24-7.34(m，4H)，6.85(d，2H)，5.49(寬峰，2H)，4.64(d，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS439(M+1)+
實施例514-(4-異丙基-苯基)-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.31(d，1H)，7.29(s，1H)，6.46(d，2H)，6.35(t，1H)，5.48(寬峰，2H)，4.65(d，2H)，3.75(s，6H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例524-(4-異丙基-苯基)-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.77-78℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.47(d，1H)，7.38(d，2H)，7.28-7.32(m，2H)，6.83(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.54(寬峰，2H)，4.64(d，2H)，4.12(q，2H)，3.85(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.49(t，3H)，1.33(d，6H)，1.28(t，3H)。
MS497(M+1)+實施例534-(4-異丙基-苯基)-1-(4-乙氧基-2-羥基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.186-187℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.13(寬峰，OH)，7.88(d，1H)，7.71(d，2H)，7.54(s，1H)，7.52(d，1H)，7.34-7.40(m，3H)，6.51(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.41(寬峰，2H)，4.68(d，2H)，3.98(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.38(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例544-(4-異丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.46(d，1H)，7.38(d，1H)，7.37(d，2H)，7.29(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.47(d，1H)，6.34(dd，1H)，5.49(寬峰，2H)，4.64(d，2H)，4.13(q，2H)，3.96(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.51(t，3H)，1.38(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS497(M+1)+實施例554-(4-異丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.199-201℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.15(寬峰，OH)，7.85(d，H)，7.71(d，2H)，7.49-7.56(m，3H)，7.38(d，2H)，7.01(d，1H)，6.90(d，1H)，6.79(dd，1H)，5.44(寬峰，2H)，4.68(d，2H)，3.97(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.39(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例564-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.18-7.32(m，3H)，6.76-7.02(m，3H)，5.56(s，2H)，4.62(d，2H)，3.96(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS439(M+1)+實施例574-(4-異丙基-苯基)-1-(4-乙氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.181-183℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.47(s，1H)，7.37(d，2H)，7.30(s，2H)，7.22-7.28(m，2H)，6.83(d，2H)，5.47(寬峰，2H)，4.63(d，2H)，3.98(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.53(寬峰，1H)，1.38(t，3H)，1.31(d，6H)。
MS453(M+1)+實施例584-(4-異丙基-苯基)-1-(3-異丙氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.69℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，2H)，7.28(td，1H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，6.74-6.88(m，3H)，5.50(寬峰，2H)，4.63(d，2H)，4.50(七重峰，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS467(M+1)+實施例594-(4-異丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.20(d，1H)，6.83-6.90(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，5.51(寬峰，2H)，4.63(d，2H)，3.87(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.76(hex，2H)，1.32(d，6H)，1.00(t，3H)。
MS467(M+1)+實施例601-(4-溴-3-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.72-74℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.47(d，1H)，5.53(寬單峰，2H)，4.65(d，2H)，3.64(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS517/519(M+1)+實施例614-(4-異丙基-苯基)-1-(3-羥基-4-甲氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.112℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.37(d，2H)，7.25-7.33(m，2H)，6.88(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.77(d，1H)，5.60(s，OH)，5.45(寬單峰，2H)，4.63(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS455(M+1)+實施例624-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基甲氧基-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.10-7.32(m，4H)，7.02(d，1H)，6.86(t，1H)，5.58(s，2H)，5.34(s，2H)，4.62(d，2H)，3.58(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS469(M+1)+實施例631-(4-溴-3-乙氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.144-146℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.50(s，1H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.48(d，1H)，5.53(寬單峰，2H)，4.65(d，2H)，3.84(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)，1.28(t，3H)。
MS532(M+1)+實施例641-(4-氯-4-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.159-161℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.48(d，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.17-7.28(m，2H)，6.86(d，1H)，5.45(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.86(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS487(M+1)+實施例651-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.147-149℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(s，1H)，7.37(d，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.17(dd，1H)，6.85(d，1H)，5.44(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，4.07(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.44(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS473(M+1)+實施例661-(3-氯-4，5-二甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.80℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.33-7.41(m，3H)，7.28(s，1H)，6.88(dd，2H)，5.43(寬單峰，2H)，4.65(d，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS503，505(M+1)+實施例671-(4-氯-3-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.133-135℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.33(d，2H)，7.22-7.36(m，3H)，6.97(d，1H)，6.83(dd，1H)，5.49(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS473(M+1)+
實施例681-(3-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.72-73℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，7.30(td，2H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，6.90-7.02(m，2H)，5.53(寬單峰，2H)，4.63(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS427(M+1)+實施例691-(3，4-二氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.84℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.38(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.02-7.22(m，4H)，5.48(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS445(M+1)+
實施例701-(4-氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.38(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.02-7.22(m，4H)，5.48(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS443，445(M+1)+實施例711-(4-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.71-73℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.00(t，2H)，5.50(寬單峰，2H)，4.63(d，2H)，3.01(七重峰1H)，2.54(寬三峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS427(M+1)+實施例721-(3-氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.110-112℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.50(d，1H)，7.38(d，2H)，7.21-7.35(m，4H)，7.18(d，2H)，5.51(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(寬三峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS443，445(M+1)+實施例731-(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.175-177℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，7.32(t，2H)，7.07(寬雙峰，1H)，6.89(寬雙峰，1H)，5.42(寬單峰，2H)，4.65(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(寬三峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS533，535(M+1)+實施例741-(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.175-177℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，7.32(t，2H)，7.07(寬雙峰，1H)，6.89(寬雙峰，1H)，5.42(寬單峰，2H)，4.65(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(寬三峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS533，535(M+1)+實施例751-(4-溴-4-羥基-5-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.122-123℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.45(d，2H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.16-7.22(m，3H)，5.49(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(寬三峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS487，489(M+1)+實施例761-(3-溴-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.144-146℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.51(d，1H)，7.46(寬單峰，1H)，7.28-7.41(m，4H)，7.14-7.25(m，3H)，5.51(寬單峰，2H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(寬三峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS487，489(M+1)+實施例771-(3-溴-4，5-二甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.132-142℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，2H)，7.56(d，1H)，7.43(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，7.12(br d，1H)，5.48(寬單峰，2H)，4.70(d，2H)，3.86(s，6H)，3.06(七重峰，1H)，2.60(寬三峰，1H)，1.36(d，6H)。
MS546，548(M+1)+實施例781-(3，4-二溴-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.86-88℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.50-7.61(m，3H)，7.32-7.42(m，3H)，7.10-7.19(m，2H)，5.46(寬單峰，2H)，4.66(寬單峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(寬峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS565，567，569(M+1)+(Br2-同位素模式)實施例791-(3，4-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.73-74℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.52(d，1H)，7.31-7.44(m，5H)，7.16(d，2H)，5.48(寬單峰，2H)，4.65(寬雙峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(寬峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS477，479，481(M+1)+(Cl2-同位素模式)實施例801-(4-甲基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.92-93℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.47(s，1H)，7.37(d，2H)，7.29(s，2H)，7.21(d，2H)，7.12(d，2H)，5.51(寬單峰，2H)，4.63(寬雙峰，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(寬峰，1H)，2.31(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS423(M+1)+實施例811-(3-甲基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.115-116℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.20(t，1H)，7.03-7.14(m，3H)，5.51(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(寬峰，1H)，2.31(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS423(M+1)+實施例821-(4-乙基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.75-76℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.48(s，1H)，7.38(d，2H)，7.30(s，2H)，7.23(d，2H)，7.14(d，2H)，5.52(寬單峰，2H)，4.63(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.61(q，2H)，2.54(寬三峰，1H)，1.32(d，6H)，1.20(t，3H)。
