專利名稱：1,3－二氫－咪唑稠環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有DPPIV-抑制活性的新的化合物，并且特別是涉及用作DPPIV抑制劑的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，其特定水解多肽鏈的游離N端的二肽-X-Pro(X可為任意氨基酸)。
飯后由消化道分泌的葡萄糖依賴性促胰島素激素(腸促胰島素；GLP-1，胰高血糖素樣肽-1和GIP；葡萄糖-依賴性促胰島素肽)被此DPPIV快速水解并失活。抑制由DPPIV對(duì)GLP-1的此分解作用可增強(qiáng)腸促胰島素(GLP-1和GIP)的作用，并促進(jìn)由于葡萄糖刺激的自胰腺的β細(xì)胞的胰島素分泌。因此，在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中顯示出試驗(yàn)后的高血糖得到了改善(參見非專利文獻(xiàn)1)。此外，還顯示出GLP-1與食欲和攝食的抑制作用有關(guān)，并且還與基于對(duì)胰腺β細(xì)胞分化和生長(zhǎng)的促進(jìn)作用的β細(xì)胞保護(hù)有關(guān)。
因此，期望DPPIV抑制劑可充當(dāng)對(duì)與GLP-1和GIP有關(guān)的疾病如肥胖癥和糖尿病有用的治療和預(yù)防藥物。
如下所示，已經(jīng)報(bào)道了包括糖尿病和DPPIV的各種疾病間的關(guān)系。因此期望DPPIV抑制劑可成為這些疾病的治療藥物。
(1)對(duì)AIDS的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)2)，(2)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)3)，(3)對(duì)腸病的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)4)，(4)對(duì)高脂血癥、糖尿病和肥胖癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)5和6)，(5)對(duì)血管發(fā)生的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)7)，(6)對(duì)不育癥的預(yù)防和治療藥物(參見專利文獻(xiàn)1)，(7)對(duì)炎性疾病、自身免疫性疾病和慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)8)，和
(8)對(duì)癌癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)9和10)，(9)對(duì)多發(fā)性硬化癥的預(yù)防和治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)11)盡管大量DPPIV抑制劑是已知的(參見專利文獻(xiàn)2-11)，但是包括稠合的1，3-二氫咪唑環(huán)的DPPIV抑制劑并不是已知的。
Diabetologia 1999 Nov，42(11)1324-31[非專利文獻(xiàn)2]Science 1993，2622045-2050[非專利文獻(xiàn)3]Clinical chemistry 1988，342499-2501[非專利文獻(xiàn)4]Endocrinology 2000，1414013-4020[非專利文獻(xiàn)5]Diabetes 1998，471663-1670，[非專利文獻(xiàn)6]Life Sci 2000，66(2)91-103[非專利文獻(xiàn)7]Agents and actions 1991，32125-127[非專利文獻(xiàn)8]The Journal of Immunology 2001，1662041-2048[非專利文獻(xiàn)9]Br J Cancer 1999Mar，79(7-8)1042-8[非專利文獻(xiàn)10]J Androl 2000Mar-Apr，21(2)220-6[非專利文獻(xiàn)11]The Joumal of Immunology 2001，1662041-48[專利文獻(xiàn)1]WO00/56296[專利文獻(xiàn)2]美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?001020006[專利文獻(xiàn)3]
美國(guó)專利號(hào)6,303,661[專利文獻(xiàn)4]美國(guó)專利號(hào)6,011,155[專利文獻(xiàn)5]美國(guó)專利號(hào)5,543,396[專利文獻(xiàn)6]WO02/02560[專利文獻(xiàn)7]WO00/34241[專利文獻(xiàn)8]WO99/61431[專利文獻(xiàn)9]WO99/67279[專利文獻(xiàn)10]WO97/40832[專利文獻(xiàn)11]WO95/29691[專利文獻(xiàn)12]WO02/068420具有抑止DPPIV活性的化合物可用作如上所述的渴望尋求的藥物制劑。然而，具有極好的抑止DPPIV活性，并且其作為臨床上有效的藥物十分有用的化合物還沒有發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是尋找并發(fā)現(xiàn)具有抑止DPPIV活性、并且可用作上述疾病(特別是糖尿病等)的預(yù)防或治療藥物的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明者進(jìn)行了認(rèn)真地研究，成功地合成了新的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物，并發(fā)現(xiàn)這些化合物具有極好的DPPIV-抑制活性，并因此完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明包括(1)通式(1)所代表的化合物或其鹽或水合物，
[其中，T1代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)，其可具有取代基；X3表示氧原子、硫原子或下式的基團(tuán) X4表示氫原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C3-8環(huán)烷基或可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基；X1代表可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C2-6鏈烯基、可具有取代基的C2-6炔基、可具有取代基的C6-10芳基、可具有取代基的5至10-員雜芳基、可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基或可具有取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；Z1代表氮原子、或式-CR3＝的基團(tuán)；Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子、式-CR1＝的基團(tuán)、羰基或式-NR2-的基團(tuán)；在式(I)中，下式 代表雙鍵或單鍵；在式(I)中，當(dāng)下式 代表雙鍵時(shí)，Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子或式-CR1＝的基團(tuán)；
R1、R2、R3和X2每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、可具有取代基的4至8-員雜環(huán)基或式-A0-A1-A2所代表的基團(tuán)；A0代表單鍵或可具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基的C1-6亞烷基；A1代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺酰基、磺?；?、羰基、式-O-CO-基團(tuán)、式-CO-O-基團(tuán)、式-NRA-基團(tuán)、式-CO-NRA-基團(tuán)、式-NRA-CO-基團(tuán)、式-SO2-NRA-基團(tuán)或式-NRA-SO2-基團(tuán)；A2和RA每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基或C6-10芳基C1-6烷基；然而，A2和RA每個(gè)可獨(dú)立地具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基<取代基組A>
取代基組A指的是由下列基團(tuán)組成的組羥基、巰基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-NRB4-RB5的基團(tuán)(其中RB4和RB5代表氫原子或C1-6烷基)、式-CO-RB6的基團(tuán)(其中RB6代表1-吡咯烷基、1-嗎啉基、1-哌嗪基或1-哌啶基)、和式-CO-RB-RB2的基團(tuán)(其中RB代表單鍵、氧原子或式-NRB3-所代表的基團(tuán)；RB2和RB3每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基或5至10-員雜芳基C1-6烷基)]；(2)通式(II)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，Z3a代表氮原子或式-CR2a＝基團(tuán)；X3a代表氧原子或硫原子；
T1a代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)4至8-員雜環(huán)，其可具有氨基或C1-6烷基氨基；X1a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芐基；R1a和R2a每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基或式-A0a-A1a所代表的基團(tuán)；A0a代表氧原子、硫原子或式-NA2a-所代表的基團(tuán)；A1a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲酰基苯基、芐基、吡啶基甲基或吡啶基；A2a表示氫原子或C1-6烷基；X2a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、環(huán)己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的C1-6烷基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的5或6-員雜芳基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基C1-6烷基或可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的吡啶基C1-6烷基<取代基組B>
取代基組B指的是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基甲?；Ⅳ然虲1-6烷氧基羰基]；(3)通式(III)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶(ピペリジン)-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；X1b代表2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基或芐基；和R1a和X2a具有同上(2)所定義的X1a和X2a的相同含義]；
(4)根據(jù)(2)或(3)的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲酰基苯氧基、苯基甲氧基、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；(5)根據(jù)(2)或(3)的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲酰基苯氧基；(6)根據(jù)(2)-(5)中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或水合物，其中X2a為氫原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基團(tuán)(其中R10代表氨基甲酰基、羧基、甲氧基羰基、氰基、環(huán)丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、烯丙基、2-丙?；?、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-環(huán)己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的芐基或可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯乙基取代基組Y是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基；(7)根據(jù)(2)-(5)中任一項(xiàng)的化合物、其鹽或其水合物，其中X2a為甲基、正丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-丁炔基、環(huán)丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基；(8)包括(1)的化合物、其鹽或其水合物的藥物；(9)包括(1)的化合物、其鹽或其水合物的二肽基肽酶IV抑制劑；(10)包括(1)的化合物、其鹽或其水合物以及用于制劑的佐劑的藥物組合物；(11)用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道病癥、血管發(fā)生、不育癥、炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、變應(yīng)性疾病或癌癥的預(yù)防或治療的藥物，或免疫控制劑，激素調(diào)節(jié)劑或抗風(fēng)濕藥劑，其包括(1)的化合物、其鹽或其水合物；(12)用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物，其包括(1)的化合物、其鹽或其水合物；(13)一種治療或預(yù)防二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病的方法，其中所述方法包括將藥學(xué)上有效劑量的(1)的化合物、其鹽或其水合物給藥于患者的步驟；(14)根據(jù)(13)的治療或預(yù)防方法，其中所述的二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病為糖尿病；(15)(1)的化合物、其鹽或其水合物在制備藥物中的用途；(16)根據(jù)(15)的用途，其中該藥物是對(duì)二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物；(17)根據(jù)(15)的用途，其中該藥物是對(duì)糖尿病的治療藥物或預(yù)防藥物。
在下文中，通過描述說明書中所用的術(shù)語、符號(hào)等的含義對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述。
在此說明書中，為了便于說明，化合物的結(jié)構(gòu)式代表某一確定的異構(gòu)體，然而，本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體，如幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)上源自化合物的互變異構(gòu)體、以及異構(gòu)體的混合物，并不局限于為了便于說明所用式的異構(gòu)體，并且可為異構(gòu)體中的任何一個(gè)或異構(gòu)體的混合物。因此，可存在分子中具有不對(duì)稱碳原子的光活性物質(zhì)和外消旋物質(zhì)，但是本發(fā)明對(duì)其沒有特別的限制，并包括它們中的任何一個(gè)。此外，可存在晶體多晶型現(xiàn)象，但同樣地對(duì)其沒有特別的限制，并且該晶形可為一種形式或可為混合物，并且可為無水物或水合物。本發(fā)明化合物還可為已吸收了某些其它類型的溶劑的溶劑合物。
此外，本發(fā)明化合物包括甚至在代謝后如在體內(nèi)被氧化、還原、水解或結(jié)合后仍具有所需活性的化合物。本發(fā)明還包括在代謝后如在體內(nèi)氧化、還原和水解后能生成本發(fā)明化合物的那些化合物。
短語“C1-6烷基”指的是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其為可通過從含有1-6個(gè)碳的脂肪族烴中除去任一個(gè)氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)，并且具體的實(shí)例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基和2，3-二甲基-2-丁基。
短語“C2-6鏈烯基”指的是含有2-6個(gè)碳的直鏈或支鏈的鏈烯基，并且具體的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
短語“C2-6炔基”指的是含有2-6個(gè)碳的直鏈或支鏈的炔基，并且具體的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
短語“C3-8環(huán)烷基”指的是含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基團(tuán)，并且具體的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
短語“C1-6亞烷基”指的是由如上定義的“C1-6烷基”中除去另一個(gè)任意的氫原子所獲得的二價(jià)基團(tuán)，并且具體的實(shí)例包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基。
短語“C1-6烷氧基”指的是氧原子與如上定義的“C1-6烷基”相連，并且具體的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基和2，3-二甲基-2-丁氧基。
短語“C1-6烷氧基羰基”指的是羰基與如上定義的“C1-6烷氧基”相連，并且具體的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、2-甲基-1-丙氧基羰基和2-甲基-2-丙氧基羰基。
短語“C1-6烷硫基”指的是硫原子與如上定義的“C1-6烷基”相連，并且具體的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、2-甲基-1-丙硫基、2-甲基-2-丙硫基、1-丁硫基、2-丁硫基、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基和2，3-二甲基-2-丁硫基。
短語“鹵素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
短語“雜原子”指的是硫原子、氧原子或氮原子。
短語“4至8-員雜環(huán)”指的是非芳香環(huán)，其中1)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子數(shù)為4-8；2)1-2個(gè)雜原子存在于構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)原子中；3)環(huán)中的雙鍵數(shù)為0-2；4)環(huán)中的羰基數(shù)為0-3；和5)該環(huán)為單環(huán)。
“4至8-員雜環(huán)”的具體實(shí)例包括吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、氮雜環(huán)庚烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、四氫吡喃環(huán)、嗎啉環(huán)、硫嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、噻唑烷環(huán)、二噁烷環(huán)、咪唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)和下式之一所代表的環(huán) 或 (其中s代表1-3的整數(shù)；并且T4代表亞甲基、氧原子或式-NT5-所代表的基團(tuán)(其中T5表示氫原子或C1-6烷基))。
短語“4至8-員雜環(huán)基”指的是由上述“4至8-員雜環(huán)”在任意位置除去一個(gè)氫原子所得到的單價(jià)基團(tuán)。
短語“C6-10芳基”指的是含6-10個(gè)碳原子的芳香族烴環(huán)基，并且具體實(shí)例包括苯基、1-萘基和2-萘基。
短語“5至10-員雜芳環(huán)”指的是含有構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)環(huán)的、包括有雜原子的5-10個(gè)原子的芳香環(huán)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、吡唑環(huán)、呋咱環(huán)、噻二唑環(huán)、噁二唑環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、吲哚環(huán)、異吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、色烯環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、噌啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、喹噁啉環(huán)、萘啶環(huán)、2，3-二氮雜萘環(huán)、嘌呤環(huán)、蝶啶環(huán)、噻吩并呋喃環(huán)、咪唑并噻唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并噁唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并噻二唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、咪唑并吡啶環(huán)、吡咯并吡啶環(huán)、吡咯并嘧啶環(huán)和吡啶并嘧啶環(huán)。
短語“5至10-員雜芳基”指的是由上述“5至10-員雜芳環(huán)”在任意位置除去一個(gè)氫原子所得到的單價(jià)基團(tuán)。
短語“C6-10芳基C1-6烷基”指的是如上所定義的“C1-6烷基”中的任意氫原子被如上所定義的“C6-10芳基”所取代而得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括芐基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
短語“5至10-員雜芳基C1-6烷基”指的是如上所述的“C1-6烷基”中的任意氫原子被如上所定義的“5至10-員雜芳基”所取代而得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-吡啶基甲基和2-噻吩基甲基。
短語“5或6-員雜芳環(huán)”指的是含有構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)環(huán)的、包括有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-6個(gè)原子的芳香環(huán)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、吡唑環(huán)、噻二唑環(huán)、噁二唑環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)和吡嗪環(huán)。
短語“5或6-員雜芳基”指的是由此“5或6-員芳香雜芳環(huán)”的任意位置除去一個(gè)氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)。
短語“吡啶基”指的是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
短語“呋喃基”指的是2-呋喃基或3-呋喃基。
短語“噻吩基”指的是2-噻吩基或3-噻吩基。
短語“環(huán)己烯基”指的是1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基或3-環(huán)己烯基。
