專利名稱：2,4,6－三取代的嘧啶作為磷脂酰肌醇(pi)3－激酶抑制劑及其在治療癌癥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體涉及治療，特征為生長因子，蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，和磷脂激酶活性異常的疾病如癌癥。其他方面，本發(fā)明提供磷脂酰肌醇(PI)3-激酶的小分子抑制劑，含這種抑制劑的藥物制劑，用這種藥物制劑治療患者的方法以及制備這種藥物制劑和抑制劑的方法。
背景技術：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一種磷脂激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，如在Carpenter et al，Mol.Cell.Biol.131657-1665(1993)中所述。PI3K是一種受生長因子激活的酶，能使磷脂酰肌醇(PI)中肌醇環(huán)D-3’位磷酸化，如Whitman等，Nature 332644-646(1988)中所述。PI3K與Src-樣或受體酪氨酸激酶結合還涉及這些蛋白激酶誘導的致癌或致有絲分裂反應中的PI3K，如Cantley等，Cell64281-302(1991)，Escobedo and Williams，Nature 33585-87(1988)和Fantl等，Cell 69413-423(1992)中所述。
以前，曾用構建的受體突變體來改變PI3K的信號轉(zhuǎn)導，或通過構建突變癌基因來研究PI3K誘導的致癌反應進行研究闡明了PI3-激酶活化對下游的作用。血小板衍生的生長因子(PDGF)受體的受體突變體不能激活PI3K，這與觸發(fā)有絲分裂反應中的受體突變體的缺陷相關。類似的，一些癌基因的突變體不能引發(fā)母體癌基因誘導的致癌性轉(zhuǎn)化。后來組建的方法直接促進了PI3K的下游作用，無須生長因子激活而確定PI3K是否明確參與了腫瘤形成和有絲分裂的發(fā)生。結果說明PI3K可能直接或間接作用于許多細胞過程，如有絲分裂和腫瘤形成，以及組胺分泌，中性粒細胞活化，血小板活化，細胞遷移，葡萄糖轉(zhuǎn)運，抗脂質(zhì)分解和皰囊分揀。
已知與PI3-激酶有關的許多調(diào)節(jié)反應涉及包括其他熟知的致癌性蛋白質(zhì)，如受體酪氨酸激酶(如，VEGF-RTK)的信號傳導級聯(lián)反應，因此很需要產(chǎn)生能調(diào)節(jié)如抑制PI3-激酶活性的小分子。
本發(fā)明的一個目的是提供PI3K的強抑制劑。還有一個目的是提供單用化合物或與其他已知藥物組合來調(diào)節(jié)需要治療的患者的細胞增殖。
此外，本發(fā)明的一個目的是提供用于治療癌癥的藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的嘧啶基化合物，含這類化合物的藥物制劑，抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的方法，以及治療癌癥的方法。
一方面，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯以及前藥 式中，Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2X，R3X)-，和
其中，R1x，R2x和R3x選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和 其中，R1W和R2W選自(a)H，
(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w不都是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2；條件是，當X是0時，則Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的雜芳基；條件是，當W是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋嗎啉代，哌嗪并或N-取代的哌嗪并，R2是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋-硫代嗎啉代，哌嗪并或N’-[乙?；?1-3個碳原子的烷酰基)]哌嗪并，X是NH時Y不是氫，1-3個碳原子的烷基，環(huán)己基，苯基，氯-苯基，羧基-苯基，甲氧碳?；?苯基或吡啶基；條件是，當W是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋嗎啉代，哌嗪并或N-取代的哌嗪并，R2是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋-硫代嗎啉代，哌嗪并或N’-[乙酰基(1-3個碳原子的烷?；?]哌嗪并，以及X是直接連接時Y不是苯基，取代或未取代的C1-C6-烷基或1-氧橋硫代嗎啉代；和條件是，當R2是獨立地被選自下列的1-5個取代基取代的苯基氫，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，鹵素，硝基，氨基，磺酰氨基或烷基磺酰基氨基，R1是氫，鹵代烷基，烷基或鹵素，X是NR1X時Y是取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)基。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，式中，Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環(huán)基，和(4)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和 此式中，R1x，R2x，R3x各自獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；和W選自 其中，Z是-O-或-NRZ-，其中，R4W是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，其中，Y選自(1)取代或未取代的雜環(huán)基，(2)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和
其中，R1x，R2x，R3x各自獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；和W選自 其中，Z是-O-或-NRZ-，其中R4w是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，其中，Y是取代或未取代的芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和 其中，R1x，R2x，R3x各自獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；和W選自 其中，Z是-O-或-NRZ-，其中R4w是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，其中，Y是取代或未取代的烷基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和 其中，R1x，R2x，R3x各自獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；和W選自
其中，Z是-O-或-NRZ-，其中R4w是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，其中Y選自(1)取代或未取代的雜環(huán)基，(2)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和 其中，R1x，R2x，R3x各自獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；R2是取代或未取代的芳基；和W是 其中，Z是-O-或-NH-。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，其中，Y是取代或未取代的芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和 其中，R1x，R2x，R3x各自獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；R2是取代或未取代的芳基；和W是
其中，Z是-O-或-NH-。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供結構式(I)的化合物，其中，Y是取代或未取代的烷基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和 其中，R1x，R2x，R3x各自獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；R2是取代或未取代的芳基；和W是 其中，Z是-O-或-NH-。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(II)的式(I)化合物 此式中，Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環(huán)基，(4)取代或未取代的雜芳基；和X選自(1)直接連接，
(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和 另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構式(II)的式(I)化合物，其中Y和X一起選自 另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(II)的式(I)化合物，其中X和Y一起選自
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(II)的式(I)化合物，其中X和Y一起選自 和 另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(III)的式(I)化合物 式中，R3，R4，R5，R6選自(1)H，
(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COORt1，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(IV)的式(I)化合物 式中，R3，R4，R5，R6選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(V)的式(I)化合物 式中，R3，R4，R5，R6選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和
(6)-NHR1t；和R2a和R2b選自(1)H，(2)取代或未取代的烷基，(3)鹵素，(4)-(CH2)q-N(R2c，R2d)，(5)-(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e，(6)-(CH2)q-OR2e，(7)-(CH2)q-OCOR2e，(8)-(CH2)q-OCOOR2e，(9)-(CH2)q-COOR2e，(10)-(CH2)q-CONR2c，(11)-CN，(12)-NO2，(13)-SO2NH2，(14)-NHSO2CH3，和(15)-SO2R2f，其中，R2c，R2d，R2e和R2f選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，(c)取代或未取代的苯基；和q是0，1，2，3或4。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(VI)的式(I)化合物 式中R2選自
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(VII)的式(I)化合物 式中，R7，R8，R9和R10選自(1)H，
(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(VIII)的式(I)化合物 式中，R7，R8，R9和R10選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(IX)的式(I)化合物 式中R1a和R1b選自(1)H，(2)取代或未取代的烷基，(3)鹵素，(4)-(CH2)q-N(R2c，R2d)，
(5)-(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e，(6)-(CH2)q-OR2e，(7)-(CH2)q-OCOR2e，(8)-(CH2)q-OCOOR2e，(9)-(CH2)q-COOR2e，(10)-(CH2)q-CONR2c，(11)-CN，(12)-NO2，(13)-SO2NH2，(14)-NHSO2CH3，和(15)-SO2R2f，其中，R2c，R2d，R2e和R2f選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，(c)取代或未取代的苯基；和R7選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(X)的式(I)化合物 此式中，R2選自
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(XI)的式(I)化合物 式中，R2g選自(1)H，
(2)取代或未取代的烷基，(3)-CONHR2h，(4)-CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h，R2i)，(5)-COR2j，(6)-CO2R2j，(7)-COC1-C6-烷基-CO2H，(8)-CH2-OC(＝O)R2i，(9)-CH2-OC(＝O)NHCHR2iCO2R2j，(10)-P(＝O)(OR2k，OR2p)， 和 其中，R2h，R2i，R2j，R2k和R2P選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，和(c)取代或未取代的芳基。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供具有結構(XII)的式(I)化合物 此式中，R2g選自(1)H，(2)取代或未取代的烷基，(3)-CONHR2h，
(4)-CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h，R2i)，(5)-COR2j，(6)-CO2R2j，(7)-COC1-C6-烷基-CO2H，(8)-CH2-OC(＝O)R2i，(9)-CH2-OC(＝O)NHCHR2iCO2R2j，(10)-P(＝O)(OR2k，OR2p)， 和 其中，R2h，R2i，R2j，R2k和R2P選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，和(c)取代或未取代的芳基。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供下面結構式(I)的化合物，及其互變體；和其藥學上可接受的鹽，酯或前藥 此式中，W是 其中，Z選自-CH2-，-NH-，-O-，-S-和-NR6-，其中R6是烷基或取代的烷基；R3不存在或選自烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，羰基氨基和烷氧基羰基；和
M和n是0-2的整數(shù)；X是共價鍵或選自-CH2-，-CHF-，-CF2-，-NH-，-O-，-S-和-NR5-，其中R5是烷基或取代的烷基；Y選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；R1選自氫，鹵素，羧酸和烷基；和R2選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基。