MS437(M+1)+實施例831-(3，4-二甲基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.143-144℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.47(s，1H)，7.38(d，2H)，7.31(寬雙峰，2H)，7.02-7.12(m，3H)，5.48(寬單峰，2H)，4.63(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(寬三峰，1H)，2.21(s，6H)，1.32(d，6H)。
MS437(M+1)+實施例841-環(huán)丙基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.38(d，2H)，7.35(d，2H)，4.67(d，2H)，4.26(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.30(d，6H)，0.52-0.67(m，4H)。
MS373(M+1)+實施例851-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.66-7.72(m，3H)，7.32-7.52(m，5H)，5.54(s，2H)，4.66(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS496(M+1)+實施例861-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.36-7.54(m，5H)，6.96(s，1H)，5.48(s，2H)，4.62(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS483(M+1)+實施例874-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.30-7.60(m，5H)，6.96(d，1H)，6.58(d，1H)，5.54(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，2.42(s，3H)，1.30(d，6H)。
MS429(M+1)+實施例884-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-喹啉-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.16(d，2H)，7.62-7.82(m，5H)，7.56(d，2H)，7.26-52(d，4H)，5.92(s，2H)，4.62(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.52(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS460(M+1)+實施例894-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-[2-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-乙基]-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.42(d，2H)，4.68(d，2H)，4.26(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，2.50(t，2H)，1.98(t，2H)，1.93(s，3H)，1.62(d，2H)，1.48(d，2H)，1.32(d，6H)，1.16(s，3H)。
MS469(M+1)+實施例904-乙基-4-{[2-(4-異丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基]-甲基}-己酸
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7-62(d，2H)，7.36-7.82(m，5H)，4.58(d，2H)，2.84-3.08(m，3H)，2.48(t，1H)，2.32(m，2H)，1.74(m，2H)，1.42(m，4H)，1.32(d，6H)，0.82(m，6H)。
MS450(M+1)+實施例914-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.51(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.33(d，1H)，4.68(d，2H)，4.47-4.56(m，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.60-2.78(m，2H)，2.57(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS415(M+1)+實施例921-(3，3-二甲基-丁基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.35(d，2H)，7.32(d，1H)，4.66(d，2H)，4.25-4.35(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.31(d，6H)，1.10(s，9H)。m.p.69℃MS403(M+1)+實施例931-(2，2-二甲基-戊-4-烯基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.36-7.52(m，5H)，5.90(m，1H)，5.12(m，2H)，4.68(d，2H)，4.32(寬單峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(m，1H)，2.18(d，2H)，1.32(d，6H)，1.02(s，6H)。
MS415(M+1)+實施例941-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.52(d，1H)，7.26-7.50(m，9H)，5.48(s，2H)，4.66(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(m，1H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS503(M+1)+實施例951-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.31-7.50(m，5H)，7.34(d，2H)，6.94(d，1H)，6.88(d，1H)，5.52(s，2H)，4.64(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(m，1H)，1.30(d，6H)。
MS495(M+1)+實施例961-(5-羥基甲基-呋喃-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.62(d，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.38(d，2H)，6.38(d，1H)，6.22(d，1H)，6.96(dd，1H)，5.48(s，2H)，4.52-4.70(m，4H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS429(M+1)+實施例971-(2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.38(d，2H)，5.36(s，2H)，4.66(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.70(m，2H)，2.56(t，1H)，1.66(m，2H)，1.30(d，6H)，0.86(t，3H)。
MS489(M+1)+實施例984-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.22(m，1H)，7.64-7.78(m，3H)，7.50(d，1H)，7.30-7.42(m，4H)，6.72(d，1H)，5.48(s，2H)，4.66(d，2H)，3.94(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t 1H)，1.32(d，6H)。
MS440(M+1)+實施例997-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲腈 1H NMR(300MHz，CDCl3)11.52(s，1H)，7.92(d，1H)，7.74(d，2H)，7.64(t，2H)，7.46-7.54(m，2H)，7.38(d，2H)，7.12-7.26(m，2H)，6.76(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t 1H)，1.32(d，6H)。
MS473(M+1)+實施例1001-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.40-7.80(m，8H)，5.36(s，2H)，4.74(d，2H)，2.98-3.12(m，2H)，1.32(d，6H)。
MS441(M+1)+實施例1011-(6-羥基甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.64(t，1H)，7.20-7.52(m，6H)，7.16(d，1H)，5.64(s，2H)，4.76(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS440(M+1)實施例1021-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.30-7.52(m，5H)，7.16(s，2H)，5.44(s，2H)，4.66(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS537(M+1)+實施例1034-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.20(d，1H)，7.70(d，2H)，7.30-7.58(m，4H)，4.94(dd，1H)，4.66(d，2H)，4.31(d，2H)，4.20(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.40-1.64(m，15H)，1.32(d，6H)。
MS532(M+1)+實施例1044-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，7.86(d，1H)，7.72(d，2H)，7.64(d，1H)，7.52(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.38(d，2H)，5.34(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.96(d，3H)，2.58(t，1H)，2.50(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS486(M+1)+實施例1054-(4-異丙基-苯基)-1-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-芐基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.12(dd，1H)，7.74(d，2H)，7.20-7.50(m，7H)，6.84(d，2H)，6.46-6.56(m，2H)，5.46(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，4.36(t，2H)，3.92(t，2H)，3.12(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.40-1.64(m，15H)，1.32(d，6H)。
MS559(M+1)+
實施例1064-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲基-己-4-烯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.30-7.52(m，5H)，5.42(m，2H)，4.64(d，2H)，4.24(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.00-2.22(m，3H)，1.62(d，3H)，1.30(d，6H)，0.98(d，3H)。
MS415(M+1)+實施例1074-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(4-吡嗪-2-基-芐基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.88(s，1H)，8.60(d，1H)，8.46(d，1H)，7.88(d，2H)，7.76(d，2H)，7.20-7.58(m，6H)，5.62(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS487(M+1)+實施例1084-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲硫基-丙基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.38(d，2H)，4.69(d，2H)，4.43(dd，2H)，3.58(t，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.71(m，2H)，2.58(m，1H)，2.08-2.32(m，5H)，1.31(d，6H)。
MS407(M+1)+實施例1094-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-噻吩-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.39-7.51(m，3H)，7.38(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.18(dd，1H)，6.96(dd，1H)，5.65(s，2H)，4.66(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS415(M+1)+實施例1101-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
向140mg(0.365mmol)(2-芐基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的5ml乙酸溶液中加入68mg(0.695mmol)硫氰酸鉀。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2天。除去溶劑并將殘余物用水/二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機相后，將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化(甲醇/二氯甲烷，1∶9)，得到25mg(16％)的黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.82(d，2H)，7.52(s，1H)，7.20-7.43(m，9H)，6.22(寬單峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS425(M+1)+實施例1114-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲磺?；?芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮。
將1.87g(4.06mmol)4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲磺酰基-芐基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮(實施例2)和0.72g(4.42mmol)苯甲?；惲蚯杷狨サ?mlTHF溶液在50℃下攪拌2小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后加入碳酸鉀(1.2g，懸浮于17ml甲醇中)，繼續(xù)攪拌20小時。此后，將反應(yīng)混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標(biāo)題化合物，為深黃色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.88(s，1H)，7.78(d，1H)，7.75(d，2H)，7.58-7.38(m，7H)，4.80(s，2H)，3.48(m，1H)，3.18(s，3H)，2.99(m，1H)，1.22(d，6H)。