短語“1H-吡啶-2-酮-基”指的是由“1H-吡啶-2-酮”中除去任一氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括下列式所代表的基團(tuán) 或 短語“1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基”指的是由“1-甲基-1H-吡啶-2-酮”中除去任一氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括下列式所代表的基團(tuán)
或 短語“苯基C1-6烷基”指的是其中上述“C1-6烷基”中的任意氫原子被苯基取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括芐基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
短語“吡啶基C1-6烷基”指的是其中上述“C1-6烷基”中的任意氫原子被上述“吡啶基”取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基和4-吡啶基甲基。
短語“吡啶基甲基”指的是2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
短語“吡啶氧基”指的是2-吡啶氧基、3-吡啶氧基或4-吡啶氧基。
短語“吡啶基甲氧基”指的是2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基或4-吡啶基甲氧基。
短語“氰基苯基”指的是2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
短語“氨基甲?；交敝傅氖?-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲?；交?-氨基甲?；交?。
短語“氰基苯氧基”指的是2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基或4-氰基苯氧基。
短語“氨基甲?；窖趸敝傅氖?-氨基甲?；窖趸?、3-氨基甲?；窖趸?-氨基甲?；窖趸?br> 短語“氯代吡啶基”指的是其中上述“吡啶基”中的任意氫原子被氯原子取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基和6-氯吡啶-3-基。
短語“甲氧基吡啶基”指的是其中上述“吡啶基”中的任意氫原子被甲氧基取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
短語“甲氧基嘧啶基”指的是其中上述“嘧啶基”中的任意氫原子被甲氧基取代所得到的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括2-甲氧基嘧啶-5-基和2-甲氧基嘧啶-4-基。
短語“環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)，其可具有取代基”指的是非芳香環(huán)，其中1)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子數(shù)為4-12；2)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子中包括1或2個(gè)氮原子；3)該環(huán)可具有取代基；和4)該環(huán)為單環(huán)或二環(huán)。
更特別地，它指的是下式之一所代表的基團(tuán) 或 (其中m和n每個(gè)獨(dú)立地代表0或1；R31-R44中的任意兩個(gè)可一起形成C1-6亞烷基。)[T1a的定義]T1a代表“環(huán)中含有1或2個(gè)氮原子的單環(huán)4至8-員雜環(huán)基，其可具有氨基或C1-6烷基氨基”；其中1)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子數(shù)為4-8；2)構(gòu)成該環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)的原子中包括1或2個(gè)氮原子；3)該環(huán)可具有作為取代基的氨基或C1-6烷基氨基；和4)該環(huán)為單環(huán)的非芳香環(huán)基團(tuán)。
短語“C1-6烷基氨基”指的是其上連接有1或2個(gè)上述“C1-6烷基”的氮原子，并且具體實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基。T1a為(1)優(yōu)選地，哌嗪-1-基、[1.4]二氮雜環(huán)庚-1-基、[1.5]二氮雜環(huán)辛(diazocan)-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮雜環(huán)丁-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的吡咯烷-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的哌啶-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮雜環(huán)庚-基或可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮雜環(huán)辛-基；
(2)更優(yōu)選地，下列式之一所代表的基團(tuán) 或 (其中R50代表氨基或甲基氨基；R51或R52中的任一個(gè)代表氨基或甲基氨基，并且另一個(gè)代表氫原子；R53或R54中的任一個(gè)代表氨基或甲基氨基，并且另一個(gè)表示氫原子；并且R55-R57中的任一個(gè)代表氨基或甲基氨基，并且其余的兩個(gè)代表氫原子。)；(3)甚至更優(yōu)選地，哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；和(4)最優(yōu)選地，哌嗪-1-基。
T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基，并且特別優(yōu)選地為哌嗪-1-基。
X3a代表氧原子或硫原子，并且特別優(yōu)選地為氧原子。
X1a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芐基，特別(1)優(yōu)選地為氫原子、2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、芐基或2-丁烯基；(2)更優(yōu)選地為2-丁炔基或2-丁烯基；和(3)甚至更優(yōu)選地為2-丁炔基。
X1b表示氫原子、2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、芐基或2-丁烯基，特別(1)優(yōu)選地為2-丁炔基或2-丁烯基；和
(2)更優(yōu)選地為2-丁炔基。
R1a代表“氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基或式A0a-A1a所代表的基團(tuán)(其中A0a代表氧原子、硫原子或-NA2a-所代表的基團(tuán)；A1a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲?；交?、芐基、吡啶基甲基或吡啶基；并且A2a表示氫原子或C1-6烷基)”，特別地(1)優(yōu)選地為氫原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲?；窖趸⒈交籽趸?、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；(2)更優(yōu)選地為氫原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲酰基苯氧基；和(3)甚至更優(yōu)選地為氫原子、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
X2a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C1-6炔基、環(huán)己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的C1-6烷基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的5或6-員雜芳基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基C1-6烷基或可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的吡啶基C1-6烷基(取代基組B指的是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基甲?；?、羧基和C1-6烷氧基羰基)，特別(1)優(yōu)選地為氫原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基團(tuán)(其中R10代表氨基甲?；Ⅳ然?、甲氧基羰基、氰基、環(huán)丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、芳基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-環(huán)己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的芐基或可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯乙基(取代基組Y包括氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基)；(2)更優(yōu)選地為甲基、正丙基、芳基、2-丙炔基、2-丁炔基、環(huán)丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基；和(3)甚至更優(yōu)選地為甲基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、3-吡啶基、3-呋喃基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基。
優(yōu)選的基團(tuán)表示在T1a或T1b、X3a、X1a或X1b、R1a和X2a的定義中，并且化合物的具體實(shí)例包括其中優(yōu)選的基團(tuán)選自T1a或T1b、X3a、X1a或X1b、R1a和X2a，并且所選的基團(tuán)可隨意組合的化合物。
短語“可具有取代基”具有與“在可取代的位置可具有任何組合的1或3個(gè)取代基”相同的含義。取代基的具體實(shí)例包括(1)鹵原子；(2)硝基；(3)氰基；(4)三氟甲基；(5)式-T2-T3所代表的基團(tuán)(其中T2代表單鍵、C1-6亞烷基、氧原子、硫原子、亞磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基團(tuán)、式-CO-O-所代表的基團(tuán)、式-NRT-所代表的基團(tuán)、式-CO-NRT-所代表的基團(tuán)、式-NRT-CO-所代表的基團(tuán)、式-SO2-NRT-所代表的基團(tuán)或式-NRT-SO2-所代表的基團(tuán)；T3和RT每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基或4至8-員雜環(huán)基；然而，T3和RT每個(gè)獨(dú)立地可具有1-3個(gè)選自下述取代基組T的取代基；然而，其中T2為單鍵并且T3為氫原子的情況除外<取代基組T>
取代基組T包括羥基、氰基、鹵原子和C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基所代表的基團(tuán))。
本發(fā)明“鹽”的實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、以及與酸性或堿性氨基酸形成的鹽，并特別優(yōu)選可藥用的鹽。
優(yōu)選的與無機(jī)酸形成的鹽的實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的鹽。優(yōu)選的與有機(jī)酸形成的鹽的實(shí)例包括與醋酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸形成的鹽。
優(yōu)選的與無機(jī)堿形成的鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽；和銨鹽。優(yōu)選的與有機(jī)堿形成的鹽的實(shí)例包括與二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺和N，N’-二芐基乙二胺形成的鹽。
優(yōu)選的與酸性氨基酸形成的鹽的實(shí)例包括與天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽，并且優(yōu)選的與堿性氨基酸形成的鹽的實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸和鳥氧酸形成的鹽。
在下文中，將描述制備方法中的每個(gè)符號(hào)的含義。R1、R2a、X1、X2、X3a和T1具有如上定義的相同含義。U1和U2代表離去基團(tuán)(例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、-B(OH)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜甲硼烷-2-基或式-Sn(Rz)3所代表的基團(tuán)(其中Rz代表C1-6烷基))。Hal代表鹵原子，如氯原子、溴原子或碘原子。M1表示氫原子、鈉原子、鉀原子、鋰原子、-MgCl、-MgBr、-Sn(Rz)3(其中Rz具有如上定義的相同含義)等。Y代表鹵原子如氯原子、溴原子或碘原子，或氫原子。P1和P2每個(gè)獨(dú)立地代表氨基保護(hù)基，如芐基、特戊酰氧基甲基、叔丁氧基羰基或氰乙基。T2b具有與T1相同的含義，或代表具有保護(hù)基(叔丁氧基羰基等)-連接的氨基的T1。
制備方法A [步驟A1]此是通過使化合物(1a)[CAS No.1076-22-8]與化合物(1a-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(1a)的7位氨基上而獲得化合物(2a)的步驟。
當(dāng)化合物(1a-2)為式X1-U1所代表的親電子試劑(其中X1和U1具有如上所定義的相同含義)，或更具體的為烷基鹵例如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷或溴化芐；鹵代烯烴如烯丙基溴或1-溴-3-甲基-2-丁烯；炔基鹵化物如炔丙基溴或1-溴-2-丁炔等時(shí)，該反應(yīng)可在如下條件下進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(1a)優(yōu)選使用1-2倍量的化合物(1a-2)。
對(duì)取代反應(yīng)的反應(yīng)條件沒有特別的限制，并且例如該反應(yīng)可以在溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃或甲苯中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(1a)優(yōu)選使用1-2倍量的堿。
特別地，對(duì)于化合物(1a-2)，當(dāng)被引入的X1為可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5至10-員雜芳基時(shí)，該反應(yīng)可使用芳基硼酸、雜芳基硼酸等進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(1a)優(yōu)選使用1-10倍量的化合物(1a-2)。
在這種情況下，該反應(yīng)可以在溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和銅催化劑如醋酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、氯化銅(II)或碘化銅(II)存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(1a)優(yōu)選使用0.1-2倍量的銅催化劑。
此為通過使鹵化試劑與化合物(2a)反應(yīng)來獲得化合物(3a)的步驟。
鹵化試劑的具體實(shí)例包括N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺和N-碘琥珀酰亞胺。相對(duì)于化合物(2a)優(yōu)選使用1-4倍量的這種鹵化試劑。
并沒有特別地限制用于鹵化作用的反應(yīng)條件，并且該反應(yīng)可在溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷中，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。
此為通過氯化化合物(3a)來制備化合物(4a)的步驟。
對(duì)反應(yīng)條件沒有特別的限制，并且該反應(yīng)可在化合物(3a)上與三氯氧磷、五氯化磷或其混合物，在溶劑中或沒有溶劑的條件下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行?？梢允褂眉妆?、乙腈、二氯乙烷等作為溶劑。
此為通過水解化合物(4a)而獲得化合物(5a)的步驟。
該反應(yīng)可使用堿如乙酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉，在溶劑如二甲亞砜(液體wet)、N-甲基吡咯烷酮(液體)、四氫呋喃(液體)或水或這些溶劑的混合物中，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。相對(duì)于化合物(4a)優(yōu)選使用1-10倍量的堿。
此為通過使化合物(5a)與化合物(5a-2)進(jìn)行取代反應(yīng)而獲得化合物(6a)的步驟。當(dāng)X2為氫原子時(shí)，此步驟可省略。
當(dāng)化合物(5a-2)為式X2-U2所代表的親電子試劑(其中X2和U2具有如上所定義的相同含義)，或更具體地為烷基鹵如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷或溴化芐；鹵代烯烴如烯丙基溴或1-溴-3-甲基-2-丁烯；炔基鹵化物如炔丙基溴或1-溴-2-丁炔等時(shí)，該反應(yīng)可在如下條件下進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(5a)優(yōu)選使用1-2倍量的化合物(5a-2)。
對(duì)取代反應(yīng)的反應(yīng)條件沒有特別的限制，并且例如該反應(yīng)可以在溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃或甲苯中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(5a)優(yōu)選使用1-2倍量的堿。
對(duì)于化合物(5a-2)，當(dāng)被引入的X2為可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5至10-雜芳基時(shí)，特別地，該反應(yīng)可使用芳基硼酸、雜芳基硼酸等進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(5a)優(yōu)選使用1-10倍量的化合物(5a-2)。
在這種情況下，該反應(yīng)可以在溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶和銅催化劑如醋酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、氯化銅(II)或碘化銅(II)存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(5a)優(yōu)選使用0.1-2倍量的銅催化劑。
此為通過使化合物(7a)與化合物(6a)反應(yīng)制備化合物(8a)的步驟。在這種情況下，相對(duì)于化合物(6a)優(yōu)選使用1-4倍量的化合物(7a)。
對(duì)反應(yīng)條件沒有特別地限制。例如該反應(yīng)可在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯或二甲苯的存在下，或在沒有溶劑存在下，在堿如三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀的存在下，或在沒有堿存在下，在0℃-200℃的溫度下通過混合化合物(6a)與化合物(7a)來完成。
此為通過使化合物(8a)與化合物(8a-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(8a)的2位上而制備得到化合物(9a)的步驟。
如果它為在合適的堿或沒有堿存在下可充當(dāng)親核試劑的化合物，則式R1-M1(其中R1和M1每個(gè)獨(dú)立地具有如上所定義的相同含義)所代表的化合物(8a-2)是合適的，并且其特別優(yōu)選的實(shí)例為烷基醇如甲醇、正丙醇、異丙醇和芐醇；芳基醇如苯酚和水楊酰胺；烷基胺如氨、甲胺、二甲胺和二乙胺；芳香胺如苯胺；烷基硫醇如甲硫醇和叔丁硫醇；芳基硫醇如苯硫酚；或其它如有機(jī)鋰試劑；格氏試劑；和有機(jī)銅試劑。在這種情況下，化合物(8a-2)的使用優(yōu)選為1-10倍量的化合物(8a)或5-100倍重量比的化合物(8a)。
可使用的反應(yīng)溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
該反應(yīng)可以在有或沒有堿的存在下進(jìn)行，并且當(dāng)該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行時(shí)，可以使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀、三乙胺等作為堿。在這種情況下，相對(duì)于化合物(8a)優(yōu)選使用1-10倍量的堿。該反應(yīng)可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化合物(9a)可通過在過渡金屬催化劑如鈀催化劑存在下，使化合物(8a)與其中M1代表MgCl、MgBr、Sn(Rz)3(其中Rz具有如上定義的相同含義)等的化合物(8a-2)反應(yīng)制備得到。在這種情況下，相對(duì)于化合物(8a)優(yōu)選使用1-50倍量的化合物(8a-2)。
在文中，可使用乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等作為反應(yīng)溶劑。
金屬催化劑的實(shí)例包括鈀催化劑或銅催化劑?？墒褂盟?三苯基膦)鈀、醋酸鈀和二亞芐基丙酮(dibenzylidene acetone)鈀等作為鈀催化劑，并且可使用碘化銅等作為銅催化劑。相對(duì)于化合物(8a)，優(yōu)選使用0.01-2倍量的金屬催化劑。
該反應(yīng)可以在有機(jī)磷配體的存在下進(jìn)行，并且當(dāng)在有機(jī)磷配體的存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可使用鄰甲苯基膦和二苯基膦二茂鐵等作為有機(jī)磷配體。在這種情況下，相對(duì)于金屬催化劑優(yōu)選使用1-5倍量的有機(jī)磷配體。
該反應(yīng)可以在有或沒有堿的存在下完成，并且當(dāng)在堿存在下進(jìn)行時(shí)，可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸鈣、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀、三乙胺等作為堿。該反應(yīng)可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
當(dāng)化合物(8a)中的T2b含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基時(shí)，在步驟A7后進(jìn)行脫保護(hù)。對(duì)于脫保護(hù)的反應(yīng)條件，根據(jù)所用的保護(hù)基團(tuán)可使用不同的方法，并且可使用通常用于分離離去基團(tuán)的反應(yīng)條件。例如當(dāng)保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)，可使用氯化氫的無水甲醇溶液、氯化氫的無水乙醇溶液、氯化氫的無水二噁烷溶液、三氟乙酸或甲酸進(jìn)行該脫保護(hù)。
