專利名稱：無環(huán)吡唑化合物的制作方法
相關(guān)專利和專利申請的相互參考本申請涉及并要求2002年12月20日遞交的美國臨時專利申請順序號60/434962的權(quán)益，其通過引用全文結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
(1)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及某些環(huán)狀和雜環(huán)化合物，其抑制促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MAPKAP激酶-2或者MK-2)，并且也涉及采用這樣的化合物抑制MK-2和用于在需要這樣的預(yù)防和/或治療的患者中預(yù)防和治療TNFα介導(dǎo)的疾病或者紊亂的方法。
(2)相關(guān)領(lǐng)域的描述促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)為激活應(yīng)答于各種細胞外信號的轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子和其它靶分子的保留信號傳導(dǎo)途徑的成員。通過促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKKs)使具有序列Thr-X-Tyr的雙重磷酸化基元磷酸化激活MAPKs。在更高級的真核生物中，MAPK信號的生理作用與細胞事件例如增殖、腫瘤發(fā)生、發(fā)展和分化相關(guān)。因此，通過這些途徑調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)的能力可導(dǎo)致用于與MAPK信號有關(guān)的人類疾病，例如炎性疾病、自動免疫性疾病和癌癥的治療和預(yù)防療法的發(fā)展。
在哺乳動物細胞內(nèi)，三種平行的MAPK途徑已被描述。最佳特征的途徑導(dǎo)致細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的激活。不太清楚導(dǎo)致cJunN-末端激酶(JNK)和p38 MAPK的激活的信號傳導(dǎo)途徑。參見例如Davis，Trends Biochem.Sci.19470-473(1994)；Cano等，Trends Biochem.Sci.20117-122(1995)。
通過各種應(yīng)激和細胞損傷可有效激活p38 MAPK途徑。這些應(yīng)激和細胞損傷包括熱休克、UV照射、炎性細胞因子(例如TNF和IL-1)、衣霉素、化學(xué)治療藥(例如順鉑)、茴香霉素、山梨糖醇/高滲性、γ射線、亞砷酸鈉和局部缺血。參見Ono，K.等，Cellular Signalling 12，1-13(2000)。p38途徑的激活包括(1)促炎細胞因子例如TNF-α的產(chǎn)生；(2)酶例如Cox-2的誘導(dǎo)；(3)胞內(nèi)酶例如iNOS的表達，其在氧化的調(diào)節(jié)中起重要作用；(4)粘附蛋白例如VCAM-1及許多其它的與炎性有關(guān)的分子的誘導(dǎo)。另外，p38途徑在免疫系統(tǒng)的細胞的增殖和分化中起調(diào)節(jié)劑作用。參見Ono，K.等，同上，在第7頁。
p38激酶為促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MAPKAP激酶-2或者MK-2)的上游激酶(參見Freshney，N.W.等，J.Cell，781039-1049(1994))。MK-2為似乎在細胞內(nèi)主要通過p38調(diào)節(jié)的蛋白。的確，MK-2為欲鑒定的p38α的第一個底物。例如，MK-2經(jīng)p38α體外磷酸化激活MK-2。MK-2起作用的底物依次包括熱休克蛋白27、淋巴細胞特異性蛋白1(LAP1)、cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、ATF1、血清應(yīng)答因子(SRF)和酪氨酸羥化酶。最佳表證的MK-2的底物為小熱休克蛋白27(hsp27)。
已在幾種動物模型中研究p38途徑在炎性相關(guān)疾病中的作用。吡啶基咪唑化合物SB203580已顯示為p38體內(nèi)特異性抑制劑并且也顯示抑制MK-2(參見Rouse，J.等，Cell，781027-1037(1994)；Cuenda，A.等，Biochem.J.，33311-15(1998))，以及稱作反應(yīng)激酶(RK)的MAP激酶同源物的激活(參見Cuenda，A.等，F(xiàn)EBS Lett.364(2)229-233(1995))。通過SB203580抑制p38可減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克小鼠模型的死亡率并且抑制小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。參見例如Badger，A.M.等，J.Pharmacol Exp.Ther.，2791453-1461(1996)。已在動物模型上使用的確信在其對p38的抑制作用比SB203580更有效的另一種p38抑制劑為SB 220025。最近動物研究已證實SB 220025在實驗室大鼠上引起明顯的肉芽腫血管密度劑量依賴性減少。(參見Jackson，J.R.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，284687-692(1998))。這些動物研究的結(jié)果指明p38或者p38途徑的成分可為預(yù)防或者治療炎性疾病的有用的治療靶標(biāo)。
由于p38信號傳導(dǎo)途徑的整合作用，MK-2已用作測量所屬途徑激活水平的監(jiān)視器。由于在途徑中下游定位，相對于p38，MK-2測量已作為一種更加便利、易于指導(dǎo)的評價p38激活的方法。然而，迄今為止，探索與調(diào)節(jié)這種途徑有關(guān)的治療策略的研究努力主要集中在抑制p38激酶上。
已在美國專利6046208、6251914和6335340號中描述抑制p38激酶活性的幾個化合物。這些化合物提示用于CSBP/PK/p38激酶介導(dǎo)的疾病。應(yīng)用p38抑制劑的商業(yè)努力已集中圍繞兩個p38抑制劑展開，吡啶基咪唑抑制劑SKF 86002和2，4，5三芳基咪唑抑制劑SB203580。參見Lee，J.C.等，Immunopharmacology 47，185-192(2000)。具有類似結(jié)構(gòu)的化合物作為潛在的p38抑制劑也被研究。的確，通過使用這些抑制劑說明p38 MSP激酶在各種疾病狀態(tài)中的作用。
Kotlyarov，A.等在Nat.Cell Biol.，1(2)94-97(1999)中介紹靶向突變成小鼠MK-2基因，得到MK-2缺損的小鼠。已顯示缺乏MK-2的小鼠具有增加的應(yīng)激抗性并且經(jīng)歷LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素性休克的存活比MK-2+小鼠更好。作者得出結(jié)論，MK-2在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平后的TNFα生物合成的炎性應(yīng)答中是一種必需成分。最近，Lehner，M.D.等在J.Immunol.，168(9)4667-4673(2002)中，報道了MK-2缺失小鼠顯示對單核細胞增多性李司忒氏菌屬感染增加的易感性，并且得出結(jié)論，MK-2在宿主抵御細胞內(nèi)細菌具有重要的作用，可能是通過調(diào)節(jié)激活抗菌效應(yīng)子機制需要的TNF和IFN-γ的產(chǎn)生。
MK-2在p38信號傳導(dǎo)途徑中p38下游中的定位提供了可能性，即MK-2可作為調(diào)節(jié)所述途徑的焦點起作用，而不影響信調(diào)節(jié)號級聯(lián)--例如p38 MAP激酶中更遠的上游酶的底物。
因此，可用于提供用于調(diào)節(jié)MK-2的活性的化合物和方法一具體地說，用作MK-2活性的抑制劑。這樣的化合物和方法應(yīng)用于提供與p38MAP激酶抑制劑類似的益處。所述益處包括預(yù)防和治療TNFα介導(dǎo)的疾病和紊亂。另外更有用的是提供具有改善的效力和減少的與p38抑制劑有關(guān)的不需要的副作用的MK-2抑制劑。
發(fā)明概述因此簡短地說，本發(fā)明涉及具有式I結(jié)構(gòu)的新化合物式I 其中Z2和Z3為氮，Z1、Z4和Z5為碳，并且與Z2和Z3連接一起形成吡唑環(huán)，或者任選地，Z4和Z5為氮，Z1、Z2和Z3為碳并且與Z4和Z5連接一起形成吡唑環(huán)；Ra選自1)
2) 和3) 其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；當(dāng)Ra為環(huán)M并且環(huán)M為芳族時，M1為碳且被(L)nR1取代，M5為碳，及M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳和氮并且為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)M被部分飽和時，M1為碳并且被(L)nR1單-或二-取代，M5為碳，及M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為氧或硫時，它是未取代的，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為碳或氮時，它任選為未取代的，或者被(L)nR1單-或二-取代；當(dāng)Ra為環(huán)Q并且環(huán)Q為芳族時，Q1選自碳和氮，并且當(dāng)Q1為碳時，它被(L)nR1取代，和當(dāng)Q1為氮時，它為未取代的，Q4選自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；任選地當(dāng)環(huán)Q為芳族時，Q1為碳并且被(L)nR1取代，Q4為碳，并且Q2、Q3和Q5中的一個任選為氧或硫，并且Q2、Q3和Q5中的剩余者獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它們被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)Q被部分飽和時，Q1選自碳和氮，并且如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代，Q4選自碳和氮，但是Q1和Q4中僅有一個可以為氮，Q2、Q3和Q5中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且如果為氧或硫，它為未取代的，和如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，并且如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)Ra為結(jié)構(gòu)3時，它是完全共軛的，X2選自氧或被(L)nR1取代的氮，X1為碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-R11、C2-C6鏈烯基-R11、C2-C6鏈炔基-R11、C1-C6烷基-(R11)2、C2-C6鏈烯基-(R11)2、CSR11、氨基、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)ON＝C(R11)、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NR8R9、(C1-C4)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基-N＝N(R7)(C1-C4)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、硝基、氰基、CO2R11、O-R10、C1-C4烷基-OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C6烷基-COR11、C1-C6烷基-SR10、C1-C6烷基-SOR11、C1-C6烷基-SO2R11、鹵代、Si(R11)3、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7、R8和R9各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R10選自-H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、C1-C4烷基-OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1-C4烷基-R11、C1-C4烷基-NH2R13、C(S)NHR16、O-R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR13、NR13R14、N＝NR13、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、OH、氧代、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R11、C2-C10鏈烯基-R11、C2-C10鏈炔基-R11、C1-C10烷基-(R11)2、C2-C10鏈烯基-(R11)2、CSR11、羥基C1-C6烷基-R11、氨基C1-C4烷基-R7、氨基、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C10烷基-NHR7、C1-C10烷基-NR8R9、(C1-C10)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基-N＝N(R7)、(C1-C10)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R10、C1-C10烷基-OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C10烷基-COR11、C1-C10烷基-SR10、C1-C10烷基-SOR11、C1-C10烷基-SO2R11、鹵代、Si(R11)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R23、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R15和R16獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、C1-C4烷基-OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R22、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R19、C1-C6烷基-R19、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR19、NR19R20、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、SR21、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R23、C2-C10鏈烯基-R23、C2-C10鏈炔基-R23、C1-C10烷基-(R23)2、C2-C10鏈烯基-(R23)2、CSR23、氨基、NHR19、NR20R20、N(R19)-N(R20)(R20)、C(R23)＝N-N(R20)(R20)、N＝N(R19)、N(R19)-N＝C(R20)、C(R23)＝N-O(R21)、ON＝C(R23)、C1-C10烷基-NHR19、C1-C10烷基-NR20R20、(C1-C10)烷基-N(R19)-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基C(R23)＝N-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基-N＝N(R19)、(C1-C10)烷基-N(R19)-N＝C(R20)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R21、C1-C10烷基-OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR22、SOR23、SO2R23、C1-C10烷基-COR23、C1-C10烷基-SR21、C1-C10烷基-SOR23、C1-C10烷基-SO2R23、鹵代、Si(R23)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R29、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22獨立選自-H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、C1-C4烷基-OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R28、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R23選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R25、C1-C6烷基-R25、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR25、NR25R26、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、SR27、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R24選自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R29、C2-C10鏈烯基-R29、C2-C10鏈炔基-R29、C1-C10烷基-(R29)2、C2-C10鏈烯基-(R29)2、CSR29、氨基、NHR25、NR26R26、N(R25)-N(R26)(R26)、C(R29)＝N-N(R26)(R26)、N＝N(R25)、N(R25)-N＝C(R26)、C(R29)＝N-O(R27)、ON＝C(R29)、C1-C10烷基-NHR25、C1-C10烷基-NR26R26、(C1-C10)烷基-N(R25)-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基C(R29)＝N-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基-N＝N(R25)、(C1-C10)烷基-N(R25)-N＝C(R26)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R27、C1-C10烷基-OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1-C10烷基-COR29、C1-C10烷基-SR27、C1-C10烷基-SOR29、C1-C10烷基-SO2R29、鹵代、Si(R29)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R25和R26各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R35、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R27和R28獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、C1-C4烷基-OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R34、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R29選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R31、C1-C6烷基-R31、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR31、NR31R32、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、SR33、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R30選自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R35、C2-C10鏈烯基-R35、C2-C10鏈炔基-R35、C1-C10烷基-(R35)2、C2-C10鏈烯基-(R35)2、CSR35、氨基、NHR31、NR2R32、N(R31)-N(R32)(R32)、C(R35)＝N-N(R32)(R32)、N＝N(R31)、N(R31)-N＝C(R32)、C(R35)＝N-O(R33)、ON＝C(R35)、C1-C10烷基-NHR31、C1-C10烷基-NR32R32、(C1-C10)烷基-N(R31)-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基C(R35)＝N-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基-N＝N(R31)、(C1-C10)烷基-N(R31)-N＝C(R32)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R33、C1-C10烷基-OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1-C10烷基-COR35、C1-C10烷基-SR33、C1-C10烷基-SOR35、C1-C10烷基-SO2R35、鹵代、Si(R35)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R31、R32、R33和R34各自獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R35選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、硝基、氰基、鹵代、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基；R2、R3、R4、R5、R37和R38每一個獨立為不存在或者選自R1基團；n為0；和R3和R4任選連接以形成5、6、7或8個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基團單或二-取代的C，及未取代的或被R1基因取代的N。
本發(fā)明也涉及具有以下式II結(jié)構(gòu)的新化合物
式II 其中Z2和Z3為氮，Z1、Z4和Z5為碳，并且與Z2和Z3連接一起形成吡唑環(huán)，或者任選地，Z4和Z5為氮，Z1、Z2和Z3為碳并且與Z4和Z5連接一起形成吡唑環(huán)；Ra選自1) 2) 和3)
其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；當(dāng)Ra為環(huán)M并且環(huán)M為芳族時，M1為碳并且被(L)nR1取代，M5為碳，且M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳和氮并且為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)M被部分飽和時，M1為碳并且被(L)nR1單-或二-取代，M5為碳并且M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為氧或硫時，它是未取代的，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為碳或氮時，它任選為未取代的，或者被(L)nR1單-或二-取代；當(dāng)Ra為環(huán)Q并且環(huán)Q為芳族時，Q1選自碳和氮，并且當(dāng)Q1為碳時，它被(L)nR1取代，和當(dāng)Q1為氮時，它為未取代的，Q4選自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；任選地當(dāng)環(huán)Q為芳族時，Q1為碳并且被(L)nR1取代，Q4為碳，并且Q2、Q3和Q5中的一個任選為氧或硫，而Q2、Q3和Q5中的剩余者獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它們被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)Q被部分飽和時，Q1選自碳和氮，并且如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代，Q4選自碳和氮，但是Q1和Q4中僅有一個可以為氮，Q2、Q3和Q5中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且如果為氧或硫，它為未取代的，和如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)Ra為結(jié)構(gòu)3時，它是完全共軛的，X2選自氧或被(L)nR1取代的氮，X1為碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、鹵代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、鹵代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7和R8各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R9和R10各自獨立選自-H、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、羥基、氧代、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、鹵代、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基以及C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自獨立選自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中芳基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22各自獨立選自-H和C1-C6烷基；R23選自-H和C1-C6烷基；R24選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、鹵代和鹵代C1-C4烷基；R29選自-H和C1-C6烷基；R30選自-H、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基和芳基烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H和鹵代；R2、R3、R4、R37和R38各自獨立選自R1基團；n為0；和R3和R4任選連接以形成5、6、7或8個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基團單或二-取代的C，及未取代的或被R1基團取代的N。
本發(fā)明也涉及在以下表I或表II中列出的新的抑制MK-2的化合物。
本發(fā)明也涉及抑制MK-2的新方法，所述方法包括使MK-2與至少一種在以下表I或表II中描述的化合物接觸。
本發(fā)明也涉及在患者中預(yù)防或治療TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的新方法，所述方法包括給予患者有效量的具有在式I中描述的結(jié)構(gòu)的抑制MK-2的化合物。
本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療患者TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的新方法，所述方法包括給予患者至少一種在以下表I或表II中描述的抑制MK-2的化合物。
本發(fā)明也涉及新的治療組合物，組合物包含具有在式I中描述的結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明也涉及新的治療組合物，組合物包含至少一種在表I或表II中描述的MK-2抑制化合物。
本發(fā)明也涉及新的藥用組合物，組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種具有在式I中描述的結(jié)構(gòu)的MK-2抑制化合物。
本發(fā)明也涉及新的劑型，劑型包含治療有效量的至少一種具有在式I中描述的結(jié)構(gòu)的MK-2抑制化合物。
因此，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可實現(xiàn)的幾個優(yōu)點中，可以注意到的優(yōu)點包括提供能夠用于調(diào)節(jié)MK-2活性一尤其是抑制MK-2活性的方法一和提供預(yù)防與治療TNFα介導(dǎo)的疾病和紊亂的方法。
繪圖的簡短描述

圖1為顯示對MK2(+/+)和MK2(-/-)小鼠在第0-7天內(nèi)爪厚度作為時間的函數(shù)的曲線圖。
圖2為顯示對正常小鼠、接受血清的MK2(+/+)小鼠、接受血清的MK2(-/-)小鼠和接受血清與抗TNF抗體的MK2(+/+)小鼠注射后第7天時的爪厚度的直方圖。