結構式(I)化合物的另一方面，W是下式的嗎啉基 此式中，R3，m和n如上所述。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，W是未取代的嗎啉基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，X是-NH-。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，Y是雜芳基或取代的雜芳基，選自吡啶基和烷氧基吡啶基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R1是氫。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R2是芳基或取代的芳基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R2選自苯基，苯酚，苯胺，羥基芐基，苯基烷氧基羰基，苯基羰基烷氧基，苯基氨基羰基和苯基羰基氨基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R3不存在。
另一個實施方式中，提供結構式(II)的化合物，及其互變體；其藥學上可接受的鹽，酯或前藥 此式中，X選自-NH-，-O-和-S-；
Y選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；R1是氫，鹵素或羧基；R2選自芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基。
結構式(II)的化合物的另一方面，X是-NH-。
在結構式(II)的化合物另一方面，Y是雜芳基或取代的雜芳基，選自吡啶基，和烷氧基吡啶基。
在結構式(II)的化合物另一方面，R1不存在。
在結構式(II)的化合物另一方面，R2是芳基或取代的芳基。
在結構式(II)的化合物另一方面，R2選自苯基，苯酚，苯胺，羥基芐基，苯基烷氧基羰基，苯基羰基烷氧基，苯基氨基羰基和苯基羰基氨基。
在結構式(II)的化合物另一方面，R3不存在。
另一個實施方式中，提供結構式(XIII)的化合物，及其互變體；其藥學上可接受的鹽，酯或前藥 此式中，X選自-NH-，-O-和-S-；Y選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；R1是氫，鹵素或羧酸；R4獨立地選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羰基氨基和烷氧基羰基；Q是1-5的整數(shù)。
結構式(XIII)的化合物的另一方面，X是-NH-，R1是氫。
結構式(XIII)的化合物的另一方面，R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，羰基氨基和烷氧基羰基。
除了上述具有注明條件的化合物外，本發(fā)明還包括按上面定義的，但不包括注明條件的化合物。本發(fā)明第二類的化合物包括下面條件當X是0時，Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的雜芳基；當W是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋嗎啉代，哌嗪并或N-取代的哌嗪并時，R2是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋-硫代嗎啉代，哌嗪并或N’-[乙?；?1-3個碳原子的烷?；?]哌嗪并，X是NH時，Y不是氫，1-3個碳原子的烷基，環(huán)己基，苯基，氯-苯基，羧基-苯基，甲氧碳?；?苯基或吡啶基；當W是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋嗎啉代，哌嗪并或N-取代的哌嗪并時，R2是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋-硫代嗎啉代，哌嗪并或N’-[乙?；?1-3個碳原子的烷?；?]哌嗪并，X是直接連接，Y不是取代或未取代的C1-C6-烷基或1-氧橋硫代嗎啉代；當R2是獨立地被1-5個選自以下取代基取代的苯基氫，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，鹵素，硝基，氨基，磺酰氨基或烷基磺?；被鶗r，R1是氫，鹵代烷基，烷基或鹵素，X是NR1x時，Y是取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜環(huán)基。
因此，在一方面，本發(fā)明提供兩類化合物，它們各自有自己的條件。這兩類化合物的差異是其條件的差異。
其他方面，本發(fā)明提供使用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物的方法。
本發(fā)明另一方面，提供的藥物制劑包含本文所述的化合物以及與之組合的藥學上可接受的運載體。
從以下詳細描述，將能更好理解本發(fā)明的目的，特征以及優(yōu)點。
優(yōu)選實施方式的詳細說明本發(fā)明提供新穎的化合物，可用作絲氨酸/蘇氨酸激酶，磷脂激酶的抑制劑，更具體說，可作為磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)功能的抑制劑。本文提供的化合物可配制成為治療需要抑制PI3K的患者的藥物制劑，尤其在具體實施方式
中，提供用于降低細胞增殖和治療癌癥的組合物和方法。
在本申請文本中使用下列縮寫和定義
詞語“烷基”指不含雜原子的烷基。因此該詞語包括直鏈烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。該詞語還包括直鏈烷基的支鏈異構體，例如包括但不限于下列烷基-CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH(CH2CH3)2，-C(CH3)3，-C(CH2CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH(CH2CH3)2，-CH2C(CH3)3，-CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH2CH3)2，-CH2CH2C(CH3)3n-CH2CH2C(CH2CH3)3，CH(CH3)CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)等。還包括環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，這樣的環(huán)可被上述直鏈和支鏈烷基取代。因此，詞語烷基包括伯烷基，仲烷基和叔烷基。優(yōu)選的烷基包括含有1-12個碳原子的直鏈和支鏈烷基以及環(huán)烷基。
詞語“取代的烷基”指上述烷基中一個或多個連接碳或氫的鍵被連接于非氫原子和非碳原子的鍵取代，非氫原子和非碳原子例如但不限于鹵原子如F，Cl，Br和I；在如羥基，烷氧基，芳氧基和酯基中的氧原子；在如硫醇基，烷基硫和芳基硫，砜基，磺酰基和亞砜基等基團中的硫原子；在如胺，酰胺，烷基胺，二烷基胺，芳基胺，烷基芳基胺，二芳基胺，N-氧化物，酰亞胺和烯胺中的氮原子；在如三烷基甲硅烷基，二烷基芳基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基團中的硅原子；以及在各種其他基團中的雜原子。取代的烷基還包括其中一個或多個連接碳或氫原子的鍵被連接于雜原子的高級鍵(如，雙鍵或三鍵)取代的基團，雜原子如在氧代，羰基，羧基和酯基中的氧；在如亞胺，肟，腙和腈中的氮。取代的烷基還包括其中一個或多個連接碳或氫原子的鍵被連接于芳基，雜環(huán)基或環(huán)烷基的鍵取代。優(yōu)選的取代烷基還包括，其中一個或多個連接碳或氫原子的鍵被連接于氟原子的一個或多個鍵取代的烷基。另一種優(yōu)選的取代烷基是三氟甲基和含三氟烷基的烷基。其他優(yōu)選的取代烷基包括其中一個或多個連接碳或氫原子的鍵被連接于氧原子的鍵取代的那些，而使取代烷基包含羥基，烷氧基或芳氧基。還有一些優(yōu)選的取代的烷基包括有胺，或取代或未取代烷基胺，二烷基胺，芳胺，(烷基)(芳基)胺，二芳胺，雜環(huán)基胺，二雜環(huán)基胺，(烷基)(雜環(huán)基)胺或(芳基)(雜環(huán)基)胺基的烷基。
鹵代指氯代，溴代，碘代或氟代，鹵素指氯，溴，碘或氟。
詞語“烯基”指直鏈和支鏈以及環(huán)基團，如上面定義的烷基所述的那些，但在兩個碳原子間至少有一個雙鍵。例子包括但不限于乙烯基，-CH＝C(H)(CH3)，-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)＝C(H)2，-C(CH3)＝C(H)(CH3)，-C(CH2CH3)＝CH2，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)己二烯基，丁二烯基，戊二烯基和己二烯。詞語“取代的烯基”具有和烯基相同的含義，與取代的烷基和未取代的烷基含義相同。取代的烯基包括其中一個非碳原子或非氫原子連接于另一個碳原子的碳雙鍵上的烯基以及其中一個非碳原子或非氫原子連接的碳不包含在連接另一個碳原子的碳雙鍵上的烯基。
詞語“炔基”指直鏈和支鏈基團，如上面定義的烷基所述的那些，但在兩個碳原子間有至少一個三鍵。例子包括但不限于-C-C(H)，-C＝C(CH3)，-C-C(CH2CH3)，-C(H2)C＝-C(H)，-C(H)2C＝C(CH3)和-C(H)2C＝-C(CH2CH3)。詞語“取代的炔基”具有和炔基相同的含義，與取代的烷基和未取代的烷基含義相同。取代的炔基包括其中一個非碳原子或非氫原子連接于另一個碳原子的碳三鍵上的炔基以及其中一個非碳原子或非氫原子連接的碳不包含在連接另一個碳原子的碳三鍵上的炔基。
詞語“雜環(huán)基”指芳族或非芳族環(huán)狀化合物，包括單環(huán)，二環(huán)和多環(huán)化合物，例如但不限于奎寧環(huán)基，含有三元或多元環(huán)原子，其中有一個或多個雜原子，例如但不限于N，O和S。盡管詞語“未取代的雜環(huán)基”包括稠合雜環(huán)如苯并咪唑基，但不包括含有連接的一個環(huán)上有其他基團如烷基或鹵素的雜環(huán)基，如2-甲基苯并咪唑基是取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基例子包括但不限于含1-4個氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，二氫吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(如，1H-四唑基，2H-四唑基，等)；含1-4個氮原子的飽和3-8元環(huán)，例如但不限于，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基；含1-4個氮原子的稠合不飽和雜環(huán)基例如但不限于，吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基；含1-2氧原子和1-3氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于，惡唑基，異惡唑基，惡二唑基(如1，2，4-惡二唑基，1，3，4-惡二唑基，1，2，5-惡-二唑基等)；含1-2氧原子和1-3氮原子的飽和3-8元環(huán)，例如但不限于，嗎啉基；含1-2個氧原子和1-3氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如，苯并惡唑基，苯并惡二唑基，苯并惡嗪基(如2H-1，4-苯并惡嗪基等)；含1-3個硫原子和1-3氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等)；含1-2個硫原子和1-3氮原子的飽和3-8元環(huán)，例如但不限于，thiazolodinyl；含1-2個硫原子的飽和和不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于，噻吩基，二氫二噻吩基，二氫二亞硫酰基，四氫噻吩，四氫噻喃；含1-2個硫原子和1-3氮原子的不飽和稠合雜環(huán)，例如但不限于，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻嗪基(如2H-1，4-苯并噻嗪基，等)，二氫苯并噻嗪基(如2H-3，4-二氫苯并噻嗪基，等)，含氧原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于呋喃基；含1-2個氧原子的不飽和稠合雜環(huán)如苯并dioxolyl(如1，3-苯并dioxoyl，等)；含1個氧原子和1-2硫原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于，二氫氧硫雜環(huán)己烯；含1-2氧原子和1-2硫原子的飽和3-8元環(huán)，如1，4-氧硫雜環(huán)己烷；含1-2個硫原子的不飽和稠環(huán)，如苯并噻吩基，苯并二噻吩基；含1個氧原子和1-2氧原子的不飽和稠合雜環(huán)，如苯并氧硫雜環(huán)己烯。雜環(huán)基還包括環(huán)上一個或多個S原子是雙鍵連接有一個或兩個氧原子的雜環(huán)(亞砜基和砜)。例如，雜環(huán)基包括四氫噻吩，四氫噻吩氧化物，和四氫噻吩的1，1-二氧化物。優(yōu)選的雜環(huán)基包括5或6個環(huán)原子。更好的雜環(huán)基包括嗎啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，咪唑，吡唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，硫代嗎啉，其中的S原子連接于一個或多個O原子上的硫代嗎啉，吡咯，homo哌嗪，惡唑烷-2-酮，吡咯烷-2-酮，惡唑，奎寧環(huán)，噻唑，異惡唑，呋喃和四氫呋喃。
詞語“取代的雜環(huán)基”指上面定義的雜環(huán)基，環(huán)中的一個原子連接有非氫原子，如上述取代的烷基和取代的芳基。例如包括但不限于2-甲基苯并咪唑基，5-甲基苯并咪唑基，5-氯苯并噻唑基，1-甲基哌嗪基，和2-氯吡啶基。
詞語“芳基”指不含雜原子的芳基。因此，該詞語包括但不限于如苯基，二苯基，蒽基，萘基。盡管詞語“未取代的芳基”包括含稠環(huán)如萘基團，但不包括含有其他基團如烷基或鹵素連接于一個環(huán)原子上的芳基，按下面所述，如甲苯基本文認為是取代的芳基。較好的未取代芳基是苯基。然而，未取代的芳基可連接于母體化合物中的一個或多個碳原子，氧原子，氮原子和/或硫原子上。
詞語“取代的芳基”具有和與未取代芳基相同的含義，與取代的烷基和未取代的烷基含義相同。然而，取代的芳基還包括其中一個芳基碳原子連接有上述一個非碳或非-氫原子的芳基以及其中一個或多個芳基碳原子連接有本文所述的取代的和/或未取代的烷基，烯基或炔基的芳基。這包括連接鍵的方式，其中任一芳基的兩個碳原子連接到烷基，烯基或炔基的兩個碳原子，定義為稠合環(huán)體系(如二氫萘基或四氫萘基)。因此，詞語“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羥基苯基。
本文所用的術語“雜芳基”指每環(huán)有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基，其中每個環(huán)上的一個環(huán)原子選自S，O和N；0，1或2個環(huán)原子是其他獨立選自S，O和N的雜原子；其余的環(huán)原子是碳，該基團通過任一環(huán)原子連接于分子的其余部分，例如，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，惡唑基，異惡唑基，噻二唑基，惡二唑基，硫苯基，呋喃基，喹啉基，異喹啉基和二氮雜萘基等。
本文所用的術語“取代的雜芳基”指其中的1，2或3個氫原子被下列基團取代的雜芳基Cl，Br，F(xiàn)，I，-OH，-CN，C1-C3-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基，被芳基，鹵代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺取代的C1-C6烷氧基。此外，任何一個取代基可以是芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基。