制備方法B [步驟B1]此為通過保護(hù)化合物(1b)(制備方法A中的化合物5a)的9位上的氨基來獲得化合物(2b)的步驟。根據(jù)所用的反應(yīng)物類型，可在通常所用的條件下進(jìn)行保護(hù)基的引入反應(yīng)。
對(duì)于氨基保護(hù)試劑，可使用通常用于引入氨基保護(hù)基的試劑，并且特別地可使用氯甲基新戊酸酯等。相對(duì)于化合物(1b)優(yōu)選使用1-2倍量的保護(hù)試劑?？墒褂靡译妗，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等作為反應(yīng)溶劑，并優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺進(jìn)行該反應(yīng)。
該反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行。文中所用的堿的實(shí)例包括碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和氫化鈉，并且優(yōu)選使用氫化鈉。文中，相對(duì)于化合物(1b)優(yōu)選使用1-5倍量的堿。該反應(yīng)可在0℃-150℃的溫度下或優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
此為通過使化合物(2b)與化合物(2b-2)反應(yīng)來獲得化合物(3b)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(3b)的9位上的氨基保護(hù)基脫保護(hù)而得到化合物(4b)的步驟。
該反應(yīng)條件根據(jù)所用的保護(hù)基而不同，并且例如當(dāng)保護(hù)基為特戊酰氧基甲基時(shí)，該反應(yīng)可在甲醇或甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，在堿如甲氧基鈉、氫化鈉或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。在這種情況下，相對(duì)于化合物(3b)優(yōu)選使用0.1-2倍量的堿。
此為通過使化合物(4b)與化合物(4b-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(4b)的9位氨基上而制備得到化合物(5b)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(5b)與化合物(5b-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(5b)的2位上而制備得到化合物(6b)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)在[步驟B2]中引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(2b-2)時(shí)，在[步驟B5]后進(jìn)行脫保護(hù)?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法C-1
[步驟C1]此為通過使4，6-二氯-5-硝基嘧啶(1c)[CAS No.4316-93-2]與化合物(1c-2)反應(yīng)而制備得到化合物(2c)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(2c)與具有P2-保護(hù)的氨基的胺(2c-2)反應(yīng)而制備得到化合物(3c)的步驟。在文中，使用1-10倍量的胺(2c-2)是合適的。
對(duì)反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且該反應(yīng)可通過使化合物(2c)與化合物(2c-2)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯或二甲苯中或在沒有溶劑的條件下，并在堿如三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀存在下或沒有堿的條件下，在0℃-150℃的溫度下混合來進(jìn)行。
此為通過還原化合物(3c)的硝基而獲得化合物(4c)的步驟。
對(duì)反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且例如該催化還原可使用金屬催化劑，在氫氣氣氛下或在2-3倍量的肼存在下進(jìn)行?？墒褂眉状?、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、水和其混合溶劑作為溶劑?？墒褂免Z碳、氧化鉑、蘭尼鎳等作為金屬催化劑。相對(duì)于化合物(3c)優(yōu)選使用0.5-20％質(zhì)量比的金屬催化劑。該反應(yīng)可在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。
此為將化合物(4c)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)的步驟。
對(duì)反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且該反應(yīng)可在溶劑如乙腈、四氫呋喃、乙醇、甲醇、1，4-二噁烷、甲苯或二甲苯中，在堿如三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀存在下或沒有堿的條件下，與N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)、羰基二咪唑、三光氣、硫代羰基二咪唑等，在0℃-150℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選使用1-10倍量的N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯。
此為通過使化合物(5c)與化合物(5c-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(5c)的7位的氨基上而制備得到化合物(6c)的步驟。
可使用與制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過除去化合物(6c)的9位氨基上的保護(hù)基P2而制備得到化合物(7c)的步驟。
所用的反應(yīng)條件根據(jù)所用的保護(hù)基而不同，并且例如當(dāng)保護(hù)基為氰乙基時(shí)，該化合物可在甲醇或甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，通過堿如甲氧基鈉或氫化鈉的作用，在0℃-150℃的溫度下制備得到。在這種情況下，相對(duì)于化合物(6c)優(yōu)選使用1-10倍量的堿。
此為通過使化合物(7c)與化合物(7c-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(7c)的9位的氨基上而制備得到化合物(8c)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)在[步驟C1]中引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(1c-2)時(shí)，在[步驟C7]后進(jìn)行脫保護(hù)?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法C-2 [步驟C8]此為通過使化合物(2c)與胺(9c)反應(yīng)制備得到化合物(10c)的步驟。在這種情況下，使用1-10倍量的胺(9c)是合適的。
對(duì)反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且可使用與制備方法C-1[步驟C2]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過還原化合物(10c)的硝基而制備得到化合物(11c)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C3]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為將化合物(11c)轉(zhuǎn)化為環(huán)脲(12c)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(12c)與化合物(12c-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(12c)的7位的氨基上而制備得到化合物(13c)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)T2b含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基時(shí)，在[步驟C11]后進(jìn)行脫保護(hù)。可使用與制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法D [步驟D1]此為通過使化合物(1d)與化合物(1d-2)反應(yīng)而制備得到化合物(2d)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(2d)與化合物(2d-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(2d)的9位的氨基上而制備得到的化合物(3d)步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(3d)與鹵化試劑反應(yīng)而制備得到化合物(4d)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A2]的條件相似的反應(yīng)條件。

此為通過水解化合物(4d)而制備得到化合物(5d)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過將取代基引入到化合物(5d)的7位的氨基上的而制備得到化合物(6d)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A1]相似的反應(yīng)條件。
當(dāng)Y為鹵素基團(tuán)如氯原子時(shí)，可在化合物(6d)的2位上引入取代基。此為通過使化合物(6d)與化合物(6d-2)進(jìn)行取代反應(yīng)將取代基引入到化合物(6d)的2位上而制備得到化合物(7d)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的反應(yīng)條件。當(dāng)Y為氫原子時(shí)，可省略該步驟。
在[步驟D1]中，當(dāng)引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(1d-2)時(shí)，在[步驟D6]后進(jìn)行脫保護(hù)。可使用與制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法E [步驟E1]此為通過使4-乙氧基-3-硝基吡啶鹽酸鹽(1e)[CAS No.94602-04-7]與烯丙基胺反應(yīng)而制備得到化合物(2e)的步驟。在這種情況下，相對(duì)于化合物(1e)優(yōu)選使用1-20倍量的烯丙基胺。
該反應(yīng)可在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行。可使用甲醇、乙醇、水或其混合溶劑作為反應(yīng)溶劑。
此為通過使化合物(2e)進(jìn)行還原氯化而制備得到化合物(3e)的步驟。
可使用錫鹽如氯化錫作為還原劑。在這種情況下，相對(duì)于化合物(2e)優(yōu)選使用4-20倍量的還原劑?？墒褂脻恹}酸作為溶劑。該反應(yīng)可在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行。
此為將化合物(3e)轉(zhuǎn)化為環(huán)脲(4e)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(4e)與化合物(4e-2)反應(yīng)而制備得到化合物(5e)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過分離化合物(5e)的烯丙基而制備得到化合物(6e)的步驟。
對(duì)反應(yīng)條件沒有特別地限制，并且可在溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或水中，于20℃-100℃，通過鋨酸和高碘酸鈉的作用制備得到化合物(6e)。
此為通過使化合物(6e)與化合物(6e-2)反應(yīng)將取代基引入到化合物(6e)的1位的氨基上而制備得到化合物(7e)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A5]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(7e)與化合物(7e-2)反應(yīng)而制備得到化合物(8e)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
在[步驟E7]中，當(dāng)引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(7e-2)時(shí)，在[步驟E7]后進(jìn)行脫保護(hù)?？墒褂门c制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
制備方法F 此為通過使化合物(1f)與化合物(1f-2)反應(yīng)而制備得到化合物(2f)的步驟。
該反應(yīng)可在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行?？墒褂眉状?、乙醇、水、其混合溶劑等用作反應(yīng)溶劑。在這種情況下，相對(duì)于化合物(1f)優(yōu)選使用5-100倍量的化合物(1f-2)。
此為通過使化合物(2f)進(jìn)行還原氯化而制備得到化合物(3f)的步驟。可使用與制備方法E[步驟E2]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為用于將化合物(3f)轉(zhuǎn)化為化合物(4f)的步驟?？墒褂门c制備方法C[步驟C4]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過將取代基引入到化合物(4f)的3位的氨基上而制備得到化合物(5f)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A1]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使化合物(5f)與化合物(5f-2)反應(yīng)制備得到化合物(6f)的步驟?？墒褂门c制備方法A[步驟A6]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使鹵化試劑與化合物(6f)反應(yīng)而制備得到化合物(7f)的步驟。可使用與制備方法A[步驟A2]的條件相似的反應(yīng)條件。
此為通過使親核試劑與化合物(7f)在催化劑和堿存在下反應(yīng)而制備得到化合物(8f)的步驟。
可使用苯酚或苯胺等的衍生物作為親核試劑，并且相對(duì)于化合物(7f)優(yōu)選使用1-3倍量的親核試劑。可使用碳酸銫等作為堿，并且相對(duì)于化合物(7f)優(yōu)選使用1-3倍量的堿?？墒褂勉~催化劑如氯化銅(I)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮作為催化劑，并且每個(gè)優(yōu)選使用0.001-0.2倍量。可使用1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等作為反應(yīng)溶劑。該反應(yīng)可在20℃-150℃下進(jìn)行。
在[步驟F5]中，當(dāng)引入了含有被保護(hù)基如叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基的化合物(5f-2)時(shí)，在[步驟F7]后進(jìn)行脫保護(hù)。可使用與制備方法A[步驟A7]的條件相似的脫保護(hù)反應(yīng)條件。
如上所述的方法是制備本發(fā)明化合物(I)的代表性的方法。在制備本發(fā)明化合物的方法中所用的起始化合物和各種試劑根據(jù)所用的起始物、溶劑的種類等可為鹽或水合物、或溶劑合物的形式，并且只要它們不會(huì)抑制該反應(yīng)則對(duì)其并沒有限制。所用溶劑的種類隨所用起始化合物、試劑的種類等而定，只要它們不會(huì)抑制該反應(yīng)并且在某種程度上可溶解起始物則對(duì)其并沒有限制。當(dāng)本發(fā)明化合物(I)以游離形式獲得時(shí)，根據(jù)常規(guī)方法，可將該化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物，其為上述化合物(I)的可能形式。
當(dāng)本發(fā)明化合物(I)以鹽或水合物獲得時(shí)，這種產(chǎn)物可根據(jù)常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為上述化合物(I)的游離形式。
此外，本發(fā)明化合物(I)的各種異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、由于不對(duì)稱碳的對(duì)映異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)可通過典型的分離方法進(jìn)行純化和分離，該方法的實(shí)例包括重結(jié)晶、非對(duì)映異構(gòu)體鹽的方法、基于酶的分離和各種色譜方法(例如薄層色譜法、柱色譜法和氣相色譜法)。
可將本發(fā)明的化合物、其鹽、或其水合物通過常規(guī)的方法配制成片劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊、糖漿劑、含片、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、涂劑、洗劑等。這種制劑可通過使用典型的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、芳香劑、并且若需要穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等以及通常用作藥物制劑成分的物質(zhì)，根據(jù)常規(guī)的方法制備得到。例如口服制劑可根據(jù)常規(guī)的方法，通過使本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與稀釋劑、并且若需要粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、芳香劑等混合，并將混合物配制成粉劑、微粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊等制備得到的。這種物質(zhì)的實(shí)例包括例如動(dòng)物和植物油如豆油、牛油和合成甘油酯；烴如液體石蠟、角鯊?fù)楹陀彩灒挥椭缧粱榛耐樗狨?octyldodecylmyristate)和十四烷酸異丙酯；高級(jí)醇如十八醇十六醇混合物(cetostearylalcohol)和山萮醇；硅樹脂；硅油；表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；低級(jí)醇如乙醇和異丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和蔗糖；無機(jī)粉末如無水硅酸、硅酸鎂鋁和硅酸鋁；以及純凈水。稀釋劑包括例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、晶體纖維素和二氧化硅。粘合劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、明膠、紫膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇-氧化乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。崩解劑包括例如淀粉、瓊脂、明膠粉末、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠和羧甲基纖維素鈣。潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和氫化植物油。著色劑包括那些藥學(xué)上可接受的著色劑。芳香劑包括可可粉、薄荷腦、芳香粉、薄荷油、冰片和肉桂粉末。片劑和顆粒劑可用糖涂覆，或若需要可涂覆其它合適的包衣。可通過將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、等滲劑等，并且若需要與輔助增溶劑、穩(wěn)定劑等混合，根據(jù)常規(guī)的方法配置成溶液如糖漿劑或注射劑。制備外用制劑的方法并不受到局限，并且該制劑可通過常規(guī)的方法制備得到。特別地，典型的用于制備藥物制劑、類藥品、美容劑等的各種物質(zhì)可用作外用制劑的基質(zhì)物質(zhì)。特別地，可用的基質(zhì)物質(zhì)包括例如動(dòng)物和植物油、礦物油、油脂、蠟、高級(jí)醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物和純凈水。此外，本發(fā)明的外用制劑若需要可含有pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌劑/抗真菌劑、著色劑、芳香物質(zhì)等。但這并不限制用于本發(fā)明外用制劑的基質(zhì)物質(zhì)的種類。若需要，該制劑可含有分化誘導(dǎo)物(differentiation inducers)、血流促進(jìn)劑、抗微生物劑、消炎藥、細(xì)胞激活劑、維生素、氨基酸、稀釋劑、角質(zhì)層分離劑等。如上所列的基質(zhì)物質(zhì)的量在用于制備典型的外用制劑的濃度范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物、或其鹽、或其水合物被給藥時(shí)，化合物的形式并不受到限制，并且化合物可通過常規(guī)的方法經(jīng)口或胃腸外給予。例如，化合物可以如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、糖漿劑、含片、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、涂劑和洗劑的劑型給藥。本發(fā)明的藥物的劑量可基于癥狀的嚴(yán)重性、年齡、性別、體重、化合物的形式、鹽的種類、疾病的具體類型等合適地選擇。
該劑量根據(jù)患者的疾病、癥狀的嚴(yán)重性、年齡、性別和藥物敏感性等變化。本發(fā)明的藥物制劑以約0.03至約1000mg/成人/天，優(yōu)選以0.1-500mg/成人/天，更優(yōu)選以0.1-100mg/成人/天的劑量給藥一次或數(shù)次。注射劑可以約1至約3000μg/kg，優(yōu)選約3至約1000μg/kg的劑量給予。
具體實(shí)施例方式
可例如通過下面的實(shí)施例所描述的方法制備得到本發(fā)明的化合物。然而，這些實(shí)施例只是提供了對(duì)化合物的解釋說明，并且在任何情況下都不應(yīng)當(dāng)將本發(fā)明化合物解釋為局限于此。在此說明書中出現(xiàn)的短語“經(jīng)反相高效液相色譜法純化”除非另外說明，指的是使用乙腈-水作為流動(dòng)相(含有0.1％三氟乙酸)的反相高效液相色譜法純化。
下文中，化合物名稱前面的數(shù)字表示實(shí)施例號(hào)，也表示化合物號(hào)。