優(yōu)選的實施方案的詳細描述本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些化合物可抑制MAPKAP激酶-2的活性。許多這些化合物在低濃度下呈現(xiàn)其抑制作用一具有1.0μM下的體外MK-2抑制IC50值，并且某些化合物具有約0.1μM下的IC50值，和甚至低至約0.02μM的IC50值。因此，這些化合物可以是潛在和有效的用于抑制MK-2的藥物，并且在這樣的抑制是有用的患者中具有特殊的價值。具體地講，這些化合物用于預(yù)防或治療由TNFα介導(dǎo)的疾病和紊亂的方法。例如，它們可用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎。
具有高度MK-2抑制活性的化合物在治療應(yīng)用中提供有利條件，因為通過給予比較低活性的化合物更低量的本發(fā)明化合物可獲得治療益處。這樣的高活性化合物也導(dǎo)致較少的副作用，并且在某些實施方案中證實對MK-2的抑制作用超過對其它相關(guān)激酶的抑制作用的選擇性。
本發(fā)明的MK-2抑制化合物抑制MK-2酶的活性。當(dāng)一般認(rèn)為所述化合物抑制MF-2時，指的是在化合物存在下MK-2酶促活性低于在相同情況下不存在這樣化合物時的酶促活性。表示化合物作為MK-2抑制劑的效力的一種方法是測量化合物的“IC50”值。MK-2抑制劑的IC50值是將MK-2酶促活性減少至一半時所需的化合物濃度。因此，具有較低IC50值的化合物被認(rèn)為比具有較高IC50值的化合物更有效力。如在此使用的，抑制MK-2的化合物可稱為MK-2抑制劑或抑制MK-2的化合物或者MK-2抑制藥物。
實際上，MK-2抑制劑的選擇性依實施實驗的條件和使用的抑制劑而變化。然而，為了本說明書的目的，MK-2抑制劑的選擇性可被測量為體外或體內(nèi)對MK-3抑制的IC50值除以對MK-2抑制的IC50值的比值的比率(IC50MK-3/IC50MK-2)。如在此使用的，術(shù)語“IC50”指產(chǎn)生MK-2或MK-3活性50％抑制作用的所需化合物的濃度。MK-2選擇性抑制劑指IC50MK-3與IC50MK-2的比率大于1的任何抑制劑。在優(yōu)選的實施方案中，這個比率大于2，更優(yōu)選大于5，仍然更優(yōu)選大于10，甚至更優(yōu)選大于50，且更特別優(yōu)選大于100。這樣優(yōu)選的選擇性可表明減少給予患者MK-2抑制劑伴隨發(fā)生的副作用的發(fā)生率的能力。
用于本發(fā)明方法的化合物包括具有在式I中所示結(jié)構(gòu)的那些化合物式I 其中Z2和Z3為氮，Z1、Z4和Z5為碳，并且與Z2和Z3連接一起形成吡唑環(huán)，或者任選地，Z4和Z5為氮，Z1、Z2和Z3為碳并且與Z4和Z5連接一起形成吡唑環(huán)；Ra選自1) 2) 和
3) 其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；當(dāng)Ra為環(huán)M并且環(huán)M為芳族時，M1為碳并且被(L)nR1取代，M5為碳，以及M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳和氮并且為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)M被部分飽和時，M1為碳并且被(L)nR1單-或二-取代，M5為碳，以及M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為氧或硫時，它是未取代的，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為碳或氮時，它任選為未取代的，或者被(L)nR1單-或二-取代；當(dāng)Ra為環(huán)Q并且環(huán)Q為芳族時，Q1選自碳和氮，并且當(dāng)Q1為碳時，它被(L)nR1取代，和當(dāng)Q1為氮時，它為未取代的，Q4選自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；任選地當(dāng)環(huán)Q為芳族時，Q1為碳并且被(L)nR1取代，Q4為碳，并且Q2、Q3和Q5中的一個任選為氧或硫，并且Q2、Q3和Q5中的剩余者獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它們被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)Q被部分飽和時，Q1選自碳和氮，并且如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或被(L)nR1取代，Q4選自碳和氮，但是Q1和Q4中僅有一個可以為氮，Q2、Q3和Q5中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且如果為氧或硫，它為未取代的，和如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)Ra為結(jié)構(gòu)3時，它是完全共軛的，X2選自氧或被(L)nR1取代的氮，X1為碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-R11、C2-C6鏈烯基-R11、C2-C6鏈炔基-R11、C1-C6烷基-(R11)2、C2-C6鏈烯基-(R11)2、CSR11、氨基、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NR8R9、(C1-C4)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基-N＝N(R7)、(C1-C4)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、硝基、氰基、CO2R11、O-R10、C1-C4烷基-OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C6烷基-COR11、C1-C6烷基-SR10、C1-C6烷基-SOR11、C1-C6烷基-SO2R11、鹵代、Si(R11)3、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7、R8和R9各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；
R10選自-H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、C1-C4烷基-OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1-C4烷基-R11、C1-C4烷基-NH2R13、C(S)NHR16、O-R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR13、NR13R14、N＝NR13、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、OH、氧代、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R11、C2-C10鏈烯基-R11、C2-C10鏈炔基-R11、C1-C10烷基-(R11)2、C2-C10鏈烯基-(R11)2、CSR11、羥基C1-C6烷基-R11、氨基C1-C4烷基-R7、氨基、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C10烷基-NHR7、C1-C10烷基-NR8R9、(C1-C10)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基-N＝N(R7)、(C1-C10)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R10、C1-C10烷基-OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C10烷基-COR11、C1-C10烷基-SR10、C1-C10烷基-SOR11、C1-C10烷基-SO2R11、鹵代、Si(R11)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R23、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R15和R16獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、C1-C4烷基-OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R22、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R19、C1-C6烷基-R19、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR19、NR19R20、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、SR21、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R23、C2-C10鏈烯基-R23、C2-C10鏈炔基-R23、C1-C10烷基-(R23)2、C2-C10鏈烯基-(R23)2、CSR23、氨基、NHR19、NR20R20、N(R19)-N(R20)(R20)、C(R23)＝N-N(R20)(R20)、N＝N(R19)、N(R19)-N＝C(R20)、C(R23)＝N-O(R21)、ON＝C(R23)、C1-C10烷基-NHR19、C1-C10烷基-NR20R20、(C1-C10)烷基-N(R19)-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基C(R23)＝N-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基-N＝N(R19)、(C1-C10)烷基-N(R19)-N＝C(R20)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R21、C1-C10烷基-OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR21、SOR23、SO2R23、C1-C10烷基-COR23、C1-C10烷基-SR21、C1-C10烷基-SOR23、C1-C10烷基-SO2R23、鹵代、Si(R23)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R29、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22獨立選自-H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、C1-C4烷基-OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R28、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R23選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R25、C1-C6烷基-R25、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR25、NR25R26、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、SR27、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R24選自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R29、C2-C10鏈烯基-R29、C2-C10鏈炔基-R29、C1-C10烷基-(R29)2、C2-C10鏈烯基-(R29)2、CSR29、氨基、NHR25、NR26R26、N(R25)-N(R26)(R26)、C(R29)＝N-N(R26)(R26)、N＝N(R25)、N(R25)-N＝C(R26)、C(R29)＝N-O(R27)、ON＝C(R29)、C1-C10烷基-NHR25、C1-C10烷基-NR26R26、(C1-C10)烷基-N(R25)-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基C(R29)＝N-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基-N＝N(R25)、(C1-C10)烷基-N(R25)-N＝C(R26)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R27、C1-C10烷基-OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1-C10烷基-COR29、C1-C10烷基-SR27、C1-C10烷基-SOR29、C1-C10烷基-SO2R29、鹵代、Si(R29)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R25和R26各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R35、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R27和R28獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、C1-C4烷基-OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R34、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R28選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R31、C1-C6烷基-R31、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR31、NR31R32、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、SR33、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R30選自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R35、C2-C10鏈烯基-R35、C2-C10鏈炔基-R35、C1-C10烷基-(R35)2、C2-C10鏈烯基-(R35)2、CSR35、氨基、NHR31、NR32R32、N(R31)-N(R32)(R32)、C(R35)＝N-N(R32)(R32)、N＝N(R31)、N(R31)-N＝C(R32)、C(R35)＝N-O(R33)、ON＝C(R35)、C1-C10烷基-NHR31、C1-C10烷基-NR32R32、(C1-C10)烷基-N(R31)-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基C(R35)＝N-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基-N＝N(R31)、(C1-C10)烷基-N(R31)-N＝C(R32)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R33、C1-C10烷基-OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1-C10烷基-COR35、C1-C10烷基-SR33、C1-C10烷基-SOR35、C1-C10烷基-SO2R35、鹵代、Si(R35)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R31、R32、R33和R34各自獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R35選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、硝基、氰基、鹵代、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基；R2、R3、R4、R5、R37和R38每一個獨立為不存在或者選自R1基團；n為0；和R3和R4任選連接以形成5、6、7或8個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基團單或二-取代的C，和未取代的或被R1基團取代的N。
式I結(jié)構(gòu)的“M”環(huán)和“Q”環(huán)可具有任何數(shù)目的R1-Ln-取代基，每一個環(huán)原子的取代基數(shù)目在0至一個或更多個范圍內(nèi)，并且這樣的取代基可位于具有適合于加入取代基的化合價的任何環(huán)原子上。每一個這樣的取代基可在每一個L基團上具有范圍在0-5之間的任何數(shù)目的R1基團。一個優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是在環(huán)上存在0或1個R1-Ln-取代基。R1-Ln-取代基分別連接于環(huán)的M1或Q1位置也是優(yōu)選的。
除非另外指明，在式I或在本文的任何其它化學(xué)通式中，在任何一種情況下的任何取代基的含義獨立于在任何其它情況下它的含義或任何其它取代基的含義。
術(shù)語“烷基”單獨或在其它術(shù)語例如“鹵代烷基”和“烷基磺酰基”中被使用，它包括具有1-約20個碳原子或優(yōu)選具有1-約12個碳原子的線形或分支基團。更優(yōu)選的烷基為具有1-約10個碳原子的“低級烷基”。最優(yōu)選的為具有1-約5個碳原子的低級烷基。碳原子的數(shù)目也可表示為例如“C1-C5”。這樣基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。術(shù)語“鏈烯基”指不飽和的線形或分支的無環(huán)烴基團，因為它包含至少一個雙鍵。除非另外指明，這樣的基團優(yōu)選包含2-約6個碳原子，優(yōu)選包含2-約4個碳原子，更優(yōu)選包含2-約3個碳原子。鏈烯基可被如下定義的基團任選取代。合適的鏈烯基的實例包括丙烯基、2-氯丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、3-羥基己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等。術(shù)語“鏈炔基”指不飽和的線形或分支的無環(huán)烴基團，因為它包含一個或更多個三鍵，這樣的基團優(yōu)選包含2-約6個碳原子，更優(yōu)選包含2-約3個碳原子。鏈炔基可被如下描述的基團任選取代。合適的鏈炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。術(shù)語“氧代”意指單個雙鍵-鍵合的氧。術(shù)語“氫(hydrido)”、“-H”或“氫”意指單個氫原子(H)。這個氫(hydrido)基團可被連接到例如氧原子上以形成羥基，或者兩個氫(hydrido)基團可被連接到碳原子上以形成亞甲基(-CH2-)。術(shù)語“鹵代”意指鹵素例如氟、氯和溴或者碘原子。術(shù)語“鹵代烷基”包括其中任何一個或更多個烷基碳原子被如上定義的鹵代取代的基團。特別包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代基團。單鹵代烷基，對于一個實例，在基團內(nèi)可具有溴、氯或氟原子。二鹵代基團可具有兩個或更多個相同的鹵原子或者不同鹵代基團的組合并且多鹵代烷基可具有多于兩個相同的鹵原子或者不同鹵代基團的組合。同樣，當(dāng)術(shù)語“鹵代”被附加到鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基等上時，包括在基團的一個或更多個原子上具有一-、二-或三-鹵代取代基的基團。術(shù)語“羥基烷基”包括具有1-約10個碳原子，其中任何一個可被一個或更多個羥基取代的線形或分支烷基。術(shù)語“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括線形或分支的包含氧的基團，每一個具有1-約10個碳原子的烷基部分例如甲氧基。術(shù)語“烷氧基烷基”也包括具有兩個或更多個連接于烷基的烷氧基的烷基，也就是說形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基?！巴檠趸被颉巴檠趸榛笨闪硗庥靡粋€或更多個鹵原子例如氟、氯或溴取代，得到“鹵代烷氧基”或“鹵代烷氧基烷基”。“烷氧基”的實例包括甲氧基、丁氧基和三氟甲氧基。術(shù)語例如“烷氧基(鹵代)烷基”指具有連接于烷基的末端烷氧基的分子，它連接于母體分子，同時烷基在非末端位置也具有取代基鹵代基團。也就是說，烷氧基和鹵代基團兩者是烷基鏈的取代基。術(shù)語“芳基”單獨或聯(lián)合意指含有1、2或3個環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這樣的環(huán)可以懸掛的方式連接在一起或者可稠合。術(shù)語“芳基”包括芳族基團例如苯基、萘基、四氫萘基、1，2-二氫化茚和聯(lián)苯基。術(shù)語“雜環(huán)基”意指飽和或不飽和的單-或多環(huán)碳環(huán)，其中一個或更多個碳原子被N、S、P或O替代。這包括例如以下的結(jié)構(gòu) 或 其中Z、Z1、Z2或Z3為C、S、P、O或N，條件是Z、Z1、Z2或Z3中的一個不為碳，但是當(dāng)通過雙鍵連接于另一個Z原子時或當(dāng)連接于另外的O或S原子時不為O或S。另外，應(yīng)該理解，只有當(dāng)每一個為C時，任選的取代基才連接于Z、Z1、Z2或Z3。術(shù)語“雜環(huán)”也包括完全飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如哌嗪基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、環(huán)氧乙烷基、1-氮雜環(huán)丙烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑烷基等。術(shù)語“雜芳基”包括不飽和的雜環(huán)基團。不飽和的雜環(huán)基團，也稱作“雜芳基”的實例包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基和四唑基。術(shù)語也包括其中雜環(huán)基團與芳基稠合的基團。這樣稠合的雙環(huán)基團的實例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。合適時，術(shù)語芳基或雜芳基包括以下結(jié)構(gòu) 其中當(dāng)n＝1，m＝1和A1-A8每一個為CRx或N時，A9和A10為碳；當(dāng)n＝0或1和m＝0或1時，A2-A4和/或A5-A7中的一個任選為S、O或NRx，且其它的環(huán)成員為CRx或N，條件是氧與環(huán)中的硫不能相鄰。A9和A10為碳；當(dāng)n大于或等于0和m大于或等于0、1或者更多組的2個或更多個相鄰原子A1-A10為Sp3O、S、NRx、CRxRy，或者C＝(O或S)，條件是氧和硫不能相鄰。剩余的A1-A8為CRx或N，并且A9和A10為碳；當(dāng)n大于或等于0和m大于或等于0，被兩個原子分開的原子(即A1和A4)為Sp3O、S、NRx、CRxRy，并且剩余的A1-A8獨立為CRx或N，并且A9和A10為碳。
術(shù)語“磺?；?，無論單獨或與其它的術(shù)語聯(lián)合使用例如烷基磺?；?，分別意指二價基團-SO2-?！巴榛酋；卑ㄟB接于磺酰基的烷基，其中烷基如上定義。術(shù)語“芳基磺?；卑ㄓ梅蓟〈幕酋；?。術(shù)語“氨磺?；?sulfamyl)”或“氨磺酰基(sulfonamidyl)”，無論單獨或與術(shù)語一起使用，例如“N-烷基氨磺?；?、“N-芳基氨磺酰基”、“N，N-二烷基氨磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨磺?；保庵赣冒坊鶊F取代的磺?；纬砂被酋?-SO2-NH2)，它也可稱作“氨基磺酰基”。術(shù)語“N-烷基氨磺?；焙汀癗，N-二烷基氨磺酰基”意指分別用一個烷基、一個環(huán)烷基環(huán)或兩個烷基取代的氨磺酰基。術(shù)語“N-芳基氨磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨磺?；币庵阜謩e用一個芳基，一個烷基與一個芳基取代的氨磺?；?。術(shù)語“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”，無論單獨或與其它術(shù)語一起使用，例如“羧基烷基”意指-CO2-H。術(shù)語“羧基烷基”包括具有如上定義的連接于烷基的羧基的基團。術(shù)語“羰基”，無論單獨或與其它術(shù)語一起使用，例如“烷基羰基”，意指-(C＝O)-。術(shù)語“烷基羰基”包括具有用烷基取代的羰基的基團?！巴榛驶钡囊粋€實例為CH3-(CO)-。術(shù)語“烷基羰基烷基”意指用“烷基羰基”取代的烷基。術(shù)語“烷氧基羰基”意指包含如上定義的通過氧原子連接于羰基(C＝O)的烷氧基的基團。這樣的“烷氧基羰基”的實例包括(CH3)3-C-O-C＝O)-和-(O＝)C-OCH3。術(shù)語“烷氧基羰基烷基”包括具有如上定義的用烷基取代的“烷氧基羰基”的基團。這樣的“烷氧基羰基烷基”的實例包括(CH3)3C-OC(＝O)-(CH2)2-和-(CH2)2(-O)COCH3。術(shù)語“酰氨基”或“氨基甲酰基”，當(dāng)單獨或與其它術(shù)語一起使用時，例如“酰氨基烷基”、“N-一烷基酰氨基”、“N-一芳基酰氨基”、“N，N-二烷基酰氨基”、“N-烷基-N-芳基酰氨基”、“N-烷基-N-羥基酰氨基”和“N-烷基-N-羥基酰氨基烷基”，包括用氨基取代的羰基。術(shù)語“N-烷基酰氨基”和“N，N-二烷基酰氨基”意指分別用一個烷基和用兩個烷基取代的酰氨基。術(shù)語“N-一芳基酰氨基”和“N-烷基-N-芳基酰氨基”意指分別用一個芳基，及一個烷基與一個芳基取代的酰氨基。術(shù)語“N-烷基-N-羥基酰氨基”包括用一個羥基和一個烷基取代的酰氨基。術(shù)語“N-烷基-N-羥基酰氨基烷基”包括用N-烷基-N-羥基酰氨基取代的烷基。術(shù)語“酰氨基烷基”包括用酰氨基取代的烷基。術(shù)語“氨基烷基”包括用氨基取代的烷基。術(shù)語“烷基氨基烷基”包括具有用烷基取代的氮原子的氨基烷基。術(shù)語“脒基”意指-C(-NH)-NH2基團。術(shù)語“氰基脒基(cyanoamidin)”意指-C(-N-CN)-NH2基團。術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括雜環(huán)取代的烷基例如吡啶基甲基和噻吩基甲基。術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基取代的烷基例如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基和二苯乙基。術(shù)語芐基和苯基甲基可互換。術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有3-10個碳原子的基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語“環(huán)烯基”包括具有3-10個碳原子的不飽和基團，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。術(shù)語“烷硫基”包括含有1-10個碳原子的連接于二價硫原子的線形或分支烷基的基團?！巴榱蚧钡囊粋€實例為甲硫基(CH3-S-)。術(shù)語“烷基亞磺酰基”包括含有1-10個碳原子的連接于二價-S(-O)-原子的線形或分支烷基的基團。術(shù)語“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”意指分別用一個烷基和兩個烷基取代的氨基。術(shù)語“?；?，無論單獨使用或在術(shù)語例如“酰氨基”中使用，意指由從有機酸除去羥基后的殘余部分提供的基團。術(shù)語“酰氨基”包括用?；〈陌被！磅０被钡囊粋€實例為乙酰氨基(CH3-C(＝O)-NH-)。
如以下討論的那樣，在對化學(xué)通式結(jié)構(gòu)進行取代基命名時，基團的化學(xué)部分的命名一般從向著母體化合物的末端基團開始，除非另外指明。換言之，首先命名最遠處的化學(xué)結(jié)構(gòu)，隨后有序地命名下一個結(jié)構(gòu)，隨后再下一個等，直到命名連接于母體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。例如，具有如下結(jié)構(gòu)的取代基通常可稱作“鹵代芳基烷基氨基羧基烷基”。
一個這樣基團的實例為氟代苯基甲基氨基甲酰基戊基。具有穿過它們的波浪線的鍵表示烷基連接的母體結(jié)構(gòu)。
參照一個或更多個“R”基團也可命名取代基。以上顯示的結(jié)構(gòu)將被包括在描述中，例如“-C1-C6烷基-COR”，其中R”被定義為包括-NH-C1-C4-烷基芳基-Ry，并且其中Ry被定義為包括鹵代。在這個流程中，具有一個“R”基團的原子被顯示為含有為末端基團的“R”基團(即距離母體最遠)。在術(shù)語例如“C(Rx)2”中，如果Rx被定義為具有多于一個可能的相同基團，應(yīng)該理解兩個Rx基團可以是相同的或者它們可以是不同的。
本發(fā)明也包括具有在式II中顯示的結(jié)構(gòu)的抑制MK-2的化合物式II.