術語“二芳基”指連接的兩個彼此沒有稠合的芳基的基團或取代基。二芳基化合物的例子包括，例如，聯(lián)苯，二苯基二氮烯，4-甲硫基-1-聯(lián)苯，苯氧基苯，(2-苯基乙炔基)苯，二苯基酮，(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯，苯基-芐胺，(苯基甲氧基)苯等。較好任選取代的二芳基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，1，4-二苯基苯，N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[芐基氨基]乙酰胺，2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺，2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，2-(環(huán)丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基-乙炔基)苯基]乙酰胺，2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-乙酰胺，5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolene)，2-氯-1-甲氧基-4-聯(lián)苯，2-[(咪唑基甲基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，4-苯基-1-苯氧基苯，N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]羧酰胺，2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，2-{[(4-甲基-苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，4-苯基-1-(三氟-甲基)苯，1-丁基-4-聯(lián)苯，2-(環(huán)己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]乙酰胺，2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺，N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺，N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎寧環(huán)-3-基氨基)乙酰胺，N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基羧酰胺，2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺，4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基胺，2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺，2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺，4-乙基-1-聯(lián)苯，1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮，N-(1-氨基甲?；?2-羥基丙基)[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]-羧酰胺，N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺，4-甲氧基苯基苯基酮，苯基-N-苯甲酰胺，(叔丁氧基)-N-[(4-聯(lián)苯基)甲基]羧酰胺，2-(3-苯基苯氧基)乙烷異羥肟酸，3-聯(lián)苯基丙酸酯，1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
術語“雜芳基芳基”指一種二芳基，其中一個芳基是雜芳基。雜芳基芳基的例子包括，例如，2-苯基吡啶，苯基吡咯，3-(2-苯基乙炔基)吡啶，苯基吡唑，5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，4-苯基-1，2，3-噻二唑，2-(2-苯基乙炔基)吡嗪，2-苯基噻吩，苯基咪唑，3-(2-哌嗪基苯基)呋喃，3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。較好任選取代的雜芳基芳基包括5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺，1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯，1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯，5-甲基-2-苯基吡啶，5-甲基-3-苯基異惡唑，2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃，3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-基苯，(羥基亞氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷，5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩，2-(4-乙基苯基)噻吩，4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯，2-(3-硝基苯基)噻吩，(叔丁氧化、基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]羧酰胺，羥基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺，2-(苯基甲硫基)吡啶和芐基咪唑。
術語“雜芳基雜芳基”指一種二芳基基團，其中兩個芳基都是雜芳基。雜芳基雜芳基的例子包括，例如，3-吡啶基咪唑，2-咪唑基吡嗪等。較好任選的取代的雜芳基雜芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃，二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任選取代的”指氫被一個或多個單價或二價基團任選取代。任選取代的基團包括本文所述的那些，提供對每個基團對取代的獨特定義。
此外，合適的取代基包括，例如，羥基，硝基，氨基，亞氨基，氰基，鹵素，硫代，硫代酰胺基，脒基，亞脒基，氧代，氨肟基，甲氧基脒基(methoxamidino)，亞脒基，胍基，磺酰氨基，羧基，甲酰基，烷基，取代的烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，低級烷氧基烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，雜芳基羰基，雜芳烷基羰基，烷硫基，氨基烷基，氰基烷基，芐基，吡啶基，吡唑基，吡咯，噻吩，咪唑基等。
代表性取代的氨基羰基包括，例如，下面列出的那些。這些還可以被雜環(huán)基和雜芳基取代，有機和藥學化學領域技術人員結合本文所述內(nèi)容，會明白這些。較好的氨基羰基包括N-(2-氰基乙基)羧酰胺，N-(3-甲氧基丙基)羧酰胺，N-環(huán)丙基羧酰胺，N-(2-羥基-異丙基)羧酰胺，2-羰基氨基-3-羥基丙酸甲酯，N-(2-羥基丙基)羧酰胺，N-(2-羥基-異丙基)羧酰胺，N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]羧酰胺，N-(2-羰基氨基乙基)乙酰胺，N-(2-(2-吡啶基)乙基)羧酰胺，N-(2-吡啶基甲基)羧酰胺，N-(oxolan-2-基甲基)-羧酰胺，N-(4-羥基吡咯烷-2-基)羧酰胺，N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-羧酰胺，N-(4-羥基環(huán)己基)羧酰胺，N-[2-(2-氧-4-咪唑inyl)乙基]-羧酰胺，N-(羰基氨基甲基)乙酰胺，N-(3-吡咯烷基丙基)羧酰胺，N-[1-(羰基氨基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，N-(2-嗎啉-4-基乙基)羧酰胺，N-[3-(2-氧吡咯烷基)丙基]羧酰胺，4-甲基-2-氧哌嗪羰基醛，N-(2-羥基-3-吡咯烷基丙基)羧酰胺，N-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)羧酰胺，N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}羧酰胺，3-(二甲基氨基)吡咯烷羰基醛，N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]羧酰胺，2，2，2-三氟-N-(1-甲酰基吡咯烷-3-基)乙酰胺， 代表性取代的烷氧基羰基包括，例如，下面列出的那些。這些烷氧基羰基也可以被取代，有機和藥學化學領域技術人員結合本文所述內(nèi)容會明白這些。
代表性取代的烷氧基羰基包括，例如，下面列出的那些。這些烷氧基羰基也可以被取代，有機和藥學化學領域技術人員結合本文所述內(nèi)容，將會明白這些。
對于羥基，胺基和巰基，術語“受保護的”指這些官能團用本領域技術人員所知的保護基保護而不會發(fā)生不希望的反應，如在Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，NY，(第三版，1999)提出的，可采用該書中的方法加入或除去基團。保護的羥基例子包括但不限于甲硅烷基醚，如通過羥基與例如但不限于下列的試劑反應獲得的那些基團，叔丁基二甲基-氯硅烷，三甲基氯硅烷，三異丙基氯硅烷，三乙基氯硅烷；取代的甲基和乙醚，例如但不限于甲氧基甲基醚，甲硫基甲基醚，芐氧基甲基醚，叔丁氧基甲基醚，2-甲氧基乙氧基甲基醚，四氫吡喃基醚，1-乙氧基乙基醚，烯丙基醚，苯甲醚；酯，例如但不限于甲酸苯甲酰酯，甲酸酯，乙酸酯，三氯乙酸酯，和三氟乙酸酯。受保護的胺基例子包括但不限于酰胺，如甲酰胺，乙酰胺，三氟乙酰胺，和苯甲酰胺；酰亞胺，如苯二甲酰亞胺，和二硫代琥珀酰亞胺等。受保護的巰基的例子包括但不限于硫醚如S-芐基硫醚，和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，如半硫，二硫和氨基硫乙縮醛等。
“藥學上可接受的鹽”包括與無機堿，有機堿，無機酸，有機酸，或堿式氨基酸或酸式氨基酸的鹽。對無機堿的鹽，本發(fā)明包括，例如，堿金屬如鈉或鉀鹽；堿土金屬如鈣、鎂或鋁鹽；和銨。作為有機堿的鹽，本發(fā)明包括，例如，三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺鹽。作為無機酸的鹽，本發(fā)明包括，例如，鹽酸，氫硼酸，硝酸，硫酸和磷酸鹽。作為有機酸的鹽，本發(fā)明包括，例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸和對甲苯磺酸鹽。作為堿式氨基酸的鹽，本發(fā)明包括，例如，精氨酸，賴氨酸和鳥氨酸鹽。酸式氨基酸包括，例如，天冬氨酸和谷氨酸鹽。
如本文所用的，術語“藥學上可接受的酯”指能在體內(nèi)水解的酯，包括能在人體內(nèi)分解留下母體化合物或其鹽的酯。合適的酯基包括，例如衍生自藥學上可接受的脂族羧酸，特別是鏈烷酸，鏈烯酸，環(huán)烷酸和烷二酸的酯基，其中各烷基或烯基部分優(yōu)選不超過6個碳原子。酯的代表性例子包括但不限于甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用術語“藥學上可接受的前藥”指本發(fā)明化合物的前藥，在合理的醫(yī)學判斷范圍之內(nèi)，適合用于和人和低等動物的組織接觸，而無不適當毒性，刺激，變態(tài)反應等，與合理的效益/風險之比相當，對預定用途有效，以及可能是本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術語“前藥”指能在體內(nèi)迅轉(zhuǎn)化，例如通過在血液中水解產(chǎn)生上面結構式的母體化合物。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和EdwardB.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了全面論述，兩篇的內(nèi)容都參考結合于此。
如本文所用的“限制”，“處理”和“治療”是可互換的術語，如本文所用的“限制”和“處理”包括預防(如，預防性)和姑息性治療或提供預防或姑息性治療作用。
“治療”在本文中，指緩解疾病或病癥相關癥狀，或阻止這些癥狀的進一步發(fā)展或惡化，或預防病癥或疾病。例如，在治療需要抑制PI3K的患者時，成功地治療可包括減少供養(yǎng)腫瘤或患病組織的毛細血管的增殖，緩解癌癥或腫瘤生長、毛細血管或患病組織增殖相關的癥狀，阻止毛細血管增殖或阻止疾病如癌癥的發(fā)展或癌細胞的生長。治療還包括給予本發(fā)明的藥物制劑與其他的治療方法。例如，可以在外科手術和/或放療之前，期間或之后，給予本發(fā)明化合物和藥物制劑。還可以結合其他抗癌藥物包括在反義和基因治療中使用的那些藥物給予本發(fā)明化合物。
如本文所述本發(fā)明的PI3K抑制劑可以酸加成鹽形式給予。通過使化合物(如果是堿性)與合適的酸，如上述的酸反應方便地形成這些鹽。在中等溫度下能以高產(chǎn)率快速形成鹽，并且常常只需要在合成的最后步驟用合適的酸洗分離化合物而制備鹽。將形成鹽的酸溶解在合適的有機溶劑或含水有機溶劑，如烷醇，酮或酯中。另一方面，如果需要本發(fā)明化合物為游離堿形式，可按照常規(guī)實踐方法從最后的堿洗滌步驟分離得到。制備鹽酸鹽的較好方法是將游離堿溶解在合適溶劑中，在使氫氯酸氣泡通過該溶液之前，在分子篩上徹底干燥該溶液。應知道可以給予無定形形式的PI3K抑制劑。
本發(fā)明還包括同位素標記的PI3K抑制劑，它們的結構與上述制劑相同，但實際上有一個或多個原子被原子量或質(zhì)子數(shù)不同于自然界發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)子數(shù)的原子所取代?？杉尤氲奖景l(fā)明化合物中的同位素例子包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟或氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31p，32p，35S，18F和36Cl。本發(fā)明化合物，其前藥，和所述化合物和所述前藥的藥學上可接受的鹽，含有上述同位素和/或其他原子的同位素都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明某些同位素標記的化合物，例如，其中加入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物可用于藥物和/或基質(zhì)組織的分布試驗。特別優(yōu)選含氚的即3H和碳-14即14C同位素，原因是它們易于制備和可檢測。而在某些情況優(yōu)選用較重的同位素如如氘，即2H，其能提供更高的代謝穩(wěn)定性而得到某些治療好處，例如提高體內(nèi)半衰期或減少需要的劑量。本發(fā)明同位素標記的化合物及其前藥可采用已知或參考文獻的方法制備，并可通過用易于得到的同位素標記試劑代替非同位素標記的試劑。