實(shí)施例17-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽1a)7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 將1-溴-2-丁炔(55.3mL)和無水碳酸鉀(84.9g)加入到3-甲基黃嘌呤[CASNo.1076-22-8](100g)和N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)的混合物中。將此反應(yīng)溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)后，將水(1000mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將生成的白色沉淀過濾收集。用水并然后用叔丁基甲基醚洗所獲得的白色固體，制備得到標(biāo)題化合物(112g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.2Hz，3H)3.34(s，3H)5.06(q，J＝2.2Hz，2H)8.12(s，1H)11.16(br.s，1H)1b)7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 將7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(112g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2200mL)中，然后將N-氯琥珀酰亞胺(75.3g)加入到此混合物中，并將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5小時(shí)。完成該反應(yīng)后，將水(2200mL)加入到反應(yīng)溶液中，將其于室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和叔丁基甲基醚洗，制備得到標(biāo)題化合物(117g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.0Hz，3H)，3.30(s，3H)，5.06(q，J＝2.0Hz，2H)，11.34(br.s，1H)1c)7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤 將7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(2.52g)和三氯氧磷(100mL)的混合物于120℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后加入五氯化磷(4.15g)，并將反應(yīng)溶液于120℃再攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，并將殘余物溶于四氫呋喃中。將此反應(yīng)混合物倒入到飽和的碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，制備得到標(biāo)題化合物(2.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，5.21(q，J＝2.4Hz，2H)1d)7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮 將7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤(1.0g)溶于二甲亞砜(20mL)中，并然后將乙酸鈉(595mg)和碳酸氫鈉(366mg)加入到混合物中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，并然后加入1N的鹽酸水溶液(5.0mL)和80mL的水。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，并然后過濾收集該白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和叔丁基甲基醚洗，制備得到標(biāo)題化合物(800mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，12.95(br.s，1H)
MS m/e(ESI)257(MH+)1e)7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮(435mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并然后將碘甲烷(158μL)和無水碳酸鉀(468mg)加入到該溶液中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，并然后加入水(50mL)。于室溫下攪拌1小時(shí)后，過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和叔丁基甲基醚洗，制備得到標(biāo)題化合物(355mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.33(s，3H)，4.76(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)271(MH+)1f)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮(334mg)溶于乙腈(5mL)中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg)和三乙胺(190μL)，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌96小時(shí)。完成該反應(yīng)后，將1N鹽酸(3mL)和水(10mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮生成的有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，制備得到標(biāo)題化合物(312mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，1.77(t，J＝2.4Hz，3H)，3.33-3.36(m，4H)，3.41(s，3H)，3.56-3.60(m，4H)，4.63(q，J＝2.4Hz，2H)1g)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8mg)溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將氫化鈉(60-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。于80℃攪拌4小時(shí)后，將飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.26mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.37(s，3H)，3.41-3.45(m，4H)，3.60-3.64(m，4H)，3.97(s，3H)，4.66(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)317(M+H)+實(shí)施例27-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于三氟乙酸(1mL)中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(11.07mg)。
MS m/e(ESI)321(M+H)+
實(shí)施例37-(2-丁炔基)-2-二乙基氨基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(4mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將二乙胺(50μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌4小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.63mg)。
MS m/e(ESI)358(M+H)+實(shí)施例47-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例3中使用4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg)和二甲胺(30μL)代替二乙胺，通過與實(shí)施例3相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.96mg)。
MS m/e(ESI)330(M+H)+實(shí)施例57-(2-丁炔基)-9-甲基-2-甲基氨基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例4中使用甲胺(40％甲醇溶液)(50μL)代替二乙胺，通過與實(shí)施例4相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.35mg)。
MS m/e(ESI)316(M+H)+實(shí)施例62-氨基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例4中使用氨水(28％-30％)(30μL)代替二乙胺，通過與實(shí)施例4相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(0.84mg)。
實(shí)施例77-(2-丁炔基)-2-異丙氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于異丙醇(0.5mL)中，并然后將氫化鈉(60％-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌4小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)345(M+H)+實(shí)施例87-(2-丁炔基)-2-羥基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將4-甲氧基芐醇(30μL)和氫化鈉(60％-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌4小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)303(M+H)+實(shí)施例97-(2-丁炔基)-2-甲硫烷基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將甲硫醇(30％，甲醇溶液)(50μL)和無水碳酸鉀(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于60℃攪拌4小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.87mg)。
MS m/e(ESI)333(M+H)+實(shí)施例107-(2-丁炔基)-2-乙氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將乙醇(300μL)和碳酸銫(15mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于70℃攪拌12小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將此殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(8.50mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，3.40(s，3H)，3.47(m，4H)，3.65(m，4H)，4.44(2H，J＝7.0Hz，2H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)331(M+H)+實(shí)施例112-苯甲氧基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例10中使用芐醇(30μL)代替乙醇，通過與實(shí)施例10相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(11.28mg)。
MS m/e(ESI)393(M+H)+實(shí)施例127-(2-丁炔基)-9-甲基-2-苯氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例10中使用苯酚(20mg)代替乙醇，通過與實(shí)施例10相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(11.83mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+實(shí)施例132-[7-(2-丁炔基)-9-甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-氫-7H-嘌呤-2-基氧基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例10中使用2-氰基苯酚(10mg)代替乙醇，通過與實(shí)施例10相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(11.83mg)。
MS m/e(ESI)404(M+H)+實(shí)施例142-[7-(2-丁炔基)-9-甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽
將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(8mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將水楊酰胺(10mg)和碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌14小時(shí)，將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.54mg)。
MS m/e(ESI)422(M+H)+實(shí)施例152-烯丙氧基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例14中使用烯丙醇(30μL)代替水楊酰胺，通過與實(shí)施例14相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.20mg)。
MS m/e(ESI)343(M+H)+實(shí)施例167-(2-丁炔基)-2-(2-丁炔氧基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例14中使用2-丁炔-1-醇(30μL)代替水楊酰胺，通過與實(shí)施例14相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.20mg)。
MS m/e(ESI)355(M+H)+實(shí)施例172-芐基氨基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后將芐胺(50μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于70℃攪拌12小時(shí)，并然后濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(9.78mg)。
MS m/e(ESI)392(M+H)+實(shí)施例182-氯-9-甲基-7-(2-戊炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽18a)4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將2，6-二氯嘌呤[CAS No.5451-40-1](5.0g)溶于乙腈(70mL)中，并然后將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.93g)和三乙胺(4.1mL)加入到此溶液中，并將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌22小時(shí)。將水(200mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其于室溫下攪拌1小時(shí)，并然后過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(8.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.32(m，4H)，3.46(m，4H)，8.16(s，1H)，13.21(br.s，1H)18b)4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(66mL)中，將碘甲烷(1.34mL)和無水碳酸鉀(3.51g)加入到在冰浴中冷卻的此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5小時(shí)后，將1N鹽酸(5mL)和水(200mL)加入到此反應(yīng)溶液中，然后將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水并然后用飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，制備得到固體的標(biāo)題化合物(7.40g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.32(m，4H)，3.46(m，4H)，3.71(s，3H)，8.18(s，1H)18c)4-(2，8-二氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.3g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，并然后將N-氯琥珀酰亞胺(2.9g)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌23小時(shí)。將水(260mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其于室溫下攪拌1小時(shí)。然后過濾收集白色沉淀。將所獲得的白色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(8.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.16(m，4H)，3.47(m，4H)，3.64(s，3H)18d)4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(2，8-二氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于二甲亞砜(10mL)中，并然后將乙酸鈉(425mg)和碳酸氫鈉(326mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于120℃攪拌22小時(shí)后，將1N鹽酸水溶液(5.0mL)和水(80mL)加入到此反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。然后減壓濃縮該有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，3.22(s，3H)，3.42(m，4H)，3.54(m，4H)，11.20(br.s，1H)18e)2-氯-9-甲基-7-(2-戊炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中，并然后將1-溴-2-戊炔(15μL)和無水碳酸鉀(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)。將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘后，濃縮該有機(jī)層，將殘余物溶于三氟乙酸中。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.93mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，2.20(br.q，J＝7.6Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.43(m，4H)，3.61(m，4H)，4.72(br.s，2H)MS m/e(ESI)335(M+H)+實(shí)施例192-氯-9-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例18e)中使用1-溴-3-甲基-2-丁烯(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通過與實(shí)施例18e)相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.25mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.71(br.s，3H)，1.80(br.s，3H)，3.35(m，4H)，3.39(s，3H)，3.57(m，4H)，4.56(br.s，2H)，5.23(br.s，1H)MS m/e(ESI)337(M+H)+實(shí)施例20
7-(2-丁烯基)-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例18e)中使用1-溴-2-丁烯(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通過與實(shí)施例18e)相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.84mg)。
MS m/e(ESI)323(M+H)+實(shí)施例217-芐基-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例18e)中使用溴化芐(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通過與實(shí)施例18e)相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.91mg)。
MS m/e(ESI)359(M+H)+實(shí)施例222-氯-7，9-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中，并然后將碘甲烷(25μL)和無水碳酸鉀(15mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)后，將飽和的氯化銨水溶液加入到該反應(yīng)溶液中。將其用乙酸乙酯萃取，并濃縮獲得的有機(jī)層。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(10.01mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.44(s，3H)，3.45(m，4H)，3.59(s，3H)，3.64(m，4H)MS m/e(ESI)283(M+H)+實(shí)施例237，9-二甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-腈三氟乙酸鹽 將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(20mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將碘甲烷(30μL)和無水碳酸鉀(15mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)后，將飽和的氯化銨水溶液加入到此反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取，并濃縮獲得的有機(jī)層。將獲得的殘余物中的一半溶于二甲亞砜(0.3mL)中，并然后將氰化鈉(15mg)加入到此溶液中。在將反應(yīng)溶液于100℃攪拌14小時(shí)后，將水加入到該反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取，并濃縮生成的有機(jī)層。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(3.43mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.48(m，4H)，3.49(s，3H)，3.65(s，3H)，3.66(m，4H)MS m/e(ESI)274(M+H)+實(shí)施例242-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(8mg)溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(5.08mg)。
MS m/e(ESI)269(M+H)+實(shí)施例25哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯25a)3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐基酯 用30分鐘的時(shí)間，將氯甲酸芐酯(30％的甲苯溶液)(88g)滴加至冰冷的哌啶-3-羧酸乙酯(24.3g)、三乙胺(26mL)和乙酸乙酯(300mL)的混合物中。過濾反應(yīng)溶液以除去不溶物，并通過少量的硅膠過濾濾液，并然后濃縮。