MS503(M+1)+采用類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1124-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-噻吩-2-基甲基-1H喹唑啉-2-硫酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.64(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.12-7.30(m，2H)，6.88(m，1H)，6.32(寬單峰，2H)，4.68(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS431(M+1)+實施例1131-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.82(d，2H)，7.52(m，1H)，7.20-7.42(m，5H)，6.76-6.94(m，3H)，6.18(寬單峰，2H)，4.66(d，2H)，4.03(t，2H)，3.92(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS485(M+1)+實施例1141-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.39-7.23(m，10H)，6.21(s，寬峰，1H)，3.76(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS401(M+1)+實施例1154-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.44-7.55(m，3H)，7.32-7.38(m，3H)，6.91(d，1H)，6.68(d，1H)，4.66(d，2H)，4.35-4.40(m，2H)，3.64-3.69(m，2H)，3.40(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS500(M+1)+實施例1164-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮 m.p.174-175℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.33(d，2H)，4.69(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.85(very寬峰，2H)，1.29(d，6H)，1.12(s，9H)。
MS419(M+1)+實施例1171-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
m.p.102-106℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8-02(d，1H)，7.81(d，2H)，7.70(寬單峰，1H)，7.63(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.39(d，2H)，7.26-7.35(m，2H)，4.66(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS483(M+1)+實施例118乙酸2-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-2-硫代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙基酯 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.79(d，2H)，7.52(m，1H)，7.21-7.41(m，5H)，6.76-6.93(m，3H)，6.18(bs，2H)，4.66(d，2H)，4.37(t，2H)，4.12(t，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.08(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS527(M+1)+實施例1191-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，2H)，7.70(d，1H)，7.52(d，1H)，7.16-7.40(m，6H)，6.76(bs，2H)，4.64(d，2H)，4.22(s，3H)，4.18(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.52(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS537(M+1)+實施例1201-[3-(2-羥基-乙氧基)-噻吩-2-基甲基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.02(d，1H)，7.76(d，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.38(d，2H)，7.16(d，1H)，6.80(d，1H)，6.22(bs，2H)，4.64(d，2H)，4.28(t，2H)，4.08(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS491(M+1)+實施例1211-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮。
將50mg(0.139mmol)1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮和56mg(0.139mmol)Lawesson試劑在2ml苯中的懸浮液在70℃下加熱過夜。將反應(yīng)混合物萃取(水/二氯甲烷)，將有機層干燥并蒸發(fā)。
進(jìn)行快速色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，獲得產(chǎn)物，為橙色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.46(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.36(d，2H)，6.52(七重峰，1H)，4.72(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.78(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS377(M+1)+
實施例1221-芐基-4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 A.1-溴-4-環(huán)丙基-苯的合成 將5.0g(42.3mmol)環(huán)丙基苯和300mg的催化劑溴化鐵(III)的30ml四氯化碳溶液冷卻至0℃并用6.76g(42.3mmol)溴(用等體積的四氯化碳稀釋)滴加處理。半小時后溴化反應(yīng)完成。用二氯甲烷和硫代硫酸鈉水溶液萃取，得到一種黃色油，將其進(jìn)行快速色譜純化(石油醚)，獲得淺黃色液體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.35(d，2H)，6.93(d，2H)，1.80-1.90(m，1H)，0.94-1.01(m，2H)，0.63-0.70(m，2H)。
B.(2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇的合成 將407mg(16.7mmol)鎂屑的5ml無水THF懸浮液用1-溴-4-環(huán)丙基-苯的20ml THF溶液處理，處理速度應(yīng)保持溫和的回流。加完后再攪拌半個小時。然后，在-75℃下，將形成的格利雅試劑緩慢地加至2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的30ml THF溶液中。在整個加入過程中，將反應(yīng)混合物保持在-75℃至-65℃，然后緩慢地升至室溫。然后，將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中并用乙醚萃取。將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化(己烷/二氯甲烷)，獲得黃褐色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.06(d，1H)，7.41(d，1H)，7.21(d，2H)，7.01(d，2H)，6.97(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.78(d，1H)，2.68(d，OH)，2.55(t，1H)，1.82-1-92(m，1H)，0.91-0.99(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)。
C.(2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-環(huán)丙基-苯基)-甲酮的合成 將2.8g(8.66mmol)步驟B制備的醇的20ml丙酮溶液用4.3ml 2.6MJones試劑進(jìn)行滴加處理。發(fā)生放熱反應(yīng)且混合物變暗。2小時后，分離出形成的鉻鹽，用二氯甲烷沖洗幾次。將合并的有機相濃縮并將獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化(己烷/二氯甲烷)，獲得白色結(jié)晶。
m.p.107℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.24(d，1H)，7.64(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.09(d，2H)，6.95(d，1H)，4.80(d，1H)，2.58(t，1H)，1.89-1-99(m，1H)，1.03-1.12(m，2H)，0.75-0.83(m，2H)。
MS322(M+1)+D.(2-氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-環(huán)丙基-苯基)-甲酮的合成 將2.2g(6.85mmol)(2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇(以上步驟C)的40ml冰醋酸溶液加熱至50℃并用3.06g(8當(dāng)量)鐵粉處理。在該溫度下攪拌5小時后，反應(yīng)完成。將綠-灰色的懸浮液冷卻至室溫，加入500ml水和200ml乙酸乙酯稀釋并通過硅藻土墊過濾。分層并將有機相用水和飽和碳酸氫鹽溶液洗滌。將黃色的粘稠粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化(二氯甲烷/甲醇)，獲得粘稠黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.60(d，2H)，7.07-7.14(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.67(寬峰，2H)，4.53(d，2H)，2.48(t，1H)，1.91-1-2.01(m，1H)，1.02-1.11(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)。
MS292(M+1)+E.(2-芐基氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-環(huán)丙基-苯基)-甲酮的合成
將步驟D制備的490mg(1.68mmol)苯胺、256μl苯甲醛和150μl AcOH在5ml甲醇中的混合物用200mg 95％氰基硼氫化鈉處理。通過冷卻浴將溫度保持在大約室溫下。5小時后，將反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯間分配。將真空濃縮后獲得的粗橙色油進(jìn)行色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得黃色固體。m.p.116-118℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.24(d，1H)，7.64(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.09(d，2H)，6.95(d，1H)，4.80(d，1H)，2.58(t，1H)，1.89-1.99(m，1H)，1.03-1.10(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)。
MS382(M+1)+F.1-芐基-4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 將460mg(1.21mmol)(2-芐基氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-環(huán)丙基-苯基)-甲酮(步驟E)和118mg(1.81mmol)氰酸鈉的20ml冰醋酸溶液在室溫下攪拌8小時。然后，將混合物用水和乙酸乙酯稀釋。分層并將有機相用水和碳酸氫鹽溶液洗滌。將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜處理(二氯甲烷/甲醇)，得到一種黃色泡沫。m.p.112-113℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.46(d，1H)，7.18-7.35(m，9H)，5.56(寬峰，2H)，4.63(d，2H)，2.55(t，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.05-1.12(m，2H)，0.79-0.86(m，2H)。
MS407(M+1)+采用類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1234-(4-環(huán)丙基-苯基)-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.159-160℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.65(d，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.31(d，1H)，7.18(d，2H)，4.66(d，2H)，4.26-4.34(m，2H)，2.56(t，1H)，1.92-2.04(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.10(s，9H)，1.02-1.08(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)。
MS401(M+1)+實施例1244-(4-環(huán)丙基-苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.66-68℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.19(d，2H)，6.94(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.45(寬峰，2H)，4.62(d，2H)，4.04(q，2H)，3.82(s，3H)，2.54(t，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.41(t，3H)，1.03-1.11(m，2H)，0.77-0.84(m，2H)。
MS481(M+1)+實施例1254-(4-環(huán)丙基-苯基)-1-異丙基-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.124-125℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.54(d，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.18(d，2H)，5.20(寬七重峰，1H)，4.66(d，2H)，2.56(t，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.69(d，6H)，1.03-1.11(m，2H)，0.77-0.83(m，2H)。
MS359(M+1)+實施例1261-芐基-4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
m.p.104-106℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.49(t，1H)，7.23-7.37(m，7H)，7.20(d，2H)，6.22(寬峰，2H)，4.66(d，2H)，2.57(t，1H)，1.94-2.05(m，1H)，1.05-1.13(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。
MS423(M+1)+實施例1272-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-丁酸
A.[2-(3-羥基-芐基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
向267mg(0.91mmol)[2-(3-羥基-芐基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮的5ml二氯甲烷溶液中加入122mg(1.00mmol)3-羥基-苯甲醛和404μl(1.37mmol)四-異丙氧基-鈦。將深紅色溶液在室溫下攪拌6小時。然后，加入289mg(1.37mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和200ml EtOH并繼續(xù)攪拌過夜。將形成的黃色-橙色懸浮液在水和二氯甲烷間分配。通過Hiflo過濾有機層，再用碳酸氫鹽溶液洗滌，真空濃縮，將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得紅色油。
lH-NMR(300MHz，CDCl3)8.57(寬三峰，NH)，7.61(d，2H)，7.30(d，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.84(寬單峰，1H)，6.72(d，1H)，6.65(d，1H)，4.78(寬單峰，OH)，4.51-4.53(m，2H)，4.43(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.47(t，1H)，1.39(d，6H)。
MS(M+1)+B.1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 將步驟A制備的3.0g(7.51mmol)產(chǎn)物的45ml AcOH溶液用732mg(11.3mmol)氰酸鈉處理。將深紅色溶液在室溫下攪拌2小時。將形成的黃色-橙色懸浮液用水稀釋并過濾。將橙色產(chǎn)物用水和乙醚充分洗滌，獲得橙色固體。m.p.230℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.36(寬峰，OH)，7.68(d，2H)，7.36-7.49(m，4H)，7.31-7.34(m，1H)，7.04-7.12(m，1H)，6.64(dd，2H)，6.58(s，1H)，5.39(寬單峰，2H)，4.76(d，2H)，3.65(t，1H)，2.99(七重峰，1H)，2.47(t，1H)，1.26(d，6H)。
MS539(M+1)+C.2-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-丁酸乙酯的合成 將步驟B制備的200mg(0.47mmol)酚的3ml DMF懸浮液用冰/水浴冷卻并用27mg(0.61mmol)氫化鈉處理。15分鐘后，向形成的黃色溶液中加入83μl(0.56mmol)2-溴-丁酸乙酯?？焖俜磻?yīng)開始，在15分鐘后，加入2ml水和5ml乙酸乙酯使反應(yīng)混合物水解。進(jìn)行萃取處理，得到一種黃色樹脂，將其進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.19(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(寬單峰，1H)，6.72(dd，1H)，5.50(寬峰，2H)，4.63(d，2H)，4.51(t，1H)，4.14(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.94(五重峰，2H)，1.32(d，6H)，1.20(t，3H)，1.05(t，3H)。