總體上，本發(fā)明提供具有結構式I的化合物。本發(fā)明還提供所述化合物的互變體，藥學上可接受的鹽，酯和前藥，以及藥學上可接受的鹽，酯和互變體的前藥。式I化合物具有下面結構 在一個實施方式中，W是 式中Z選自-CH2-，-NH-，-O-，-S-和-NR6-，其中R6是烷基或取代的烷基；R3不存在，或選自下面的基團烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，羰基氨基和烷氧基羰基；m和n是0-2的整數(shù)；X是共價鍵，或選自-CH2-，-CHF-，-CF2-，-NH-，-O-，-S-和-NR5-，其中R5是烷基或取代的烷基；Y選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；R1選自氫，鹵素，羧酸和烷基；R2選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；其互變體；藥學上可接受的鹽，酯或前藥。
另一方面，結構式(I)的化合物，X是共價鍵，Y是如下所示的嗎啉基
式中，R3，m和n如上所述。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，X是共價鍵，Y是未取代的嗎啉基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，X是-NH-。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，Y是雜芳基或取代的雜芳基，選自吡啶基和烷氧基吡啶基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R1是氫。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R2是芳基或取代的芳基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R2選自苯基，苯酚，苯胺，羥基芐基，苯基烷氧基羰基，苯基羰基烷氧基，苯基氨基羰基和苯基羰基氨基。
在化合物(I)的另一個更具體的實施方式中，R3不存在。
本發(fā)明的一個方面，提供結構式(II)的化合物，其互變體；以及藥學上可接受的鹽，酯或前藥 式中，X選自-NH-，-O-和-S-；Y選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；R1是氫，鹵素或羧基；R2選自芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；在結構式(II)的化合物另一方面，X是-NH-。
在結構式(II)的化合物另一方面，Y是雜芳基或取代的雜芳基，選自吡啶基和烷氧基吡啶基。
在結構式(II)的化合物另一方面，R1是氫。
在結構式(II)的化合物另一方面，R2是芳基或取代的芳基。
在結構式(II)的化合物另一方面，R2選自苯基，苯酚，苯胺，羥基芐基，苯基烷氧基羰基，苯基羰基烷氧基，苯基氨基羰基和苯基羰基氨基。
在結構式(II)的化合物另一方面，R3不存在。
在本發(fā)明的另一方面，提供結構式(XIII)的化合物，其互變體；以及藥學上可接受的鹽，酯或前藥 式中，X選自-NH-，-O-和-S-；Y選自雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基；R1是氫，鹵素或羧酸；R4獨立地選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羰基氨基和烷氧基羰基；q是1-5的整數(shù)。
結構式(XIII)的化合物的另一方面，X是-NH-，R1是氫。
結構式(XIII)的化合物的另一方面，R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，羰基氨基和烷氧基羰基。
在上面本發(fā)明概述中描述了本發(fā)明的其他化合物。
在其他方面，本發(fā)明提供包含本文所述的磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的組合物，還提供了使用磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的方法。除上述化合物外，本發(fā)明的組合物以及方法還包括和使用具有下面結構式的化合物
其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯，以及前藥，其中，Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2X，R3x)-，和 其中，R1x，R2x和R3x選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和
m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，其中R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和 其中R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2W都不是H；Z選自(a)-O-；(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和
(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5W，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；和r是0，1或2。
一方面，本發(fā)明提供包含一種或多種本文所述化合物與藥學上可接受的運載體組合的藥物制劑。本發(fā)明的藥物制劑可包含其他治療劑，包括例如，其他常規(guī)細胞毒制劑。
其他代表性的常用細胞毒制劑包括例如，伊立替康，拓撲替康(topotecan)，吉西他濱(gemcitabine)，gleevec，herceptin(單克隆單體)，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)，亞葉酸，卡鉑，順鉑，taxanes，tezacitabine，環(huán)磷酰胺，長春花生物堿(vinca alkaloids)，imatinib，安慈那環(huán)素(anthracyclines)，利妥?，?rituximab)，他莫昔芬，CPT 11和司徒曼布(trastuzumab)等，認為它們都屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
另一方面，本發(fā)明提供使用本文所述化合物的方法。例如，本文所述化合物可用于治療癌癥。本文所述化合物還可用于制造治療癌癥的藥物。
該方法采用包含一種或多種本文所述化合物與藥學上可接受的運載體組合的藥物制劑。該方法也采用包含其他治療劑的本發(fā)明的藥物制劑。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供抑制人或動物個體磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性的方法。該方法中，給予人或動物個體抑制磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性有效量的本文所述化合物。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療需要磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的患者的方法。該方法中，給予有此種需要的患者含有效量本文所述化合物的藥物制劑。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性來治療疾病(如，癌癥)的方法。該方法中，給予需要這種治療的人或動物有效量的本文所述化合物。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供了治療人或動物個體癌癥的方法。該方法中，給予有這種需要的人或動物治療癌癥有效量的本文所述化合物。如上所述，給予的組合物還包含其他治療劑(如，常規(guī)細胞毒制劑)。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種抑制患者的腫瘤生長的方法。該方法中，給予腫瘤患者有效量的本文所述的化合物。
另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種抑制患者毛細血管增殖的方法。該方法中，給予需要的患者有效量的本文所述的化合物。
本發(fā)明還提供制備藥物制劑的方法，包括混合任一上述化合物與藥學上可接受的運載體，水或水溶液。
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的本文所述的磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物，與一種或多種藥學上可接受的運載體一起配制。如本文所用，術語“藥學上可接受的運載體”指無毒性的惰性固體，半固體或液體填充劑，稀釋劑，膠囊包裹材料或任何類型的制劑輔助劑。作為藥學上可接受的運載體材料的一些例子有糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可脂和栓劑蠟；油如花生油，棉籽油；紅花油；麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；乙二醇如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖液如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等滲鹽水；Ringer溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液溶液，以及其他無毒性的相容潤滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，釋放劑，包衣劑，增甜劑，調(diào)味劑和香味劑，根據(jù)配制者的判斷該組合物中還可以包含防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的藥物組合物可通過口服，直腸，胃腸道外，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹腔內(nèi)，局部(如用粉劑，軟膏或滴劑)，口頰或作為口服或鼻噴霧劑或供吸入的液體氣溶膠或干粉劑給予人或動物。
口服用的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮劑，糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑，溶劑和乳化劑如乙醇，異丙基醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，芐基苯甲酸酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特別是，棉籽，花生，玉米，胚芽，橄欖，蓖麻的油和麻油)，甘油，四氫呋喃基醇，聚乙二醇以及山梨糖脂肪酸酯，和它們的混合物，除惰性稀釋劑外，口服組合物還包含輔助劑如濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，增甜劑，調(diào)味劑以及香味劑。
注射制劑，例如，無菌注射水性或油性懸浮劑可按照本領域已知方法用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是用無毒性的胃腸道外可接受的稀釋劑或溶劑配的無菌注射溶液，懸浮液或乳液，例如，以1，3-丁二醇配的溶液。一般使用的可接受的運載體和溶劑是水，Ringer溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)使用無菌的固定油(fixed oil)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何無刺激的固定油，包括合成的單或二甘油。此外，在注射劑制品中可采用脂肪酸如油酸。
注射制劑，例如可通過阻留細菌過濾器進行過濾，或加入無菌固體組合物形式的殺菌劑進行滅菌，所述固體組合物在使用前溶解在無菌水或其他無菌注射介質(zhì)中。
為延長藥物的效果，常需要延緩藥物在皮下注射或肌肉注射部位的吸收。這可以用水溶性差的結晶或無定形物質(zhì)的懸浮液實現(xiàn)。藥物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率又取決于結晶大小以及結晶形式?；蛘?，通過將藥物溶解或懸浮在油性賦形劑中可達到延緩胃腸道外給予的藥物劑型吸收?？勺⑸涞膬Υ鎰┬陀靡韵旅娣椒ㄐ纬?，可將藥物裝在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸的微膠囊基質(zhì)中。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及使用的顆粒聚合物的性能，可以控制藥物釋放的速率。其他可生物降解的聚合物例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲存型注射制劑還可通過將藥物包埋在與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，可通過將本發(fā)明化合物與無刺激性的賦形劑或運載體如可可脂，聚乙二醇或在室溫下為固體但在體溫下為液體的栓劑蠟混合制備，在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放出活性化合物。
口服用的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒。這樣的固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或運載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合劑如，例如，羧基甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯樹膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，土豆或木薯淀粉，褐藻酸，一些硅酸鹽和碳酸鈉，e)緩溶劑如石蠟，f)吸收加速劑如季胺化合物，g)濕潤劑，例如，乙?；己透视蛦斡仓狨ィ琱)吸收劑如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，和它們的混合物。就膠囊，片劑和丸劑情況，其劑型還可以包含緩沖液。
類似劑型的固體組合物還可以用作軟填充或硬填充明膠膠囊的填充劑，可采用乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。
片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒的固體劑型可制備成有包衣或殼如腸衣和其他藥物制劑領域已知的包衣。它們還可含遮光劑，也可以是一種組合物，只在或優(yōu)選在消化道的某部位，任選以緩釋方式釋放活性成分。可使用的包埋組合物的例子包括聚合物和蠟。
類似劑型的固體組合物還可以用作軟填充或硬填充明膠膠囊的填充劑，可采用乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。
活性化合物還可以用一種或多種上述賦形劑微包封。片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒的固體劑型可制備成有包衣或殼如腸衣，控釋包衣和其他藥物制劑領域已知的包衣。這樣的固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖，乳糖或淀粉摻混。這樣的劑型還可包含(如常規(guī)操作)惰性稀釋劑外的其他物質(zhì)，如，成片潤滑劑和其他成片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊，片劑和丸劑而言，所述劑型還包含緩沖液。它們也可含遮光劑，也可以是一種組合物，只在或優(yōu)選在消化道的某部位，任選以緩釋方式釋放活性成分?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。
用于局部或經(jīng)皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏，糊，霜，乳劑，凝膠，粉劑，溶液，噴劑，吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的運載體以及任何需要的防腐劑或緩沖液混合?？紤]眼藥，耳滴劑等也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