將乙醇(200mL)和5M氫氧化鈉水溶液(40mL)加入到殘余物中，并將其于室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)溶液，并將水(200mL)加入到此殘余物中，然后將其用叔丁基甲基醚萃取。將5M鹽酸水溶液加入到水層中，然后將其用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水洗，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮，得到油狀殘余物(30.9g)。
將此殘余物(30g)、二苯基磷?；B氮化物(24.5mL)、三乙胺(15.9mL)和叔丁醇(250mL)的混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)，并然后在油浴中于100℃攪拌20小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物用乙酸乙酯和水萃取，并將有機(jī)層用稀的碳酸氫鈉水溶液并然后用飽和鹽水洗。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，并隨后使用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶，制備得到標(biāo)題化合物(21.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.48-1.92(m，4H)，3.20-3.80(m，5H)，4.58(br.s，1H)，5.13(s，2H)，7.26-7.40(m，5H)25b)哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯 將3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐基酯(10g)、10％鈀碳(500mg)和乙醇(100mL)的混合物在氫氣氣氛下于室溫下攪拌過夜。過濾除去催化劑，并將濾液濃縮至干，制備得到標(biāo)題化合物(6.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.47-1.80(m，4H)，2.45-2.60(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.05(dd，J＝3Hz，12Hz，1H)，3.57(br.s，1H)，4.83(br.s，1H)實(shí)施例26N-甲基-N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 在水浴中，于室溫下將氫化鈉(60％，在油中)(0.4g)加入到3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐基酯(化合物25a)(3.3g)、碘甲烷(0.75mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中，并將其于室溫下攪拌4小時(shí)。使用乙酸乙酯和水萃取反應(yīng)溶液，將有機(jī)層用水并然后用飽和鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，制備得到油狀的物質(zhì)(3.04g)。將所有生成物質(zhì)與乙醇(20mL)和10％鈀碳的混合物在氫氣氣氛下于室溫下攪拌5小時(shí)。過濾除去催化劑，并濃縮濾液，制備得到標(biāo)題化合物(1.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，2.43(dt，J＝3Hz，12Hz，1H)，2.60(t，J＝12Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.74-3.02(m，2H)，3.86(br.s，1H)實(shí)施例27
6-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽27a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮(化合物1e)(100mg)溶于乙腈(1.5mL)中。然后將哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(化合物25b)(111mg)和三乙胺(77μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌24小時(shí)后，加入水(6mL)。在將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌30分鐘后，過濾沉淀物，并將所獲得的白色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.57-1.91(m，4H)，1.76(t，J＝2.3Hz，3H)，2.72(m，1H)，2.87(m，1H)，3.26(s，3H)，3.50-3.63(m，3H)，4.55(dd，J＝18.0，2.3Hz，1H)，4.64(dd，J＝18.0，2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)27b)6-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(15mg)溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(7.23mg)。
MS m/e(ESI)335(M+H)+
實(shí)施例287-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-6-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例27a中，使用甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物26)代替(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，通過與實(shí)施例27相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.16mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+實(shí)施例292-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽29a)2，2-二甲基丙酸[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-8-氧代-7，8-二氫嘌呤-9-基]甲酯 將7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮(化合物1d)(193mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并然后將2，2-甲基丙酸氯甲基酯(163μL)和無水碳酸鉀(156mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌18小時(shí)后，將飽和的氯化銨水溶液(5mL)加入到此反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水并然后用飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，制備得到標(biāo)題化合物(434mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，4.82(q，J＝2.4Hz，2H)，5.94(s，2H)29b)
4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將2，2-二甲基丙酸[7-(2-丁炔基)-2，6二氯-8-氧代-7，8-二氫嘌呤-9-基]甲酯(434mg)溶于乙腈(4mL)中。然后將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(325mg)和三乙胺(243μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌22小時(shí)，然后將1N鹽酸水溶液(3mL)和水(10mL)加入到此反應(yīng)溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水并然后用飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，制備得到標(biāo)題化合物(660mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.44(s，9H)，1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，3.40(m，4H)，3.60(m，4H)，4.64(q，J＝2.4Hz，2H)，5.88(s，2H)29c)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(665mg)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(3mL)的混合溶劑中，并然后將氫化鈉(60-72％，在油中)(61mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌3小時(shí)。然后將1N鹽酸水溶液(3mL)加入到此反應(yīng)溶液中，將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該有機(jī)層，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，制備得到標(biāo)題化合物(294mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，3.38-3.42(m，4H)，3.59-3.62(m，4H)，4.63(q，J＝2.4Hz，2H)29d)2-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將2-(溴甲基)芐腈(8mg)和無水碳酸鉀(5mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，然后將飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮該有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.36mg)。
MS m/e(ESI)422(M+H)+實(shí)施例307-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-丙基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用3-碘丙烷(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.71mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+實(shí)施例31[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙酸三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用溴代乙酸叔丁酯(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.55mg)。
MS m/e(ESI)365(M+H)+實(shí)施例32[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用溴代乙腈(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.74mg)。
MS m/e(ESI)346(M+H)+實(shí)施例332-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙酰胺三氟乙酸鹽
在實(shí)施例29d中，使用2-溴乙酰胺(5mg)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.71mg)。
MS m/e(ESI)364(M+H)+實(shí)施例347-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2-苯基乙基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用(2-溴乙基)苯(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.12mg)。
MS m/e(ESI)411(M+H)+實(shí)施例359-[2-(4-溴苯基)-乙基]-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例29d中，使用甲磺酸2-(4-溴苯基)乙酯(10mg)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)491(M+H)+實(shí)施例369-芐基-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例29d中，使用溴化芐(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.23mg)。
MS m/e(ESI)397(M+H)+實(shí)施例374-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基[丁腈三氟乙酸 在實(shí)施例29d中，使用4-氯丁腈(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.80mg)。
MS m/e(ESI)374(M+H)+實(shí)施例387-(2-丁炔基)-2-氯-9-環(huán)丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例29d中，使用溴甲基環(huán)丙烷(20μL)代替2-(溴甲基)芐腈，通過與實(shí)施例29d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(0.83mg)。
MS m/e(ESI)361(M+H)+實(shí)施例392-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將2-溴甲基芐腈(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。然后將飽和的氯化銨水溶液加入至反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層。將殘余物溶于甲醇(0.25mL)和四氫呋喃(0.25mL)中，并然后將氨水(0.5mL)和30％過氧化氫水溶液(0.3mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，并然后濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.15mg)。
MS m/e(ESI)440(M+H)+實(shí)施例40 乙酸甲酯三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將溴代乙腈(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌18小時(shí)。然后將飽和的氯化銨水溶液加入至反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。在將反應(yīng)溶液于70℃攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(2.85mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+實(shí)施例417-(2-丁炔基)-2-氯-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后將苯基硼酸(10mg)、醋酸銅(II)(5mg)和吡啶(100μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于50℃攪拌18小時(shí)，然后將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(3.43mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(t，J＝2.0Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.70(m，4H)，4.83(q，J＝2.0Hz，2H)，7.53-7.65(m，5H)MS m/e(ESI)383(M+H)+實(shí)施例424-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用4-氰基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.57mg)。
MS m/e(ESI)408(M+H)+實(shí)施例437-(2-丁炔基)-2-氯-9-(4-甲氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用4-甲氧基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.00mg)。
MS m/e(ESI)413(M+H)+實(shí)施例447-(2-丁炔基)-2-氯-9-(呋喃-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用3-呋喃硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.23mg)。
MS m/e(ESI)373(M+H)+實(shí)施例457-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-(噻吩-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例41中，使用3-噻吩硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.57mg)。
MS m/e(ESI)389(M+H)+實(shí)施例467-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例41中，使用吡啶-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例41相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.44mg)。
MS m/e(ESI)384(M+H)+實(shí)施例479-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后將烯丙基溴(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌18小時(shí)，然后將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。在將反應(yīng)溶液于70℃攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)溶液。將殘余物溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.72mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)，3.47(m，4H)，3.67(m，4H)，4.00(s，3H)，4.52(dt，J＝5.6，1.6Hz，2H)，4.71(q，J＝2.4Hz，2H)，5.20(dm，J＝16.8Hz，1H)，5.24(dm，J＝9.6Hz，1H)，6.00(ddt，J＝16.8，9.6，5.6Hz，1H)MS m/e(ESI)343(M+H)+
實(shí)施例487，9-二-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用1-溴-2-丁炔(20μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(1.99mg)。
MS m/e(ESI)355(M+H)+實(shí)施例494-[7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用4-氰基-芐基溴(15mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.36mg)。
MS m/e(ESI)418(M+H)+實(shí)施例502-[7-(2-丁炔基)-2-甲氫基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽
在實(shí)施例47中，使用2-氰基-芐基溴(15mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(5.51mg)。
MS m/e(ESI)418(M+H)+1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)，3.47(m，4H)，3.68(m，4H)，3.97(s，3H)，4.72(q，J＝2.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.46-7.81(m，4H)實(shí)施例517-(2-丁炔基)-9-環(huán)丙基甲基-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用溴甲基環(huán)丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.46mg)。
MS m/e(ESI)357(M+H)+實(shí)施例527-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-丙基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例47中，使用1-碘丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.90mg)。
MS m/e(ESI)345(M+H)+實(shí)施例537-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例47中，使用炔丙基溴(25μl)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例47相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.63mg)。
MS m/e(ESI)303(M+H)+實(shí)施例547-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后將苯基硼酸(10mg)、醋酸銅(II)(5mg)和吡啶(100μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于40℃攪拌18小時(shí)，然后將飽和的氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到該溶液中。將反應(yīng)溶液于70℃攪拌18小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中。然后將其于室溫下攪拌5分鐘，并濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(2.88mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+實(shí)施例557-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用吡啶-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.29mg)。
MS m/e(ESI)380(M+H)+實(shí)施例567-(2-丁炔基)-9-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用呋喃-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(2.19mg)。