MS539(M+1)+
D.2-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-丁酸的合成 將步驟D制備的140mg(0.26mmol)酯的3ml甲醇溶液用2ml 2NNaOH處理。在70℃下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水間分配。加入1N鹽酸使水相的pH值調(diào)節(jié)至1。將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜處理(甲醇/二氯甲烷)，得到相應(yīng)的酸。m.p.189℃(分解)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)7.70(d，2H)，7.40-7.50(m，4H)，7.34(d，1H)，7.11(t，1H)，6.77(寬單峰，1H)，6.69(t，2H)，5.40(寬峰，2H)，4.76(d，2H)，4.29(寬三峰，1H)，3.65(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.67-1.86(m，1H)，1.27(d，6H)，0.92(t，3H)。
MS511(M+1)+按照類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1282-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.37(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.98(d，1H)，6.85(寬單峰，1H)，6.79(d，1H)，5.47(寬峰，2H)，4.63(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.53(寬三峰，1H)，1.50(s，6H)，1.31(d，6H)。
MS511(M+1)+實施例1294-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.(2-氯-吡啶-3-基)-甲醇的合成 在室溫下，在30分鐘內(nèi)，分批向2-氯煙酸乙酯(1g，5.39mmol)的10mlEtOH溶液中加入2.04g(53.9mmolo)NaBH4。將溶液攪拌。加入甲醇使過量的硼氫化物分解。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在二氯甲烷和水間進(jìn)行分配。將水相用10ml二氯甲烷萃取3次。將合并后的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，獲得淺黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.42(d，1H)，8.04(d，1H)，7.40(m，1H)，5.41(s，3H)4.82(s，2H)。
MS144(M+1)+B.[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇的合成 將153mg(19.2mmol)LiH加至10ml甲氧基乙醇中并將混合物攪拌5分鐘直至氣體釋放停止。加入690mg(4.81mmol)(2-氯-吡啶-3-基)-甲醇、再加入110mg(1.73mmol)Cu和115mg(0.721mmol)CuSO4并將混合物在100℃下攪拌。2天后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后在借助甲醇過濾。在蒸發(fā)后，向殘余物中加入醚，并用鹽水萃取兩次，然后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)直至達(dá)到恒重。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.22(m，1H)，7.74(d，1H)，7.04(m，1H)，5.44(s，3H)4.82(d，2H)，4.68(m，2H)，3.92(m，2H)，3.58(s，3H)。
MS184(M+1)+C.(4-異丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮的合成
在室溫下，向400mg(2.18mmol)[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇的4ml二噁烷溶液中加入1.12ml(6.55mmol)Hünig堿，再加入170μl(2.18mmol)甲磺酰氯并將混合物攪拌5分鐘。將641mg(2.18mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮加至該混合物中，同時加入1ml的二噁烷。然后，將反應(yīng)混合物加熱至100℃并攪拌過夜。將混合物在乙醚/水間分配并將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜處理(乙酸乙酯/乙醚1∶1)，獲得黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.04(m，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.30(d，2H)，7.20(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.58(m，2H)，4.46(s，2H)，3.80(m，2H)，3.44(s，3H)，2.98(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS459(M+1)+D.4-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
向200mg(0.436mmol)(4-異丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮的1.5ml乙酸溶液中加入28mg(0.436mm0l)氰酸鈉。攪拌2小時后，真空除去溶劑并將殘余物在二氯甲烷與水間分配。將有機層干燥并蒸發(fā)。對粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化(二氯甲烷/乙醚3∶7)，得到黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.06(d，1H)，7.74(d，2H)，7.30-7.52(m，6H)，6.78(dd，1H)，5.64(s，2H)，4.62-4.66(m，4H)，3.84n(dd，2H)，3.50(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS484(M+1)+實施例1301-[6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
A.6-氯-吡啶-2-甲酸的合成 將4.0g(28.8mmol)6-羥基吡啶甲酸、6.0ml磷酰氯和20g五氯化磷的懸浮液緩慢地在1.5小時內(nèi)加熱至90℃。繼續(xù)攪拌12小時。冷卻至室溫后，小心地加入1.4ml甲酸使混合物停止反應(yīng)。高真空下濃縮，得到5.36g的深色固體，將其在5.56g(40mmol)碳酸鉀存在下于水(50ml)中水解。用石油醚/水萃取，真空濃縮，得到淺黃色固體。m.p.188-190℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.17(dd，1H)，7.93(t，1H)，7.62(dd，1H)。
MS158(M+1)+B.6-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸的合成 將2.70g(17.1mmol)6-氯-吡啶-2-甲酸的200ml THF溶液加熱回流19小時。然后，將混合物倒入水中并加入檸檬酸調(diào)節(jié)pH至中性。用乙酸乙酯萃取，獲得淺黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(m，2H)，6.94(dd，1H)，1.64(s，9H)。
MS140[(M+1)+-丁烯]C.6-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸甲酯的合成 在室溫下，用2.64g(18.6mmol)碘甲烷處理2.60g(13.3mmol)2-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸和2.8g(20mmol)碳酸鉀在40ml丙酮中的黃色懸浮液。在40℃下攪拌4小時，將混合物在水與乙酸乙酯間分配。濃縮有機層，得到一種黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.58-7.64(m，2H)，6.81(dd，1H)，3.94(s，3H)，1.64(s，9H)。
MS154[(M+1)+-丁烯]D.(6-叔丁氧基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
將2.32g(11.1mmol)步驟C的酯的25ml乙醇溶液通過分批加入2.09g(55.4mmol)硼氫化鈉還原。在室溫下攪拌12小時后經(jīng)HPLC分析表明反應(yīng)完成。將混合物用甲醇稀釋并用乙酸乙酯/水萃取，獲得黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.56(dd，1H)，4.65(d，2H)，3.42(t，1H)，1.60(s，9H)。
E.6-叔丁氧基-吡啶-2-甲醛的合成 將1.65g(9.10mmol)步驟D獲得的醇在50ml二氯甲烷中用3.86g(9.10mmol)Dess-Martin periodinane氧化。12小時后反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/硫代硫酸鈉水溶液萃取，將有機層真空濃縮，對粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜(石油醚/乙酸乙酯)，得到黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.91(s，1H)，7.67(t，1H)，7.50(dd，1H)，6.86(dd，1H)，1.66(s，9H)。
MS124[(M+1)+-丁烯]F.{2-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將600mg(2.05mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-4-異丙基-苯基)-甲酮和403mg(2.25mmol)上述步驟獲得的醛的18ml二氯甲烷溶液用872mg(3.07mmol)異丙醇鈦(IV)處理。將攪拌過夜獲得的亞胺用650mg(3.07mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在2.4ml EtOH存在下還原。用乙酸乙酯/石油醚萃取后獲得的粗產(chǎn)物用快速色譜純化(乙酸乙酯/石油醚)，獲得黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，1H)，7.04-7.11(m，1H)，6.86(d，1H)，6.72(d，1H)，6.63(d，1H)，4.53(d，2H)，4.48(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.60(s，9H)，1.34(d，6H)。
MS457(M+1)+G.1-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 將120mg(0.26mmol)原料(步驟F)的3ml乙酸溶液用21mg(0.315mmol)氰酸鈉環(huán)化過夜，快速色譜(己烷/乙酸乙酯)后，得到喹唑啉酮。m.p.62-65℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.46-7.50(m，2H)，7.43(d，1H)，7.39(d，2H)，7.31(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.52(d，1H)，5.56(寬單峰，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.41(s，9H)，1.33(d，6H)。
MS482(M+1)+H.1-[(6-羥基-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
將60mg(0.13mmol)叔丁基醚(步驟G)在6ml二氯甲烷中的混合物用15μl三氟乙酸處理并在室溫下攪拌過夜。用碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷萃取，獲得黃色固體。m.p.219-222℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.55(d，1H)，7.32-7.48(m，5H)，6.50(d，1H)，6.23(d，1H)，5.38(寬單峰，2H)，4.69(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS426(M+1)+I.1-[6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 將步驟H獲得的40mg(0.094mmol)吡啶基醇、16mg(0.132mmol)2-溴乙醇和19mg(0.141mmol)碳酸鉀在4ml丙酮中的懸浮液在70℃下攪拌過夜。將獲得的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/水萃取，用快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.32-7.56(m，6H)，6.92(d，1H)，6.68(d，1H)，5.53(寬單峰，2H)，4.66(d，2H)，4.38-4.52(m，2H)，3.91(寬峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.75(寬峰，OH)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS470(M+1)+實施例1311-[6-氯-吡啶-3-基甲基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 A.2-溴甲基-2-氯-吡啶的合成 將1.28g(10.0mmol)2-氯-5-甲基-吡啶的25ml四氯化碳溶液用1.79g(10.0mmol)新鮮重結(jié)晶的N-溴琥珀酰亞胺和30mg苯甲?；^氧化物處理。將混合物加熱回流17小時并過濾。將濾液用水洗滌并濃縮。進(jìn)行快速色譜處理(己烷/乙酸乙酯)得到白色低熔點固體。m.p.40-43℃。
MS210(2)，208(100)，206(75)(氯-溴同位素模式)(M+1)+B.{2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向323mg(1.10mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-4-異丙基-苯基)-甲酮和250mg(1.21mmol)2-溴甲基-2-氯-吡啶(步驟A)的2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)的溶液中加入213mg(1.54mmol)的碳酸鉀。在60℃下攪拌2小時后反應(yīng)完成。將冷卻后的黃色懸浮液在乙酸乙酯和碳酸氫鹽溶液間分配。快速色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，得到黃色固體。m.p.96℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.49(t，1H)，8.40(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.61(d，2H)，7.31(d，2H)，7.30(d，1H)，7.23(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.53(d，2H)，4.48(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS419(M+1)+C.1-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
將320mg(0.764mmol)原料(步驟B)的4ml乙酸溶液用74mg(1.15mmol)氰酸鈉環(huán)化。3小時后形成粘稠懸浮液。使其在乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液間分配，濃縮有機層并將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，獲得標(biāo)題喹唑啉酮，為黃色固體。m.p.210℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.44(d，1H)，7.72(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.38(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.21(d，1H)，5.51(寬峰，2H)，4.65(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS444(M+1)+實施例132(4-異丙基-苯基)-(2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮 A.{2-[(6-羥基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