其中Z2和Z3為氮，Z1、Z4和Z5為碳，并且與Z2和Z3連接一起形成吡唑環(huán)，或者任選地，Z4和Z5為氮，Z1、Z2和Z3為碳并且與Z4和Z5連接一起形成吡唑環(huán)；Ra選自
1) 2) 和3) 其中虛線表示任選為單鍵或雙鍵；當(dāng)Ra為環(huán)M并且環(huán)M為芳族時，M1為碳并且被(L)nR1取代，M5為碳，并且M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳和氮并且為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)M被部分飽和時，M1為碳并且被(L)nR1單-或二-取代，M5為碳，并且M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為氧或硫時，它是未取代的，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為碳或氮時，它任選為未取代的，或者被(L)nR1單-或二-取代；當(dāng)Ra為環(huán)Q并且環(huán)Q為芳族時，Q1選自碳和氮，并且當(dāng)Q1為碳時，它被(L)nR1取代，和當(dāng)Q1為氮時，它為未取代的，Q4選自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；任選地當(dāng)環(huán)Q為芳族時，Q1為碳并且被(L)nR1取代，Q4為碳，并且Q2、Q3和Q5中的一個任選為氧或硫，并且Q2、Q3和Q5中的剩余者獨立選自氮和碳，并且如果為碳，則被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)Q被部分飽和時，Q1選自碳和氮，并且如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代，Q4選自碳和氮，但是Q1和Q4中僅有一個可以為氮，Q2、Q3和Q5中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且如果為氧或硫，它為未取代的，和如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)Ra為結(jié)構(gòu)3時，它是完全共軛的，X2選自氧或被(L)nR1取代的氮，X1為碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、鹵代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7和R8各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R9和R10各自獨立選自-H、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、羥基、氧代、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、鹵代、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基以及C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自獨立選自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中芳基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22各自獨立選自-H和C1-C6烷基；R23選自-H和C1-C6烷基；R24選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、鹵代和鹵代C1-C4烷基；R29選自-H和C1-C6烷基；R30選自-H、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基和芳基烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H和鹵代；R2、R3、R4、R37和R38各自獨立選自R1基團；n為0；和R3和R4任選連接以形成5、6、7或8個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基團單或二-取代的C，及未取代的或被R1基團取代的N。
表I和表II顯示了本發(fā)明的抑制MK-2的化合物的實例，并且也顯示了化學(xué)名和(如果可能的話)顯示了化合物對MK-2抑制作用的IC50值。相信在表I和表II中列出的任何化合物為可用于本發(fā)明方法的抑制MK-2的化合物。然而，在此描述的新的抑制MK-2的化合物或抑制MK-2的化合物的用途都不打算局限于在以下表中表示的化合物。










































































































注釋a)化學(xué)名由ACD/命名軟件生成b)抑制MK-2的化合物可以能夠與之形成鹽的溶劑形成的鹽的形式例如三氟乙酸鹽的形式顯示。每一種化合物的鹽和堿形式兩者均包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明的一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為在表1中列出的化合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為在表1或表2中列出的化合物。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為在表2中列出的化合物。
優(yōu)選抑制MK-2的化合物為對MK-2抑制作用的IC50值小于1的化合物為。例如，包括在表1中編號為1-56的化合物。更優(yōu)選MK-2 IC50值低于0.5(這些化合物的實例包括在表1中編號為1-32的化合物)，甚至更優(yōu)選MK-2 IC50值低于0.1(這些化合物的實例包括在表1中編號為1-7的化合物)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了當(dāng)Z2和Z3兩者為氮，R4不為吡咯，或者任選當(dāng)Z4和Z5兩者為氮和Ra為環(huán)Q，Q2不為氮以外。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra選自M-環(huán)或Q-環(huán)以外。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族吡啶或嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6獨立選自碳和氮并且如果M2和/或M6為碳，則所述碳被(L)nR1取代。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族吡啶或嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6獨立選自碳和氮并且如果M2和/或M6為碳，則所述碳被(L)nR1取代；和
R3和R4任選連接以形成5、6、7或8個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，由R1基團單或二-取代的C，以及未取代的或由R1基團取代的N。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族吡啶或嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，則所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任選連接以形成6或7個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、C＝O，由R1基團單或二-取代的C，以及未取代的或由R1基團取代的N。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族吡啶或嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，則所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任選連接以形成6個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、C＝O，由R1基團單或二-取代的C，以及未取代的或由R1基團取代的N。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族吡啶或嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，則所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任選連接以形成選自以下的環(huán) 和 在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族吡啶環(huán)，其中M1、M3、M4和M6為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2為氮。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6為氮。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族吡啶環(huán)，其中M1、M3、M4和M6為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2為氮；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO6、CO2R6、CONHR6、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、鹵代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7和R8各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R9和R10各自獨立選自-H、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、羥基、氧代、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、鹵代、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基以及C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15、R16各自獨立選自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中芳基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22各自獨立選自-H和C1-C6烷基；
R23選自-H和C1-C6烷基；R24選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、鹵代和鹵代C1-C4烷基；R29選自-H和C1-C6烷基；R30選自-H、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基和芳基烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H和鹵代；和R2、R3、R4、R37和R38各自獨立選自R1基團。
在本發(fā)明的一個實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，除了Ra為M-環(huán)以外，其中環(huán)M為芳族嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2和M6為氮；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、COR6、CO2R6、CONHR6、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、鹵代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、鹵代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7和R8各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R9和R10各自獨立選自-H、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、羥基、氧代、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、鹵代、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基以及C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15、R16各自獨立選自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中芳基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22各自獨立選自-H和C1-C6烷基；R23選自-H和C1-C6烷基；R24選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、鹵代和鹵代C1-C4烷基；R29選自-H和C1-C6烷基；R30選自-H、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基和芳基烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H和鹵代；和R2、R3、R4、R37和R38各自獨立選自R1基團。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的抑制MK-2的化合物具有在以下式III中顯示的結(jié)構(gòu)式III 其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；Z2和Z3為氮，Z1、Z4和Z5為碳，并且與Z2和Z3連接一起形成吡唑環(huán)；其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6中各自獨立選自氮和碳并且如果為碳，它為未取代的或被(L)nR1取代；
R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、鹵代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-N(R7)2、腈、SR10、鹵代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基或C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7和R8各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R9和R10各自獨立選自-H、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、羥基、氧代、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、鹵代、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基以及C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自獨立選自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中芳基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22各自獨立選自-H和C1-C6烷基；R23選自-H和C1-C6烷基；R24選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、鹵代和鹵代C1-C4烷基；R29選自-H和C1-C6烷基；R30選自-H、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基和芳基烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H和鹵代；R2、R3、R4、R37和R38各自獨立選自R1基團；n為0；和
R3和R4任選連接以形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu) 和 通過在以下實施例中參照在實施例中使用的方法，描述的方法可制備在式I-III和表I和II中描述的抑制MK-2的化合物。但用適合于所需化合物的起始原料代替，可制備在實施例中未被具體描述的化合物。
本發(fā)明也包括抑制促細胞分裂原活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶-2的方法，所述方法包括使促細胞分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶-2與一種或更多種在此描述的任何抑制MK-2的化合物接觸。在一個實施方案中，MK-2與MK-2抑制化合物的接觸在細胞內(nèi)發(fā)生。所述細胞可為任何類型的生物之一，但是優(yōu)選為動物細胞。接觸可發(fā)生在體外或體內(nèi)并且細胞可以為活細胞，或者它可以不是活細胞。當(dāng)接觸在體外進行時，細胞可附著于其它細胞，或者它可以是單個細胞，或者細胞簇以懸浮狀態(tài)存在或處于固體培養(yǎng)基表面。當(dāng)接觸在體內(nèi)進行時，可如下描述的那樣給予MK-2抑制化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供在患者中治療或預(yù)防MK-2調(diào)節(jié)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括使患者的促細胞分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶-2與一種或更多種在此描述的抑制MK-2的化合物接觸。
用于本發(fā)明方法的一種優(yōu)選的抑制MK-2的化合物為具有在式I中描述的結(jié)構(gòu)的化合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，抑制MK-2的化合物為具有在式II中描述的結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明也包括在需要這樣抑制的患者抑制促細胞分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶-2的方法，所述方法包括給予患者一種或更多種在此描述的抑制MK-2的化合物。
本發(fā)明也包括預(yù)防或治療患者TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或更多種在此描述的抑制MK-2的化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，患者為需要這樣的預(yù)防或治療的患者。
通過給予任何一種或更多種本發(fā)明的抑制MK-2的化合物可實施本發(fā)明的方法。在體外MK-2抑制活性實驗中，優(yōu)選抑制MK-2的化合物為具有小于約10μM的MK-2 IC50的化合物，更優(yōu)選為具有小于約1.0μM的MK-2 IC50的化合物，還更優(yōu)選為具有小于約0.5μM的MK-2 IC50的化合物。
應(yīng)該理解在此描述的化合物的堿形式、鹽、藥學(xué)上可接受的鹽和前藥以及所述化合物的異構(gòu)體形式、互變異構(gòu)體、外消旋混合物等，它們與所描述的化合物具有相同或相似的活性，被認(rèn)為包括在化合物的描述范圍內(nèi)。
通過酶活性實驗領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的幾種方法中的任何一種方法可測定在此描述的任何化合物的MK-2抑制活性。在實施例的通用方法部分中詳細描述了一種這樣的方法。另外，通過在細胞培養(yǎng)和動物模型試驗中測試TMFα產(chǎn)生的抑制作用可測定任何一種本發(fā)明的抑制MK-2的化合物在治療應(yīng)用中的效力。通常，優(yōu)選本發(fā)明的抑制MK-2的化合物能夠抑制TNFα在細胞培養(yǎng)和動物模型中的產(chǎn)生和/或釋放。
在本發(fā)明方法中，在此描述的抑制MK-2的化合物可用作MAPKAP激酶-2的抑制劑。當(dāng)這種抑制用于治療目的時，一種或更多種本發(fā)明的MK-2抑制化合物可被給予需要MK-2抑制的患者。如在此使用的，“需要MK-2抑制的患者”為患有或處于感染TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的風(fēng)險中的患者。以下將更詳細描述TNFα介導(dǎo)的疾病和紊亂。
如以上描述的，在本發(fā)明方法的一個實施方案中，用一種或更多種本發(fā)明的抑制MK-2的化合物治療需要預(yù)防或治療NFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的患者。在一個實施方案中，用有效量的抑制MK-2的化合物治療患者。有效量可為足以預(yù)防或治療TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的量。
用于所述方法的抑制MK-2的化合物可為在此描述的任何抑制MK-2的化合物。
在所述方法中，抑制MK-2的化合物可以以有效量的任何量使用。然而，優(yōu)選所給予的抑制MK-2的化合物的量在約0.1mg/天千克(kg)的患者-約1500mg/天/kg范圍內(nèi)。更優(yōu)選化合物的量在約1mg/天/kg-約500mg/天/kg范圍內(nèi)。甚至更優(yōu)選所述量在約10mg/天/kg-約400mg/天/kg范圍內(nèi)。
當(dāng)在此使用與抑制MK-2的化合物的劑量有關(guān)的術(shù)語“約”時，應(yīng)該理解為意指在所描述的量或范圍的±10％(重量)范圍內(nèi)的量。例如，“約0.1-10mg/天”包括在0.9-11mg/天范圍內(nèi)的所有劑量。
在本發(fā)明的一個實施方案之中，提供包含至少一種在此描述的抑制MK-2的化合物的治療組合物。一種優(yōu)選的治療組合物包含治療有效量的在式I中描述的化合物。在另一個實施方案之中，優(yōu)選的治療組合物為包含在式II中描述的抑制MK-2的化合物的組合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，包含一種或更多種本發(fā)明的MK-2抑制劑的藥用組合物被給予患者以用于預(yù)防或治療TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂。藥用組合物包含本發(fā)明的MK-2抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。在式I中描述了用于藥用組合物的一種優(yōu)選的MK-2抑制劑。在另一個實施方案中，一種優(yōu)選的藥用組合物為包含在式II中描述的抑制MK-2的化合物的組合物。
在另一個實施方案中，可制備適用于預(yù)防或治療TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的試劑盒。試劑盒包含含有至少一種以包括治療有效量的量存在的在此描述的MK-2抑制劑的劑型。
如在此使用的，“有效量”意指本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過使用已知技術(shù)和通過觀察在類似的環(huán)境下得到的結(jié)果易于確定的給予患者的劑量或有效量和給予患者的次數(shù)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過使用已知技術(shù)和通過觀察在類似的環(huán)境下得到的結(jié)果易于確定給予患者的劑量或有效量和給予患者的次數(shù)。在確定有效量或劑量中，診斷醫(yī)師需考慮多種因素，包括(但不限于)所使用化合物的效力和作用持續(xù)時間、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及所治療患者的性別、年齡、體重、一般健康和個體的應(yīng)答以及其它相關(guān)的情況。
術(shù)語“治療有效的”表示藥物預(yù)防或改善疾病的嚴(yán)重性而避免一般與另一種療法有關(guān)的不利副作用的能力。短語“治療有效的”應(yīng)該理解為等同于短語“對治療、預(yù)防或抑制有效”并且兩者打算使MK-2抑制化合物的量能夠用于達到改善疼痛和炎癥的嚴(yán)重性和治療期間發(fā)生的次數(shù)而避免一般與另一種療法有關(guān)的不利副作用的目的的療法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到按照Goodman & Goldman’sThePharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition(1996)，Appendix II，第1707-1711頁的指南也可確定劑量。
給藥次數(shù)將依組合物中活性成分的半衰期而定。如果活性分子具有短的半衰期(例如約2-10小時)，每天給予一個或更多個劑量可能是必要的。或者，如果活性分子具有長的半衰期(例如約2-15小時)，每天、每周僅給予一次劑量或者甚至每1或2個月僅給予一個劑量可能是必要的。優(yōu)選的給藥速率是每天給予患者一次上述的劑量。
每天劑量可在寬的范圍內(nèi)變化并且將在每一種具體情況中依個體的需要進行調(diào)整。通常，對于給予成年人，以上已經(jīng)描述合適的日劑量，盡管如果便利的話視為優(yōu)選的范圍可以被超出。每天劑量可以作為單一劑量或作為分開的劑量給藥。
為了計算和表示給藥速率的目的，不考慮給藥速率，在每天平均量的基礎(chǔ)上計算在此表示的所有劑量。例如，一個每兩天服用一次100mg劑量的MK-2抑制劑應(yīng)表示為50mg/天的給藥速率。類似地，其中每天服用兩次50mg成分的給藥速率應(yīng)表示為100mg/天的給藥速率。
為了計算給藥量的目的，正常成年人的體重假定為70kg。
當(dāng)MK-2抑制劑與藥學(xué)上可接受的載體一起供給時，可形成以上描述的藥用組合物。藥學(xué)上可接受的載體包括(但不限于)生理鹽水、林格氏溶液、磷酸鹽溶液或緩沖液、緩沖鹽水和其它本領(lǐng)域已知的載體。藥用組合物也可包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑和稀釋劑?？蛇x擇藥學(xué)上可接受的載體和添加劑，以使藥用化合物的副作用被減至最小并且化合物的性質(zhì)不被消除或抑制至治療無效的程度。
術(shù)語“藥學(xué)上的有效量”意指對被研究人員或臨床醫(yī)師探尋的組織、系統(tǒng)、動物或人產(chǎn)生生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的藥物或藥物制劑的量。這個量可以為治療有效量。