軟膏，糊，霜和凝膠除含本發(fā)明活性化合物外，還可含賦形劑如動物和植物脂肪，油，蠟，石蠟，淀粉，西黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，有機硅，膨潤土，硅酸，滑石和氧化鋅，或它們的混合物。
本發(fā)明的組合物也可以配制成液體氣溶膠或可吸入干粉劑給藥。液體氣溶膠制劑可以主要噴霧成能傳遞給最終呼吸支氣管炎的顆粒大小。
本發(fā)明的氣溶膠制劑可使用形成氣溶膠的器具傳遞，如噴嘴，振動多孔板或超聲波噴霧器，優(yōu)選能形成氣溶膠，顆粒平均粒徑中值主要在1-5微米范圍的器具。而且，這種制劑還優(yōu)選平衡離子滲透強度和氯化物濃度，以及能將有效劑量的本發(fā)明化合物傳遞到感染部位的最小氣霧體積量。此外，該氣溶膠化制劑優(yōu)選不損傷氣道功能，不會引起不良副作用。
適合給予本發(fā)明氣溶膠制劑的氣溶膠化裝置包括，例如噴嘴，振動多孔板，超聲波噴霧器和賦能(energized)干粉吸入器，它們能將本發(fā)明的制劑噴霧成氣溶膠顆粒，其粒度主要在1-5微米范圍。本申請中“主要的”指產(chǎn)生的氣溶膠顆粒的至少70％，但最好大于90％在1-5微米范圍內(nèi)。噴嘴噴霧器的工作原理是通過氣壓將液體溶液分散成氣溶膠液滴。振動多孔板的工作原理是利用迅速振動的多孔板產(chǎn)生的音速真空(sonic vacuum)，將溶劑液滴擠出通過多孔板。超聲波噴霧器的工作原理是通過壓電晶體將液體剪切成小的氣溶膠液滴。許多合適的裝置都能購得，包括，例如，AeroNebTM和AeroDoseTM振動多孔板噴霧器(AeroGen，Inc.，Sunnyvale，California)，側(cè)流噴霧器(Medic-Aid Ltd.，West Sussex，England)，Pari LC和Pari LC Star噴射噴霧器(Pari Respiratory Equipment，Inc.，Richmond，Virginia)，以及AerosonicTM(DeVilbiss MedizinischeProdukte(Deutschland)GmbH，Heiden，Germany)和UltraAireX(OmronHealthcare，Inc.，Vernon Hills，Illinois)超聲波噴霧器。
本發(fā)明化合物還可以配制成局部用的粉劑和噴灑，它們除包含本發(fā)明化合物外，可包含賦形劑如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴灑劑還可以含有常用的推進劑如氯氟烴。
透皮貼片還具有的優(yōu)點是能控制化合物向機體傳遞。這種劑型的制備方法是將化合物溶解或分散在合適的介質(zhì)中。也可以用吸收增強劑來提高化合物通過皮膚的進入量。其速度可由控速膜控制或通過將該化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過給予患者如人或低等哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物，可降低或防止腫瘤生長，給藥量和時間應達到所需結果。本發(fā)明化合物的“治療有效量”指該化合物能治療腫瘤生長的足夠劑量，以合理的效益/風險比應用于任何醫(yī)學治療。但是應理解，本發(fā)明化合物和組合物的每日總劑量可由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)確定。對任一具體患者的具體治療有效劑量將取決于許多因素，包括需治療疾病以及其嚴重程度；所用的具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡，體重，健康狀況，性別和飲食；所用的具體化合物的給藥時間，給藥途徑以及排泄速率；治療持續(xù)時間；與所用具體化合物聯(lián)用或同時使用的藥物；以及醫(yī)學領域已知的其他因素。
本發(fā)明化合物給予人或其他哺乳動物的每日總劑量可以一次給予或分劑給予，例如，從0.01-50mg/kg體重，或更常用0.1-25mg/kg體重。單一劑量組合物可包含構成日劑量的量或其約數(shù)。本發(fā)明的治療方案一般包括給予需要這種治療的患者約10mg-2000mg/天本發(fā)明化合物，一次劑量或多次劑量。
配制方法是本領域已知的，例如，見RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第19版(1995)。本發(fā)明中使用的藥物組合物可以是無菌無熱原的液體溶液或懸浮劑，包衣膠囊，栓劑，凍干粉劑，透皮貼片形式或本領域已知的其他形式。
在短時應用中使用的“藥盒”包括一個用于容納藥物組合物的容器，也可以包括分開的容器如分開的瓶或箔包裝。容器可由藥學上可接受的材料制成，可以是本領域已知的任何常規(guī)形狀或形式，例如紙盒或紙板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，“再充填”片劑，放入不同的容器中)或有單一劑量的塑料泡罩包裝，可根據(jù)治療方案從該包裝中擠出。使用的容器取決于確切的藥劑形式，例如，常規(guī)紙板盒一般不用于裝液體懸浮劑。可行的在一個包裝中可使用的一個以上的容器，來銷售一種劑型。例如，片劑可裝在一個瓶中，而此瓶又裝在一個盒子中。
這種藥盒的一個例子是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝為包裝工業(yè)熟知且廣泛用于包裝藥物單位藥劑型(片劑，膠囊等)。泡罩包裝一般由相對硬的材料片材組成，片材上覆以優(yōu)選的透明塑料材質(zhì)箔。在包裝過程中，在塑料箔上形成凹陷。凹陷具有要包裝的一個片劑或膠囊的大小和形狀，或具有容納多個要包裝的片劑和/或膠囊的大小和形狀。下一步，將片劑或膠囊放入凹陷中，并將相對硬的片材壓在與凹陷方向相反的塑料箔面上密封該塑料箔。結果，按需要，片劑或膠囊分別密封或集合密封在塑料箔和片材之間的凹陷中。優(yōu)選片材強度能通過手在凹陷上壓力而打開泡罩包裝從中取出片劑或膠囊，從而在凹陷處的片材上形成一個開口。然后通過所述開口取出片劑或膠囊。
可能需要提供書寫的記憶輔助物，該記憶輔助物包括給予醫(yī)師，藥劑師或其他健康護理人員或病人的信息和/或說明，例如，片劑或膠囊的數(shù)量形式，該數(shù)量對應于片劑或膠囊列出的應被攝取用藥方案的天數(shù)，或含有同樣類型信息的卡片。這樣的記憶輔助物的另一個例子是印制在卡片上的日程表，如下述“第一周，星期一，星期二”...等...“第二周，星期一，星期二，...”等。記憶輔助物的其他變化也很容易理解?！叭談┝俊笨梢允窃谥付ㄈ掌跀z取的一個藥片或膠囊，或數(shù)片藥或數(shù)個膠囊。當該藥盒含有不同的組分時，藥盒的一個或多個組分的日劑量可由一個藥片或膠囊組成，而該藥盒的另一個或多個組分的日劑量可由數(shù)個藥片或膠囊組成。
藥盒的另一個具體實施方式
是一分配器，根據(jù)其預期用途設計成分配一次的日劑量。優(yōu)選該分配器裝有一個記憶輔助物，以利于用藥方案的順從。這種記憶輔助物的一個例子是機械計數(shù)器，它可顯示已分配的日劑量數(shù)。這種記憶輔助物的另一個例子是電池作能源的微芯片記憶器，連接一個液晶讀出器或可視提醒信號，例如，讀出已取出的最后日劑量的日期，和/或當要服用下一劑量時提醒病人。
本發(fā)明藥盒除含有PI3K抑制劑外，還可以含一種或多種其他藥物活性化合物。優(yōu)選其他化合物是另一種PI3K抑制劑或另一種用于治療癌癥，血管生成或腫瘤生長的化合物。其他化合物可以和PI3K抑制劑相同的劑型或不同的劑型給予。同樣，其他化合物可以和PI3K抑制劑同時或不同時間給予。
部位引用的所有參考文獻和專利都作為參考。
通過參考下面實施例能更好理解上面概述的本發(fā)明，這些實施例用于說明，不意味對本發(fā)明的限制。
實施例實驗本發(fā)明的化合物一般可采用本領域技術人員已知的方法制備，例如按照下面的代表性方法(如，下面方法1和2)和反應方案。
方法1結合了2-(吡唑并)三氫嘧啶-4-酮的樹酯(3)(步驟1) 將Wang樹酯(1.0g，0.55mmol，1eq)懸浮于甲苯(10mL)中，加入DIEA(0.377mL，2.2mmol，4.0eq)，隨后加入甲基丙二酰氯(0.236mL，2.2mmol，4.0eq).于室溫振蕩混合物過夜。
過濾獲得樹酯用CH2Cl2，MeOH，水，DMF，CH2Cl2洗滌，然后干燥，獲得結合有丙二酸甲酯的樹酯1。將樹酯1(300mg，0.165mmol，1.0eq)懸浮于哌啶(16.3uL，0.165mmol，1.0eq)和乙酸(9.4，uL，0.165mmol，1.0eq)的DMF(3mL)的溶液中，加入乙醛(10.0eq)。室溫振蕩混合物過夜。過濾得到樹酯，用DMF和CH2Cl2洗滌，然后干燥，得到結合了α，β不飽和二酯的樹酯2，該樹酯不需分析用于下一步驟。由于分析要從樹酯上分解產(chǎn)物會引起廣泛的分解。將樹酯2(300mg，0.165mmol，1.0eq)懸浮于NMP(3mL)中，并加入鹽酸1-H-吡唑羧基脒(carboxamidine)(121mg 0.825mmol，5.0eq)，隨后加入NaHCO3(35mg，0.412mmol，2.5eq)。在50℃振蕩反應混合物過夜，然后過濾樹酯，用DMF，水，MeOH，CH2Cl2洗滌后干燥，獲得所需的結合了6-R1-4-氧-2-吡唑基-3，5，6-三氫嘧啶-5-羧酸的樹酯3。用95％TFA/H2O室溫處理該樹酯1.5小時，過濾并減壓蒸發(fā)，獲得裂解產(chǎn)物的分析樣品。
結合了2-吡唑并嘧啶酮的樹酯(4)(步驟2) 步驟2將樹酯3(200mg，0.11mmol，1eq)懸浮于0.1M DDQ的甲苯溶液(2.5mL，253mmol 2.3eq)中，在50℃振蕩反應混合物過夜。過濾樹酯，應DMF，20％AcOH水溶液，水，MeOH，CH2Cl2洗滌，干燥，獲得所需的結合了R1-4-羥基-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸樹酯4。用95％TFA/H2O在室溫處理該樹酯1.5小時，過濾并減壓蒸發(fā)，獲得裂解產(chǎn)物的分析樣品。
PyBop介導的4位取代，(步驟3) 步驟3將樹酯4(150mg，0.082mmol，1eq)，選擇的胺(10eq)和PyBop(85mg，0.164mmol，2eq)的混合物在NMP中室溫振蕩過夜。過濾樹酯，用DMF，MeOH和CH2Cl2洗滌，干燥，獲得所需的結合了6-R1-4-氨基烷基(或芳基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸的樹酯5。用95％TFA/H2O室溫處理該樹酯1.5小時，過濾并減壓蒸發(fā)，獲得裂解產(chǎn)物的分析樣品。
2位有嗎啉的SnAr(步驟4) 步驟4將樹酯5(100mg，0.055mmol，1eq)懸浮于NMP中，加入嗎啉(144μL，144mg，1.65mmol，30eq)，隨后加入乙酸(31μL，33mg，0.55mmol，10eq)。在90℃振蕩反應混合物過夜。過濾樹酯，用DMF，水，MeOH，CH2Cl2洗滌，然后干燥。用95％TFA/H2O室溫處理該樹酯1.5小時。過濾并且減壓蒸發(fā)，獲得6-R1-4-烷基(或芳基)氨基-2-嗎啉代嘧啶-5-羧酸6。
二羧基化(步驟5) 步驟5將羧酸6溶解在乙腈和水的混合物(1∶1，2mL)中，60℃加熱該溶液過夜。冷卻該溶液至室溫，然后凍干。反相液相層析純化后，獲得所需的三取代的嘧啶7固體。
實施例1(合成3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚)6-(3-羥基苯基)-4-氧-2-吡唑基-3，5，6-三氫嘧啶-5-羧酸將Wang樹酯(1.0g，0.55mmol，1eq)懸浮于甲苯(10mL)中，加入DIEA(0.377mL，2.2mmol，4.0eq)，隨后加入甲基丙二酰氯(0.236mL，2.2mmol，4.0eq)。在室溫振蕩混合物過夜。過濾樹酯，用CH2Cl2，MeOH，水，DMF，CH2Cl2洗滌，然后干燥，獲得結合了丙二酸甲酯的樹酯(1)。將樹酯1(300mg，0.165mmol，1.0eq)懸浮于哌啶(16.3pL，0.165mmol，1.0eq)和乙酸(9.4μL，0.165mmol，1.0eq)溶液中，加入3-羥基苯甲醛(201mg，1.65mmol，10.0eq)。于室溫振蕩混合物過夜。過濾樹酯，用DMF和CH2Cl2洗滌，干燥，懸浮于NMP中，加入鹽酸1-H-吡唑羧基脒(121mg 0.825mmol，5.0eq)，隨后加入NaHCO3(35mg，0.412mmol，2.5eq)。在50℃振蕩反應混合物過夜，然后過濾樹酯，用DMF，水，MeOH，CH2Cl2洗滌后干燥。為獲得分析樣品，將20mg樹酯用95％TFA/H2O室溫處理1.5小時。過濾并且減壓蒸發(fā)，獲得6-(3-羥基苯基)-4-氧-2-吡唑基-3，5，6-三氫嘧啶-5-羧酸。
HPLC(緩沖液A0.1％TFA/H2O；緩沖液B0.1％TFA/CH3CN；柱C18，4.6×250mm；流速1mL/min；梯度2.1％，5％-80％B，36分鐘內(nèi))Rt＝14.70。
LC/MS(離子噴射(ion spray)，50eV，m/z)275(M+H2O+H+)。
4-羥基-6-(3-羥基苯基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸結合了6-(3-羥基苯基)-4-氧-2-吡唑基-3，5，6-三氫嘧啶-5-羧酸的樹酯(200mg，0.11mmol，1eq)懸浮于0.1M DDQ的甲苯溶液(2.5mL，253mmol 2.3eq)，在50℃振蕩反應混合物過夜。過濾樹酯，用DMF，20％AcOH水溶液，水，MeOH，CH2Cl2洗滌后干燥。為獲得分析樣品，20mg樹酯用95％TFA/H2O在室溫處理1.5小時。過濾并且減壓蒸發(fā)，提供4-羥基-6-(3-羥基苯基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸。
HPLC(緩沖液A0.1％TFA/H2O；緩沖液B0.1％TFA/CH3CN；柱C18，4.6×250mm；流速1mL/min；梯度2.1％，5％-80％B，36分鐘內(nèi))Rt＝15.78。
LC-MS(離子噴射，50eV，m/z)299(M+H+)。
結合了6-(3-羥基苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸的樹酯將結合4-羥基-6-(3-羥基苯基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸的樹酯(150mg，0.082mmol，1eq)，5-氨基吲哚(110mg，0.82mmol，10eq)和PyBop(85mg，0.164mmol，2eq)的混合物在NMP中室溫振蕩過夜。過濾樹酯，用DMF，MeOH和CH2Cl2洗滌，干燥。為獲得分析樣品，將20mg樹酯用95％TFA/H2O室溫處理1.5小時。過濾并減壓蒸發(fā)，獲得6-(3-羥基苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸。
HPLC(緩沖液A0.1％TFA/H2O；緩沖液B0.1％TFA/CH3CN；柱C18，4.6×250mm；流速1mL/min；梯度2.1％，5％-80％B，36分鐘內(nèi))Rt＝20.72。
LC-MS(離子噴射，50eV，m/z)414(M+H)。
結合了6-(3-羥基苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧酸的樹酯將結合6-(3-羥基苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸的樹酯(100mg，0.055mmol，1eq)懸浮于NMP中，加入嗎啉(144μL，144mg，1.65mmol，30eq)，隨后加入乙酸(31gL，33mg，0.55mmol，10eq)。90℃振蕩反應混合物過夜。過濾樹酯，并用DMF，水，MeOH，CH2Cl2洗滌，然后干燥。該樹酯用95％TFA/H2O室溫處理1.5小時。過濾并減壓蒸發(fā)，獲得6-(3-羥基苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧酸。