將120mg(0.263mmol){2-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮(參見上面)的3ml二氯甲烷溶液用30μl三氟乙酸處理并攪拌過夜。用乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液處理，對粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜處理，形成黃色固體。m.p.189-193℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.65(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.24(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.45(d，1H)，6.24(d，1H)，4.55(d，2H)，4.40(d，2H)，3.01(七重峰，1H，2.49(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS401(M+1)+B.(4-異丙基-苯基)-(2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的合成 將步驟A獲得的50mg(0.125mmol)吡啶基醇、13μl(0.137mmol)2-溴乙基甲基醚和26mg(0.187mmol)碳酸鉀的6ml丙酮懸浮液在70℃下攪拌過夜。用乙酸乙酯/水萃取后得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.83(t，NH)，7.62(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.69(dd，2H)，4.60(dd，2H)，4.53(d，2H)，4.48(d，2H)，3.78(dd，2H)，3.44(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS459(M+1)+實施例1331-(2-羥基-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 使290mg(0.635mmol){2-[(2-叔丁氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的7ml乙酸溶液與50mg(0.762mmol)氰酸鈉反應(yīng)。過夜攪拌后，將混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液間分配。將有機層濃縮，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體。m.p.121-123℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.48-7.55(m，3H)，7.32-7.43(m，4H)，6.26(t，1H)，5.48(s，2H)，4.66(d，2H，3.02(七重峰，1H)，2.66(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS426(M+1)+采用與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1344-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.136-137℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.25(dd，1H)，7.68-7.74(m，3H)，7.42-7.48(m，2H)，7.34-7.41(m，3H)，7.14(dd，1H)，5.60(寬峰，2H)，4.65(d，2H)，3.84(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS440(M+1)+實施例1354-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.165-166℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.38(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，5.62(寬峰，2H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.60(s，3H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS424(M+1)+實施例1361-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.35(d，1H)，7.77(d，2H)，7.57(d，1H)，7.41(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，1H)，7.06(d，1H)，5.62(寬單峰，2H)，4.67(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS444(M+1)+實施例1371-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.84(d，1H)，7.77(d，2H)，7.65(d，1H)，7.41(d，2H)，7.31-7.39(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.61(s，2H)，4.67(d，2H)，3.91(寬峰，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS444(M+1)+實施例1384-(4-異丙基-苯基)-1-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.47-7.65(m，3H)，7.38(d，2H)，7.35(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.66(d，1H)，5.52(寬峰，2H)，4.66(d，2H)，4.41(dd，2H)，3.78(dd，2H)，3.79(dd，2H)，3.65-3.71(m，2H)，3.54-3.60(m，2H)，3.39(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS528(M+1)+實施例1394-(4-異丙基-苯基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.47-7.63(m，3H)，7.39(d，2H)，7.34(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.69(d，1H)，5.53(寬峰，2H)，4.66(d，2H)，4.38-4.43(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.42(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS484(M+1)+實施例1405-烯丙基-1-芐基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
A.5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛的合成 向25g(150mmol)5-羥基-2-硝基-苯甲醛和44.8g(299mmol)碘化鈉的400ml丙酮溶液中加入51.2ml(299mmol)N-乙基二異丙基胺和25.3ml(299mmol)烯丙基溴。室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物用1M鹽酸二氯甲烷萃取，再進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，獲得5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.45(s，1H)，8.15(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.03(ddt，1H)，5.45(dq，1H)，5.37(dq，1H)，4.69(dt，2H)。B.(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇的合成 在-78℃下，將由2.35g(96.5mmol)鎂和18.15g(96.5mmol)1-溴-4-異丙基苯制備的4-異丙基苯基溴化鎂的80ml THF溶液緩慢地加至20g(96.5mmol)5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛的200ml THF溶液中。在將反應(yīng)混合物升溫至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，再進(jìn)行硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.05(d，1H)，7.34(d，1H)，7.25(d，2H)，7.16(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.01(ddt，1H)，5.40(d，1H)，5.33(d，1H)，4.62(d，2H)，2.88(七重峰，1H)，1.22(d，6H)。
MS310(M-OH)+C.(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
將16.38g(50mmol)(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇的60ml丙酮溶液在0℃下用20ml(53.4mmol)Jones試劑處理。在室溫下攪拌2小時后，加入異丙醇、亞硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化銨水溶液。用二氯甲烷萃取，得到(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.24(d，1H)，7.69(d，2H)，7.30(d，2H)，7.09(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.03(ddt，1H)，5.43(dq，1H)，5.36(dq，1H)，4.65(dt，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
D.(5-烯丙基氧基-2-氨基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向冰冷卻下的16g(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的65ml乙酸溶液中加入21.8g鐵粉。再加入乙酸使形成的沉淀溶解于溶液中。在室溫下攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物過濾并加入氫氧化鉀水溶液堿化。用二氯甲烷萃取，獲得(5-烯丙基氧基-2-氨基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.62(d，2H)，7.31(d，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.71(d，1H)，5.98(ddt，1H)，5.32(dd，1H)，5.25(dd，1H)，4.39(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS296(M+1)+E.(2-烯丙基-6-氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
在密封管中，將50mg(0.17mmol)(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、1ml DMEU和1ml水的混合物通過微波輻射加熱，在180℃下加熱30分鐘。蒸出水，將形成的溶液通過反相制備HPLC純化，獲得重排產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.79(d，2H)，7.30(d，2H)，6.81(d，1H)，6.60(d，1H)，5.80(ddt，1H)，5.03(dq，1H)，5.01(dq，1H)，3.16(dt，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS296(M+1)+F.(2-烯丙基-6-芐基氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向39mg(0.13mmol)(2-烯丙基-6-氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和13.34μl(13mmol)苯甲醛的1.3ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.3g分子篩(4?？讖?，1小時后加入13mg(0.18mmol)氰基硼氫化鈉和7.55μl乙酸(0.13mmol)。在室溫下攪拌16小時后，加入1M鹽酸以破壞過量的氫化物等效物。加入1M NaOH將混合物堿化。將獲得的粗產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，通過反相制備色譜純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.31(d，2H)，7.28-7.16(m，5H)，6.82(d，1H)，6.56(d，1H)，5.79(ddt，1H)，5.02(dd，1H)，5.01(dd，1H)，4.22(s，2H)，3.17(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS386(M+1)+G.5-烯丙基-1-芐基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成
將15mg(39μmol)(2-烯丙基-6-芐基氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和2.5mg氰酸鈉的0.2ml乙酸溶液在室溫下攪拌16小時。加入氫氧化鈉水溶液，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.48(d，2H)，7.33-7.24(m，8H)，7.14(d，1H)，5.65(ddt，1H)，5.52(s，2H)，5.10(dd，1H)，4.95(dd，1H)，3.20(d，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS411(M+1)+采用與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1415-烯丙基-1-[3-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.66(s，1H)，7.31(m，4H)，7.25(s，2H)，6.99(s，2H)，6.85(d，1H)，6.69(d，1H)，5.47-5.32(m，1H)，5.29(s，2H)，4.64(d，1H)，4.30(d，1H)，4.14(t，2H)，3.86(t，2H)，3.67(s，3H)，3.03(d，2H)，2.94(七重峰，1H)，1.21(d，6H)。
MS519(M+1)+(同位素模式，針對一個氯原子)
實施例1425-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHZ，CDCl3)7.45(d，2H)，7.39(d，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.20(dd，1H)，7.11(m，1H)，6.93(dd，1H)，5.69-5.60(m，1H)，5.61(s，2H)，5.13(dt，1H)，5.00(dt，1H)，3.17(d，2H)，2.95(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS417(M+1)+實施例1435-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲硫基-丁基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.47(d，2H)，7.38(d，2H)，7.25-7.22(m，2H)，6.35(s，寬峰，1H)，5.63(ddt，1H)，5.05(d，1H)，4.90(d，1H)，4.40(t，2H)，3.20(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.94(七重峰，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.13(s，3H)，2.11-1.87(m，2H)，1.88(d，3H)，1.25(d，6H)。
MS423(M+1)+
實施例1445-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.47-7.43(m，3H)，7.32-7.11(m，8H)，6.88(寬峰，1H)，5.63(ddt，1H)，5.00(dd，1H)，4.88(m，1H)，4.83(dd，1H)，3.52(dd，1H)，3.42(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.94(七重峰，1H)，1.71(d，3H)，1.26(d，6H)。
MS439(M+1)+實施例1455-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.74(s，1H)，8.56(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.61(dt，1H)，7.39-7.31(m，7H)，5.51-5.41(m，3H)，4.70(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.08(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.25(d，6H)。
MS412(M+1)+
實施例1465-烯丙基-6-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.71(s，1H)，8.93(s，1H)，7.35-7.30(m，6H)，6.95(s，1H)，6.68-6.57(m，2H)，5.44(m，1H)，5.30(s，2H)，4.68(d，1H)，4.33(d，1H)，3.70(s，3H)，3.06(m，2H)，2.97(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS457(M+1)+實施例1475-烯丙基-6-羥基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.70(s，1H)，7.38(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，1H)，7.22(td，1H)，7.17(d，1H)，7.05(d，1H)，6.80(t，1H)，6.74(dd，1H)，5.47(ddt，1H)，5.38(s，2H)，4.96(t，1H)，4.70(dd，1H)，4.36(dd，1H)，4.12(t，2H)，3.79(q，2H)，3.09(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.25(d，6H)。
MS471(M+1)+
實施例1485-烯丙基-6-羥基-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.71(s，1H)，7.38(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.82-6.76(m，3H)，5.46(ddt，1H)，5.39(s，2H)，4.83(t，1H)，4.70(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.91(t，2H)，3.66(q，2H)，3.08(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1，25(d，6H)。
MS471(M+1)+實施例1495-烯丙基-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.72(s，1H)，7.37(d，2H)，7.35(d，2H)，7.31(d，1H)，7.22(d，1H)，6.36(m，3H)，5.47(ddt，1H)，5.34(s，2H)，4.70(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.67(s，6H)，3.08(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.25(d，6H)。