MS m/e(ESI)369(M+H)+
實(shí)施例577-(2-丁炔基)-9-(噻吩-3-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氧嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用噻吩-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.18mg)。
MS m/e(ESI)385(M+H)+實(shí)施例587-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-(4-乙烯基-苯基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例54中，使用4-乙烯基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通過與實(shí)施例54相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.12mg)。
MS m/e(ESI)405(M+H)+實(shí)施例599-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-乙氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將烯丙基溴(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，然后加入飽和的氯化銨水溶液。將此反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，將殘余物溶于乙醇(0.5mL)中，并然后將碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌14小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(4.21mg)。
MS m/e(ESI)356(M+H)+實(shí)施例602-[9-烯丙基-7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將烯丙基溴(20μL)和無水碳酸鉀(8mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌12小時(shí)，然后加入飽和的氯化銨水溶液。然后將此反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中。將水楊酰胺(10mg)和碳酸銫(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌14小時(shí)，并然后濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(1.69mg)。
MS m/e(ESI)448(M+H)+實(shí)施例617-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽61a)4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4，6-二氯-5-硝基嘧啶[CAS No.4316-93-2](2.0g)溶于乙腈(30mL)中，并然后將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.92g)和三乙胺(2.1mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌14小時(shí)，并然后加入水(30mL)。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌30分鐘，并然后過濾收集沉淀物。將獲得的固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(2.94g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)3.54-3.61(m，8H)8.39(s，1H)61b)4-[6-(2-氰基-乙基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)溶于乙腈(30mL)中，并然后將3-氨基丙腈(0.71mL)和三乙胺(1.58mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌14小時(shí)后，加入水(60mL)。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌30分鐘，并然后過濾收集沉淀物。將得到的黃色固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(1.97g)。
61c)4-[9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[6-(2-氰基-乙基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于四氫呋喃(12mL)中，并然后將10％鈀碳粉末(濕型)(200mg)加入到此溶液中。在氫氣氣氛下于室溫下將反應(yīng)溶液攪拌20小時(shí)。然后過濾除去不溶物，并減壓濃縮得到的濾液。將得到的殘余物溶于乙腈(30mL)中，并然后將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(1.13g)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5小時(shí)，然后加入40mL的水。然后將此反應(yīng)溶液減壓濃縮至40mL。過濾收集沉淀物。將獲得的固體用水和己烷洗，制備得到標(biāo)題化合物(623mg)。將部分得到的化合物通過硅膠柱色譜法純化，用于NMR分析。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，3.61(m，4H)，3.73(m，4H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，8.27(s，1H)，10.90(br.s，1H)61d)4-[7-(2-丁炔基)-9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-[9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(623mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后將碳酸鉀(300mg)和1-溴-2-丁炔(0.18mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌19小時(shí)，然后加入水(20mL)和1N鹽酸(5mL)。然后將其用乙酸乙酯萃取兩次，并將獲得的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗。將生成的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(484mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.36(m，4H)，3.62(m，4H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，8.37(s，1H)61e)4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[7-(2-丁炔基)-9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.22g)溶于乙醇(20mL)中。然后將氫化鈉(60％，在油中)(344mg)慢慢加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌72小時(shí)后，將水(50mL)和1N鹽酸(10mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗。然后將獲得的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.51(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(m，4H)，3.63(m，4H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，8.38(s，1H)61f)7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后將吡啶-3-硼酸(10mg)、醋酸銅(II)(5mg)和吡啶(50μL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌120小時(shí)，并然后加入水。然后將此反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮該有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。然后將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(6.71mg)。
MS m/e(ESI)350(M+H)+實(shí)施例627-(2-丁炔基)-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例61f中，使用苯基硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(6.94mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+實(shí)施例637-(2-丁炔基)-9-(呋喃-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例61f中，使用呋喃-3-硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法處理，但在50℃的反應(yīng)溫度下制備得到標(biāo)題化合物(1.28mg)。
MS m/e(ESI)339(M+H)+實(shí)施例647-(2-丁炔基)-9-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例61f中，使用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法處理，但在50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行48小時(shí)，制備得到標(biāo)題化合物(2.52mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.87(t，J＝2.0Hz，3H)3.53(m，4H)3.70(m，4H)4.13(s，3H)4.87(q，J＝2.0Hz，2H)8.45(s，1H)8.95(s，2H)MS m/e(ESI)381(M+H)+實(shí)施例657-(2-丁炔基)-9-(2-氯-吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例61f中，使用2-氯吡啶-4-硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通過與實(shí)施例61f相似的方法，但在90℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行48小時(shí)處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.48mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.86(t，J＝2.4Hz，3H)3.53(m，4H)3.69(m，4H)4.86(q，J＝2.4Hz，2H)8.19(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)8.27(d，J＝2.0Hz，1H)8.53(s，1H)8.54(d，J＝5.6Hz，1H)MS m/e(ESI)384(M+H)+實(shí)施例667-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽66a)4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在實(shí)施例61b中，使用5-甲氧基-2-氨基吡啶代替3-氨基丙腈，通過與實(shí)施例61b-d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(m，4H)，3.64(m，4H)，3.97(s，3H)，4.78(q，J＝2.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.36(S，1H)，8.44(d，J＝2.8Hz，1H)66b)7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg)溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(48.25mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.87(t，J＝2.4Hz，3H)，3.53(m，4H)，3.69(m，4H)，4.02(s，3H)，4.86(q，J＝2.4Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.42(S，1H)，8.43(d，J＝2.8，0.8Hz，1H)MS m/e(ESI)380(M+H)+實(shí)施例677-(2-丁炔基)-9-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
將4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物66a)(40mg)溶于乙醇(0.2mL)中，并然后將4N鹽酸/二噁烷(0.2mL)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于90℃攪拌過夜，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(17.58mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.86(t，J＝2.4Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.68(m，4H)，4.84(q，J＝2.4Hz，2H)，6.70(d，J＝10.4Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.43(s，1H)MS m/e(ESI)366(M+H)+實(shí)施例687-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸68a)4-[7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在實(shí)施例61b中，使用5-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮代替3-氨基丙腈，通過與實(shí)施例61b-d相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物。
68b)7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15mg)溶于三氟乙酸中，并將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(10.52mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.88(t，J＝2.4Hz，3H)，2.74(s，3H)，3.52(m，4H)，3.68(m，4H)，4.72(q，J＝2.4Hz，2H)，6.70(d，J＝9.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，8.43(S，1H)MS m/e(ESI)380(M+H)+實(shí)施例699-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61e)(15mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后將烯丙基溴(25μL)和無水碳酸鉀(10mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌14小時(shí)后，將水加入到反應(yīng)溶液中，并將其用乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。然后將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘并濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(8.00mg)。
MS m/e(ESI)313(M+H)+實(shí)施例707-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(2-丙炔基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用炔丙基溴(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(3.71mg)。
MS m/e(ESI)311(M+H)+實(shí)施例712-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基]乙酰胺三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用2-溴乙酰胺(20mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(7.55mg)。
MS m/e(ESI)330(M+H)+實(shí)施例727-(2-丁炔基)-9-環(huán)丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽
在實(shí)施例69中，使用溴甲基環(huán)丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(7.28mg)。
MS m/e(ESI)327(M+H)+實(shí)施例734-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用4-氰基-芐基溴(20mg)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(9.56mg)。
MS m/e(ESI)388(M+H)+實(shí)施例747-(2-丁炔基)-9-苯乙基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例69中，使用苯乙基溴(25μL)代替烯丙基溴，通過與實(shí)施例69相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(7.14mg)。
MS m/e(ESI)377(M+H)+實(shí)施例757-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7.9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 將4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-氫-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61e)(12mg)溶于三氟乙酸中。將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(8.86mg)。
MS m/e(ESI)273(M+H)+實(shí)施例767-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽76a)4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 向6-氯嘌呤[CAS No.87-42-3](7.73g)的乙醇(100mL)溶液中加入二異丙基乙胺(26.1mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.16g)，并將其加熱回流16小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘余物懸浮于水(200mL)中。過濾收集沉淀物，并然后用50mL水洗兩次，并用50mL叔丁基甲基醚洗兩次，制備得到標(biāo)題化合物(13.99g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.58-3.62(m，4H)，4.29-4.37(m，4H，)，7.90(s，1H)，8.35(s，1H)76b)4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將碳酸鉀(1.52g)和碘甲烷(0.94mL)加入到4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.04g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，并將其于室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)，將有機(jī)層用100mL水洗兩次，并然后用100mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(2.70g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.56-3.61(m，4H)，3.83(s，3H)，4.26-4.34(m，4H)，7.73(s，1H)，8.36(s，1H)76c)4-(8-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將N-氯琥珀酰亞胺(1.25g)加入到4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.70g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，并將其于室溫下攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)，并將有機(jī)層用50mL的水洗兩次，并然后用50mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層，并然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，并由乙酸乙酯∶己烷4∶1部分得到標(biāo)題化合物(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.56-3.60(m，4H)，3.76(s，3H)，4.18-4.25(m，4H)，8.34(s，1H)76d)4-(9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將乙酸鈉(0.168g)和碳酸氫鈉(0.100g)加入到4-(8-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.353g)的二甲亞砜(5mL)溶液中。然后將其于135℃加熱64小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液，并將其直接充填至柱中經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.179g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.47(s，3H)，3.58-3.62(m，4H)，3.72-3.77(m，4H)，8.33(s，1H)，10.87-10.92(br.s，1H)76e)7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸 將碳酸鉀(6mg)和1-溴-2-丁炔(4μL)加入到4-(9-甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中。將其于室溫下攪拌15小時(shí)。加入乙酸乙酯(1mL)和水(1mL)，并濃縮有機(jī)層。將殘余物溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。將其攪拌2小時(shí)，并然后除去溶劑。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.0012g)。