HPLC(緩沖液A0.1％TFA/H2O；緩沖液B0.1％TFA/CH3CN；柱C18，4.6×250mm；流速1mL/min；梯度2.1％，5％-80％B，36分鐘內(nèi))Rt＝16.97。
LC-MS(離子噴射，50eV，m/z)433(M+H+)。
3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚將6-(3-羥基苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧酸溶解在乙腈和水(1∶1，2mL)的混合物中，60℃加熱該溶液過夜。冷卻溶液至室溫，然后凍干。反相液相層析純化后(緩沖液A0.1％TFA/H2O；緩沖液B0.1％TFA/CH3CN，柱C18，5μ，10×50mm，梯度5％B-95％B，9分鐘內(nèi))，獲得3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚的Bis TFA鹽，為淡黃色固體。1H-NMR(HCl鹽，60％CD3CN/D2O，300MHz)8.09(s，1H)，8.03(bs，1H)，7.61(1H，d，J＝8.7)，7.55(bm，1H)，7.38(app.t，1H，J＝7.8)，7.17(bd，1H，J＝7.8)，7.10(bs，1H)，7.06(d，1H，J＝8.7)，6.42(bs，1H)，3.75(app.s，8H)。
HPLC(緩沖液A0.1％TFA/H2O；緩沖液B0.1％TFA/CH3CN；柱C18，4.6×250mm；流速1mL/min；梯度2.1％，5％-80％B，36分鐘內(nèi))Rt＝18.17。
LC-MS(離子噴射，50eV，m/z)389(M+H+)。
方法2溶液相合成3-[2-嗎啉-4-基-6-(3-吡啶基氨基)嘧啶-4-基]苯酚步驟1
向3’-羥基苯乙酮(1eq)和芐基溴(1.5eq)在無水DMF的攪拌溶液中，于N2中，以一份加入固體K2CO3(2eq)。60℃攪拌反應混合物3天，然后冷卻至室溫。減壓蒸餾除去大部分DMF。殘余物溶于EtOAc中，用1N HCl，H2O，鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)出溶劑，獲得了一種棕色油，為約1∶1原料和所需產(chǎn)物的混合物。后者通過硅膠層析分離(EtOAc/己烷，1∶1)，得到所需的3’-芐氧基苯乙酮(51％)。參見例如Schmidhammer，H.；Brossi，A.R Org.Chem.1983，48，1469。
TLC(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶2，香草醛著色劑)Rf＝0.58橙棕色(Rf原料＝0.28)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.6-7.1(9H，m)，5.11(2H，s，CH2Ph)；2.59(3H，s，CH3)。
步驟2 在一個圓底燒瓶中，在干燥和N2氣下，投入叔丁醇鉀(2.2eq)，和加入無水甲苯。該懸浮液冷卻至0℃，劇烈攪拌下，通過滴液漏斗滴加3’-芐氧基苯乙酮(1eq)和碳酸二乙酯(2eq)的甲苯溶液。滴加期間溫度不應超過10℃。滴加結束后，室溫攪拌反應混合物1小時，然后60℃攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫，用1∶10的乙酸和水的混合物驟冷。滴加必須很慢，驟冷必須保持溫度低于20℃。分離兩相，水相用EtOAc(×3)萃取。收集有機萃取液，并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)除去溶劑，獲得粗制3-氧-3-[3-(苯基甲氧基)苯基]丙酸乙酯。該化合物不必進一步純化可在下一步驟使用。
TLC(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶5，香草醛著色劑)Rf＝0.26，淡橙棕色LC-MS(離子噴射，50eV，m/z)299(M+H+)1H NMR(CDCl3，300MHz)7.6-7.1(9H，m)；5.10(2H，bs，CH2Ph)；4.21(2H，q，J＝7.2Hz OCH2)；3.96(2H，s，COCH2)；1.25(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)。
步驟3 在一個圓底燒瓶中，在干燥和N2氣下，將Cs2CO3(1.5eq)懸浮于無水DMF中。加入氫溴酸嗎啉代甲脒(1.2eq)，隨后加入3-氧-3-[3-(苯基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(1ez)。115℃攪拌反應混合物過夜，然后冷卻至室溫。減壓蒸餾出DMF，殘余物溶于水，用5％HCl溶液中和。水相用CH2Cl2(×5)產(chǎn)萃取。收集有機萃取液并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，獲得所需的2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基)苯基]-3-氫嘧啶-4-酮，為白色固體(60％)。該粗產(chǎn)物的純度已足夠用于下一步驟，但也可用乙腈研碎進一步純化。
TLC(硅膠，CH2Cl2/MeOH 1∶10)Rf＝0.32(原料的Rf＝0.9)。
LC-MS(離子噴射，50eV，m/z)364(M+H+)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.65-7.3(8H，m)；7.06(1H，ddd，J＝8.4，2.7，0.9Hz)；6.25(1H，s)；5.13(2H，s，CH2Ph)；3.83(8H，bs，嗎啉)。
步驟4 在干燥并保持N2氣下，在一個圓底燒瓶中，將2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基)苯基]-3-氫嘧啶-4-酮(1eq)溶解于CH2Cl2。該化合物沒有完全溶解。加入三乙胺(1.4eq)，隨后加入N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(1.2eq)和DMAP(10mol％)。室溫攪拌反應混合物過夜，獲得亮橙色溶液。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物通過在硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷1∶5)，獲得(99％)所需的2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯。
TLC(硅膠，EtOAc/己烷1∶5)Rf＝0.31。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.64(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)；7.55(1H，app.dt，J＝7.8，1.2Hz)；7.2-7.3(6H，m)；7.12(1H，ddd，J＝8.4，2.4，0.9Hz)；6.66(1H，s，嘧啶CH)，5.14(2H，s，CH2Ph)，3.86(4H，bm，嗎啉)；3.79(4H，m，嗎啉)。
步驟5 在干燥和保持N2氣下，在一個圓底燒瓶中投入Cs2CO3(1.4eq)，Pd(OAc)2(5mol％)和S-(-)-BINAP(1.5xmol Pd催化劑)。用N2吹掃該燒瓶約5-10分鐘，通過注射器加入2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯(1eq)的無水THF(20mL)的溶液，隨后一次加入3-氨基吡啶(2eq，)。該燒瓶裝有回流冷凝器，再用N2吹掃5分鐘，反應混合物回流過夜。有效攪拌至關重要。將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用水(×2)洗滌，并用甲醇研碎，獲得所需{2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶基胺。
步驟6 在一個圓底燒瓶中，將{2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶基胺(1eq)懸浮于乙醇中，用N2吹掃。加入10％Pd/C(20重量％)。對該燒瓶抽真空并充入H2(含在一氣球中)五次，然后在H2下攪拌反應混合物20小時。用硅藻土墊過濾除去催化劑，用EtOH，MeOH，CH2Cl2和乙腈徹底洗滌(使用約1升溶劑混合物，確保產(chǎn)物完全溶解)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物通過反相色譜純化(緩沖液A0.1％TFA的水溶液，緩沖液B0.1％TFA的CH3CN溶液；柱水，C18，47×300mm；梯度1.1％，10％-60％B，45分鐘內(nèi))。獲得的游離堿從1∶1乙腈和1N HCl混合物中凍干，獲得所需的3-[2-嗎啉-4-基-6-(3-吡啶基氨基)嘧啶-4-基]苯酚，為二鹽酸鹽。光譜數(shù)據(jù)如下HPLC(緩沖液A0.1％TFA的水溶液，緩沖液B0.1％TFA的CH3CN溶液；柱水，C18，4.6×250mm；梯度4.2％，5％-80％B，18分析內(nèi))Rt＝4.47。
LC-MS(離子噴射，50eV，m/z)350(M+H+)。
1H NMR(DMSO+D2O，300MHz)9.22(1H，bs)，8.37(2H，app d，J＝5.7)，7.79(1H，dd，J＝7.2，5.4)，7.43(2H，m).7.30(1H，app t，J＝7.5)，6.89(1H，dd，J＝7.0，2.1)，6.59(1H，s)，3.6-3.8(8H，m)。
按照上面方法1和2所述的合成方法，合成下面實施例的化合物。前體易為本領域技術人員理解，并可從Aldrich(Mi lwaukee，WI)，AcrosOrganics(Pittsburgh，PA)，Biosynth International(Naperville，IL)，AsymchemInternational，Inc.(Durham，NC)Maybridge Chemical Company Ltd.(Cornwall)和/或UK Peakdale Molecular(High Peak，UK)獲得。
采用ACD/Name v.5.04，2001和ChemInovation Software，Inc.的Nomenclator(v.6.0)，命名這些化合物。


















實施例1624-取代的嘧啶基化合物如以下方案1所示，由4-酯分子開始，在嘧啶基核進行修飾?？蓪Ⅴ?還原為醇2，然后再氧化為相應的乙醛3?？刹捎靡胰┳鳛椴坊蛑侔愤€原胺化的基質(zhì)，提供了4-烷基(或二烷基)氨基甲基取代的嘧啶4(下面給出的代表性方法)。作為另一條路線，可將醇2轉(zhuǎn)變?yōu)榱己玫碾x去基如甲磺酸酯(mesylate)，甲苯磺酸酯(5)三氟甲磺酸鹽等，與合適的親核劑如伯胺或仲胺，醇，硫醇基。作為又一條路線，可水解酯成為羧酸，而容易與各種伯胺和仲胺偶聯(lián)，獲得4-酰胺6。還原酰胺可提供所需的4-烷基(或二烷基)氨基甲基取代的嘧啶4(參見方案1)?；衔?和其類似物可通過基本上與這類化合物固相合成所用相同方式獲得(在芳基化步驟也可采用其他已知試劑如CAN)，即合適的醛與乙酰乙酸乙酯Knoevenagel縮合，隨后用DDQ氧化二氫嘧啶核。
方案1
合成{[6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-4-(3-吡啶基氨基)嘧啶-5-基]甲基}二烷基胺的常規(guī)方法。甲醛(3)將酯1懸浮于THF中，通過注射器滴加DIBALH(1.6N的THF溶液，3eq)。50℃攪拌反應混合物過夜，然后冷卻至室溫，用水驟冷。過濾出產(chǎn)物2沉淀，干燥，在下一步驟使用。將醇2溶解于DMA中，加入MnO2(xs)。室溫攪拌反應混合物過夜，過濾除去固體。將所得澄清溶液減壓蒸餾除去溶劑，加入水。過濾所獲得的沉淀，用更多水研碎，獲得醛3，不必進一步純化。
{[6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-4-(3-吡啶基氨基嘧啶-5-基)甲基]二烷基胺(4)將醛3(1eq)，所需的胺(2.5-3eq)和NaCNBH3的混合物在MeOH中回流過夜。冷卻該反應混合物至室溫，加入2N Na2CO3水溶液。攪拌混合物1小時，用氯仿萃取數(shù)次。收集有機萃取液并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)除去溶劑，并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到所需的化合物4。
實施例163具有2-位碳-碳連接的嘧啶基化合物在與合適取代的乙酸苯酰的環(huán)化反應中使用各種脒可提供在2-位有碳-碳連接的嘧啶。下面方案2和3給出了某些例子。所需的脒可購得，或通過本領域技術人員已知的方法從購得的前體獲得。
方案2
6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧乙基)-3-氫嘧啶-4-酮(8)在干燥并保持在N2氣下的圓底燒瓶中，將Cs2CO3(1.5eq)懸浮于無水DMF中。加入鹽酸3-嗎啉-4-基-3-氧丙脒(1.2eq)，隨后加入3-(3-甲氧基苯基)-3-氧丙酸乙酯7(1eq)。115℃攪拌反應混合物過夜，然后冷卻至室溫。減壓蒸餾除去DMF，殘余物溶解于水，用5％HCl溶液中和。然后用CH2Cl2(×5)萃取水相。收集有機萃取液并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，獲得所需的6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧乙基)-3-氫嘧啶-4-酮8。
6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧乙基)嘧啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯(9)在干燥并保持在N2氣下的圓底燒瓶中，將6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧乙基)-3-氫嘧啶-4-酮8(1eq)溶解于CH2Cl2中。加入三乙胺(1.4eq)，隨后加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.2eq)和DMAP(10mol％)。室溫攪拌反應混合物過夜。減壓蒸餾溶劑，殘余物通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷1∶5)，獲得所需6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧乙基)嘧啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯9。
2-[6-(3-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基氨基嘧啶-2-1)-1-嗎啉-4-基乙-1-酮(10)在干燥并保持在N2氣下的圓底燒瓶中投入Cs2CO3(1.4eq)，Pd(OAc)2(5mol％)和S-(-)-BINAP(7.5mol％)。燒瓶用N2吹掃約5-10分鐘，通過注射其加入化合物9(1eq)的無水THF溶液，隨后一次加入3-氨基吡啶(2eq)。該燒瓶裝有回流冷凝器，再用N2吹掃5分鐘，反應混合物回流過夜。冷卻反應混合物至室溫，減壓蒸餾掉溶劑。殘余物用水(×2)洗滌，用甲醇研碎，獲得2-[6-(3-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基氨基)嘧啶-2-基]-1-嗎啉-4-基乙-1-酮10。-3-吡啶基胺(11)在干燥圓底燒瓶中投入LiAlH4(4eq)，加入無水THF。將懸浮液冷卻至0℃，滴加化合物10的THF溶液。室溫攪拌反應混合物4小時，然后冷卻至0℃，并用水驟冷，隨后再用10％NaOH和水萃取。攪拌混合物過夜，過濾萃取固體。用CH2Cl2萃取水相，收集有機萃取液并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)萃取溶劑后，用反相制備型HPLC純化，獲得[6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)嘧啶-4-基]-3-吡啶基胺11。