MS471(M+1)+
實施例1501-芐基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-5-丙基-1H-喹唑啉-2-酮 在常壓下，在阮內(nèi)鎳催化劑存在下，將200mg(519μmol)(2-烯丙基-6-芐基氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的6ml甲醇溶液氫化2小時。濾除催化劑并將濾液蒸發(fā)。將100mg殘余物溶解于0.6ml乙酸中并用16.7mg(258μmol)氰酸鈉在室溫下處理2.5小時。將獲得的粗產(chǎn)物用二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液萃取后，用包含少量甲醇的乙醚和二氯甲烷研制。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.58(s，1H)，7.41-7.16(m，11H)，5.43(s，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.19(m，2H)，1.25(d，6H)，1.18(m，2H)，0.36(t，3H)。
MS413(M+1)+按照與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1516-羥基-1-異丁基-4-(4-異丙基-苯基)-5-丙基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.44(d，2H)，7.36(d，1H)，7.27(d，2H)，7.11(d，1H)，5.7(寬峰，1H)，4.17(d，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.86(dd，2H)，2.26(七重峰，1H)，1.31-1.19(m，2H)，1.27(d，6H)，1.01(d，6H)，0.46(t，3H)。
MS379(M+1)+
實施例1525-環(huán)丙基甲基-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮 A.(6-氨基-2-環(huán)丙基甲基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)甲酮的合成 在5℃下，將515mg(5mmol)N-亞硝基-N-甲基脲分少量多批加至攪拌中的50ml乙醚和17.5ml 40％氫氧化鉀溶液的混合物中制備重氮甲烷溶液。最后一次加完10分鐘后，將有機層分離并用氫氧化鉀固體干燥。將該重氮甲烷溶液加至包含l52mg(0.68mmol)Pd(OAc)2的l.00g(3.39mmol)(2-烯丙基-6-氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的乙醚溶液中。在室溫下攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)至干并進(jìn)行快速柱色譜純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.29(d，2H)，6.77(d，1H)，6.55(d，1H)，4.70(s，1H)，3.40(寬峰，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.35(d，2H)，1.27(d，6H)，0.88(m，1H)，0.38(m，2H)，0.09(m，2H)。
MS310(M+1)+B.5-環(huán)丙基甲基-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成
將100mg(0.32mmol)(6-氨基-2-環(huán)丙基甲基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)甲酮、40.5μl(0.32mmol)3，3-二甲基丁醛和28.5mg(0.45mmol)NaCNBH3在包含18.5μl(0.32mmol)乙酸的0.5ml 1，2-二氯乙烷中的混合物在室溫下攪拌18小時。為破壞過量的氫化物，先加入0.1M的鹽酸，再加入0.1M氫氧化鈉水溶液使混合物堿化。將中間體用二氯甲烷萃取，并通過制備反相HPLC純化。
將50mg(0.13mmol)的這種中間體溶解于0.1ml乙酸中并用8.3mg(0.13mmol)氰酸鈉處理。室溫下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷和碳酸氫鹽水溶液萃取。將蒸發(fā)有機相后獲得的殘余物用乙醚研制，獲得純標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.44(d，2H)，7.42(d，1H)，7.26(d，2H)，7.17(d，1H)，6.18(s，1H)，4.28(m，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.34(d，2H)，1.72(m，2H)，1.28(d，6H)，1.09(s，9H)，0.70(m，1H)，0.35(m，2H)，-0.08(m，2H)。
MS419(M+1)+采用與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1531-芐基-5-環(huán)丙基甲基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.0(寬峰，1H)，7.47(d，2H)，7.29-7.22(m，8H)，7.01(d，1H)，5.49(s，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.36(d，2H)，1.27(d，6H)，0.69(m，1H)，0.17(m，2H)，-0.18(m，2H)。
MS425(M+1)+實施例1545-環(huán)丙基甲基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.58(s，1H)，7.33(s，4H)，7.27(d，1H)，7.24(d，1H)，6.98(d，1H)，6.84(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.33(s，2H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)，2.95(七重峰，1H)，2.20(d，2H)，1.22(d，6H)，0.60(m，1H)，0.05(m，2H)，-0.36(m，2H)。
MS485(M+1)+實施例1555-環(huán)丙基甲基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-芐基)-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.60(s，1H)，7.35(d，2H)，7.33(d，2H)，7.28(d，1H)，7.20(t，1H)，7.18(d，1H)，6.82-6.74(m，3H)，5.87(s，2H)，3.67(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，2.21(d，2H)，1.22(d，6H)，0.61(m，1H)，0.05(m，2H)，-0.35(m，2H)。
MS455(M+1)+實施例1565-環(huán)丙基甲基-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.60(s，1H)，7.34(s，4H)，7.28(d，1H)，7.17(d，1H)，6.35(s，3H)，5.32(s，2H)，3.65(s，6H)，2.95(七重峰，1H)，2.21(d，2H)，1.22(d，6H)，0.61(m，1H)，0.05(m，2H)，-0.36(m，2H)。
MS485(M+1)+實施例1575-環(huán)丙基甲基-6-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，d6DMSO)9.59(s，1H)，8.91(s，1H)，7.33(s，4H)，7.28(d，1H)，7.27(d，1H)，6.94(d，1H)，6.65(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.68(s，3H)，2.95(七重峰，1H)，2.20(d，2H)，1.22(d，6H)，0.60(m，1H)，0.04(m，2H)，-0.36(m，2H)。
MS471(M+1)+實施例1581-[(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基)]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇的合成 將6.0g(28.5mmol)3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸的120ml無水THF溶液冷卻至0℃并在15分鐘內(nèi)用42.75ml硼烷THF配合物(1M溶液)處理。
在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將形成的澄清溶液用冰/水浴冷卻并通過加入100ml飽和氯化銨溶液水解。用乙醚萃取，得到無色油，將其進(jìn)行色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得無色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.76-6.80(m，1H)，6.70-6.74(m，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.67(t，2H)，2.62-2.69(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)。
MS197(M+1)+B.3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙醛的合成 通過加入4.32g(10.2mmol)Dess-Marin periodinane，在暗處氧化步驟A制備的2.0g(10.2mmol)醛的40ml二氯甲烷溶液。30分鐘后反應(yīng)完成。將形成的懸浮液置于50ml二氯甲烷中，用碳酸氫鈉和20％硫代硫酸鈉溶液洗滌兩次。濃縮有機層，得到一種淺褐色粗產(chǎn)物，對其進(jìn)行色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.80(t，1H)，6.70-6.81(m，5H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87-3.94(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)。
MS193(M+1)+C.{2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
向298mg(1.02mmol)(2-氨基-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的6ml二氯甲烷溶液中加入217mg(1.12mmol)3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙醛和450μl(1.52mmol)四-異丙醇鈦。將深紅色溶液在室溫下攪拌7小時。然后，加入323mg(1.52mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和300μl EtOH，繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷萃取，真空濃縮，將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，獲得黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.24(寬三峰，NH)，7.67(d，2H)，7.28(d，2H)，7.17(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.65-6.80(m，4H)，4.51(d，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.22(q，2H)，2.97(七重峰，1H)，2.72(t，2H)，2.46(t，1H)，2.00(五重峰，2H)，1.28(d，6H)。
MS472(M+1)+D.1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 將步驟C制備的338mg(0.72mmol)產(chǎn)物的6ml AcOH溶液用70mg(1.1mmol)氰酸鈉處理。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在用乙酸乙酯/水處理后形成黃色產(chǎn)物，將其進(jìn)行色譜純化(二氯甲烷/甲醇)，得到黃色泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.67(d，2H)，7.45(d，1H)，7.36(d，1H)，7.35(d，2H)，7.12(d，1H)，6.74-6.80(m，3H)，4.64(d，2H)，4.25-4.33(寬多峰，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.77(t，2H)，2.55(t，1H)，2.14(五重峰，2H)，1.30(d，6H)。
MS497(M+1)+E.1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的合成 將步驟D制得的130mg(0.26mmol)喹唑啉酮和122mg(0.30mmol)Lawesson試劑在5ml苯中的混合物在70℃下攪拌2小時。溶液變成淺紅色。在總共3和5小時后，加入等量的Lawesson試劑，但反應(yīng)仍然不完全。在用乙酸乙酯和水萃取后，對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，獲得中間體，為黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.47(d，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.16(d，1H)，6.82(s，2H)，4.67(d，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.83(t，2H)，2.57(t，1H)，2.28(寬峰，2H)，1.29(d，6H)。
MS513(M+1)+按照類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1594-(4-異丙基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.46(d，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.18-7.26(m，3H)，7.06(d，1H)，4.66(d，2H)，4.26-4.34(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.84(t，2H)，2.55(t，1H)，2.16(五重峰，2H)，1.31(d，6H)。
MS437(M+1)+實施例160{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 A.2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
在-75℃下，將2.00g(8.92mmol)乙基-3，4-二甲氧基苯基乙酸酯、2.85ml(17.84mmol)HMPA和3.34ml(53.52mmol)甲基碘的50ml THF溶液用51.9ml(35.7mmol)LDA的THF溶液處理。在-75℃下攪拌18小時后，將冷卻的反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)后，獲得仍然包含一些HMPA的粗二甲基化的化合物，將其直接用于如下所述的轉(zhuǎn)化過程。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.88(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.82(d，1H)，4.12(q，2H)，3.87(s，3H)，3.87(s，3H)，1.57(s，6H)，1.20(t，3H)。
B.2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇的合成 在5℃下，將909mg(約2mmol)如上所述粗產(chǎn)物的5ml甲苯溶液用2.69ml(3.2mmol)的1.2M DIBAH的甲苯溶液處理兩次。攪拌20小時后，加入飽和氯化銨溶液。將反應(yīng)混合物過濾并用乙醚萃取，蒸出溶劑后，獲得2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.94-6.91(m，2H)，6.85(d，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.60(s，2H)，1.34(s，6H)。
C.2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛的合成 將100mg(0.476mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇的1ml二氯甲烷溶液用202mg(0.476mmol)Dess-Martin試劑在室溫下處理。1小時后，加入碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉溶液，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。將有機層蒸發(fā)，獲得的醛的純度足以用于還原胺化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.44(s，1H)，6.88(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.74(d，1H)，3.88(s，6H)，1.46(s，6H)。
D.{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將143mg(0.476mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、98mg(0.476mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛、1.1g分子篩(4?？讖?，5ml 1，2-二氯乙烷和31μl(0.476mmol)乙酸的混合物攪拌1小時后，加入41mg(0.666mmol)NaCNBH3。在4天之內(nèi)，三次加入31μl乙酸(0.476mmol)和41mg NaCNBH3(0.666mmol)。加入1M鹽酸以破壞過量的氫化物，加入1M氫氧化鈉將反應(yīng)混合物堿化。通過過濾、再用二氯甲烷萃取以及反相制備HPLC，分離出{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.50(d，2H)，7.28(d，2H)，7.13-7.00(m，3H)，6.84(d，1H)，6.14(s，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.66(s，3H)，3.35(s，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.52(s，6H)，1.29(d，6H)。