MS m/e(ESI)287.20(M+H)+實(shí)施例77
9-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例76e中，使用1-溴-3-甲基-2-丁烯(5μL)代替1-溴-2-丁炔，通過與實(shí)施例76e相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.3mg)。
MS m/e(ESI)303.26(M+H)+實(shí)施例787-芐基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮三氟乙酸鹽 在實(shí)施例76e中，使用溴化芐(5μL)代替1-溴-2-丁炔，通過與實(shí)施例76e相似的方法處理，制備得到標(biāo)題化合物(4.8mg)。
MS m/e(ESI)325.23(M+H)+實(shí)施例792-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-哌嗪-1-基-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽79a)4-[9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將碳酸鉀(0.76g)和(2-溴甲基)芐腈(1.08g)加入到4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物76a)(1.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌16小時(shí)。將乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將其過濾。將有機(jī)層用200mL水洗兩次，并然后用200mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。過濾收集該固體，將其溶于二氯甲烷(500mL)中。然后將此溶液依次用5％碳酸氫鈉水溶液(200mL)和水(200mL)洗，用乙酸乙酯有機(jī)層合并，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層，減壓濃縮，并將殘余物由甲苯重結(jié)晶，制備得到標(biāo)題化合物(2.04g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.53-3.61(m，4H)，4.04-4.15(br.s，4H)，5.58(s，2H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.36(s，1H)79b)4-[8-氯-9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-[9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.419g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，并然后加入N-氯琥珀酰亞胺(0.160g)。將其于室溫下攪拌72小時(shí)。再加入N-氯琥珀酰亞胺(0.160g)，并然后將其于60℃加熱18小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，并將有機(jī)層用50mL水洗兩次，并然后用5mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，并然后將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3部分制備得到標(biāo)題化合物(0.100g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.53-3.60(m，4H)，4.18-4.27(br.s，4H)，5.62(s，2H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，8.31(s，1H)79c)4-[9-(2-氰基芐基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將乙酸鈉(0.168g)和碳酸氫鈉(0.100g)加入到4-[8-氯-9-(2-氰基芐基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.100g)的二甲亞砜(3mL)的溶液中。然后將其于135℃加熱45小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液，并然后直接裝填至柱上經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.044g)。
1H-NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，3.53-3.57(m，4H)，3.65-3.70(m，4H)，5.34(s，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，10.87(s，1H)79d)2-[7-(2-丁炔基-8-氧代-6-哌嗪-1-基-7，8-二氫嘌呤-9-基甲基]芐腈三氟乙酸鹽 將碳酸鉀(0.017g)和1-溴-2-丁炔(0.011mL)加入到4-[9-(2-氰基芐基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.044g)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。然后將其于室溫下攪拌72小時(shí)。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，并將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并然后減壓濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(3mL)。將其攪拌2小時(shí)，加入甲苯(10mL)，并然后將其減壓濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.0162g)。
1H-NMR(CDCl3)1.80(s，3H)，3.30-3.45(br.s，4H)，3.63-3.75(b r.s，4H)，4.70(s，2H)，5.35(s，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，8.39(s，1H)MS m/e(ESI)388.18(M+H)+實(shí)施例802-(3-芐基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈80a)烯丙基-(3-硝基吡啶-4-基)胺 將烯丙基胺(40mL)加入到4-乙氧基-3-硝基吡啶鹽酸鹽[CAS No.94602-04-7](18.0g)的乙醇(400mL)溶液中，并將其加熱回流8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(13.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.00(m，2H)，5.29-5.35(m，2H)，5.87-5.98(m，1H)，6.63(d，J＝6.5Hz，1H)，8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，8.31(br.s，1H)，9.23(s，1H)80b)N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺 將35％鹽酸(55mL)加入到烯丙基(3-硝基吡啶-4-基)胺(3.02g)中，并將其加熱至90℃。加入氯化錫(19.1g)，并將其于90℃發(fā)生反應(yīng)30分鐘。在冰水中冷卻反應(yīng)溶液，并加入250mL冰水。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并然后加入飽和的氨水-甲醇(250mL)溶液，并將其攪拌20小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(750mL)，并將其通過西萊特(celite)過濾，并然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，并由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(2.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.29-3.58(br.s，2H)，3.84(d，J＝6.3Hz，2H)，4.26-4.37(br.s，1H)，5.24(d，J＝11.0Hz，1H)，5.29(d，J＝16.0Hz，1H)，5.85-5.98(ddt，J＝16.0，11.0，6.3Hz，1H)，6.43(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(d，J＝6.5Hz，1H)80c)1-烯丙基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(4.46g)的乙腈(400mL)溶液加入到N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺(2.88g)的乙腈溶液中。然后將其加熱回流70小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)中。然后將有機(jī)層用100mL的1N鹽酸洗兩次，并然后用100mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，并由乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(2.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，5.25(d，J＝16.0Hz，1H)，5.30(d，J＝10.9Hz，1H)，5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝6.9Hz，1H)，8.99(br.s，1H)80d)1-烯丙基-3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將碳酸鉀(0.76g)和芐基溴(0.94g)加入到1-烯丙基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(1.05g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。將其于室溫下攪拌14小時(shí)。加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，并將有機(jī)層用100mL的水洗三次，并然后用100mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，然后將其經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(1.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，5.23(d，J＝16.0Hz，1H)，5.30(d，J＝10.9Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.25-7.34(m，5H)，8.08(d，J＝6.9Hz，1H)，8.99(br.s，1H)80e)3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將水(1.5mL)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.06g)、2％鋨酸水溶液(3mL)和高碘酸鈉(1.94g)的水(6mL)溶液加入到1-烯丙基-3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.75g)的1，4-二噁烷(15mL)溶液中。然后將其于60℃加熱18小時(shí)。加入水(200mL)，并將其用乙酸乙酯(100mL)萃取。將獲得的有機(jī)層用50mL水洗兩次，并然后用50mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，并由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.44(s，2H)，7.01(d，J＝6.5Hz，1H)，7.30-7.38(m，5H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，9.18(s，1H)80f)2-(3-芐基-4-氯-2-氧代-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈 將碳酸鉀(0.152g)和(2-溴甲基)芐腈(0.216g)加入到3-芐基-4-氯1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.259g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。將其于室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)，并將有機(jī)層用30mL水洗兩次，并用30mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層并減壓濃縮，并然后經(jīng)硅膠色譜法純化殘余物。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.364g)。
1H-NMR(CDCl3)5.35(s，2H)，5.49(s，2H)，6.96(d，J＝5.6Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)80g)2-(3-芐基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈 在氮?dú)庀拢瑢?-(3-芐基-4-氯-2-氧代-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈(0.364g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.543g)于170℃加熱12小時(shí)。冷卻殘余物，并然后使用胺處理的二氧化硅的硅膠色譜法純化。由乙酸乙酯∶己烷4∶1-乙酸乙酯∶甲醇98∶2洗脫的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.150g)。
1H-NMR(CDCl3)2.96-3.00(m，4H)，3.01-3.06(m，4H)，5.28(s，2H)，5.40(s，2H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21-7.33(m，6H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)實(shí)施例812-[3-芐基-1-(2-氧基芐基)-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2.3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽81a)4-[3-芐基-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將二叔丁基二碳酸酯(0.094g)和三乙胺(0.050mL)加入到2-(3-芐基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)芐腈(化合物80g)(0.146g)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將其于室溫下攪拌15小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由己烷∶乙酸乙酯7∶3部分制備得到標(biāo)題化合物(0.121g)。
1H-NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.95-3.00(m，4H)，3.41-3.53(br.s，4H)，5.30(s，2H)，5.40(s，2H)，6.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20-7.25(m，5H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)81b)4-[3-芐基-7-溴-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將碳酸氫鈉(0.029g)和N-溴琥珀酰亞胺(0.044g)加入到4-[3-芐基-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.121g)的乙腈(5mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌15小時(shí)。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，并將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，并由己烷∶乙酸乙酯7∶3部分制備得到標(biāo)題化合物(0.148g)。
1H-NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.97-3.01(m，4H)，3.28-3.69(br.s，4H)，5.42(s，2H)，5.70(s，2H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.31(m，5H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(s，1H)81c)4-[3-芐基-7-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將水楊酰胺(0.056g)、碳酸銫(0.130g)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.005mL)和氯化銅(I)(0.010g)加入到4-[3-芐基-7-溴-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.123g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中。然后將其在氮?dú)鈿夥障掠?30℃加熱22小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，加入叔丁基甲基醚，并將其通過西萊特過濾。將西萊特用乙酸乙酯(25mL)洗，并合并有機(jī)層，并然后依次用2N鹽酸(10mL)、0.5N鹽酸(10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(10mL)和飽和的氯化鈉水溶液(10mL)洗。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.99-3.07(br.s，4H)，3.27-3.55(br.s，4H)，5.43(s，2H)，5.45(s，2H)，6.75(t，J＝7.3Hz，1H)，6.95(t，J＝7.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.9Hz，2H)，7.26-7.35(m，6H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，7.46(t，J＝7.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.53(br.s，1H)81d)2-[3-芐基-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽
將4-[3-芐基-7-(2-氨基甲?；窖趸?-1-(2-氰基芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.023g)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(1mL)中。在將其于室溫下攪拌2小時(shí)后，然后加入甲苯(5mL)，并將其減壓濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.016g)。
MS m/e(ESI)560.15(M+H)+實(shí)施例823-(2-丁炔基-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮82a)甲基-(3-硝基-吡啶-4-基)胺 將4-乙氧基-3-硝基吡啶(10.0g)溶于甲胺的40％甲醇溶液(100mL)中，并將其于80℃加熱60小時(shí)。冷卻該溶液，加入乙酸乙酯(500mL)，并將有機(jī)層用300mL的水洗兩次，并用300mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次。然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾該溶液，并減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(7.00g)。
1H-NMR(CDCl3)3.06(d，J＝4.3Hz，3H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11-8.21(br.s，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，9.22(s，1H)82b)2-氯-N*4*-甲基吡啶-3，4-二胺
將甲基-(3-硝基-吡啶-4-基)胺(7.00g)的濃鹽酸(150mL)溶液加熱至90℃。然后加入氯化錫(II)二水合物(52.2g)，并將其于90℃加熱30分鐘。冷卻反應(yīng)溶液至0℃，加入冰水(700mL)，并將其攪拌30分鐘。減壓濃縮該溶液，并然后將氨水-飽和的甲醇溶液(700mL)加入到該殘余物中，并將其于5℃攪拌15小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑。將殘余物懸浮于乙酸乙酯(500mL)中，并將其通過西萊特過濾。將西萊特和懸浮的物質(zhì)用250mL乙酸乙酯洗5次，然后合并有機(jī)層，并將其減壓濃縮，制備得到標(biāo)題化合物(7.22g)。
1H-NMR(CDCl3)2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，3.31-3.50(br.s，2H)，4.16-4.23(br.s，1H)，6.40(d，J＝5.8Hz，1H)，7.67(d，J＝5.8Hz，1H)82c)4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(3.035g)加入到2-氯-N*4*-甲基吡啶-3，4-二胺(1.38g)的乙腈(300mL)溶液中。將該溶液于室溫下攪拌48小時(shí)，然后加入另外量的N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(3.035g)，并將其于50℃加熱8小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，加入水(500mL)，并將其用二氯甲烷(200mL)萃取四次。合并有機(jī)層并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，并由二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1的部分制備得到標(biāo)題化合物(1.038g)。
1H-NMR(CDCl3)3.45(s，3H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，8.12(d，J＝5.7Hz，1H)，8.52-8.59(s，1H)82d)3-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