方案32-(溴乙基)-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基1-3-吡啶基胺(15)將[2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]-3-吡啶基胺14(采用類似于前面所述的方法合成)(1eq)溶解于乙酸中，然后加入乙酸鈉(2eq)。向該混合物中滴加溴(1eq)的乙酸溶液。室溫攪拌反應物3小時。減壓濃縮反應混合物，加入水，該溶液用Na2CO3飽和溶液堿化(pH-10-11)。產(chǎn)物15用粗布過濾，干燥，在下一步驟使用。-3-吡啶基胺(16)將化合物15(1eq)溶解于3ml二甲基乙酰胺中，加入嗎啉(5eq)。60℃攪拌反應混合物4小時，然后冷卻至室溫。在混合物中加入水，粗布過濾，用水洗滌，通過反相制備型HPLC純化，獲得[6-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基乙基)嘧啶-4-基]-3-吡啶基胺16。
實施例1644-C和4-O取代的嘧啶基化合物在4-位的取代并不限于實施例163所述的氨基。4-位也可以有一個氧或碳連接。采用本領域技術人員已知的標準方法(即SNAr，Mitsunobu，Suzuki，Stille，Heck and Sonogashira couplings)，并提供下面方案4和5舉例的方法，獲得醚和4-芳基，烷基或4-取代的烷基嘧啶。
方案4合成4-烷氧基-6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基嘧啶(18)的常規(guī)方法將NaH(60％礦物油中，-1.2eq)懸浮于無水NMP中，加入所需的醇(1eq)。室溫攪拌反應混合物1小時，然后一次加入三氟甲磺酸鹽17，混合物在100℃加熱2小時。反應物冷卻至室溫，用水驟冷，在60℃加熱。用CH2Cl2萃取水，使有機萃取液干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，并通過反相制備型HPLC純化，獲得化合物18。
合成6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-4-芳基(或雜芳基)氧嘧啶(20)的常規(guī)方法將所需的羥基取代的芳基或雜芳基化合物(1eq)和三氟甲磺酸鹽17(1eq)溶解于DMF中，一次加入固體K2CO3(2eq)。115℃加熱反應混合物過夜。反應混合物冷卻至室溫，蒸餾除去大部分DMF，殘余物中加入水，獲得沉淀物。過濾獲得固體，干燥，并通過反相制備型HPLC純化，獲得化合物19。將酯9溶解于EtOH和30％NaOH的混合物(1∶1)中，60℃加熱溶液過夜。溶液冷卻至室溫并濃縮。通過反相制備型HPLC純化，獲得化合物20。
Suzuki偶聯(lián)的常規(guī)方法合成3-甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-6-芳基(或雜芳基)嘧啶-4-基)苯(22)在一個圓底燒瓶中投入2N Na2CO3溶液(4eq)和THF，通過分散管用N2吹掃該混合物。順序加入三氟甲磺酸鹽21(1eq)和所需的硼酸或硼酸鹽(1.2eq)，隨后加入Pd(dppf)2Cl2(2.5mol％)。反應混合物回流過夜，冷卻至室溫，并用EtoAc稀釋。分離兩相，有機相用2N Na2CO3水溶液，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)出溶劑，并通過硅膠柱層析純化，獲得需要的產(chǎn)物22。
Sonogashira偶聯(lián)的常規(guī)方法合成3-甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-6-炔基嘧啶-4-)苯(23)在一個圓底燒瓶投入THF，用分散管氮氣吹掃溶劑10分鐘。加入炔(1eq)，吡咯烷(2eq)和三氟甲磺酸鹽21(1eq)，同時將氮氣鼓泡通過該溶液。最后加入Pd[P(Ph)3]4(2.5mol％)，停止吹掃。該燒瓶裝有回流冷凝器，反應混合物在氮氣中回流過夜，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)掉THF，殘余物用水和醚研碎，并通過反相制備型HPLC純化，獲得產(chǎn)物23。
方案5
6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-腈(24)在干燥圓底燒瓶中投入三氟甲磺酸鹽21(1eq)和氰化鋅(2eq)，加入DMF。氮氣鼓泡通過該溶液5分鐘，一次加入Pd[P(Ph)3]4。90℃攪拌反應混合物過夜。冷卻至室溫后，加入飽和NaHCO3，用EtOAc萃取混合物。收集有機萃取液并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)出溶劑后，通過硅膠柱層析純化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供需要的產(chǎn)物24。
6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-羧酸(29)將化合物24溶于1∶1的EtOH和30％NaOH水溶液的混合液中。加熱該溶液到100℃2小時。混合物冷卻至室溫，濃縮并用1N HCl中和。由此形成的沉淀用水洗滌兩次后干燥，獲得需要的產(chǎn)物25。
合成N，N-二取代的[6-(3-甲氧基苯基-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)羧酰胺(30)將羧酸29(1eq)懸浮在DMF中。加入Et3N(2eq)和所需的胺(1.3eq)，隨后加入EDC(1.2eq)和HOAT(1.2eq)。在室溫攪拌反應混合物2天。加入水，用EtOAc萃取該混合物。殘余物用制備型HPLC純化，獲得需要的產(chǎn)物30。
上述化合物可以通過本領域技術人員已知的合成方法進一步修飾。通過選擇合適的催化劑，如Ni，10％Pd/C，5Pd/C或Lindlar催化劑，在加氫條件下，完全或部分還原化合物23中的三鍵?？稍诓煌瑮l件下，將腈24還原為4-氨基甲基嘧啶25或醛27，它們還可以用羧基(對25)封端官能化或通過還原胺化(對25和27)，獲得各種4-氨基甲基取代的嘧啶。
實施例1656-取代的嘧啶基化合物在形成上述中間體之后，當用芳族1，2-1，3-和1，4-二乙醛作為Knoevenagel縮合步驟的基質(zhì)(如方案6列舉的)，可使6-位基團合成性修飾。然后可將fonnyl直接還原為羥甲基或用作還原胺化的操作。
方案62-[(3-甲?；交?亞甲基]丙烷-1，3-二油酸(dioate)二乙酯(32)將苯1，3-二甲醛(1eq)溶解于甲苯中，加入丙二酸二乙酯(1eq)，隨后加入哌啶(0.1eq)和AcOH(0.1eq)。燒瓶裝有Dean Stark阱，將反應混合物回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水，2％HCl水溶液，飽和NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱層析分離產(chǎn)物32。
2-[(3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)亞甲基]丙烷-1，3-二油酸二乙酯(33)過濾前面反應的產(chǎn)物32的甲苯溶液，轉(zhuǎn)移到一個圓底燒瓶，加入乙二醇(2.4eq)，隨后加入對甲苯磺酸(0.5eq)。用Dean-Stark阱，鰲合反應混合物回流過夜，然后冷卻至室溫，用NaHCO3飽和水溶液，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。產(chǎn)物33不必進一步純化用于下一步驟。
4-(3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)-6-嗎啉-4-基-2-氧-1，3，4-三氫吡啶-3-羧酸乙酯(34)在一個干圓底燒瓶中投入無水EtOH，加入Na(3eq)。攪拌該反應混合物直到Na完全溶解，然后加入鹽酸嗎啉代羧基脒(1.2eq)，隨后加入化合物33(1eq)。在室溫攪拌反應混合物過夜。減壓除去溶劑，在殘余物中加入水。過濾獲得的固體，用水洗滌后干燥，提供粗產(chǎn)物34不必進一步純化，可在下步使用。
4-(3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)-6-嗎啉-4-基氫吡啶-2-酮(36)將底物34(1eq)溶解在CH3CN中。加入DDQ(1.2eq)。室溫攪拌反應混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱層析純化(10％MeOH in CH2Cl2)，獲得所需的酯35，在類似于前面所述制備化合物20的條件下，經(jīng)水解和脫羧基成為化合物36。
4-(3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶基(三氟甲基)磺酸酯(37)標題化合物按照上述用于化合物9的相同方法制備。
4-(3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)-6-嗎啉-4-基(2-吡啶基)]-3-吡啶基胺(3)在干燥和保持N2氣中的圓底燒瓶中投入CS2CO3(1.4eq)，Pd(OAc)2(5mol％)和S-(-)-BINAP(7.5mol％)。燒瓶用N2吹掃約5-10分鐘，通過注射器加入化合物37(1eq)的無水THF溶液，隨后一次加入3-氨基吡啶(2eq)。該燒瓶裝有回流冷凝器，再用N2吹掃5分鐘，使反應混合物回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用水(×2)洗滌，用甲醇研碎，獲得化合物38。
3-[2-嗎啉-4-基-6-(3-吡啶基氨基)-4-吡啶基]苯甲醛(39)將化合物38懸浮于含水丙酮(wet acetone)中，加入對甲苯磺酸(0.2eq)。使反應混合物回流過夜，然后減壓濃縮。殘余物用乙醚，水和MeOH研碎，獲得所需的醛39。
{3-[2-嗎啉-4-基-6-(3-吡啶基氨基)-4-吡啶基]苯基甲-1-醇(40)將醛39懸浮于THF中，通過注射器滴加DIBALH(1.6N的THF溶液，3eq)。室溫攪拌反應混合物過夜，然后用水驟冷。水相用EtOAc反復萃取。收集有機萃取液，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)出溶劑，通過反相制備HPLC純化，獲得化合物40。
在Knoevenagel步驟中使用合適的醛可以改變6-位的取代基，如前面所述。這些底物不必限于芳族醛類。該合成路線可擴展到雜芳基醛，雜環(huán)基醛和脂族醛類。特別是取代的苯乙醛(41，n＝1)和3-苯基丙醛(41，n＝2)，使接近化合物如42，其中取代的芳基通過一個碳或兩個碳間隔臂連接于嘧啶核，如方案7所示。
方案7實施例166PI3K試驗方法方法1均相溶液試驗將測試化合物溶解在DMSO中，直接分配到384-孔的閃蒸板(flashplate)內(nèi)，每孔1.25μL。為啟動反應，在每孔中加入20μL的6nM PI3激酶，隨后加入20μL400nM ATP(其中含有少量放射性標記的ATP)和900nM 1-α-磷脂酰肌醇(PI)。簡短離心此板除去所有的空氣間隙。進行15分鐘的反應，然后加入20μL 100mM EDTA停止反應。停止后的反應物室溫下培育過夜，使脂質(zhì)底物通過疏水性反應結合到閃蒸板的表面。洗去孔中的液體，用閃爍計數(shù)器測定標記底物。
方法2一步固相試驗此方法類似于方法1，但先將脂質(zhì)底物(1-α-磷脂酰肌醇)溶解在包被緩沖液中并在閃蒸板上室溫培育過夜，使脂質(zhì)底物通過疏水性反應結合到閃蒸板的表面。然后洗去未結合底物。試驗當天，每孔中加入20μL 6nM PI3激酶，隨后加入20μL400nM ATP(含少量放射性標記的ATP)。將化合物與酶和ATP一起加入到包被了脂質(zhì)的板上。簡短離心該板除去所有空氣間隙。進行2-3小時的反應。加入20μL100mM EDTA或立刻沖洗板停止反應。用閃爍計數(shù)器檢測磷脂酰化脂質(zhì)底物。
在如上所述在均相溶液試驗(方法1)中檢測時，實施例11a，13，19，34-49，51-53，55，57-59，61-64，68，71-76，79，81，82，85-87，89-91，118，119，121，122，124和133-156的各化合物顯示的PIK30的IC50值小于20μM。在如上所述的一步固相試驗(方法2)中檢測時，實施例20，21，23，47，55-60，62，63，65，70，71-75，77-95，97-120，122-125，127，129，130，133，137和143-155的各化合物顯示的PIK30的IC50值小于20μM。
應理解，本發(fā)明的有機化合物可顯示互變體現(xiàn)象。因在本說明書中的化學結構式僅代表了一種可能的互變體形式，故應理解本發(fā)明包括所示結構的所有互變體形式。
應理解，本發(fā)明不限于部位列出的為說明目的的實施方式，而包括了上述公開范圍內(nèi)的所有形式。
盡管描述并說明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但可理解在不偏離本發(fā)明精神和范圍時可作出各種變動。
權利要求
1.結構式I的化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自下列(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NR2-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2；條件是，當X是0時，Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的雜芳基；條件是，當W是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋嗎啉代，哌嗪并(哌嗪o)或N-取代的哌嗪并，R2是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋-硫代嗎啉代，哌嗪并或N’-[乙?；?1-3個碳原子的烷?；?]哌嗪并，X是NH時，則Y不是氫，1-3個碳原子的烷基，環(huán)己基，苯基，氯-苯基，羧基-苯基，甲氧甲?；?苯基或吡啶基；條件是，當W是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋嗎啉代，哌嗪并或N-取代的哌嗪并，R2是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧橋-硫代嗎啉代，1，1-二氧橋-硫代嗎啉代，哌嗪并或N’-[乙?；?1-3個碳原子的烷?；?]哌嗪并，以及X是直接連接時，Y不是苯基，取代或未取代的C1-C6-烷基或1-氧橋硫代嗎啉代；和條件是，當R2是獨立地被選自下列的1-5個取代基取代的苯基氫，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，鹵素，硝基，氨基，磺酰氨基或烷基磺?；被?，R1是氫，鹵代烷基，烷基或鹵素，X是NR1X時，Y是取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)基。