MS492(M+1)+按照與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物。
實施例161{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.53(d，H)，7.30(d，2H)，7.06(s，1H)，6.46(d，2H)，6.35(t，1H)，6.22(s，1H)，3.93(s，3H)，3.79(s，6H)，3.68(s，3H)，3.50(t，2H)，3.03-2.94(m，3H)，1.31(d，6H)。
MS464(M+1)+實施例162{4，5-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.51(d，2H)，7.29(d，2H)，7.25(t，1H)，7.05(m，1H)，7.02(s，1H)，6.99(t，1H)，6.75(dd，1H)，6.30(s，1H)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，3.40(s，2H)，1.53(s，6H)，1.30(d，6H)。
MS462(M+1)+
實施例163{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.28(d，2H)，7.16(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.68(d，2H)，6.30(s，1H)，4.54(d，2H)，3.77(s，6H)，3.36(s，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.48(s，6H)，1.30(d，6H)。
MS486(M+1)+實施例164{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.59(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.44(d，2H)，6.84(t，1H)，4.55(d，2H)3.79(s，6H)，3.48(t，2H)。3.03-2.93(m，3H)，2.49(t，1H)，1,31(d，H)。
MS458(M+1)+
實施例165{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.32(d，2H)，7.08(s，1H)，6.84-6.83(m，3H)，6.67(寬峰，1H)，3.97(s，3H)；3.87(s，3H)，3.87(s，3H)，(3.72s，3H)，3.49(t，2H)，3.08(t，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS464(M+1)+實施例1664-乙基-4-{[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4，5-二甲氧基-苯基氨基]-甲基}-乙腈 1H NMR(300MHz，CDCl3)9.18(m，寬峰，1H)，7.55(d，2H)，7.30(d，2H)，7.09(s，1H)，6.19(s，1H)，3.98(s，3H)，3.69(s，3H)，3.01(d，2H)，2.97(七重峰，1H)，2.34-2.28(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.49(q，4H)，1.29(d，6H)，0.88(t，6H)。
實施例1671-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 將15mg(33μmol){2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮和2.1mg(33μmol)NaOCN的300μl乙酸溶液在室溫下攪拌1小時。蒸出溶劑，將產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.49(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.34(d，1H)，6.50(d，2H)，6.36(t，1H)，4.68(d，2H)，4.48(dd，2H)，3.80(s，6H)，3.09-2.97(m，3H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS483(M+1)+實施例168{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4-羥基-5-甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 A.(2-氨基-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
將1.34g(4.48mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、1.88g乙硫醇鈉和10ml DMF的混合物在110℃下加熱5小時。加入飽和碳酸氫鹽水溶液(10ml)和100ml水。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取并進(jìn)行硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.30(d，2H)，6.96(s，1H)，6.31(s，1H)，3.70(s，3H)，1.30(d，6H)。
MS286(M+1)+B.{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4-羥基-5-甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將41.1mg(144μmol)(2-氨基-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、45mg(216μmol)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛、180mg分子篩(孔徑4)和0.50ml二氯甲烷的混合物攪拌90分鐘，然后加入8.23μl(144μmol)和22mg NaCNBH3。16小時后，加入1M鹽酸破壞過量的還原劑，將混合物用1M氫氧化鈉溶液堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取并用反相制備HPLC純化。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)10.07(s，1H)，8.71(t，寬峰，1H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，6.84(s，1H)，6.56(d，2H)，6.33(t，1H)，6.26(s，1H)，3.71(s，6H)，3.50(s，3H)，3.27(d，2H)，2.94(七重峰，1H)，1.35(s，6H)，1.23(d，6H)。
MS478(M+1)+按照與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物實施例169氯化(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-[5-羥基-2-(4-異丙基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-銨 1H NMR(300MHz，CD3OD)7.71(d，2H)，7.44(d，2H)，7.19(s，1H)，6.98(m，1H)，6.79(s，1H)，6.75(s，2H)，5.90(s，2H)，3.79(s，3H)，3.63(t，2H)，3.08-2.99(m，3H)，1.32(d，6H)。
MS434(M+1)+實施例170[2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-4-羥基-5-甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.17(寬峰，1H)，7.55(d，2H)，7.29(d，2H)，7.04(s，1H)，6.39(s，1H)，6.15(s，1H)，3.71(s，3H)，3.07(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.30(d，6H)，1.19(m，1H)，0.60(m，2H)，0.31(m，2H)。
實施例1711-[2-羥基-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 將0.5g(1.57mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、0.254g(1.57mmol)2，4，6-三甲苯基環(huán)氧乙烷、35.7mg(0.157mmol)芐基三乙基氯化銨和21.7mg(0.157mmol)碳酸鉀在1ml二噁烷中的混合物在90℃下攪拌6天。將反應(yīng)混合物用水/二氯甲烷萃取，蒸發(fā)有機相后，將殘余物通過制備型反相HPLC純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.54(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.38(d，2H)，6.88(s，2H)，5.66(dd，1H)，4.93(d，1H)，4.68(d，2H)，4.37(dd，1H)，3.02(七重峰，1H)，2.60(s，6H)，2.57(t，1H)，2.28(s，3H)，1.33(d，6H)。
MS481(M+1)+
按照與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1721-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.67(d，2H)，7.49-7.43(m，3H)，7.37(d，2H)，7.10(m，2H)，6.74(tt，1H)，5.81(dd，1H)，4.68(d，2H)，4.51(dd，2H)，4.38(dd，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS475(M+1)+實施例1734-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-[(E)-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1H-喹唑啉-2-酮 將50mg(0.104mmol)1-[2-羥基-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮和34.3μl(0.208mmol)三氟甲磺酸酐的0.5ml 1，2-二氯乙烷溶液在80℃下加熱15分鐘。用二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液萃取，再進(jìn)行制備型反相HPLC，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.68(d，1H)，7.51(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.03(d，1H)，6.94(s，2H)，6.71(d，1H)，4.69(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.47(s，6H)，2.32(s，3H)，1.33(d，6H)。
MS463(M+1)+采用類似于上述實施例所述的方法制備下述實施例的化合物實施例1744-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-((E)-苯乙烯基)-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.64(d，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.51(d，1H)，7.43-7.35(m，6H)，7.25(d，1H)，7.03(d，1H)，4.70(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS421(M+1)+實施例1751-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.60(d，1H)，7.59(s，1H)，7.51(d，1H)，7.41-7.37(m，4H)，7.13(d，1H)，6.96(d，1H)，6.92(d，1H)，4.70(d，2H)，3.95(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS487(30)，485(100)(M+1)+(氯同位素模式)實施例1761-[(E)-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙烯基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.64(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.17(s，2H)，7.00(s，1H)，6.93(d，1H)，4.69(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.36(s，6H)，1.33(d，6H)。
MS449(M+1)+實施例1772-芐硫基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉
A.4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的合成 將0.5g(1.71mmol)(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和0.23ml(1.71mmol)苯甲?；惲蚯杷狨サ?ml THF溶液在室溫下攪拌3小時，然后加入0.235g碳酸鉀和5ml甲醇。攪拌18小時，將反應(yīng)混合物用0.1M鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機相后，將殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)13.79(s，1H)，7.70(d，2H)，7.54(s，2H)，7.44(d，2H)，7.32(s，1H)，4.80(s，2H)，3.69(s，1H)，2.99(七重峰，1H)，1.24(d，6H)。
MS335(M+1)+B.2-芐硫基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉的合成
向100mg(299μmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的2ml THF溶液中加入35.5μl(299μmol)芐基溴和76μl(448μmol)DIEA。在室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷和水萃取。蒸發(fā)有機層，將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化，采用己烷/乙酸乙酯20∶1作為洗脫劑。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.88(d，1H)，7.72(d，2H)，7.53-7.48(m，4H)，7.40(d，2H)，7.32-7.19(m，3H)，4.71(d，2H)，4.56(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H)。
采用與上述實施例類似的方法制備下述實施例的化合物實施例1784-(4-異丙基-苯基)-2-異丙基硫基-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.83(dm，1H)，7.73(d，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.39(d，2H)，4.70(d，2H)，4.13(七重峰，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.50(d，6H)，1.32(d，6H)。
實施例1792-異丁基硫基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.84(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.40(d，2H)，4.72(d，2H)，3.22(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.08(九重峰，1H)，1.34(d，6H)，1.10(d，6H)。
游離形式或可藥用酸加成鹽形式的如上所定義的本發(fā)明的試劑、例如式I和II的試劑，特別是例舉的那些，均顯示出藥理學(xué)活性并可用作藥物，如用于治療如下給出的疾病。
磷酸肌醇形成試驗為測定在人甲狀旁腺鈣傳感受體(PcaR)的拮抗活性，對化合物進(jìn)行功能試驗，在用人PcaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞中測量對鈣誘導(dǎo)的磷酸肌醇形成的抑制作用。
將細(xì)胞接種于24孔板并生長至融合。然后，將培養(yǎng)物用[3H]肌醇(74Mbq/ml)在無血清的培養(yǎng)基中標(biāo)記24小時。標(biāo)記后，將細(xì)胞用改良的Hepes緩沖鹽溶液(mHBS130mM NaCl，5.4mM KCl，0.5mM CaCl2，0.9mMMgSO4，10mM葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4)洗滌一次并在37℃下、在20mM LiCl的存在下用mHBS進(jìn)行培養(yǎng)，以阻斷肌醇單磷酸酶的活性。在用5.5mM鈣刺激PcaR之前3分鐘加入試驗化合物，并繼續(xù)培養(yǎng)20分鐘。此后，將細(xì)胞用10mM冰冷的甲酸進(jìn)行萃取，并用陰離子交換色譜法和液相閃爍計數(shù)法測定形成的磷酸肌醇。
細(xì)胞內(nèi)游離鈣試驗另一種測定對PcaR拮抗作用的方法包括測量對由細(xì)胞外鈣刺激的細(xì)胞內(nèi)鈣瞬時變化的抑制作用。
將用人PcaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞以40'000細(xì)胞/孔接種至96孔Viewplates并培養(yǎng)24小時。然后，除去培養(yǎng)基，代之以新鮮的培養(yǎng)基，該新鮮培養(yǎng)基含有2μM Fluo-3AM(Molecular Probes，Leiden，荷蘭)。在常規(guī)實驗中，將細(xì)胞在37℃，5％CO2下培養(yǎng)1小時。此后，將板用mHBS洗滌兩次，然后向孔中重新加入100μl包含試驗化合物的mHBS。在室溫下繼續(xù)培養(yǎng)15分鐘。為記錄細(xì)胞內(nèi)游離鈣的變化，將板轉(zhuǎn)移至熒光成像板讀數(shù)器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)上。記錄由5次測量值(每次0.4秒)組成的基線(激發(fā)激光488nm)。然后，將細(xì)胞用鈣(2.5mM終濃度)刺激，記錄在3分鐘內(nèi)的熒光變化。
當(dāng)在上述試驗中進(jìn)行測量時，本發(fā)明試劑的IC50值通常為約50μM至約10nM或更低。