在此使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指被修飾的名詞適用于藥物產(chǎn)品。藥學(xué)上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優(yōu)選的金屬離子包括(但不限于)合適的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理學(xué)上可接受的金屬離子。舉例說明的離子包括以它們通常的化合價存在的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機離子包括質(zhì)子化叔胺和季銨陽離子，部分地包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。舉例說明的藥學(xué)上可接受的酸包括(但不限于)鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、枸櫞酸、異枸櫞酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
也包含在本發(fā)明化合物和組合物中的是本發(fā)明的MK-2抑制劑的異構(gòu)體形式和互變異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的鹽。從以下酸可制備例證性的藥學(xué)上可接受的鹽，所述酸包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對-羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、海藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括金屬離子鹽和有機離子鹽。更優(yōu)選的金屬離子鹽包括(但不限于)合適的堿金屬(IA族)鹽、堿土金屬(IIA族)鹽和其它生理學(xué)上可接受的金屬離子。這樣的鹽可從以下金屬離子制備鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機鹽可從叔胺和季銨鹽制備，部分地包括例如三氟乙酸鹽、三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)方法從相應(yīng)的本發(fā)明化合物可制備所有以上的鹽。
本發(fā)明方法用于(但不限于)預(yù)防和/或治療由TNFα介導(dǎo)的和/或由MK-2介導(dǎo)的疾病和紊亂，包括疼痛、炎癥和/或關(guān)節(jié)炎。例如，在此描述的化合物用于治療以下描述的任何炎癥相關(guān)疾病，例如在疼痛和頭痛治療中作為止痛藥，或者作為用于治療發(fā)熱的解熱藥。在此描述的化合物也用于在患有這樣的與炎癥有關(guān)的疾病的患者中治療與炎癥有關(guān)的疾病。
如在此使用的，術(shù)語“治療”或“處理”意指緩解癥狀、消除暫時性或持久性基礎(chǔ)上的起因。術(shù)語“治療”包括緩解、消除(但不限于)與任何在此描述的疾病或紊亂相關(guān)的疼痛和/或炎癥的起因。術(shù)語“預(yù)防”或“防止”意指防止或減慢(但不限于)與任何在此描述的疾病或紊亂相關(guān)的癥狀的出現(xiàn)。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和/或治療疼痛、炎癥和與炎癥相關(guān)的疾病。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括治療任何一種或更多種選自以下的疾病結(jié)締組織和關(guān)節(jié)疾病、瘤形成疾病、心血管病、耳疾病、眼疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、與血管形成有關(guān)的疾病、免疫學(xué)疾病、變應(yīng)性疾病、營養(yǎng)疾病、感染性疾病和紊亂、內(nèi)分泌紊亂、代謝紊亂、神經(jīng)病學(xué)疾病和神經(jīng)退化性疾病、精神病學(xué)疾病、肝和膽疾病、肌肉骨骼病、泌尿生殖疾病、婦科與產(chǎn)科疾病、損傷與創(chuàng)傷疾病、外科疾病、牙與口腔疾病、性機能障礙疾病、皮膚病學(xué)疾病、血液學(xué)疾病和中毒性疾病。
如在此使用的，術(shù)語“瘤形成”和“瘤形成疾病”，在此可互換使用，指由于對正常生長控制例如對“腫瘤”細胞生長失去反應(yīng)性引起的新的細胞生長。瘤形成在此也可與術(shù)語“癌癥”互換使用并且為了本發(fā)明的目的，癌癥是瘤形成的一種亞型。如在此使用的，術(shù)語“瘤形成疾病”也包括其它的細胞異常例如增殖、轉(zhuǎn)移和發(fā)育異常。術(shù)語瘤形成、轉(zhuǎn)移、發(fā)育異常和增殖在此可互換使用并且通常指經(jīng)歷異常細胞生長的細胞。
術(shù)語“瘤形成”和“瘤形成疾病”兩者指“腫瘤”或瘤，其可為良性的、惡化前的、轉(zhuǎn)移的或惡性的。也被本發(fā)明包括的是良性的、惡化前的、轉(zhuǎn)移的或惡性的瘤形成。也被本發(fā)明包括的是良性的、惡化前的、轉(zhuǎn)移的或惡性的腫瘤。因此，所有良性的、惡化前的、轉(zhuǎn)移的或惡性的瘤形成或腫瘤被包括在本發(fā)明中并且可互換地稱作瘤形成、腫瘤或瘤形成相關(guān)疾病。本領(lǐng)域通常已知腫瘤為瘤形成或“瘤形成”細胞的團塊。盡管為了本發(fā)明的目的應(yīng)該理解即使一種瘤形成細胞也被認(rèn)為是腫瘤或者瘤形成。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的結(jié)締組織和關(guān)節(jié)疾病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)炎(spondyloarthopathies)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腰椎體關(guān)節(jié)面退化、腕管綜合征、犬髖關(guān)節(jié)形成不良癥、全身性紅斑狼瘡、少年關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腱炎和滑囊炎。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的瘤形成疾病肢端著色斑性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊性腺樣癌、腺瘤、家族性腺瘤樣息肉病、家族性息肉、結(jié)腸息肉、息肉、腺肉瘤、腺樣鱗狀細胞癌、腎上腺皮質(zhì)癌、AIDS相關(guān)的淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、巴氏腺癌、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦瘤、乳腺癌、支氣管腺體癌、毛細血管癌、類癌、癌、癌肉瘤、空洞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、大腦星形細胞瘤、膽管癌、軟骨肉瘤(chondosarcoma)、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤/癌、腎細胞癌、皮膚癌、腦癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、囊腺瘤、內(nèi)胚竇瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜腺癌、室管膜癌、上皮樣癌、食管癌、尤因氏肉瘤、性腺外生殖細胞瘤、纖維層癌、局部結(jié)狀性增生、膽囊癌、胃泌素瘤、生殖細胞瘤、妊娠滋養(yǎng)層瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、高血糖素瘤、成血管細胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、何杰金氏淋巴瘤、咽下部癌、下丘腦和視覺傳導(dǎo)途徑神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰島瘤、上皮內(nèi)瘤形成、上皮內(nèi)鱗狀細胞瘤變、眼內(nèi)黑素瘤、浸潤性鱗狀細胞癌、大細胞癌、小島細胞癌、卡波濟氏肉瘤、腎癌、喉癌、平滑肌肉瘤、惡性小痣、與白血病相關(guān)的疾病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腺瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜癌、默克爾細胞癌、間皮癌、轉(zhuǎn)移癌、粘液表皮樣癌、多發(fā)性骨髓瘤/血漿細胞瘤、蕈樣霉菌病、骨髓發(fā)育不良綜合征、骨髓組織增殖疾病、鼻腔和副鼻竇癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌結(jié)節(jié)性性黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、燕麥形細胞肉瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、胰多肽、卵巢癌、卵巢生殖細胞瘤、胰腺癌、乳頭狀漿液腺癌、松果體細胞瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺胚細胞瘤、甲狀旁腺癌、陰莖癌、嗜鉻細胞瘤、松果體和幕上初級神經(jīng)外胚層瘤、垂體瘤、血漿細胞瘤、胸膜肺胚細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、血清癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、生長激素釋放抑制因子分泌腫瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀細胞癌、間皮下瘤、淺表擴展性黑素瘤、幕上初級神經(jīng)外胚層瘤、甲狀腺癌、未分化性癌、尿道癌、子宮癌、葡萄膜黑素瘤、疣癌、陰道癌、胰腺瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、完全分化性癌和維耳姆斯氏瘤。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的心血管疾病心肌缺血、高血壓、低血壓、心臟心率失常、肺動脈高血壓、低鉀血、心臟局部缺血、心肌梗塞、心臟重新再造、心臟纖維變性、心肌壞死、動脈瘤、動脈纖維變性、栓基、血管斑塊炎癥、血管斑塊破裂、細菌誘導(dǎo)的炎癥和病毒誘導(dǎo)的炎癥、水腫、腫脹、流體積聚、肝硬變、巴特爾氏綜合征、心肌炎、動脈硬化、動脈粥樣硬化、鈣化(例如血管鈣化和瓣膜鈣化)、冠狀動脈病、心力衰竭、充血性心力衰竭、休克、心率失常、左心室肥大、心絞痛、糖尿病性腎病、腎衰竭、眼損傷、血管病、偏頭痛、再生障礙性貧血、心臟損傷、糖尿病性心肌病、腎機能不全、腎損傷、腎動脈病、外周血管病、左心室肥大、認(rèn)知障礙、中風(fēng)和頭痛。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的代謝紊亂肥胖癥、體重過重、I型和II型糖尿病、甲狀腺機能減退和甲狀腺機能亢進。
在其它的優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的呼吸道疾病哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維變性、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺sarcoisosis、石末沉著病、肺纖維變性、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征和肺氣腫。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的與血管生成相關(guān)的疾病血管纖維瘤、新生血管性青光眼、動靜脈畸形、關(guān)節(jié)炎、奧-威氏綜合征、動脈粥樣硬化斑塊、牛皮癬、角膜移植血管再生、膿性肉芽腫、延遲的傷口愈合、晶狀體后纖維組織形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、硬皮病(sclerodoma)、肉芽發(fā)生、實體腫瘤、血管瘤、沙眼、出血性關(guān)節(jié)、血管粘連、肥大性瘢、與年齡有關(guān)的黃斑變性、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、癌癥、AIDS并發(fā)癥、潰瘍和不育癥。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的感染性疾病和紊亂病毒性感染、細菌性感染、朊病毒性感染、螺旋體感染、分支桿菌感染、立克次體感染、衣原體感染、寄生蟲感染和真菌感染。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的感染性疾病和紊亂肝炎、HIV(AIDS)、天花、水痘、普通感冒、細菌性流感、病毒性流感、疣、口腔皰疹、生殖器皰疹、單純皰疹感染、帶狀皰疹、牛海綿狀腦病、敗血病、鏈球菌感染、葡萄球菌感染、炭疽、嚴(yán)重獲得性呼吸綜合征(SARS)、瘧疾、非洲昏睡病、黃熱病、衣原體病、肉毒中毒、犬惡絲蟲病、洛磯山斑疹熱、萊姆病、霍亂、梅毒、淋病、腦炎、肺炎、光化性結(jié)膜炎、酵母菌感染、狂犬病、登革熱、艾博拉病毒、囊尾蚴病、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、西尼羅河病毒、腦膜炎、胃腸炎、結(jié)核病、肝炎和猩紅熱。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性疾病頭痛、偏頭痛、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、癡呆、記憶喪失、衰老、肌萎縮、ALS、遺忘癥、癲癇發(fā)作、多發(fā)性硬化、肌營養(yǎng)不良、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、注意力缺乏癥、多動癥、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥、焦慮癥、孤獨癥、恐怖癥、海綿狀腦病、克-雅二氏病、亨庭頓氏舞蹈病、局部缺血、強迫性障礙、躁狂抑郁癥、雙相情感障礙、藥物成癮、酒精中毒和煙癮。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的皮膚病學(xué)疾病痤瘡、牛皮癬、濕疹、燒傷、毒長春藤、槲葉毒葛和皮炎。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的外科疾病術(shù)后疼痛和腫脹、術(shù)后感染和術(shù)后炎癥。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的胃腸道疾病炎性腸道疾病、應(yīng)激性腸道綜合征、Crohn’s病、胃炎、應(yīng)激性腸道綜合征、腹瀉、便秘、痢疾、潰瘍性結(jié)腸炎、胃食管反流、胃潰瘍、胃靜脈曲張、潰瘍和胃灼熱。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的耳疾病耳疼痛、炎癥、耳液溢、耳痛、發(fā)熱、耳出血、萊爾馬耶氏綜合征、美尼爾氏病、前庭神經(jīng)元炎、良性陣發(fā)性體位性眩暈、耳部帶狀皰疹、臘·亨特氏綜合征、病毒性神經(jīng)元炎、神經(jīng)節(jié)炎、膝狀皰疹、內(nèi)耳炎、化膿性內(nèi)耳炎、病毒性內(nèi)淋巴化膿性內(nèi)耳炎、新淋巴瘺、噪音引起的聽力喪失、老年性耳聾、藥物引起的耳毒性、聽神經(jīng)瘤、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水皰性鼓膜炎、中耳炎、伴隨滲出物的中耳炎、急性中耳炎、分泌性中耳炎、漿液性中耳炎、急性乳突炎、慢性中耳炎、外耳炎、耳硬化癥、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤、化學(xué)感受器瘤、頸靜脈球瘤、鼓室球瘤、外耳炎、軟骨膜炎、耳濕疹樣皮炎、惡性外耳炎、軟骨下血腫、耵聹腺瘤、嵌塞性耵聹、皮脂囊腫、骨瘤、瘢痕瘤、耳痛、耳鳴、眩暈、鼓膜感染、鼓膜炎、耳癤、耳液溢、急性乳突炎、巖部炎、傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)聽力喪失、硬膜外膿腫、外側(cè)靜脈竇血栓形成、硬膜下積膿、中耳炎性腦積水、丹迪氏綜合征、水泡性鼓膜炎、嵌塞性耵聹、彌散性外耳炎、異物、耵聹栓塞、耳腫瘤、耳真菌病、創(chuàng)傷、急性航空中耳炎、急性尤斯泰基管梗阻、耳部手術(shù)、手術(shù)后耳痛、膽脂瘤、傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)聽力喪失、硬膜外膿腫、外側(cè)靜脈竇血栓形成、硬膜下積膿和中耳炎性腦積水。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療選自以下的眼疾病視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼組織急性損傷、結(jié)膜炎、與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、2型卵黃樣黃斑營養(yǎng)不良、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜螺旋狀萎縮、結(jié)膜炎、角膜感染、富克斯氏營養(yǎng)不良、虹膜角膜內(nèi)皮綜合征、圓錐形角膜、視網(wǎng)膜狀營養(yǎng)不良、map-dot-fingerprint營養(yǎng)失調(diào)(map-dot-fingerprint dystrophy)、眼皰疹、翼狀胬肉、近視、遠視和白內(nèi)障。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療月經(jīng)痛性痙攣、腎結(jié)石、輕度損傷、傷口愈合、陰道炎、念珠菌病、額竇頭痛、緊張性頭疼、牙痛、結(jié)節(jié)性多動脈炎、甲狀腺炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、腎病綜合征、貝切特氏綜合征、多肌炎、齦炎、過敏癥、損傷后腫脹發(fā)生、閉鎖性腦損傷、肝病和子宮內(nèi)膜異位。
如在此使用的，術(shù)語“TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂”意指包括(但不限于)以上提及的每一種癥狀或疾病。
術(shù)語“患者”對于治療的目的來說包括需要預(yù)防或治療任何一種TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的任何人或動物患者?；颊咭话銥椴溉閯游?。如在此使用的術(shù)語“哺乳動物”指分類為哺乳動物，包括人、馴養(yǎng)動物家畜以及動物園動物、運動動物或?qū)櫸飫游锢绻?、馬、貓、牛等的任何動物。優(yōu)選哺乳動物為人。
對于預(yù)防方法，患者為任何人或動物患者，并且優(yōu)選為需要預(yù)防和/或治療TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的患者?；颊呖梢詾樘幱讷@得TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂，例如以上描述的那些疾病或紊亂的風(fēng)險中的人患者?；颊呖梢蕴幱谝驗檫z傳誘因、固定的生活方式、飲食、暴露于引起紊亂的藥物、暴露于致病的物質(zhì)等引起的風(fēng)險中。
所述藥用組合物可以腸道和非腸道給藥。非腸道給藥包括皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、乳房內(nèi)、靜脈內(nèi)，及其它本領(lǐng)域已知的給藥方法。腸道給藥包括溶液劑、片劑、持續(xù)釋放膠囊劑、腸包衣膠囊劑和糖漿劑。當(dāng)給藥時，藥用組合物處于或接近體溫的溫度下。
具體地講，本發(fā)明的藥用組合物可以例如作為片劑、包衣片劑、錠劑、糖錠劑、錠劑、水或油狀混懸劑、可分散粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或者酏劑口服給藥。按照本領(lǐng)域已知用于制備藥用組合物的任何方法可制備打算用于口服運用的組合物并且這樣的組合物可包含一種或更多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以提供藥學(xué)上精美和可口的制劑。片劑包含與適用于制備片劑的非毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，制粒和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸，粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可為未包衣的或者它們可通過已知技術(shù)包衣以在胃腸道延遲崩解和吸收，由此在較長的時間內(nèi)提供延遲作用。例如，可使用時間延遲材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制劑也可作為硬明膠膠囊呈現(xiàn)，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者作為軟明膠膠囊呈現(xiàn)，其中活性成分作為或與水或與油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油的混合物呈現(xiàn)。
可產(chǎn)生包含與適合于制備水混懸劑的賦形劑混合的MK-2抑制劑的水混懸劑。這樣的賦形劑為懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂，或者環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳乙氧基鯨蠟醇，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
水混懸劑可也包含一種或更多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙基酯，一種或更多種著色劑、一種或更多種矯味劑，或者一種或更多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
通過把活性成分懸浮于ω-3脂肪酸、植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油中，或者懸浮于礦物油例如液體石蠟中，可配制油狀混懸劑。油狀混懸劑可包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。
可加入甜味劑(例如以上闡述的那些)和矯味劑以提供可口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸可使這些組合物防腐。
適合于通過加入水制備水混懸劑的可分散粉劑和顆粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑混合的活性成分。通過以上已經(jīng)提及的那些舉例說明的合適分散劑或潤濕劑和懸浮劑。也可存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
用甜味劑例如甘油、山梨糖醇或蔗糖可配制包含新的MK-2抑制化合物的糖漿劑和酏劑。這樣的制劑也可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑以及著色劑。
所述組合物也可皮下或靜脈內(nèi)，或者肌內(nèi)，或者胸骨內(nèi)，或者通過輸注技術(shù)，以滅菌可注射水或油混懸劑的形式非腸道給藥。按照已知技術(shù)，使用以上已經(jīng)提及的那些適當(dāng)分散的潤濕劑和懸浮劑或者其它可接受的物質(zhì)，可配制這樣的混懸劑。滅菌可注射制劑也可為在非毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液劑或混懸劑，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液劑。
可使用的可接受介質(zhì)和溶劑為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌固定油常規(guī)用做溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個目的，可使用任何溫和的固定油包括合成的單-或二-甘油酯。另外，發(fā)現(xiàn)n-3多不飽和脂肪酸在注射劑制備中具有用途。
所述組合物也可通過用于噴霧器的氣溶膠或溶液的形式吸入給藥，或者以通過把藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并因此在直腸中熔化以釋放藥物的合適的非刺激性賦形劑混合制備的栓劑形式直腸給藥。這樣的材料為可可豆脂和聚乙二醇。
新的組合物也可以霜劑、軟膏劑、凝膠劑、洗眼劑、溶液劑或混懸劑的形式局部給藥。
多種傳遞系統(tǒng)包括例如膠囊劑、片劑和明膠膠囊。
以下實施例描述了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。從在此公開的本發(fā)明說明書或?qū)嵺`考慮，在此權(quán)利要求范圍內(nèi)的其它實施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。打算將說明書與實施例一起僅考慮為舉例說明，實施例之后的權(quán)利要求書表明了本發(fā)明的范圍和精神，除非另外指明，在實施例中所有的百分?jǐn)?shù)以重量為基礎(chǔ)給出。
制備方法的一般信息除非另外指明，所采用試劑和溶劑得自商業(yè)供應(yīng)商。
NMR分析在Varian Unity lnnova 400、Varian Unity lnnova 300、Varian Unity300、Bruker AMX 500或者Bruker AV-300光譜儀上得到質(zhì)子核磁共振譜?；瘜W(xué)位移以ppm(δ)給出并且偶合常數(shù)J以赫茲報道。四甲基硅烷用作質(zhì)譜的內(nèi)標(biāo)物且溶劑峰用作碳譜的參比峰。在Perkin ElmerSciex 100大氣壓等離子(APCI)質(zhì)譜儀、Finnigan LCQ Duo LCMS離子阱電噴霧離子化(ESI)質(zhì)譜儀、PerSeptive Biosystems Mariner TOFHPLC-MS(ESI)或者Waters ZQ質(zhì)譜儀(ESI)上得到質(zhì)譜。
MK-2 IC50的測定通過用在50mM HEPES、0.1mM EDTA、10mM乙酸鎂和0.25mM ATP(pH 7.5)中的0.23μM的活性p38α，于30℃在42-78μM的濃度下溫育1小時，使重組MAPKAPK2磷酸化。