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環(huán)基，和(4)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4) 式中，R1x，R2x，R3x獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；和W選自下面結構式 其中，Z是-O-或-NRZ-，其中R4w是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y選自(1)取代或未取代的雜環(huán)基，(2)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4)P103其中，R1x，R2x，R3x獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；和W選自下面結構式 其中Z是-O-或-NR2-，其中R4W是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是取代或未取代的芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4) 其中，R1x，R2x，R3x獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；和W選自下面結構式 其中Z是-O-或-NRz-，其中R4w是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是取代或未取代的烷基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4) 其中，R1x，R2x，R3x獨立地是H或取代或未取代的C1C6烷基；和W選自下面結構式 其中Z是-O-或-NRZ-，其中R4w是H或取代或未取代的C1-C6-烷基。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y選自(1)取代或未取代的雜環(huán)基，(2)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4) 其中，R1x，R2x，R3x獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；R2是取代或未取代的芳基；和W是 其中Z是-O-或-NH-。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是取代或未取代的芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4) 其中，R1x，R2x，R3x獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；R2是取代或未取代的芳基；W是 其中Z是-O-或-NH-。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是取代或未取代的烷基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4) 其中，R1x，R2x，R3x獨立地是H或取代或未取代的C1-C6-烷基；R2是取代或未取代的芳基；W是 其中Z是-O-或-NH-。
9.如權利要求1所述的化合物，具有結構式II 式中，Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環(huán)基，和(4)取代或未取代的雜芳基；和X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，和(4)
10.如權利要求1所述的化合物，具有結構式II 其中，Y和X一起，選自下面各結構式
11.如權利要求1所述的化合物，具有結構式II 其中，Y和X一起，選自下面各結構式
12.如權利要求1所述的化合物，具有結構式II 其中，Y和X一起，選自下面各結構式 和
13.如權利要求1所述的化合物，具有結構式III 其中，R3，R4，R5，R6選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COORt1，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
14.如權利要求1所述的化合物，具有結構式IV 其中，R3，R4，R5，R6選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COORt1，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
15.如權利要求1所述的化合物，具有結構式V 其中，R3，R4，R5，R6選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t；R2a和R2b選自(1)H，(2)取代或未取代的烷基，(3)鹵素，(4)-(CH2)q-N(R2c，R2d)，(5)-(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e，(6)-(CH2)q-OR2e，(7)-(CH2)q-OCOR2e，(8)-(CH2)q-OCOOR2e，(9)-(CH2)q-COOR2e，(10)-(CH2)q-CONR2c，(11)-CN，(12)-NO2，(13)-SO2NH2，(14)-NHSO2CH3，和(15)-SO2R2f其中，R2c，R2d，R2e和R2f選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，和(c)取代或未取代的苯基；和q是0，1，2，3或4。
16.如權利要求1所述的化合物，具有結構式VI 其中R2選自下列結構式
17.如權利要求1所述的化合物，具有結構式VII 其中，R7，R8，R9和R10選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
18.如權利要求1所述的化合物，具有結構式VIII 其中，R7，R8，R9和R10選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，3)-COOR1t，(4)-COONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
19.如權利要求1所述的化合物，具有結構式IX 其中，R1a和R1b選自(1)H，(2)取代或未取代的烷基，(3)鹵素，(4)-(CH2)q-N(R2c，R2d)，(5)-(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e，(6)-(CH2)q-OR2e，(7)-(CH2)q-OCOR2e，(8)-(CH2)q-OCOOR2e，(9)-(CH2)q-COOR2e，(10)-(CH2)q-CONR2c，(11)-CN，(12)-NO2，(13)-SO2NH2，(14)-NHSO2CH3，和(15)-SO2R2f，其中，R2c，R2d，R2e和R2f選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，和(c)取代或未取代的苯基；其中，R7選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOR1t，(4)-CONH2，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t。
20.如權利要求1所述的化合物，具有結構式X 其中，R2選自下列結構式
21.如權利要求1所述的化合物，具有結構式XI 其中，R2g選自(1)H，(2)取代或未取代的烷基，(3)-CONHR2h，(4)-CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h，R2i)，(5)-COR2j，(6)-CO2R2j，(7)-COC1-C6-烷基-CO2H，(8)-CH2-OC(＝O)R21，(9)-CH2-OC(＝O)NHCHR2iCO2R2j，(10)-P(＝O)(OR2k，OR2p)，(11) 和(12) 其中，R2h，R2i，R2j，R2k和R2P選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，和(c)取代或未取代的芳基。
22.如權利要求1所述的化合物，具有結構式XII 其中，R2g選自(1)H，(2)取代或未取代的烷基，(3)-CONHR2h，(4)-CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h，R2i)，(5)-COR2j，(6)-CO2R2j，(7)-COC1-C6-烷基-CO2H，(8)-CH2-OC(＝O)R2i，(9)-CH2-OC(＝O)NHCHR2iCO2R2J，(10)-P(＝O)(OR2k，OR2p)，(11) 和(12) 其中，R2h，R2i，R2j，R2k和R2P選自(a)H，(b)取代或未取代的烷基，和(c)取代或未取代的芳基。
23.一種組合物，其包含藥學上可接受的運載體和給藥時能抑制人或動物對象的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性的有效量的化合物，其特征在于，所述化合物具有結構式I， 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，至或其前藥，Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
24.如權利要求23所述的雜環(huán)，還包含至少一種用于治療癌癥的另外的治療劑。
25.如權利要求24所述的組合物，其特征在于，至少一種治療癌癥的另外藥劑選自伊立替康，拓撲替康，吉西他濱，gleevec，herceptin，5-氟尿嘧啶，亞葉酸，卡鉑，順鉑，taxanes，tezacitabine，環(huán)磷酰胺，長春花生物堿，imatinib，安慈那環(huán)素，利妥?，敚舴?，CPT 11和司徒曼布。
26.一種通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性來治療疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的人或動物有效量的結構式I化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，其中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
27.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述化合物在細胞增殖試驗中的IC50值小于約20μM。
28.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病是癌癥。
29.一種抑制人或動物對象的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性的方法，該方法包括給予人或動物對象一種組合物，該組合物包含有效抑制人或動物對象的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性量的結構式I化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3x選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
30.一種治療人或動物對象癌癥疾病的方法，該方法包括給予人或動物對象-種組合物，該組合物包含有效抑制人或動物對象的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶活性量的結構式I化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R1w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
31.如權利要求30所述的方法，該方法還包括給予人或動物對象至少一種治療癌癥的其他藥劑。
32.如權利要求31所述的方法，其特征在于，所述至少一種治療癌癥的另外藥劑選自伊立替康，拓撲替康，吉西他濱，gleevec，herceptin，5-氟尿嘧啶，亞葉酸，卡鉑，順鉑，taxanes，tezacitabine，環(huán)磷酰胺，長春花生物堿，imatinib，安慈那環(huán)素，利妥?，?，他莫昔芬，CPT 11和司徒曼布。
33.一種抑制人或動物對象腫瘤生長的方法，該方法包括給予有此需要的人或動物有效量的結構式I化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
34.一種抑制人或動物對象毛細血管增殖的方法，該方法包括給予有此需要的人或動物對象有效量的結構式I化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，其中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
35.一種用于治療癌癥的化合物，其特征在于，該化合物具有結構式I 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
34.一種抑制人或動物對象毛細血管增殖的方法，該方法包括給予有此需要的人或動物對象有效量的結構式I的化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是H；Z選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
36.結構式I化合物 或其立體異構體，互變體，藥學上可接受的鹽，酯或其前藥在制備治療癌癥的藥物中的應用，其中Y選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)取代或未取代的C2-C6-烯基，(3)取代或未取代的C2-C6-炔基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜環(huán)基，和(6)取代或未取代的雜芳基；X選自(1)直接連接，(2)-N(R1x)-，(3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(R1x)-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-C(R2x，R3x)-，和(9) 其中，R1x，R2x和R3X選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的C2-C6-烯基，(d)取代或未取代的C2-C6-炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環(huán)基，(g)取代或未取代的雜芳基；和m是0，1，2，3或4；R1選自(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6-烷基，(3)-COOH，(4)鹵素，(5)-OR1t，和(6)-NHR1t，式中，R1t是H或C1-C6-烷基；R2選自(1)取代或未取代的芳基，(2)取代或未取代的雜芳基，和(3)取代或未取代的雜環(huán)基；和W選自(1)取代或未取代的C1-C6-烷基，(2)-N(R1w，R2w)和(3) 其中，R1W和R2W選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環(huán)基，和(e)取代或未取代的雜芳基，其中，R1W和R2w都不是HZ選自(a)-O-，(b)-NRz-，(c)-S-，(d)-SO-，(e)-SO2-，和(f)-CH2-，其中，RZ是H或取代或未取代的烷基；R4w選自(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6-烷基，(c)-COOR5w，(d)-CONH2，(e)-OR5w，和(f)-NHR5w，其中，R5w是H或C1-C6-烷基；r是0，1或2。
全文摘要
提供具有結構式I的化合物，該化合物的各種具有本文所述的價值。藥物制劑包含所述化合物或其醫(yī)學上可接受的鹽和藥學上可接受的運載體和其他藥物的組合。治療患者的方法包括給予有這種需要的患者本發(fā)明的藥物制劑。
文檔編號C07D403/00GK1735607SQ200380108239
公開日2006年2月15日 申請日期2003年11月21日 優(yōu)先權日2002年11月21日
發(fā)明者J·M·努斯, S·佩奇, P·A·倫豪 申請人:希龍公司