將碳酸鉀(1.17g)和1-溴-2-丁炔(0.742mL)加入到4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)，并將有機(jī)層用200mL水洗兩次，并然后用200mL的飽和的氯化鈉水溶液洗一次，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層并減壓濃縮，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.980g)。
1H-NMR(CDCl3)1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，3.45(s，3H)，4.81(q，J＝2.4Hz，2H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，8.11(d，J＝5.7Hz，1H)82e)3-(2-丁炔基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮 在氮?dú)庀拢瑢?-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.041g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g)于175℃加熱4小時(shí)。然后另外加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g)，并將其于175℃加熱16小時(shí)。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.032g)。
1H-NMR(CD3OD)1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(s，3H)，4.92(q，J＝2.4Hz，2H)，7.33(d，J＝5.7Hz1H)，8.20(d，J＝5.7Hz，1H)MS m/e(ESI)286.17(M+H)+實(shí)施例832-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽83a)4-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮?dú)庀拢瑢?-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氫咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(化合物82d)(0.865g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.57g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液于180℃加熱2小時(shí)。然后再加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.00g)，并將其于180℃加熱5小時(shí)。加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，并將有機(jī)層用200mL水洗兩次，并然后用200mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾有機(jī)層并減壓濃縮，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制備得到標(biāo)題化合物(0.447g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.10-3.17(m，4H)，3.40(s，3H)，3.59-3.60(m，4H)，4.92(q，J＝2.4Hz，2H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H)，8.08(d，J＝5.7Hz，1H)83b)4-[7-溴-3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將碳酸氫鈉(0.146g)和N-溴琥珀酰亞胺(0.288g)加入到4-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.447g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。然后將其于室溫下攪拌60小時(shí)。再次加入碳酸氫鈉(0.219g)和N-溴琥珀酰亞胺(0.432g)，并將其于室溫下攪拌15小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，并將有機(jī)層用50mL的水洗兩次，并然后用50mL飽和的氯化鈉水溶液洗一次，然后將其經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，并由己烷∶乙酸乙酯1∶1部分得到標(biāo)題化合物(0.201g)。
1H-NMR(CDCl3)1.49(s，9H)，1.77(t，J＝2.4Hz，3H)，3.05-3.02(m，4H)，3.38-3.72(br.s，4H)，3.75(s，3H)，4.95(q，J＝2.4Hz，2H)，8.06(s，1H)83c)2-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽 將水楊酰胺(0.030g)、碳酸銫(0.071g)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.003mL)和氯化銅(I)(0.006g)加入到4-[7-溴-3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.050g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中。將其在氮?dú)庀掠?30℃加熱14小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，并加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(3mL)，并將其攪拌2小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(0.007g)。
MS m/e(ESI)421.17(M+H)+實(shí)施例847-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-硫酮三氟乙酸鹽84a)4-(5-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61a)(5.0g)溶于乙腈(50mL)中，并然后將甲胺(40％，甲醇溶液)(2.83mL)加入到此溶液中。在將此反應(yīng)溶液于室溫下攪拌17小時(shí)后，加入水(150mL)。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，并然后過濾收集沉淀物。將得到的黃色固體用水和己烷洗，制備得到黃色固體(4.05g)。將1g得到的黃色固體溶于乙醇(20mL)中。然后將10％鈀碳粉末(濕的)(200mg)加入到此溶液中。在氫氣氣氛下，將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌15小時(shí)。過濾除去不溶物，并減壓濃縮得到的濾液，制備得到標(biāo)題化合物(920mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，3.07(m，4H)，3.55(m，4H)，4.48(br.s，2H)，8.15(s，1H)84b)4-[5-(2-丁炔基氨基)-6-甲基氨基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將4-(5-氨基-6-甲基氨基-嘧啶4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，并然后將1-溴-2-丁炔(57μL)和無水碳酸鉀(107mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌20小時(shí)，并然后倒入到飽和的氯化銨水溶液中。然后將其用乙酸乙酯萃取，并將獲得的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗。將獲得的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(118mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.80(t，J＝2.4Hz，3H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，3.16(m，4H)，3.53(m，4H)，3.60(br.d，J＝2.4Hz，2H)，4.48(br.d，J＝4.8Hz，1H)，8.18(s，1H)84c)7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-硫酮三氟乙酸鹽 將4-[5-(2-丁炔基氨基)-6-甲基氨基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18mg)溶于乙腈(0.5mL)中，并然后將硫代羰基二咪唑(100mg)加入到此溶液中。將反應(yīng)溶液于80℃攪拌48小時(shí)，并然后將1N鹽酸加入到此反應(yīng)溶液中。將其用乙酸乙酯萃取，并減壓濃縮獲得的有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化。將獲得的固體溶于三氟乙酸中，并將此溶液于室溫下攪拌5分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標(biāo)題化合物(13.05mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.70(m，4H)，3.76(s，3H)，5.21(q，J＝2.4Hz，2H)，8.53(s，1H)MS m/e(ESI)303(M+H)+[試驗(yàn)1]對(duì)照化合物(NVP DPP728)描述在美國(guó)專利No.6011155中的下列化合物是根據(jù)實(shí)施例合成的。
抑止DPPIV活性的測(cè)定(體外試驗(yàn))將由豬腎獲得的DPP-IV以10mU/mL溶于反應(yīng)緩沖液(50mM Tris-HClpH7.4，0.1％BSA)中，并使用其中的110μl。加入由上述實(shí)施例所獲得的15μl的藥物，并將其在室溫下保溫20分鐘，并然后加入25μL的2mM的Gly-Pro-對(duì)硝基苯胺(最終濃度為0.33mM)溶液以開始酶反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間為20分鐘，并加入1N磷酸溶液(25μL)以停止該反應(yīng)。在405nm處測(cè)定此物質(zhì)的吸光度，確定酶抑制程度，并計(jì)算出IC50。結(jié)果示于表1中。






對(duì)正常鼠的葡萄糖耐量的作用(體內(nèi)試驗(yàn))動(dòng)物雄性C57BL/6N鼠(購(gòu)自Japan Charles River)方法[測(cè)試化合物的制備以及給藥]將測(cè)試化合物以表2所示的劑量懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)溶液中。將這些測(cè)試化合物和NVP DPP728(美國(guó)專利號(hào)6011155)的懸浮液、或0.5％MC溶液(溶劑對(duì)照組)以10mL/kg的劑量經(jīng)口給藥。30分鐘后，將葡萄糖溶液以10mL/kg劑量經(jīng)口給藥。以2g/kg劑量經(jīng)口給予葡萄糖。
在給予測(cè)試物質(zhì)或NVP DPP728前立即、在給予葡萄糖溶液前立即、以及在給予葡萄糖溶液后30、60和120分鐘，在無麻醉下用剃刀(razor blade)將尾靜脈割開放出少量的血。采集10μL血并將其立即與0.6M高氯酸(140μL)混合。使用葡萄糖CII Test Wako(Wako Pure Chemicals)測(cè)定通過離心分離(1500g，10分鐘，4℃，冷凍離心器GS-6KR，Beckman)所獲得的存在有葡萄糖的上層清液。
結(jié)果在給予0.5％MC溶液、NVP DPP728和測(cè)試化合物的每個(gè)組中，計(jì)算自給予葡萄糖的時(shí)間起0-120分鐘之間的血糖-時(shí)間曲線下的面積(AUC0-120)。將給予0.5％MC溶液的組的AUC0-120定義為100％，并將給予NVP DPP728(10mg/kg)的組的AUC0-120定義為0％，通過下面的公式計(jì)算由于測(cè)試化合物引起的葡萄糖耐量的改善程度葡萄糖耐量的改善程度(％)＝(測(cè)試化合物的AUC0-120-給予NVPDPP728(10mg/kg)的組的AUC0-120)/(給予0.5％MC溶液的AUC0-120-給予NVP DPP728(10mg/kg)的組的AUC0-120)×100％值越低，葡萄糖耐量的改善程度越好。
表2表示結(jié)果(對(duì)正常鼠中葡萄糖耐量的作用)。


在本發(fā)明新的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物中，公開了使用上述體內(nèi)試驗(yàn)，以1-10(mg/kg)的劑量經(jīng)口給藥對(duì)正常鼠的葡萄糖耐量有清楚作用的化合物。
工業(yè)適用性本發(fā)明可提供顯示DPPIV抑制活性的稠合的1，3-二氫-咪唑環(huán)化合物。
因此，本發(fā)明稠合的1，3-二氫咪唑環(huán)化合物可用作治療和預(yù)防藥物，如對(duì)糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道疾病、血管發(fā)生和不育癥的治療藥物，以及用作抗炎藥、抗過敏藥、免疫控制劑、激素調(diào)節(jié)劑、抗風(fēng)濕藥和對(duì)癌癥的治療藥物。
為了確定當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)它們的藥效，使用葡萄糖耐量的改善作為指示進(jìn)行檢測(cè)。確定它們的口服效果，并發(fā)現(xiàn)它們作為藥物是有用的。
權(quán)利要求
1.通式(I)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，T1代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)，其可具有取代基；X3表示氧原子、硫原子或下式的基團(tuán) X4表示氫原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C3-8環(huán)烷基或可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基；X1代表可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C2-6鏈烯基、可具有取代基的C2-6炔基、可具有取代基的C6-10芳基、可具有取代基的5至10-員雜芳基、可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基或可具有取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；Z1代表氮原子、或式-CR3＝的基團(tuán)；Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子、式-CR1＝的基團(tuán)、羰基或式-NR2-的基團(tuán)；在式(I)中，下式 代表雙鍵或單鍵；在式(I)中，當(dāng)下式 代表雙鍵時(shí)，Z2和Z3每個(gè)獨(dú)立地代表氮原子或式-CR1＝的基團(tuán)；R1、R2、R3和X2每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、可具有取代基的4至8-員雜環(huán)基或式-A0-A1-A2所代表的基團(tuán)；A0代表單鍵或可具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基的C1-6亞烷基；A1代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺酰基、羰基、式-O-CO-基團(tuán)、式-CO-O-基團(tuán)、式-NRA-基團(tuán)、式-CO-NRA-基團(tuán)、式-NRA-CO-基團(tuán)、式-SO2-NRA-基團(tuán)或式-NRA-SO2-基團(tuán)；A2和RA每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基或C6-10芳基C1-6烷基；然而，A2和RA每個(gè)可獨(dú)立地具有1-3個(gè)選自下述取代基組A的取代基<取代基組A>取代基組A指的是由下列基團(tuán)組成的組羥基、巰基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-NRB4-RB5的基團(tuán)(其中RB4和RB5代表氫原子或C1-6烷基)、式-CO-RB6的基團(tuán)(其中RB6代表1-吡咯烷基、1-嗎啉基、1-哌嗪基或1-哌啶基)、和式-CO-RB-RB2的基團(tuán)(其中RB代表單鍵、氧原子或式-NRB3-所代表的基團(tuán)；RB2和RB3每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基或5至10-員雜芳基C1-6烷基)]。
2.通式(II)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，Z3a代表氮原子或式-CR2a＝基團(tuán)；X3a代表氧原子或硫原子；T1a代表環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)4至8-員雜環(huán)，其可具有氨基或C1-6烷基氨基；X1a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芐基；R1a和R2a每個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基或式-A0a-A1a所代表的基團(tuán)；A0a代表氧原子、硫原子或式-NA2a-所代表的基團(tuán)；A1a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲?；交?、芐基、吡啶基甲基或吡啶基；A2a表示氫原子或C1-6烷基；X2a表示氫原子、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、環(huán)己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的C1-6烷基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的5或6-員雜芳基、可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的苯基C1-6烷基或可具有選自下述取代基組B的基團(tuán)的吡啶基C1-6烷基<取代基組B>取代基組B指的是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、羧基和C1-6烷氧基羰基]。
3.通式(III)所代表的化合物或其鹽或水合物， [其中，T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；X1b代表2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基或芐基；和R1a和X2a具有同如上權(quán)利要求2所定義的X1a和X2a的相同含義]。
4.權(quán)利要求2或3的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲?；窖趸?、苯基甲氧基、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
5.權(quán)利要求2或3的化合物或其鹽或水合物，其中R1a為氫原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲?；窖趸?br> 6.權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或水合物，其中X2a為氫原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基團(tuán)(其中R10代表氨基甲?；?、羧基、甲氧基羰基、氰基、環(huán)丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、烯丙基、2-丙?；?、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-環(huán)己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯基、可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的芐基或可具有選自下述取代基組Y的基團(tuán)的苯乙基取代基組Y是由下列基團(tuán)組成的組氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基。
7.權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的化合物、其鹽或其水合物，其中X2a為甲基、正丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-丁炔基、環(huán)丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基。
8.包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物的藥物。
9.包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物的二肽基肽酶IV抑制劑。
10.包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物，以及用于制劑的佐劑的藥物組合物。
11.用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道病癥、血管發(fā)生、不育癥、炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、變應(yīng)性疾病或癌癥的預(yù)防或治療的藥物，或免疫控制劑，激素調(diào)節(jié)劑或抗風(fēng)濕藥物，其包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物。
12.用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物，其包括權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物。
13.一種治療或預(yù)防對(duì)二肽基肽酶IV抑制作用有效的疾病的方法，其中所述方法包括將藥學(xué)上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物給藥于患者的步驟。
14.權(quán)利要求13的治療或預(yù)防的方法，其中所述的對(duì)二肽基肽酶IV抑制作用有效的疾病為糖尿病。
15.權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其水合物在制備藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其中該藥物是對(duì)二肽基肽酶IV抑制作用有效的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物。
17.權(quán)利要求15的用途，其中該藥物是對(duì)糖尿病的治療藥物或預(yù)防藥物。
全文摘要
一種具有良好的DPPIV抑制活性的新的化合物。它為由通式(I)所代表的化合物、其鹽或其水合物(其中T
文檔編號(hào)C07D473/18GK1745080SQ200380109519
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2003年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者吉良和信, 理查德·克拉克, 吉川誠(chéng)二, 上原泰介 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社