通過采用陰離子交換樹脂捕集試驗方法，測量經(jīng)過MAPKAPK2的HSP-肽(KKKALSRQLSVAA)的磷酸化。在帶有0.2μCi[γ33P]ATP和0.03mM ATP的HSP-肽存在下，在50mMβ-甘油磷酸酯、0.04％BSA、10mM乙酸鎂、2％DMSO和0.8mM二硫蘇糖醇(pH 7.5)中進行反應(yīng)。通過加入15nM MAPKAPK2啟動反應(yīng)并使之在30℃下溫育30分鐘。終止反應(yīng)并通過加入在900mM甲酸鈉(pH 3.0)中的150μl的AG 1×8離子交換樹脂自溶液移去[γ33P]ATP。自猝滅的反應(yīng)混合液移去50μl等分試樣的開頭體積并加入到96孔板上，加入150μl的Microscint-40(Packard)并測定磷酸化的肽的量。使微閃液在板上位點停留60分鐘后開始計數(shù)。
通過測量它們對肽底物的MK2磷酸化的作用，評價作為潛在的MK2激酶抑制劑的化合物。測定IC50值前可以在兩個濃度初步篩選化合物。篩選結(jié)果表示為在試驗化合物的濃度下的百分比抑制率。對IC50值測定，以10倍系列稀釋的6個濃度測試化合物，每個濃度測試三次。結(jié)果表示為微摩爾的IC50值。本試驗在2％DMSO的最終濃度下進行。
U937細胞TNFα釋放實驗在37℃和5％CO2中，在含有10％熱滅活胎牛血清(GIBCO)、谷氨酸和pen/strep的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)人單核細胞樣細胞系U937(ATCC#CRL-1593.2)。通過在20ng/ml的最終濃度下把12-肉豆蔻13-乙酸佛波醇酯(Sigma)加入到～0.5百萬細胞/ml下的U937細胞的培養(yǎng)液中且溫育24小時，誘導(dǎo)U937分化為單核細胞/巨噬細胞樣細胞。將細胞離心，用PBS沖洗并在不含PMA的新鮮培養(yǎng)基中重懸浮且溫育24小時。通過刮擦、離心收集粘附于培養(yǎng)搖瓶中的細胞，并且在新鮮培養(yǎng)基重懸浮至2百萬細胞/ml，向在平底板上96孔的每一孔加入等分試樣0.2ml。然后把細胞另外溫育24小時用于恢復(fù)。自細胞移去培養(yǎng)基，每孔加入0.1ml的新鮮培養(yǎng)液。向細胞加入0.05ml的系列稀釋的化合物或者對照介質(zhì)(含DMSO的培養(yǎng)基)。最終DMSO的濃度不超過1％。溫育1小時后，將在培養(yǎng)液中的400ng/mlLPS(大腸桿菌血清型0111B4，Sigma)的0.05ml加至最終濃度100ng/ml。于37℃溫育細胞4小時。溫育4小時后，收獲上清液并通過ELISA 測試TNFα的存在。
U937細胞TNFαELISA法用純化的小鼠單克隆IgG1抗-人TNFα抗體(R&D Systems#MAB610；1.25μg/ml在碳酸氫鈉中(pH 8.0)，0.1ml/孔)將ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)包被并于4℃溫育。第二天抽吸包被液并于4℃用1mg/ml在PBS(加1x硫柳汞)中的明膠封閉各孔2天。使用前，用沖洗緩沖液(含0.05％吐溫的PBS)把孔沖洗3次。用EIA緩沖液(5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明膠，1ml/l吐溫-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞)稀釋培養(yǎng)基樣品，加入到這些孔(0.1ml/孔)中，重復(fù)三次，于37℃在濕潤培養(yǎng)箱中使之溫育1.5小時。再次沖洗板并在37℃于1小時內(nèi)加入0.1ml/孔兔抗-人TNFα多克隆抗體在EIA緩沖液(Sigma#T8300的1∶400稀釋液，和Calbiochem#654250的1∶400稀釋液)中的混合物。如前那樣沖洗板并于45分鐘內(nèi)加入過氧化酶-綴合的羊抗-兔IgG(H+L)抗體(JacksonImmunoResearch#111-035-144，1μg/ml在EIA緩沖液中，0.1ml/孔)。最后沖洗后，用過氧化酶-ABTS溶液(Kirkegaard/Perry#50-66-01，0.1ml/孔)展開板。5-30分鐘后，采用SpectroMax 340分光光度計(MolecularDevices)于450nm測量ABTS的經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變成的染色產(chǎn)物。采用經(jīng)SoftMaxPRO軟件擬合生成的梯形參數(shù)，自重組人TNFα(R&DSystems#210-TA-010)標(biāo)準(zhǔn)曲線定量TNF水平。ELISA敏感度約為30pg TNF/ml。采用BioAssay Solver得到化合物的IC50值。
脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的TNFα產(chǎn)生采用成年雄性225-250克Lewis大鼠(Harlan Sprague-Dawley)?？诜o藥前使大鼠禁食18小時，整個實驗中使之自由飲水。每一治療組由5只動物組成。
在含由PBS中的0.5％甲基纖維素、0.025％吐溫-20組成的介質(zhì)中把化合物制備成混懸液。采用18頭計量管飼針以1ml體積的劑量口服給予化合物或者介質(zhì)。1-4小時后，通過在0.5ml滅菌鹽水中的1mg/kg劑量下注射到陰莖靜脈給予LPS(大腸桿菌血清型0111B4，Lot#39H4103，編號L-2630，Sigma)。注射LPS 1.5小時后，相對應(yīng)最大TNFα產(chǎn)生的時間點上，通過心臟穿刺術(shù)以血清分離試管收集血液。凝血后，抽取血清并于-20℃儲存直到用于ELISA試驗(以下所述)。
大鼠LPS TNFαELISA法用每孔0.1ml的2.5μg/ml倉鼠抗-小鼠/大鼠TNFα單克隆抗體TN19.12(2.5μg/ml在PBS中，0.1ml/孔)的蛋白G純化組分把ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)包被。威斯康星大學(xué)Robert Schreiber博士惠贈淋巴細胞雜交瘤細胞系。第二天用1mg/ml在PBS中的明膠阻斷孔。用含5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明膠，1ml/l吐溫-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞的緩沖液稀釋血清樣品并且以0.1ml稀釋的血清一式兩份加入到這些孔中并于37℃使之溫育2小時。用PBS-吐溫沖洗板，并于37℃在1.5小時內(nèi)每孔加入0.1ml的1∶300稀釋液的兔抗-小鼠/大鼠TNFα抗體(BioSourceInternational，編號AMC3012)。沖洗板，并在45分鐘內(nèi)加入過氧化酶-綴合的驢抗-兔IgG抗體(Jackson ImmunoResearch，編號711-035-152)的1∶1000倍稀釋液。沖洗后，用0.1ml的ABTS-過氧化物溶液(Kirkegaard/Perry，編號#50-66-01)展開板。約30分鐘后，采用SpectroMax 340分光光度計(Molecular Devices Corp.)于405nm測量ABTS的經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變成的染色產(chǎn)物。采用經(jīng)SoftMaxPRO軟件擬合生成的梯形參數(shù)，自重組大鼠TNFα(BioSource International，編號PRC3014)標(biāo)準(zhǔn)曲線定量血清中的TNF水平。ELISA敏感度約為30pgTNF/ml。結(jié)果與采集自僅給予介質(zhì)的對照組動物的血樣比較的TNFα產(chǎn)生的百分比抑制率表示。
NMR分析在Varian Unity lnnova 400、Varian Unity lnnova 300、Varian Unity300、Bruker AMX 500或者Bruker AV-300光譜儀上得到質(zhì)子核磁共振譜?；瘜W(xué)位移以ppm(δ)給出并且偶合常數(shù)J以赫茲報道。四甲基硅烷用作質(zhì)譜的內(nèi)標(biāo)物且溶劑峰用作碳譜的參比峰。在Perkin ElmerSciex 100大氣壓等離子(APCI)質(zhì)譜儀、Finnigan LCQ Duo LCMS離子阱電噴霧離子化(ESI)質(zhì)譜儀、PerSeptive Biosystems Mariner TOFHPLC-MS(ESI)或者Waters ZQ質(zhì)譜儀(ESI)上得到質(zhì)譜。
MK-2 IC50的測定通過用在50mM HEPES、0.1mM EDTA、10mM乙酸鎂和0.25mM ATP(pH 7.5)中的0.23μM的活性p38α，于30℃在42-78μM的濃度下溫育1小時，使重組MAPKAPK2磷酸化。
通過采用陰離子交換樹脂捕集試驗方法，測量經(jīng)過MAPKAPK2的HSP-肽(KKKALSRQLSVAA)的磷酸化。在具有0.2μCi[γ33P]ATP和0.03mM ATP的HSP-肽存在下，在50mM β-甘油磷酸酯、0.04％BSA、10mM乙酸鎂、2％DMSO和0.8mM二硫蘇糖醇中進行反應(yīng)。通過加入15nM MAPKAPK2啟動反應(yīng)并使之在30℃下溫育30分鐘。終止反應(yīng)并通過加入在900mM甲酸鈉(pH 3.0)中的150μl的AG 1×8離子交換樹脂自溶液移去[γ33P]ATP。自猝滅的反應(yīng)混合液中移去50μl等分試樣的開頭體積并加入到96孔板上，加入150μl的Microscint-40(Packard)并測定磷酸化的肽的量。使微閃液在板上位點停留60分鐘后開始計數(shù)。
通過測量它們對肽底物的MK-2磷酸化的作用，評價作為潛在的MK-2激酶抑制劑的化合物。測定IC50值前可以在兩個濃度初步篩選化合物。篩選結(jié)果表示為在試驗化合物的濃度下的百分比抑制率。測定化合物在10倍系列稀釋的6個濃度下的IC50值，每個濃度測試三次。結(jié)果以微摩爾的IC50值表示。本試驗在2％DMSO的最終濃度下進行。
U937細胞TNFα釋放試驗在37℃和5％CO2中，用含有10％熱滅活胎牛血清(GIBCO)、谷氨酸和pen/strep的RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)人單核細胞樣細胞系U937(ATCC#CRL-1593.2)。通過在20ng/ml的最終濃度下把12-肉豆蔻13-乙酸佛波醇酯(Sigma)加入到～0.5百萬細胞/ml下的U937細胞的培養(yǎng)液中且溫育24小時，誘導(dǎo)U937分化為單核細胞/巨噬細胞樣細胞。將細胞離心，用PBS沖洗并在不含PMA的新鮮培養(yǎng)基中重懸浮且溫育24小時。通過刮擦、離心可收集粘附于培養(yǎng)搖瓶上的細胞，并且在新鮮培養(yǎng)基中重懸浮至2百萬細胞/ml，向在平底板上96孔的每一孔加入等分試樣0.2ml。然后把細胞另外溫育24小時用于恢復(fù)。自細胞移去培養(yǎng)基，每孔加入0.1ml的新鮮培養(yǎng)基。向細胞中加入0.05ml的系列稀釋的化合物或者對照介質(zhì)(含DMSO的培養(yǎng)基)。最終DMSO的濃度不超過1％。溫育1小時后，將培養(yǎng)基中的400ng/ml LPS(大腸桿菌血清型0111B4，Sigma)0.05ml加至最終濃度100ng/ml。于37℃溫育細胞4小時。溫育4小時后，收獲上清液并通過ELISA測試TNFα的存在。
U937細胞TNFαELISA法用純化的小鼠單克隆IgG1抗-人TNFα抗體(R&D Systems#MAB610；1.25μg/ml在碳酸氫鈉中(pH 8.0)，0.1ml/孔)包被ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)并于4℃溫育。第二天抽吸包被液并于4℃用1mg/ml在PBS(加1x硫柳汞)中的明膠阻斷2天。使用前，用沖洗緩沖液(含0.05％吐溫的PBS)把孔沖洗3次。用EIA緩沖液(5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明膠，1ml/l吐溫-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞)稀釋培養(yǎng)基樣品，加入到這些孔(0.1ml/孔)中，重復(fù)三次，于37℃在濕潤培養(yǎng)箱中使之溫育1.5小時。再次沖洗板并在37℃于1小時內(nèi)加入0.1ml/孔兔抗-人TNFα多克隆抗體在EIA緩沖液(Sigma#T8300的1∶400稀釋液，和Calbiochem#654250的1∶400稀釋液)中的混合物。如前那樣沖洗板并于45分鐘內(nèi)加入過氧化酶-綴合的羊抗-兔IgG(H+L)抗體(Jackson ImmunoResearch#111-035-144，1μg/ml在EIA緩沖液中，0.1ml/孔)。最后沖洗后，用過氧化酶-ABTS溶液(Kirkegaard/Perry#50-66-01，0.1ml/孔)展開板。5-30分鐘后，采用SpectroMax 340分光光度計(Molecular Devices)于405nm測量ABTS的經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變成的染色產(chǎn)物。采用經(jīng)SoftMaxPRO軟件擬合生成的梯形參數(shù)，自重組人TNFα(R&D Systems#210-TA-010)標(biāo)準(zhǔn)曲線定量TNF水平。ELISA敏感度約為30pg TNF/ml。采用BioAssay Solver生成化合物的IC50值。
脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的TNFα產(chǎn)生采用成年雄性225-250克Lewis大鼠(Harlan Sprague-Dawley)?？诜o藥前使大鼠禁食18小時，整個實驗中使之自由飲水。每一治療組由5只動物組成。
在含由PBS中的0.5％甲基纖維素、0.025％吐溫-20組成的介質(zhì)中把化合物制備成混懸液。采用18頭計量管飼針以1ml體積的劑量口服給予化合物或者介質(zhì)。1-4小時后，通過在0.5ml滅菌鹽水中的1mg/kg劑量下注射到陰莖靜脈給予LPS(大腸桿菌血清型0111B4，Lot#39H4103，編號L-2630，Sigma)。注射LPS 1.5小時后，相對應(yīng)最大TNFα產(chǎn)生的時間點上，通過心臟穿刺術(shù)以血清分離試管收集血液。凝血后，抽取血清并于-20℃儲存直到用于ELISA試驗(以下所述)。
大鼠LPS TNFαELISA法用每孔0.1ml的2.5μg/ml倉鼠抗-小鼠/大鼠TNFα單克隆抗體TN19.12(2.5μg/ml在PBS中，0.1ml/孔)的蛋白G純化組分包被ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)。威斯康星大學(xué)Robert Schreiber博士惠贈淋巴細胞雜交瘤細胞系。第二天用1mg/ml在PBS中的明膠阻斷孔。用含5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明膠，1ml/l吐溫-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞的緩沖液稀釋血清樣品并且以0.1ml稀釋的血清一式兩份加入到這些孔中并于37℃使之溫育2小時。用PBS-吐溫沖洗板，并于37℃在1.5小時內(nèi)每孔加入0.1ml的1∶300稀釋液的兔抗-小鼠/大鼠TNFα抗體(BioSourceInternational，編號AMC3012)。沖洗板，并在45分鐘內(nèi)加入過氧化酶-綴合的驢抗-兔IgG抗體(Jackson ImmunoResearch，編號711-035-152)的1∶1000倍稀釋液。沖洗后，用0.1ml的ABTS-過氧化物溶液(Kirkegaard/Perry，編號#50-66-01)展開板。約30分鐘后，采用SpectroMax 340分光光度計(Molecular Devices Corp.)于450nm測量ABTS的經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變成的染色產(chǎn)物。采用經(jīng)SoftMaxPRO軟件擬合生成的梯形參數(shù)，自重組大鼠TNFα(BioSource International，編號PRC3014)標(biāo)準(zhǔn)曲線定量血清中的TNF水平。ELISA敏感度約為30pgTNF/ml。結(jié)果與采集自僅給予介質(zhì)的對照組動物的血樣比較的TNFα產(chǎn)生的百分比抑制率表示。
本發(fā)明的抑制MK-2的化合物的合成除非另外指明，所采用試劑和溶劑得自商業(yè)供應(yīng)商。在Varian-300、Bruker AMX 500或者Bruker AV-300光譜儀上得到質(zhì)子核磁共振譜。波譜以ppm(δ)給出并且偶合常數(shù)J以赫茲報道。四甲基硅烷用作質(zhì)譜的內(nèi)標(biāo)物且溶劑峰用作碳譜的參比峰。3-溴三氟甲苯用作19F核磁共振譜的內(nèi)標(biāo)物以測定TFA鹽的TFA的量。在Mariner電噴霧離子化(ESI)、Perkin Elmer Sciex 100大氣壓等離子(APCI)質(zhì)譜儀、Hewlett Packard G 1947A LCMS離子阱離子化(ESI)或者Finnigan LCQDuo LCMS離子阱電噴霧離子化(ESI)質(zhì)譜儀上得到質(zhì)譜。采用Analtech硅膠板進行薄層層析法(TLC)并通過紫外光(UV)可視化。采用帶有二極管陣列的UV的YMC CombiScreen ODS-A(50×4.6mm)，采用乙腈中含水的TFA作為Hewlett Packard 1100上的洗脫劑，或者采用帶有254nm下的UV檢測的Phenomenex C18 Luna柱(150×4.6mm)，采用乙腈中含水的TFA作為Varian Prostar上的洗脫劑，得到HPLC分析。采用帶有254nm下的UV檢測的Phenomenex C18 Luna柱(250×22mm)，采用乙腈中含水的TFA作為Varian Prostar上的洗脫劑，或者采用帶有254nm下的UV檢測的Waters Deltapack C18柱(47×300mm)，采用乙腈中含水的TFA作為Gilson上的洗脫劑，進行制備型HPLC的純化。除非特別指明，所有反應(yīng)在氮氣下進行。
實施例1這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
步驟1.(1Z)-4-乙氧基-3，4-二氧代-1-吡啶-4-基丁-1-烯-1-醇鋰的制備。
在22L反應(yīng)器中，將4-乙酰基吡啶(960.4g，7.93mole)和乙醛酸二乙酯(1170.8g，8.08mole)溶于8L甲苯中。在N2下將反應(yīng)物冷卻至-78℃并于45分鐘內(nèi)在介質(zhì)氣流下加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在THF中的1M溶液(8.08L，8.08mole)，期間保持溫度接近10℃。當(dāng)加入完成時，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時。過濾反應(yīng)混合物，先后用甲苯和乙醚洗滌固體?？諝飧稍锂a(chǎn)物并干燥，得到1562.5g二酮酯的鋰鹽(87％收率)。
步驟2.將(1Z)-4-乙氧基-3，4-二氧代-1-吡啶-4-基丁-1-烯-1-醇鋰(1562.5g，6.88mole)置于22L反應(yīng)器中并用7L乙醇漿化。在N2下伴隨混合把漿狀物加熱至63℃。除去加熱套并把溫度穩(wěn)定在約63℃。向混合物中加入肼單鹽酸鹽(476.3g，6.95mole)。幾分鐘后開始緩慢放熱。當(dāng)反應(yīng)物達到80℃時使用冰/水浴。除去冰浴并使溫度穩(wěn)定在80℃。再次安裝加熱套并把反應(yīng)維持在80.5℃(回流)1小時。冷卻反應(yīng)物并在室溫下攪拌18小時。過濾混合物，先后用乙醇和乙醚洗滌固體。空氣干燥產(chǎn)物并干燥，得到1365.6g(91％收率)為褐色固體的所需吡唑。LCMS顯示單峰m/z 218(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.61(d，2H)，7.83(d，2H)，7.44(s，1H)，4.31(q，2H)，1.30(t，3H).
步驟3.向3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.57g，25.6mmol)在無水DMF(140mL)中的冷卻(0℃)的溶液中滴加叔丁醇鋰(1M在THF中，38.5mL)。攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后滴加2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯(8.62g，38.5mmol)和碘化鈉(5.77g，38.5mmol)在無水DMF(25mL)中的溶液。攪拌反應(yīng)物并溫?zé)嶂潦覝?0小時。把反應(yīng)物傾入到水和鹽水中，用乙酸乙酯提取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮為橙色固體。用乙醚漂洗固體，得到灰白色固體(5.49g，59.5％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.59(d，2H)，7.82(d，2H)，7.51(s，1H)，6.90(t，1H)，4.58(t，2H)，4.33(q，2H)，3.38-3.33(m，2H)，1.34(t，3H)，1.27(s，9H)；HRMS理論值(M+H)361.1870，實測值361.1890.
實施例2這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
向含有1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.39g，15.0mmol)的燒瓶中加入4N HCl/二噁烷(20mL)。1小時后過濾反應(yīng)混合物并用乙醚漂洗，得到灰白色固體(5.02g，100％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.93(d，2H)，8.48-8.43(m，5H)，7.95(s，1H)，4.89(t，2H)，4.37(q，2H)，3.41-.3.38(m，2H)，1.35(t，3H)；HRMS理論值(M+H)261.1346，實測值261.1317.
實施例3這個實施例闡述了2-吡啶-4-基-6，7-二氫-吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
向燒瓶中加入1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(1.13g，3.39mmol)、NH4OH(30mL)和乙醇(15mL)。攪拌1小時后，用Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)純化反應(yīng)混合物。把合適的部分濃縮為淡黃色固體(0.725g，65.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.81(d，2H)，8.40(br s，1H)，8.22(d，2H)，7.67(s，1H)，4.43(t，2H)，3.70-3.64(m，2H)；HRMS理論值(M+H)215.0927，實測值215.0885.
實施例4這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
將1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.794g，2.38mmol)和LiOH·H2O(0.310g，7.40mmol)在30mL THF/H2O(1∶1)中的溶液伴隨攪拌下加熱至80℃。2小時后，經(jīng)Gilson RPHPLC(5-95％乙腈/水)純化反應(yīng)混合物。把合適的部分濃縮為白色固體(0.442g，53.7％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.96(br s，2H)，8.48(br s，2H)，8.07-7.91(m，4H)，4.87(br s，2H)，3.41(br s，2H)；HRMS理論值(M+H)233.1033，實測值233.1025.
實施例5這個實施例闡述了1-(2-{[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]氨基}乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
通過與嗎啉代-甲基聚苯乙烯樹脂(4.15g，～3.5mmol堿/g樹脂)在二氯甲烷/甲醇(20∶1)中一起攪拌1小時中和1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.806g，2.42mmol)。過濾樹脂，用甲醇漂洗并濃縮濾液。把生成的白色殘余物溶于二氯甲烷/甲醇(20∶1)中。伴隨攪拌下加入6滴冰醋酸，隨后加入3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛(0.422g，6.60mmol)。5分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.04g，4.90mmol)。攪拌反應(yīng)物1小時，形成單-和二烷基化產(chǎn)物兩者。用水猝滅反應(yīng)物并用二氯甲烷提取。把有機層濃縮為油，使其受到水解條件[3當(dāng)量LiOH·H2O，THF/H2O(1∶1)]反應(yīng)3小時。經(jīng)Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)純化生成的產(chǎn)物混合物并把相應(yīng)于單烷基化產(chǎn)物的部分濃縮為淡紫色固體(0.106g，9.0％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.77-8.75(m，4H)，8.08(d，2H)，7.72(s，1H)，5.97-5.93(m，2H)，4.87(t，2H)，3.51-3.47(m，2H)，2.96(br s，2H)，2.82(q，1H)，2.19(s，3H)，1.92-1.72(m，2H)，1.16(d，3H)；HRMS理論值(M+H)233.1033，實測值233.1025.
實施例6這個實施例闡述了3-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
向燒瓶中加入在70mL二氯甲烷中的3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.04g，23.2mmol)和3-氯過氧苯甲酸(7.06g，27.8mmol)。2小時后，真空濃縮反應(yīng)物以除去大部分二氯甲烷。向殘余物中加入5％乙酸乙酯/己烷并過濾懸浮液。把固體用NaHCO3(飽和)漿化，過濾，然后用NaHCO3(飽和)漂洗。然后把固體用Na2S2O3漿化，過濾，然后用水漂洗。把固體用乙醇漿化并濃縮，得到橙褐色固體(4.25g，78.0％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.24(d，2H)，7.86(d，2H)，7.42(s，1H)，4.31(q，2H)，1.31(t，3H)；HRMS理論值(M+H)234.0873，實測值234.0877.