現(xiàn)在已經(jīng)確認(rèn)，用甲狀旁腺激素(PTH)和其類似物和片段對患者進(jìn)行控制治療可對骨形成產(chǎn)生顯著的合成代謝功效。因此，能夠促進(jìn)PTH釋放的化合物，如本發(fā)明的試劑，可用于預(yù)防或治療與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病，或者那些刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病。
因此，本發(fā)明的另一個方面包括一種用于預(yù)防或治療與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病或者那些希望刺激骨形成和骨中鈣固定的的骨疾病的方法，其中，將有效量的本發(fā)明的試劑給藥于需要這種治療的患者。
另一方面，本發(fā)明包括一種用于預(yù)防或治療與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病的藥物組合物，其包含本發(fā)明的試劑，以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
因此，本發(fā)明的試劑顯示可用于預(yù)防或治療所有與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病，如各種起因的骨質(zhì)疏松癥(例如少年型、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后、由年老引起的或由于皮質(zhì)類固醇治療或不運動引起的)、骨折、骨病，包括與骨骼去礦化作用有關(guān)的急性期和慢性期、骨質(zhì)軟化癥、牙周骨損失或由于關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎造成的骨損失，或用于治療甲狀旁腺機能減退。
其它可預(yù)防或治療的疾病和病癥包括，例如，癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭外傷、脊髓損傷、低氧引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷(如心搏停止或新生兒窘迫)、癲癇癥、神經(jīng)變性性疾病(如早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病和帕金森氏病)、癡呆、肌緊張、抑郁癥、焦慮、恐慌性疾病、強迫癥、外傷后緊張性疾病、精神分裂癥、精神安定劑誘發(fā)的惡性綜合征、充血性心力衰竭；高血壓；腸動力疾病(如腹瀉)、結(jié)腸痙攣和皮膚病性疾病，如組織愈合，例如燒傷、潰瘍和創(chuàng)傷。
本發(fā)明的試劑特別適用于預(yù)防或治療各種起因的骨質(zhì)疏松癥。
對于所有上述應(yīng)用來說，指示的日劑量為約0.03至約300mg，優(yōu)選0.03至30，更優(yōu)選0.1至10mg本發(fā)明化合物。本發(fā)明的試劑可一天給藥兩次或一周給藥兩次。
本發(fā)明的試劑可以游離形式或可藥用鹽的形式給藥。該鹽可按照常規(guī)方式制備，并顯示出與游離化合物大致相當(dāng)?shù)幕钚?。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含游離堿形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明試劑，以及可藥用的稀釋劑或載體。該組合物可以常規(guī)方式配制。本發(fā)明的試劑可以任一種常規(guī)途徑給藥，例如非腸道給藥，如以注射溶液或混懸液的形式給藥；腸內(nèi)給藥，如口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式給藥；或者以透皮形式、經(jīng)鼻給藥形式或栓劑的形式給藥。
因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供了a)用作藥物的本發(fā)明的試劑或其可藥用鹽；b)在需要進(jìn)行治療的患者中預(yù)防或治療上述疾病的方法，該方法包括向所述患者施用有效量的本發(fā)明的試劑或其可藥用鹽；c)用于制備例如在上述方法b)中使用的藥物組合物的本發(fā)明的試劑或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，本發(fā)明的試劑可用做其它治療方法的助劑或輔劑，如采用骨吸收抑制劑的療法，例如在骨質(zhì)疏松癥的治療中、特別是采用鈣、降鈣素或其類似物或衍生物(如鮭魚、鰻魚或人降鈣素)、甾體激素如雌激素、部分雌激素激動劑或雌激素-孕酮聯(lián)用、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)，如雷洛昔芬、lasofoxifene、TSE-424、FC1271、替勃龍(Livial)、維生素D或其類似物或PTH、PTH片斷或PTH衍生物，如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893的治療中。
當(dāng)本發(fā)明的試劑作為輔劑與骨吸收抑制療法聯(lián)合給藥時，共同給藥的抑制劑的劑量當(dāng)然取決于所采用抑制劑藥物的類型，例如，其是否為甾體化合物或降鈣素，并且還取決于所治療的疾病、是治愈性的治療還是預(yù)防性的治療，以及給藥方案等。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中，Y為O或S；R1表示1-3個取代基，其獨立地選自O(shè)H、SH、鹵素、NO2、取代或未取代的(低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基、低級鏈炔基、低級鏈炔氧基、低級烷?；h(huán)烷基、低級烷基砜、低級烷基亞砜或氨基)；R2表示1-3個取代基，選自鹵素、取代或未取代的(低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或低級烷氧基)；R3為a)被1-3個取代基取代或未取代的低級烷基，所述取代基選自環(huán)烷基、低級亞烷基、低級烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低級烷基-羧酸酯、OH、低級烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基，其中，x為0或1，y為0、1或2且z為0、1或2；或b)芐基，其a.被單或二-(優(yōu)選單-)取代，所述取代基為-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基或-Ox-(CR，R’)y-COO-R，其中，x、y和z如前所定義且R或R’為H或低級烷基，b.被1或2個取代基取代，所述取代基選自嗎啉代-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、N-低級烷基取代或未取代的芳基氨基-低級烷氧基，c.在2-位上被低級烷氧基-、羥基-低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基取代，d.在其-CH2-基團(tuán)上取代；或c)取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-鏈烯基、雜芳基甲基或4-雜芳基芐基)；或當(dāng)R1為2個取代基時，其中之一為OH，優(yōu)選在6-位，另一個為取代或未取代的(低級烷基、環(huán)烷基-低級-烷基或低級鏈烯基)，優(yōu)選在5-位，R3為H或取代或未取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、環(huán)烯基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜芳基、或羰基低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔氧基且R2為異丙基時，R3還可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代低級烷基，如CF3；或當(dāng)R1為2-丙炔氧基且R2為異丙基時，R3還可以是被OH以及第二個取代基和選擇性的第三個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔氧基且R2為環(huán)丙基時，R3還可以是取代或未取代的低級烷基或芐基(優(yōu)選R3還可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基))；或當(dāng)Y為S且R1如前所定義但不為甲氧基時，R3還可以是取代或未取代的芐基；或者化合物，選自4-(4-異丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3，5-二叔丁基-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽；和條件是，當(dāng)Y為O且R3為低級烷基或環(huán)烷基時，R3不為異丙基或環(huán)戊基；或條件是，式I的化合物不為4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(間氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1式I’的化合物 其中，Y為O或S；R1和R2如權(quán)利要求1所定義；R3’為a)被1-3個取代基取代的低級烷基，所述取代基獨立地選自-S-低級烷基、低級亞烷基、環(huán)烷基、Br、F或CF3；或b)芐基，其a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低級烷基單或二-(優(yōu)選單-)取代，其中，x為0或1，y為0、1或2且z為0、1或2，b.被1或2個取代基取代，所述取代基選自嗎啉代-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、N-低級烷基取代或未取代的芳基氨基-低級烷氧基，c.在2-位上被低級烷氧基-、羥基-低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基取代，或c)取代或未取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、雜芳基甲基或4-雜芳基芐基)；或當(dāng)R1為2個取代基時，其中之一為OH，優(yōu)選在6-位，另一個為取代或未取代的(低級烷基或低級鏈烯基)，優(yōu)選在5-位，R3為H或取代或未取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、環(huán)烯基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜芳基、或羰基低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔基且R2為異丙基時，R3還可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代低級烷基，如CF3；-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔基且R2為異丙基時，R3還可以是被OH以及第二個取代基和選擇性的第三個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基)；或當(dāng)R1為2-丙炔基且R2為環(huán)丙基時，R3還可以是取代或未取代的芐基(優(yōu)選R3還可以是被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-O-CH(H或低級烷基)-COO(H或低級烷基))；或當(dāng)X為S且R1如前所定義但不為甲氧基時，R3還可以是取代或未取代的芐基；或者化合物，選自4-(4-異丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3-二叔丁基-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽；和條件是，當(dāng)X為O且R3為低級烷基或環(huán)烷基時，R3不為異丙基或環(huán)戊基；或條件是，式I’的化合物不為4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(間氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-環(huán)丙基甲基-4-(鄰氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
3.式II的化合物 其中，R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義；或化合物，選自{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽；條件是，式II的化合物不為{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式II’的化合物 其中，R1和R2如權(quán)利要求1所定義且R3’如權(quán)利要求2所定義；或選自如下的化合物{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮；或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽；條件是，式II’的化合物不為{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮。
5.用作藥物的權(quán)利要求1、2、3或4的化合物。
6.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物在制備用于預(yù)防或治療下述疾病的藥物中的用途，所述疾病為與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾??；或癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭外傷、脊髓損傷、低氧引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷、癲癇、神經(jīng)變性性疾病、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病和帕金森氏病、癡呆、肌緊張、抑郁癥、焦慮、恐慌性疾病、強迫癥、外傷后緊張性疾病、精神分裂癥、精神安定劑誘發(fā)的惡性綜合征、充血性心力衰竭；高血壓；腸動力疾病、腹瀉、痙攣性結(jié)腸疾病、皮膚病、燒傷、潰瘍、創(chuàng)傷；骨質(zhì)疏松癥、幼年型骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷后骨質(zhì)疏松、骨折、骨病、骨質(zhì)軟化癥、牙周骨損失或關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨損失，或甲狀旁腺功能減退。
7.一種預(yù)防或治療下述疾病的方法，所述疾病為與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾?。换虬d癇發(fā)作、中風(fēng)、頭外傷、脊髓損傷、低氧引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷、癲癇、神經(jīng)變性疾病、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病和帕金森氏病、癡呆、肌緊張、抑郁癥、焦慮、恐慌性疾病、強迫癥、外傷后緊張性疾病、精神分裂癥、精神安定劑誘發(fā)的惡性綜合征、充血性心力衰竭；高血壓；腸動力疾病、腹瀉、痙攣性結(jié)腸疾病、皮膚病、燒傷、潰瘍、創(chuàng)傷；骨質(zhì)疏松癥、幼年型骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷后骨質(zhì)疏松、骨折、骨病、骨質(zhì)軟化癥、牙周骨損失或關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨損失，或甲狀旁腺功能減退；其中，將有效量的權(quán)利要求1、2、3或4的化合物給藥于需要這種治療的患者。
8.一種用于預(yù)防或治療下述疾病的藥物組合物，所述疾病為與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾??；或癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭外傷、脊髓損傷、低氧引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷、癲癇、神經(jīng)變性疾病、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病和帕金森氏病、癡呆、肌緊張、抑郁癥、焦慮、恐慌性疾病、強迫癥、外傷后緊張性疾病、精神分裂癥、精神安定劑誘發(fā)的惡性綜合征、充血性心力衰竭；高血壓；腸動力疾病、腹瀉、痙攣性結(jié)腸疾病、皮膚病、燒傷、潰瘍、創(chuàng)傷；骨質(zhì)疏松癥、幼年型骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷后骨質(zhì)疏松、骨折、骨病、骨質(zhì)軟化癥、牙周骨損失或關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨損失，或甲狀旁腺功能減退；該組合物包含權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求1的化合物的制備方法 其中，各符號如權(quán)利要求1所定義，包括a)環(huán)化式II的化合物 采用縮合劑如氯磺?；惽杷狨?ClSO2NCO)或氰酸鈉或硫氰酸鈉；或b)對于其中R3為取代或未取代的芳基-低級烷基的式I的本發(fā)明試劑，用相應(yīng)的取代或未取代的烷基鹵化物將式XX的化合物在1-位上烷基化 并且，如果需要的話，將R1、R2或R3殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1、R2或R3殘基，得到另一種式I的化合物。
10.式II化合物的制備方法 其中，R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，包括使式X的相應(yīng)的氨基二苯酮化合物烷基化 其中，R1和R2如權(quán)利要求1所定義，然后，如果需要的話，將R1、R2或R3殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1、R2或R3殘基，得到另一種式II的化合物。
全文摘要
式I的化合物，其中，R1、R2、R3和Y如文中所定義，或者其可藥用和可裂解的酯，或其酸加成鹽，該化合物可用于促進(jìn)甲狀旁腺激素的釋放，例如用于預(yù)防或治療與鈣的消耗或再吸收增加有關(guān)的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病。
文檔編號C07D409/06GK1732002SQ200380107417
公開日2006年2月8日 申請日期2003年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月23日
發(fā)明者E·阿爾特曼, R·比爾利, M·格施帕赫, J·雷諾, S·韋勒, L·維德勒 申請人:諾瓦提斯公司