實施例7這個實施例闡述了3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
將3-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(11.16g，14.9mmol)和磷酰氯(110mL，1.2mol)的懸浮液加熱至106℃反應(yīng)48小時。濃縮反應(yīng)混合物，然后溶于氯仿(300mL)和冰水(300mL)中。加入固體NaHCO3直到不再觀察到泡沫，然后用氯仿把非均相溶液提取多次。經(jīng)MgSO4干燥有機層，過濾并濃縮。用二氯甲烷研磨殘余物。過濾固體并先后用乙酸乙酯和乙醚漂洗，得到淡黃色固體(3.59g，29.8％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ14.41(br s，1H)，8.44(d，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.61(s，1H)，4.33(q，2H)，1.32(t，3H)；HRMS理論值(M+H)252.0534，實測值252.0508.
實施例8這個實施例闡述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
使用3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(3.36g，13.3mmol)、叔丁醇鋰(1M在THF中，17.0mL)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(3.81g，16.0mmol)和碘化鈉(2.39g，16.0mmol)，如1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備那樣進行合成。層析法純化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體(3.29g，60.5％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.42(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.67(s，1H)，6.85(dd，1H)，4.54(t，2H)，4.35(q，2H)，2.98-2.92(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.36-1.31(m，12H)；HRMS理論值(M+H)409.1637，實測值409.1634.
實施例9這個實施例闡述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
使用3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(6.00g，23.8mmol)、叔丁醇鋰(1M在THF中，31.0mL)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯(6.59g，29.4mmol)和碘化鈉(4.41g，29.4mmol)，如1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備那樣進行合成?？焖賹游龌?25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體(6.07g，64.6％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.43(d，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.66(s，1H)，6.89(t，1H)，4.59(t，2H)，4.33(q，2H)，3.39-3.32(m，2H)，1.36-1.23(m，12H)；HRMS理論值(M+H)395.1481，實測值395.1512.
實施例10這個實施例闡述了2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
向燒瓶中加入1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(6.50g，15.9mmol)和4N HCl/二噁烷(45mL)。攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后過濾懸浮液并用乙醚漂洗固體。用甲醇(20mL)和NH4OH(40mL)處理固體。攪拌20小時后，過濾懸浮液并用乙醇和乙醚漂洗，得到白色固體(3.64g，87.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.41(d，1H)，8.35(t，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，1H)，7.48(s，1H)，4.49(t，2H)，3.24-3.18(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，HRMS理論值(M+H)263.0694，實測值263.0689.
實施例11這個實施例闡述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
向燒瓶中加入1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.875g，2.14mmol)、3-硝基苯基硼酸(0.536g，3.21mmol)、2M Na2CO3(9mL)、甲苯(25mL)和[1，1’雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的1∶1復(fù)合物[Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.140g，0.170mmol)]，然后用N2清洗并在90℃下加熱20小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機層，過濾并濃縮。層析法純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體(0.767g，72.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.75(d，1H)，8.68(d，1H)，8.54(s，1H)，8.30(m，1H)，7.91(dd，1H)，7.84-7.70(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.58(t，2H)，4.36(q，2H)，3.00-2.95(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.38-1.31(m，12H)；HRMS理論值(M+H)496.2191，實測值496.2175.
實施例12這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
將氨氣鼓泡通入裝有在10mL乙醇中的1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.084g，0.17mmol)的耐壓管中并冷卻至-78℃。然后把管子密封并加熱至70℃反應(yīng)6天。真空濃縮反應(yīng)混合物。向這個殘余物中加入4N HCl/二噁烷(6mL)。1.5小時后，經(jīng)Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)純化溶液。把合適的部分濃縮為淺褐色固體(0.048g，60％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.94(dd，1H)，8.81(d，1H)，8.60(d，1H)，8.43(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.20-8.09(m，4H)，7.87-7.74(m，3H)，4.66(t，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)；HRMS理論值(M+H)367.1513，實測值367.1529.
實施例13這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.127g，0.254mmol)，如對1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺三氟乙酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。用甲醇和4N HCl/二噁烷處理TFA鹽殘余物。20小時后，把懸浮液濃縮為灰白色固體(0.069g，0.16mmol)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.90(d，1H)，9.78(s，1H)，8.87(d，1H)，8.69(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)，8.22-8.08(m，5H)，7.96-7.89(m，2H)，7.82-7.78(m，2H)，4.67(t，2H)，2.86-2.77(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)373.1771，實測值373.1769.
實施例14這個實施例闡述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.732g，1.85mmol)、3-喹啉基硼酸(0.481g，2.78mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.121g，0.148mmol)，如對1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備那樣進行合成。用二氯甲烷研磨從水處理中得到的黑色殘余物，得到灰白色固體(0.615g，68.2％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.72(s，1H)，9.14(s，1H)，8.78(d，1H)，8.62(s，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.90-7.82(m，3H)，7.71-7.66(m，1H)，6.94(t，1H)，4.64(t，2H)，4.37(q，2H)，3.39-3.32(m，2H)，1.39-1.28(m，12H)；HRMS理論值(M+H)488.2292，實測值488.2296.
實施例15這個實施例闡述了2-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.954g，2.33mmol)、3-喹啉基硼酸(0.520g，3.00mmol)、2M Na2CO3(10mL)、甲苯(25mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.152g，0.186mmol)，如對1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備那樣進行合成?？焖賹游龇?25％乙酸乙酯/己烷)，得到米色固體(0.593g，50.7％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.72(d，1H)，9.14(d，1H)，8.77(d，1H)，8.63(s，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.85-7.82(m，3H)，7.69(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.60(t，2H)，4.37(q，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.39-1.34(m，12H)；HRMS理論值(M+H)502.2449，實測值502.2419.
實施例16這個實施例闡述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.100g，2.79mmol)、4-羥基甲基-苯基硼酸(0.550g，3.62mmol)、2M Na2CO3(12mL)、甲苯(32mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.182g，0.223mmol)，如對1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備那樣進行合成。用二氯甲烷研磨從水處理中得到的黑色殘余物，得到灰白色固體(0.567g，43.6％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.67(d，1H)，8.32(s，1H)，8.15(d，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.45(d，2H)，6.92(t，1H)，5.26(t，1H)，4.62-4.56(m，4H)，4.35(q，2H)，3.39-3.35(m，2H)，1.36-1.27(m，12H)；HRMS理論值(M+H)467.2289，實測值467.2259.
實施例17這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.763g，1.53mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。得到淺黃色固體(0.685g，95.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.80(d，1H)，8.68(d，1H)，8.63(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.13(br s，3H)，8.02(dd，1H)，7.93(s，2H)，7.85(dd，1H)，4.68(t，2H)，4.37(q，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理論值(M+H)396.1666，實測值396.1660.
實施例18這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.588g，1.21mmol)和4N HCl/二噁烷(12mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。得到白色固體(0.557g，100％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.97(s，1H)，9.86(s，1H)，8.87-8.85(m，2H)，8.62(s，1H)，8.48-8.41(m，5H)，8.15-8.08(m，2H)，7.98-7.90(m，2H)，4.89(t，2H)，4.39(q，2H)，3.43-3.36(m，2H)，1.37(t，3H)；HRMS理論值(M+H)388.1768，實測值388.1754.
實施例19這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.404g，0.805mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。得到黃色固體(0.357g，93.5％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.92(d，1H)，9.72(d，1H)，8.84(d，1H)，8.79(s，1H)，8.40-8.36(m，2H)，8.16(br s，3H)，8.07-8.00(m，2H)，7.93-7.88(m，2H)，4.66(t，2H)，4.38(q，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)，1.37(t，3H)；HRMS理論值(M+H)402.1925，實測值402.1937.
實施例20這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.498g，1.07mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。得到白色固體(0.474g，100％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.83(d，1H)，8.74(s，1H)，8.38(br s，3H)，8.29-8.20(m，3H)，8.08(s，1H)，7.57(d，2H)，4.90(t，2H)，4.62(m，2H)，4.39(q，2H)，3.40-3.35(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理論值(M+H)367.1765，實測值367.1751.
實施例21這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基-苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
向燒瓶中加入1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.700g，1.78mmol)、3-硝基苯基硼酸(0.446g，2.67mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)和[1，1’雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的1∶1復(fù)合物[Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.116g，0.142mmol)]，然后用N2清洗并在90℃下加熱20小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并濃縮有機層。向這個殘余物中加入4N HCl/二噁烷(10.0mL)。2小時后，經(jīng)Gilson RPHPLC(5-95％乙腈/水)純化反應(yīng)混合物。把合適的部分濃縮為粘性殘余物，使用4N HCl/二噁烷和甲醇把它轉(zhuǎn)化為HCl鹽。攪拌1小時后，把反應(yīng)物濃縮為棕色固體(0.688g，85.1％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.01(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.70-8.64(m，2H)，8.35-8.28(m，4H)，8.03(d，1H)，7.93(s，1H)，7.84(dd，1H)，4.87(t，2H)，4.38(q，2H)，3.39-3.33(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理論值(M+H)382.1510，實測值382.1525.
實施例22這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.700g，1.78mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.406g，2.67mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.116g，0.142mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。把產(chǎn)物分離為黃色固體(0.709g，90.7％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.77(d，1H)，8.65(s，1H)，8.35(br s，3H)，8.24(d，2H)，8.16(d，1H)，8.04(s，1H)，7.18(d，2H)，4.89(t，2H)，4.38(q，2H)，3.87(s，3H)，3.42-3.38(m，2H)，1.36(t，3H)，HRMS理論值(M+H)367.1765，實測值367.1790.
實施例23這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.700g，1.78mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.550g，2.67mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.116g，0.142mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。把產(chǎn)物分離為紅褐色固體(0.821g，93.5％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.79(d，1H)，8.59(s，1H)，8.36-8.33(m，5H)，8.07(d，1H)，7.94(s，1H)，7.57(d，2H)，4.87(t，2H)，4.38(q，2H)，3.42-3.38(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理論值(M+H)421.1482，實測值421.1482.
實施例24這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.044g，2.64mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(0.587g，3.97mmol)、2M Na2CO3(10mL)、甲苯(30mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.172g，0.211mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。把產(chǎn)物分離為黃色固體(1.213g，＞100％收率，73.0％純度)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.79-8.72(m，2H)，8.36(br s，3H)，8.24-8.19(m，2H)，7.96(s，1H)，7.71(d，2H)，7.62-7.45(m，5H)，4.89(t，2H)，4.39(q，2H)，3.41-3.39(m，2H)，1.37(t，3H)；HRMS理論值(M+H)363.1816，實測值363.1807.
實施例25這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.758g，1.92mmol)、4-二甲基氨基苯基硼酸(0.475g，2.88mmol)、2M Na2CO3(8mL)、甲苯(23mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.126g，0.154mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。把所述TFA鹽分離為黃色固體(0.666g，70.3％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.64(d，1H)，8.46(s，1H)，8.07-8.04(m，5H)，7.95(s，1H)，7.88(d，1H)，6.86(d，2H)，4.85(t，2H)，4.38(q，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.03(s，6H)，1.36(t，3H)；HRMS理論值(M+H)380.2081，實測值380.2098.
實施例26這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.752g，1.90mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.434g，2.86mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.124g，0.152mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。把產(chǎn)物分離為灰白色固體(0.500g，60.0％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.81(d，1H)，8.67(s，1H)，8.37(br s，3H)，8.22(d，1H)，8.04(s，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.89(t，2H)，4.38(q，2H)，3.89(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理論值(M+H)367.1765，實測值367.1755.
實施例27這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-羥基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.752g，1.90mmol)、3-羥基苯基硼酸(0.629g，2.86mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.124g，0.152mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。把產(chǎn)物分離為灰白色固體(0.381g，46.8％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.80(d，1H)，8.62(s，1H)，8.37(br s，3H)，8.22(d，1H)，8.04(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.05(dd，1H)，4.89(t，2H)，4.38(q，2H)，3.89(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理論值(M+H)353.1608，實測值353.1630.
實施例28這個實施例闡述了2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
向燒瓶中加入1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.303g，0.659mmol)、NH4OH(6mL)和乙醇(3mL)。攪拌20小時后，過濾反應(yīng)物并用水、乙醇和乙醚漂洗固體，得到白色固體(0.178g，76.8％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.73(s，1H)，9.16(s，1H)，8.79(s，1H)，8.64(s，1H)，8.35(s，1H)，8.16-8.08(m，2H)，7.90-7.69(m，4H)，4.45(br s，2H)，3.69(br s，2H)；HRMS理論值(M+H)342.1349，實測值342.1365.
實施例29這個實施例闡述了2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
使用1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.144g，0.303mmol)、NH4OH(6mL)和乙醇(3mL)，如對2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生那樣進行合成。得到白色固體(0.046g，43％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.72(d，1H)，9.16(d，1H)，8.77(d，1H)，8.61(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.88-7.79(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，4.55(t，2H)，3.29-3.23(m，2H)，2.22-2.18(m，2H)；HRMS理論值(M+H)356.1506，實測值356.1525.
實施例30這個實施例闡述了2-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.202g，0.459mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如對2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生那樣進行合成。得到白色固體(0.098g，66％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.67(d，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.15(d，2H)，7.78(d，1H)，7.64(s，1H)，7.45(d，2H)，5.27(t，1H)，4.57(d，2H)，4.42(t，2H)，3.70-3.66(m，2H)；HRMS理論值(M+H)321.1346，實測值321.1333.
實施例31這個實施例闡述了2-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.253g，0.575mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如對2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生那樣進行合成。得到灰白色固體(0.160g，86.8％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(s，1H)，8.37-8.32(m，2H)，7.80-7.68(m，4H)，7.42(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.42(t，2H)，3.86(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)；HRMS理論值(M+H)321.1346，實測值321.1344.
實施例32這個實施例闡述了2-[2-(3-羥基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-羥基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.304g，0.715mmol)、NH4OH(10mL)和乙醇(5mL)，如對2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生那樣進行合成。得到灰白色固體(0.178g，81.1％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.56(br s，1H)，8.66(d，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.79(s，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.30(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.42(t，2H)，3.69-3.64(m，2H)；HRMS理論值(M+H)307.1190，實測值307.1214.
實施例33這個實施例闡述了2-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.253g，0.540mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如對2-吡啶-4-基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把分離的TFA鹽轉(zhuǎn)化為HCl鹽。0.5小時后，濃縮懸浮液并用乙醚漂洗固體，得到白色固體(0.140g，65.2％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.78(d，1H)，8.65(d，1H)，8.60(s，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.00(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.74(s，1H)，4.54(t，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)；HRMS理論值(M+H)342.1349，實測值342.1365.
實施例34這個實施例闡述了2-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.439g，0.889mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如對2-吡啶-4-基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到灰白色固體(0.181g，43.0％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.72(d，1H)，8.45(s，1H)，8.33-8.30(m，3H)，7.88(d，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，2H)，4.43(q，2H)，3.70-3.64(m，2H)；HRMS理論值(M+H)375.1063，實測值375.1068.
實施例35這個實施例闡述了2-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.610g，1.40mmol)、NH4OH(10mL)和乙醇(5mL)，如對2-吡啶-4-基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到黃色固體(0.352g，58.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(d，1H)，8.40(br s，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.71-7.68(m，3H)，7.49-7.37(m，4H)，4.45(t，2H)，3.70-3.66(m，2H)；HRMS理論值(M+H)317.1397，實測值317.1405.
實施例36這個實施例闡述了2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(0.350g，0.708mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如對2-吡啶-4-基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到黃色固體(0.204g，64.5％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.61(d，1H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03(d，2H)，7.96(d，1H)，7.86(s，1H)，6.88(d，2H)，4.46(t，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.05(s，6H)；HRMS理論值(M+H)334.1662，實測值334.1673.
實施例37這個實施例闡述了2-[2-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.368g，0.838mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如對2-吡啶-4-基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到白色固體(0.225g，61.8％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(d，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.13(d，2H)，7.93(d，1H)，7.76(s，1H)，7.12(d，2H)，4.44(t，2H)，3.85(s，3H)，3.71-3.66(m，2H)；HRMS理論值(M+H)321.1346，實測值321.1359.
實施例38這個實施例闡述了2-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.350g，0.771mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如對2-吡啶-4-基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到米色固體(0.152g，43.8％收率)1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(s，1H)，8.75(d，1H)，8.66(d，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.89(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.73(s，1H)，4.43(t，2H)，3.70-3.65(m，2H)；HRMS理論值(M+H)336.1091，實測值336.1068.
實施例39這個實施例闡述了2-[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.175g，0.702mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.167g，1.05mmol)、2M Na2CO3(2mL)、甲苯(7mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.046g，0.057mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。分離為白色固體的TFA鹽(0.076g，25％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.68(d，1H)，8.42(s，1H)，8.32-8.23(m，2H)，8.09(d，1H)，7.82(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(dd，1H)，4.41(t，2H)，3.69-3.64(m，2H)；HRMS理論值(M+H)327.1052，實測值327.1078.
實施例40這個實施例闡述了2-[2-(3，4-二氯苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.175g，0.702mmol)、3，4-二氯苯基硼酸(0.200g，1.05mmol)、2M Na2CO3(2mL)、甲苯(7mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.046g，0.057mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到為灰色固體的TFA鹽(0.016g，4.9％收率)1H NMR(DMSO-d6，TFA/300MHz)δ8.81(d，1H)，8.66(s，1H)，8.42-8.34(m，2H)，8.28-8.18(m，2H)，7.87-7.85(m，2H)，4.45(t，2H)，3.71-3.64(m，2H)，HRMS理論值(M+H)359.0461，實測值359.0476.
實施例41這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.253g，0.539mmol)和LiOH·H2O(0.0679g，1.62mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。分離的TFA鹽為發(fā)粘的固體，因此使用甲醇和4N HCl/二噁烷轉(zhuǎn)化為HCl鹽。0.5小時后，濃縮懸浮液并用乙醚漂洗固體，得到白色固體(0.223g，94.6％收率)
1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.79(d，1H)，8.68(d，1H)，8.60(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(br s，3H)，7.99(dd，1H)，7.88-7.81(m，2H)，4.68(t，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)；HRMS理論值(M+H)368.1353，實測值368.1336.
實施例42這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.211g，0.457mmol)和LiOH·H2O(0.077g，1.8mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。得到桃紅色固體(0.150g，69.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.75(s，1H)，9.23(d，1H)，8.82(d，1H)，8.69(s，1H)，8.17-8.10(m，2H)，8.01-7.94(m，3H)，7.89-7.83(m，2H)，7.72(dd，1H)，4.86(t，2H)，3.44-3.38(m，2H)；HRMS理論值(M+H)360.1455，實測值360.1466.
實施例43這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.262g，0.516mmol)和LiOH·H2O(0.097g，2.3mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把分離的TFA鹽轉(zhuǎn)化為HCl鹽。0.5小時后，濃縮懸浮液并用乙醚漂洗固體，得到黃色固體(0.102g，46.5％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.01(s，1H)，8.80(d，1H)，8.70-8.64(m，2H)，8.35-8.28(m，4H)，8.02(d，1H)，7.89-7.82(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)；HRMS理論值(M+H)354.1197，實測值354.1176.
實施例44這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.260g，0.591mmol)和LiOH·H2O(0.099g，2.4mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生制備進行合成。得到淡黃色固體(0.212g，79.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(d，1H)，8.42(s，2H)，8.15(d，1H)，8.00(br s，3H)，7.88-7.84(m，2H)，7.09(d，2H)，4.84(t，2H)，3.84(s，3H)，3.38-3.42(m，2H)；HRMS理論值(M+H)339.1452，實測值339.1472.
實施例45這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.257g，0.521mmol)和LiOH·H2O(0.097g，2.3mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。得到米色固體(0.088g，34％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.73(d，1H)，8.50(s，1H)，8.32(d，2H)，8.01(br s，3H)，7.88(d，1H)，7.81(s，1H)，7.51(d，2H)，4.84(t，2H)，3.42-3.38(m，2H)；HRMS理論值(M+H)393.1169，實測值393.1189.
實施例46這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(0.238g，0.482mmol)和LiOH·H2O(0.088g，2.1mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。得到氖橙色固體(0.150g，67.0％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.64(d，1H)，8.46(s，1H)，8.07-8.04(m，5H)，7.91-7.88(m，2H)，6.86(d，2H)，4.86(t，2H)，3.43-3.37(m，2H)，3.03(s，6H)；HRMS理論值(M+H)352.1768，實測值352.1770.
實施例47這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.311g，0.714mmol)和LiOH·H2O(0.120g，2.86mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。分離為淺黃色固體的TFA鹽(0.220g，68.7％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.68(d，1H)，8.26(s，1H)，8.03(br s，3H)，7.89-7.84(m，2H)，7.73-7.68(m，3H)，7.45-7.36(m，4H)，4.89(t，2H)，3.41-3.39(m，2H)；HRMS理論值(M+H)335.1503，實測值335.1496.
實施例48這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.134g，0.282mmol)和LiOH·H2O(0.047g，1.1mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把TFA鹽轉(zhuǎn)化為HCl鹽。0.5小時后，濃縮懸浮液并用乙醚漂洗固體，得到黃色固體(0.086g，68％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.92(d，1H)，9.95(s，1H)，9.83(s，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.17-8.09(m，4H)，8.03(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.86(s，1H)，δ4.69(t，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)374.1612，實測值374.1622.
實施例49這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的產(chǎn)生使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.167g，0.379mmol)和LiOH·H2O(0.064g，1.5mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把TFA鹽轉(zhuǎn)化為HCl鹽。0.5小時后，濃縮懸浮液并用乙醚漂洗固體，得到淡桃紅色固體(0.069g，70％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.80(d，1H)，8.67(s，1H)，8.33(br s，3H)，8.22-8.19(m，3H)，8.00(s，1H)，7.55(d，2H)，4.89(t，2H)，4.62(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)；HRMS理論值(M+H)339.1452，實測值339.1435.
實施例50這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(0.179g，0.407mmol)和LiOH·H2O(0.105g，2.50mmol)，如對1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備那樣進行合成。得到灰白色固體(0.168g，91.2％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.72(d，1H)，8.43(s，1H)，8.00(br s，3H)，7.88(d，1H)，7.83(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.06(dd，1H)，4.84(t，2H)，3.85(s，3H)，3.44-3.38(m，2H)；HRMS理論值(M+H)339.1452，實測值339.1469.
實施例51這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-N-羥基-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-甲酰胺三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
將新鮮制備的甲醇鈉(3.48M，0.27mL)滴加入到鹽酸羥胺(0.039mL，0.94mmol)在甲醇(1mL)中的維持在40℃下的攪拌著的溶液中。把白色漿狀物冷卻至室溫，然后加入1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.400g，0.857mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。攪拌48小時后，加入7mL 4NHCl(水溶液)并攪拌反應(yīng)物20小時。經(jīng)Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)純化，得到桃紅色固體(0.129g，32.1％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ11.53(brs，1H)，8.73(d，1H)，8.31(s，1H)，8.11-8.01(m，5H)，7.75(d，1H)，7.52-7.46(m，3H)，4.77(t，2H)，4.58(s，2H)，3.42-3.35(m，2H)；HRMS理論值(M+H)354.1561，實測值354.1538.
實施例52這個實施例闡述了2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生。
向燒瓶中加入在6mL無水DMF中的2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)、吡唑(0.325g，4.78mmol)和氫化鈉(0.229g，5.73mmol)并在N2下，于138℃下攪拌60小時。然后用1N HCl(水溶液)猝滅反應(yīng)物并經(jīng)Gilson RPHPLC(5-95％乙腈/水)純化。濃縮合適的部分并使用甲醇和4N HCl/二噁烷轉(zhuǎn)化為HCl鹽。把混合物濃縮為淺黃色固體(0.028g，8.2％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.64(d，1H)，8.48(d，1H)，8.35(br s，2H)，7.85(s，1H)，7.77(d，1H)，7.45(s，1H)，6.59(s，1H)，4.53(t，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)295.1302，實測值295.1285.
實施例53這個實施例闡述了2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)和咪唑，鈉衍生物(0.431g，4.78mmol)，如對2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成，得到白色固體(0.074g，23％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ10.0(s，1H)，8.62(d，1H)，8.55(s，1H)，8.48(s，1H)，8.41(br s，1H)，7.99(d，1H)，7.90(s，1H)，7.65(s，1H)，4.53(t，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)295.1302，實測值295.1290.
實施例54這個實施例闡述了2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜4-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)、吡咯(0.334mL，4.78mmol)和氫化鈉(0.229g，5.73mmol)，如對2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。分離為黑色固體的TFA鹽(0.128g，32.7％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.42(d，1H)，8.34(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.79(brs，2H)，7.67-7.64(m，2H)，6.30(br s，2H)，4.52(t，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M.+H)294.1349，實測值294.1348.
實施例55這個實施例闡述了2-[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)、4-甲基咪唑(0.393g，4.78mmol)和氫化鈉(0.229g，5.73mmol)，如對2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到棕色固體(0.053g，16％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.88(s，1H)，8.60(d，1H)，8.40(br s，2H)，8.28(s，1H)，7.97(d，1H)，7.63(s，1H)，4.53(t，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.36(s，3H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)309.1458，實測值309.1462.
實施例56這個實施例闡述了2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)、4-苯基咪唑(0.690g，4.78mmol)和氫化鈉(0.229g，5.73mmol)，如對2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。分離為白色固體的TFA鹽(0.060g，13％收率)
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.17(s，1H)，8.76(s，1H)，8.57(d，1H)，8.37-8.32(m，2H)，7.93-7.88(m，3H)，7.65(s，1H)，7.47(dd，2H)，7.36-7.34(m，1H)，4.54(t，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)371.1615，實測值371.1626.
實施例57這個實施例闡述了2-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)、4-甲基吡唑(0.40mL，4.8mmol)和氫化鈉(0.229g，5.73mmol)，如對2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。分離為白色固體的TFA鹽(0.068g，16％收率)1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.45-8.29(m，4H)，7.72(m，1H)，7.66(s，1H)，7.42(s，1H)，4.54(t，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.20-2.11(m，5H)；HRMS理論值(M+H)309.1458，實測值309.1448.
實施例58這個實施例闡述了2-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)和1，2，4-三唑，鈉衍生物(0.435g，4.78mmol)，如對2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到白色固體(0.157g，48.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.40(s，1H)，8.55(d，1H)，8.37-8.33(m，2H)，8.27(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.50(s，1H)，4.53(t，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)；HRMS理論值(M+H)296.1254，實測值296.1244.
實施例59這個實施例闡述了2-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生。
使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.251g，0.960mmol)、1，2，3-三唑(0.28mL，4.8mmol)和氫化鈉(0.229g，5.73mmol)，如對2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮鹽酸鹽的產(chǎn)生那樣進行合成。得到白色固體(0.118g，36.0％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.89(s，1H)，8.61(d，1H)，8.52(s，1H)，8.37(br s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.55(s，1H)，4.54(t，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)296.1254，實測值296.1243.
實施例60這個實施例闡述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
向3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯在無水DMF(35mL)中的冷卻(0℃)的溶液中滴加叔丁醇鋰(1M在THF中，6.6mL)。攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后滴加3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.57g，6.60mmol)和碘化鈉(0.989g，6.60mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液。攪拌反應(yīng)物并溫?zé)嶂潦覝胤磻?yīng)4小時。然后把反應(yīng)物傾入到水和鹽水中并用乙酸乙酯提取。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。層析法純化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色的油(1.13g，63.7％收率)1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ7.81(d，2H)，7.27(s，1H)，6.87(t，1H)，6.79(d，2H)，4.52(t，2H)，4.37(q，2H)，3.80(s，3H)，3.30-2.94(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.39-1.33(m，12H)；HRMS理論值(M+H)404.2180，實測值404.2190.
實施例61這個實施例闡述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的產(chǎn)生。
將1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.467g，1.16mmol)和LiOH·H2O(0.097g，2.32mmol)在12mL THF/H2O(1∶1)中的溶液在室溫下攪拌3小時。把反應(yīng)混合物濃縮成水相，然后用0.1N HCl稀釋并用乙酸乙酯提取3次。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮為淡黃色固體(0.359g，82.3％收率)1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ7.71(d，2H)，7.01-6.94(m，3H)，6.88(s，1H)，4.62(t，2H)，3.80(s，3H)，2.94-2.90(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.39(s，9H)；HRMS理論值(M+H)376.1867，實測值376.1906.
實施例61這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
向1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.262g，0.70mmol)在無水二氯甲烷(7mL)中的冷卻(-78℃)的溶液中滴加三溴化硼(1.0M在CH2Cl2中，7.0mL)。1小時后，用水小心猝滅反應(yīng)物，然后濃縮為水層并經(jīng)Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)純化。濃縮合適的部分。使用4N HCl/二噁烷和甲醇把殘余物轉(zhuǎn)化為HCl鹽。攪拌1小時后，把混合物濃縮為白色固體(0.238g，100％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.07(br s，3H)，7.67(d，2H)，7.18(s，1H)，6.83(d，2H)，4.59(t，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)；HRMS理論值(M+H)262.1186，實測值262.1195.
實施例62這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的產(chǎn)生。
向裝有1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.588g，1.46mmol)的燒瓶中加入4N HCl/二噁烷(5mL)。1小時后，過濾反應(yīng)混合物并用乙醚漂洗，得到白色固體(0.443g，89.4％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.06(br s，3H)，7.81(d，2H)，7.32(s，1H)，7.00(d，2H)，4.61(t，2H)，4.37(q，2H)，3.80(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.36(t，3H)，HRMS理論值(M+H)304.1656，實測值304.1665.
實施例63這個實施例闡述了2-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
向裝有1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.418g，1.23mmol)的燒瓶中加入NH4OH(20mL)和乙醇(10mL)。攪拌18小時后，過濾反應(yīng)物并用乙醚漂洗白色固體，得到白色固體(0.243g，76.8％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.28(br s，1H)，7.77(d，2H)，7.10(s，1H)，6.98(d，2H)，4.45(t，2H)，3.80(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)；HRMS理論值(M+H)258.1242，實測值258.1237.
實施例64這個實施例闡述了2-(4-羥基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
使用1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.182g，0.70mmol)和三溴化硼(7.0mL)，如對1-(3-氨基-丙基)-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。經(jīng)GilsonRP HPLC(5-95％乙腈/水)純化，得到白色固體(0.078g，46％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.55(br s，1H)，8.25(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.03(s，1H)，6.80(d，2H)，4.44(t，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)；HRMS理論值(M+H)244.1081，實測值244.1049.
實施例65這個實施例闡述了1-{3-[(叔丁氧基-羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
使用3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2.01g，8.17mmol)、叔丁醇鋰(12.3mL)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(2.92g，12.3mmol)和碘化鈉(1.84g，12.3mmol)，如對1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備那樣進行合成。快速層析化(12％乙酸乙酯/己烷)得到黃色的油，用乙醚研磨，得到淡黃色固體(1.47g，45.0％收率)HRMS理論值(M+H)404.2180，實測值404.2206。
實施例66這個實施例闡述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.610g，1.51mmol)和LiOH·H2O(0.127g，3.02mmol)，如對1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的制備那樣進行合成。得到灰白色固體(0.565g，100％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ13.47(br s，1H)，7.46-7.32(m，4H)，6.93-6.86(m，2H)，4.56(t，2H)，3.83(s，3H)，3.01-2.95(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.39(s，9H)；HRMS理論值(M+H)376.1873，實測值376.1896.
實施例67這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.496g，1.32mmol)和三溴化硼(1.0M在CH2Cl2中，13.0mL)，如對1-(3-氨基-丙基)-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。分離為灰白色固體的TFA鹽(0.353g，71.3％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ13.62(br s，1H)，9.56(br s，1H)，7.80(br s，3H)，7.27-7.23(m，4H)，6.77(d，1H)，4.63(t，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.17-2.07(m，2H)；HRMS理論值(M+H)262.1192，實測值262.1223.
實施例68這個實施例闡述了2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.737g，1.83mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如對1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備那樣進行合成。使生成的無色油經(jīng)受對2-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生所描述的條件，使用NH4OH(12ml)和乙醇(6ml)。得到灰白色固體1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.29(br s，1H)，7.34-7.45(m，3H)，7.23(s，1H)，6.90(dd，1H)，4.48(t，2H)，3.83(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)；HRMS理論值(M+H)258.1242，實測值258.1232.
實施例69這個實施例闡述了2-(3-羥基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
使用2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮(0.325g，1.26mmol)和三溴化硼(13.0mL)，如對1-(3-氨基-丙基)-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽的制備那樣進行合成。經(jīng)Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)純化，得到白色固體(0.194g，63.3％收率)1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.45(br s，1H)，8.28(br s，1H)，7.28-7.19(m，3H)，7.08(s，1H)，6.75-6.72(m，1H)，4.47(t，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)；HRMS理論值(M+H)244.1086，實測值244.1115.
實施例70這個實施例闡述了1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]-氨基}丙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的產(chǎn)生。
向單頸圓底燒瓶中加入3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g，4.6mmol)和30mL DMF。用干冰/CH3CN浴把溶液冷卻至-40℃。于5分鐘內(nèi)滴加叔丁醇鋰在THF中的1M溶液(6.9mL，6.9mmol)。在-40℃下攪拌30分鐘后，于5分鐘內(nèi)滴加3-[[2-(4-溴苯基)乙基](叔丁氧基羰基)氨基]丙基甲磺酸酯(3.0g，6.9mmol)在10mL DMF中的溶液。1小時后，使反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌18小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯處理殘余物。把殘余物用鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮為棕色油。用4N HCl在二噁烷中的20mL溶液處理所述油并攪拌30分鐘以除去保護基團。真空濃縮后，用20mL的2.5N氫氧化鈉溶液處理粗品混合物。把混合物加熱至100℃反應(yīng)1小時以水解酯。把生成的產(chǎn)品混合物真空濃縮至一半體積，然后在Gilson反相HPLC上層析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分鐘內(nèi))洗脫，得到為TFA鹽的所需產(chǎn)物。用甲醇處理所述鹽，用HCl在二噁烷中的10mL 4N溶液處理以轉(zhuǎn)化為HCl鹽。從乙醚中結(jié)晶，得到1.30g(56％)為褐色固體的標(biāo)題化合物。LCMS顯示單峰，m/z 429(M+H)。
1H nmr(DMSO-d6/300MHz)δ9.48(寬峰s，2H)，8.94(d，2H)，8.46(d，2H)，7.90(s，1H)，7.50(d，2H)，7.22(d，2H)，4.71(t，2H)，3.20-2.88(m，6H)，2.30(m，2H)，ES+HRMS理論值M+H429.0921，實測值429.0934.
實施例71這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的產(chǎn)生。
步驟1.1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備.
這個化合物作為平行化合物庫(parallel library)的一部分制備。向反應(yīng)試管中加入1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(550mg，1.35mmol)和4-甲氧基苯硼酸(307mg，2.02mmol)。用N2清洗混合物，然后加入16mL甲苯和6mL 2M碳酸鈉溶液。用N2再次清洗反應(yīng)混合物，向攪拌著的混合物中加入[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀II·CH2Cl2(88mg，0.11mmol)，并把反應(yīng)物加熱至80℃反應(yīng)18小時，傾析水層并通過硅藻土過濾有機層，用CH2Cl2洗滌。真空濃縮濾液，用4N HCl在二噁烷中的10mL溶液處理殘余物1小時。真空濃縮產(chǎn)物，用乙醚洗滌并空氣干燥，得到673mg(定量)所需酯。LCMS顯示一個主要的峰，m/z 381(M+H)。
步驟2.1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備.
這個化合物作為平行化合物庫的一部分制備。向反應(yīng)試管中加入1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(200mg，0.44mmol)和10mL的2.5N NaOH溶液。把混合物加熱至100℃反應(yīng)30分鐘并真空濃縮。把產(chǎn)品混合物在Gilson反相HPLC上層析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分鐘內(nèi))洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的部分并濃縮。用甲醇處理所述油并用4N HCl在二噁烷中的5mL溶液處理，得到HCl鹽。將溶液濃縮至干，用乙醚洗滌并空氣干燥，得到196mg(定量的)標(biāo)題羧酸。LCMS顯示一個單峰，m/z 353(M+H)。ES+HR MS理論值M+H 353.1608，實測值353.1640。
實施例72這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的產(chǎn)生。
以與用于制備1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽描述的相同的方法，使用4-二甲基(氨基)苯基硼酸進行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備。純化得到為橙色固體的標(biāo)題羧酸。2步收率6％。LCMS顯示一個單峰，m/z 366(M+H)。ES+HR MS理論值M+H366.1925，實測值366.1918。
實施例73這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-{2-[3-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的產(chǎn)生。
以與用于制備1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽描述的相同的方法，使用3-羥基甲基苯基硼酸，進行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備。純化得到為棕色固體的標(biāo)題羧酸。2步收率5％。LCMS顯示一個單峰m/z 353(M+H)。ES+HR MS理論值M+H353.1608，實測值353.1608。
實施例74這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的產(chǎn)生。
以與用于制備1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽描述的相同的方法，使用4-三氟甲氧基-苯硼酸，進行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備。純化得到為棕色固體的標(biāo)題羧酸。2步收率3％。LCMS顯示一個單峰，m/z 407(M+H)。ES+HR MS理論值M+H407.1326，實測值407.1358。
實施例75這個實施例闡述了2-[2-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
這個化合物作為平行化合物庫的一部分制備。向反應(yīng)試管中加入1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(250mg，0.55mmol)、20mL氫氧化銨和10mL乙醇。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時。然后真空濃縮混合物，用水洗滌，過濾并真空干燥，得到150mg(81％)為褐色固體的標(biāo)題內(nèi)酰胺。LCMS顯示一個單峰，m/z 335(M+H)。
1H nmr(DMSO-d6+TFA/300MHz)δ8.78(d，1H)，8.68(s，1H)，8.43(br s，1H)，8.26(d，1H)，8.09(d，2H)，7.93(s，1H)，7.23(d，2H)，4.59(m，2H)，3.89(s，3H)，3.26(m，2H)，2.21(m，2H).ES+HR MS理論值M+H 335.1503，實測值335.1490.
實施例76這個實施例闡述了2-{2-[4-(二甲基氨基)-苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
除了經(jīng)Gilson反相HPLC層析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分鐘內(nèi))洗脫外，以與用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的制備描述的相同的方法，進行2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的制備。合并純的部分并濃縮，得到為黃色固體的標(biāo)題內(nèi)酰胺(44％收率)。LCMS顯示一個單峰，m/z348(M+H)。
1H nmr(DMSO-d6/00MHz)δ8.61(d，1H)，8.52(s，1H)，8.41(br s，1H)，8.03((d，2H)，7.98(d，1H)，7.84(s，1H)，6.89(d，2H)，4.57(t，2H)，3.25(m，2H)，3.05(s，6H)，2.21(m，2H).mp＝223.0-226.7℃ ES+HR MS理論值M+H 48.1819，實測值348.1790.
實施例77這個實施例闡述了2-{2-[3-(羥基甲基)-苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
除了經(jīng)Gilson反相HPLC層析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分鐘內(nèi))洗脫外，以與用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的制備描述的相同的方法，進行2-{2-[3-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的制備。合并純的部分并濃縮，得到為白色固體的內(nèi)酰胺(26％收率)。LCMS顯示一個單峰，m/z 335(M+H)。
1H nmr(DMSO-d6/300MHz)δ8.71(d，1H)，8.40(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(d，1H)，7.86(d，1H)，7.63(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)，4.61(s，2H)，4.54(t，2H)，3.24(m，2H)，2.19(m，2H).ES+HR MS理論值M+H 335.1503，實測值335.1520.
實施例78這個實施例闡述了2-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
以與用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的制備描述的相同的方法，進行2-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的制備。然后真空濃縮混合物，用水洗滌，過濾并真空干燥，得到為灰白色固體的標(biāo)題內(nèi)酰胺(65％)。LCMS顯示一個單峰，m/z 389(M+H)。
1H nmr(DMSO-d6/300MHz)δ8.70(d，1H)，8.40(s，1H)，8.33(m，3H)，7.82(d，1H)，7.62(s，1H)，7.49(d，2H)，4.53(m，2H)，3.24(m，2H)，2.19(m，2H).ES+HR MS理論值M+H 389.1220，實測值389.1225.
實施例79這個實施例闡述了2-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的產(chǎn)生。
步驟1.以與在步驟1中制備1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽所描述的相同的方法，使用4-羥基甲基苯基硼酸進行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯和水。分離這些層并用水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。在室溫下，用過量的4N HCl/二噁烷處理生成的殘余物15分鐘。然后把反應(yīng)混合物經(jīng)Gilson反相HPLC層析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分鐘內(nèi))洗脫。合并純的部分，用MeOH處理，并用4NHCl/二噁烷處理，得到為紅色固體的胺酯的HCl鹽(19％收率)。LCMS顯示一個主要的峰，m/z 381(M+H)。
步驟2.以與用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的制備描述的相同的方法，進行2-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的制備。濃縮產(chǎn)物混合物并過濾，得到為褐色固體的內(nèi)酰胺(44％收率)。LCMS顯示一個單峰，m/z 335(M+H)。ES+HR MS理論值M+H 335.1503，實測值335.1520。
實施例80這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的產(chǎn)生。
以與在步驟1中制備1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽所描述的類似的方法，使用4-羥基苯基硼酸THP醚，進行1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備。在步驟1中反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯和水。分離這些層并用水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用過量的4N HCl/二噁烷處理殘余物15分鐘。濃縮混合物，用乙醚研磨并過濾，得到為褐色固體的胺酯(95％收率)。LCMS顯示一個主要峰，m/z 367(M+H)。mp＝241.6-244.4℃。
實施例81這個實施例闡述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的產(chǎn)生。
以與在步驟2中制備1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽所描述的類似的方法，進行1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備。得到為灰白色固體的標(biāo)題羧酸(51％收率)。LCMS顯示一個單峰，m/z 339(M+H)。ES+HR MS理論值M+H 339.1452，實測值339.1455。
實施例82這個實施例闡述了2-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
以與用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮的制備描述的類似的方法，進行2-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-4-酮三氟乙酸鹽的制備。反應(yīng)完成后，濃縮產(chǎn)物混合物，用水洗滌并過濾。然后經(jīng)Gilson反相HPLC層析混合物，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分鐘內(nèi))洗脫。合并純的部分并濃縮，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(41％收率)。LCMS顯示一個單峰，m/z 321(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.72(d，1H)，8.63(s，1H)，8.42(brs，1H)，8.22(d，1H)，8.02(d，2H)，7.81(s，1H)，7.03(d，2H)，4.57(m，2H)，3.25(m，2H)，2.20(m，2H).ES+HR MS理論值M+H 321.1346，實測值321.1368.
實施例83這個實施例闡述了1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]-氨基}丙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
步驟1.1-{3-[[2-(4-溴苯基)乙基](叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備。在N2下，向單頸圓底燒瓶中加入3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g，4.0mmol)和30mL二甲基甲酰胺。用干冰/乙腈浴把溶液冷卻至-40℃。于5分鐘內(nèi)滴加叔丁醇鋰在THF中的1M溶液(4.8mL，4.8mmol)。在-40℃下攪拌反應(yīng)物1小時。于5分鐘內(nèi)滴加3-[[2-(4-溴苯基)乙基](叔丁氧基羰基)氨基]丙基甲磺酸酯(2.1g，4.8mmol)在10mL二甲基甲酰胺中的溶液。在-40℃下攪拌生成的反應(yīng)混合物1小時，然后在室溫下攪拌18小時。然后濃縮混合物并用乙醚處理殘余物。濾除固體雜質(zhì)并用乙醚洗滌。把濾液濃縮為棕色的油。LCMS顯示為乙酯與水解的羧酸的混合物。這個產(chǎn)物混合物無須進一步純化即可進行下一步。
步驟2.以與在實施例2步驟1中描述的類似方法，使用2-苯基乙烯基硼酸進行1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}-丙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯和水。分離這些層并用水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用過量的4N HCl/二噁烷處理殘余物30分鐘。濃縮混合物，用乙醚洗滌并過濾，得到為棕色固體的乙酯(29％收率經(jīng)2步)。LCMS顯示一個主峰，m/z 559(M+H)。ES+HR MS理論值M+H 559.1703，實測值559.1679。
步驟3.以與在步驟2中描述的用于1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽的產(chǎn)生類似的方法，進行1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}丙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽的制備。反應(yīng)完成后，濃縮混合物。然后經(jīng)Gilson反相HPLC層析混合物，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分鐘內(nèi))洗脫。合并純的部分并濃縮，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(30％收率)。LCMS顯示一個單峰，m/z 531(M+H)。ES+HR MS理論值M+H 531.1390，實測值531.1411。
實施例84這個實施例闡述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的產(chǎn)生。
將在甲苯(100mL)中的1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.0g，0.013mol)、4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基硼酸(6.4g，0.025mol)、碳酸鈉(2.7g，0.025mol)、水(12.5mL)和[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1∶1)(1.0g，0.0013mol)回流4小時。使內(nèi)容物冷卻并在EtOAc和水之間分配。用鹽水洗滌EtOAc層，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅藻土墊過濾殘余物，用25％EtOAc/己烷洗脫，得到淺琥珀色油。所述油在己烷中結(jié)晶并過濾，得到為白色固體的所需產(chǎn)物3.77g(51％收率)。
FABHRMS m/z 567.2983(M+H，C30H43N4O5Si理論值567.2997).1H NMR(CDCl3/300MHz)8.70(s，1H)；8.12(s，1H)；7.97(d，2H)；7.60(s，1H)；7.29(d，1H)；6.95(d，2H)；4.97(br，1H)；4.77(t，2H)；4.40(q，2H)；3.63(br，2H)；1.40(t，3H)；1.38(s，9H)；1.00(s，9H)；0.25(s，6H).
分析計算值C30H42N4O5SiC，63.58；H，7.47；N，9.89.實測值C，63.51；H，7.58；N，9.73.
實施例85這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的制備。
將1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g，0.0018mol)和在二噁烷中的4N HCl混合2小時并過濾，得到為白色固體的所需產(chǎn)物875mg(90％收率)。
FABHRMS m/z 467.2450(M+H，C25H35N4O3Si理論值467.2473).1HNMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)8.80(d，1H)；8.75(s，1H)；8.35(d，1H)；8.22(br，3H)；8.20-8.10(m，3H)；7.13(d，2H)；4.90(t，2H)；4.40(q，2H)；3.40(q，2H)；1.39(t，3H)；0.95(s，9H)；0.23(s，6H).
分析計算值C25H34N4O3Si(2HCl，1.1H2O)C，53.68；H，6.88；N，10.02.實測值C，53.34；H，6.98；N，10.18.
實施例86這個實施例闡述了2-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
將1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽(770mg，0.0014mol)、濃氫氧化銨(2mL)和甲醇(20mL)攪拌過夜。真空濃縮內(nèi)容物，用水漿化殘余物并過濾，得到為白色固體的所需產(chǎn)物373mg(87％收率)。
FABHRMS m/z307.1222(M+H，C17H15N4O2理論值307.1190).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)8.75(d，1H)；8.63(s，1H)；8.40(s，1H)；8.21(d，1H)；8.00-7.95(m，3H)；7.00(d，2H)；4.43(t，2H)；3.65(br，2H).
分析計算值C17H14N4O2(1.3H2O)C，61.92；H，5.07；N，16.99.實測值C，61.79；H，5.11；N，16.85.
實施例87這個實施例闡述了2-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
在80℃下，將2-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(500mg，0.0016mol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(372mg，0.002mol)和碳酸鉀(600mg，0.004mol)在DMF(20mL)中加熱3小時。使內(nèi)容物冷卻，用水(50mL)稀釋，冷卻至0℃并過濾，得到為白色固體的所需產(chǎn)物515mg(77％收率)。
FABHRMS m/z 420.2004(M+H，C23H26N5O3理論值420.2030).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)8.81(d，1H)；8.66(s，1H)；8.43(s，1H)；8.23(d，1H)；8.15(d，2H)；7.94(s，1H)；7.28(d，2H)；4.55-4.40(m，4H)；4.05-3.95(m，2H)；3.80-3.50(m，8H)；3.30-3.18(m，2H).
分析計算值C23H25N5O3(0.8H2O)C，63.60；H，5.96；N，16.25.實測值C，63.67；H，6.18；N，16.14.
實施例88這個實施例闡述了2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基}吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
按照2-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的方法制備2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到為白色固體的所需產(chǎn)物(72％收率)。
FABHRMS m/z 378.1901(M+H，C21H24N5O2理論值378.1925).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)9.80(br，1H)；8.80(d，1H)；8.70(s，1H)；8.42(s，1H)；8.28(d of d，1H)；8.12(d，2H)；7.96(s，1H)；7.28(d，2H)；4.50-4.40(m，4H)；3.70(br，2H)；3.60(br，2H)；2.90(s，6H).分析計算值C21H23N5O2(0.6H2O)C，64.91；H，6.15；N，18.03.實測值C，64.97；H，6.28；N，18.04.
實施例89這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[3-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
按照對1-{2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]乙基}-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備描述的方法，使1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯與3-芐氧基硼酸反應(yīng)，得到為淺琥珀色油的1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-{2-[3-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。將1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-{2-[3-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和在二噁烷中的4N HCl攪拌3小時并過濾，得到為淡黃色固體的所需產(chǎn)物8.0g(81％收率)。
FABHRMS m/z 443.2053(M+H，C26H27N4O3理論值443.2078).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)8.88(d，1H)；8.80(s，1H)；8.10(s，1H)；8.05(br，3H)；7.78(s，1H)；7.65(d，1H)；7.55(t，1H)；7.45(d，1H)；7.40-7.30(m，6H)；5.21(s，2H)；4.85(t，2H)；4.35(q，2H)；3.40(q，2H)；1.35(t，3H).
分析計算值C26H26N4O3(3HCl，H2O)C，54.80；H，5.48；N，9.83.實測值C，55.01；H，5.84；N，10.75.
實施例90這個實施例闡述了2-{2-[3-(芐氧基)苯基]-吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[3-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽，按照對2-[2-(4-羥基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制備方法，制備2-{2-[3-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到為白色固體的所需產(chǎn)物(63％收率)。
FABHRMS m/z397.1634(M+H，C24H21N4O2理論值397.1659).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)8.81(d，1H)；8.62(s，1H)；8.40(s，1H)；8.21(d，1H)；7.92(s，1H)；7.80(s，1H)；7.70(d，1H)；7.63-7.25(m，6H)；5.23(s，2H)；4.51-4.40(m，2H)；3.78-3.60(m，2H).分析計算值C24H20N4O2(H2O)C，69.55；H，5.35；N，13.52.實測值C，69.65；H，5.11；N，14.50.
實施例91這個實施例闡述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-羥基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽的產(chǎn)生。
在帕爾氫化器中，于55磅/平方英寸(psi)H2下，將如對1-(2-氨基乙基)-3-{2-[3-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二鹽酸鹽那樣制備的1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-{2-[3-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(9.1g，0.017mol)和10％鈀/碳(2.0g)在乙醇(150mL)中振搖3天半。通過粘土過濾內(nèi)容物并真空濃縮濾液，剩下淡黃色固體(6.4g)。把所述固體與在二噁烷中的4N HCl攪拌過夜并過濾，得到為白色固體的所需產(chǎn)物6.0g(83％收率)。
HRMS理論值(M+H)353.1608，實測值353.1630.1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)8.86(d，1H)；8.77(s，1H)；8.40(d，1H)；8.20(br s，3H)；8.12(s，1H)；7.59-7.40(m，3H)；7.09(d，1H)；4.90(t，2H)，4.39(q，2H)；3.40(q，2H)；1.35(t，3H).
實施例92這個實施例闡述了2-{2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的產(chǎn)生。
使用2-[2-(3-羥基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮和氯代乙基嗎啉鹽酸鹽，按照用于2-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制備的方法，制備2-{2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到為白色固體的所需產(chǎn)物(55％收率)。
FABHRMS m/z 420.1996(M+H，C23H26N5O3理論值420.2030).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)8.85(d，1H)；8.61(s，1H)；8.40(s，1H)；8.21(d，1H)；7.89(s，1H)；7.78(s，2H)；7.59(t，1H)；7.28(d，1H)；4.58-4.40(m，4H)；4.08-3.91(m 2H)；3.84-3.48(m，8H)；3.45-3.13(m，2H).
分析計算值C23H25N5O3(0.7H2O)C，63.93；H，6.16；N.16.21.實測值C，63.93；H，5.96；N，16.42.
實施例93這個實施例闡述了2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氫-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的產(chǎn)生。
步驟1.2-氯-4-肼基吡啶鹽酸鹽的制備。將4-氨基-2-氯吡啶(1.0g，7.78mmol)在20％硫酸(20mL)中的溶液冷卻至0℃并用亞硝酸鈉(564mg，8.17mmol)在水(3mL)中的溶液以反應(yīng)溫度不超過10℃這樣的速度處理。15分鐘后，向氯化錫(II)在20％硫酸(20mL)中的0℃的懸浮液中加入所述溶液。在0℃下攪拌泡沫狀的懸浮液15分鐘，然后于15分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。把混合物傾入到100mL冰水中并用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)成堿性。反復(fù)用乙醚和乙酸乙酯提取產(chǎn)物。干燥(硫酸鈉)有機層并濃縮，得到為黃色固體的粗品2-氯-4-肼基吡啶(830mg，5.78mmol)。將固體溶于四氫呋喃(5mL)中并用乙醚(15mL)稀釋。用在乙醚中的1N HCl(5.8mL，5.8mmol)處理溶液。過濾白色沉淀并用乙醚洗滌，得到為白色固體的2-氯-4-肼基吡啶鹽酸鹽(995mg，5.53mmol，71％收率)。
LC-MS(ES+)MH+＝144.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.0-9.40(br s，4H)，8.07(d，J＝6.1，1H)，6.95(d，J＝1.9，1H)，6.86(dd，J＝5.8，2.0，1H).
步驟2.哌啶-2，4-二酮4-[(2-氯吡啶-4-基)腙]的制備。將2-氯-4-肼基吡啶鹽酸鹽(961mg，5.33mmol)、哌啶-2，4-二酮(實施例1，步驟3)(604mg，5.33mmol)和乙醇(20mL)的混合物回流過夜。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚(20mL)稀釋并過濾。用50％乙醇/乙醚洗滌沉淀并干燥，得到為灰白色固體的哌啶-2，4-二酮4-[(2-氯吡啶-4-基)腙](940mg，3.94mmol，74％收率)。LC-MS(ES+)MH+＝239。
步驟3.2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氫-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的制備。
將哌啶-2，4-二酮4-[(2-氯吡啶-4-基)腙](863mg，3.62mmol)在二甲基甲酰胺縮二甲醇(16mL)中的混合物回流1小時。減壓除去溶劑。把殘余物懸浮于乙醇/乙醚中并過濾。用50％乙醇/乙醚洗滌沉淀，得到為灰白色固體的2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氫-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(378mg，1.52mmol，42％收率)。濃縮母液并經(jīng)快速層析法(0→10％甲醇/乙酸乙酯)純化。用甲醇/乙醚研磨生成的油，得到另外58mg(0.23mmol，16％)的2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氫-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.47(d，J＝5.7，1H)，8.04(d，J＝1.6，1H)，7.94(dd，J＝5.5，1.8，1H)，7.71(br s，1H)，3.44(td，J＝6.5，2.6，2H)，2.89(t，J＝6.6，2H).HRMS理論值C11H10ClN4O(MH+)249.0538，實測值249.0545.
實施例94這個實施例闡述了2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氫-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮雙(三氟乙酸鹽)的產(chǎn)生。
通過對實施例2描述的方法，從2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氫-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(實施例508)和3-喹啉基硼酸制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(d，J＝2.2，1H)，9.38(s，1H)，9.26(d，J＝2.0，1H)，8.82(d，J＝5.4，1H)，8.71(d，J＝1.6，1H)，8.16(d，J＝7.7，1H)，8.12(d，J＝8.3，1H)，7.96(dd，J ＝5.6，2.0，1H)，7.87(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.76-7.68(m，2H)，3.48(td，J＝6.6，2.4，2H)，2.95(t，J＝6.6，2H).HRMS理論值C20H16N5O(MH+)342.1349，實測值342.1334.
通過相同的方法制備以下實施例。
實施例97這個實施例闡述了2-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基苯基)乙烯基]吡啶-4-基}-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸鹽的產(chǎn)生。
mp 290℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝6.5Hz，1H)，8.39(2×s，2H)，7.97-7.83(m，2H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝16.2Hz，1H)，7.03(d，J＝16.2Hz，2H)，4.50-4.38(m，2H)，3.80-3.60(m，6H)，3.28-3.19(m，4H)；m/z 402[M+H]+.
實施例98本實施例闡明MK2敲除小鼠(MK2(-/-))抵御K/BN血清誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的形成并且抑制MK-2的化合物應(yīng)有效預(yù)防和治療TNFα介導(dǎo)的疾病或者紊亂。
已報道一個品系的小鼠發(fā)展為與人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類似的癥狀。小鼠被稱為K/BxN小鼠。參見Wipke，B.T.和P.M.Allen，J.ofImmunology，1671601-1608(2001)。得自小鼠的血清可被注射到宿主動物體內(nèi)以激發(fā)典型的RA應(yīng)答。通過測量爪厚度作為時間的函數(shù)測量小鼠的RA癥狀的進展。
在本實施例中，具有正常MK-2(MK2(+/+))產(chǎn)生的宿主小鼠通過使不能基因編碼MK-2進行基因改變以產(chǎn)生不具有內(nèi)源性合成活化型MK-2(MK2(-/-))的能力的小鼠。正常宿主小鼠((MK2(+/+))和MK-2敲除小鼠(MK2(-/-))被分成四組，每組包括兩只雄性和雌性小鼠。所有組的小鼠類似地治療，除了由作為對照組的MK2(+/+)小鼠組成的一組(正常)可不用得自K/BxN小鼠的血清注射，而其它三組在第0天注射K/BxN血清。其它三組小鼠為MK2(+/+)、MK2(-/-)和抗-TNT組?？?TNF組包括MK2(+/+)小鼠，后者也在第0天注射抗-TNF抗體。第0天注射后立即測量所有小鼠的爪厚度，然后連續(xù)每天測量直到7天。
圖1為顯示MK2(+/+)和MK2(-/-)小鼠在第0天至第7天爪厚度作為時間的函數(shù)的圖，小鼠已接受血清注射。據(jù)觀察MK2(+/+)小鼠的爪厚度顯著增加，而MK2敲除小鼠的爪厚度基本上不增加。這表明通過血清攻擊引起的炎性應(yīng)答需要功能化MK2調(diào)節(jié)系統(tǒng)。當(dāng)抗-TNF抗體給予單獨用血清注射的MK2(+/+)小鼠時，腫脹應(yīng)答明顯減少。這可在圖2中觀察到，該圖為顯示正常小鼠、接受血清的MK2(+/+)小鼠、接受血清的MK2(-/-)小鼠和接受血清與抗-TNF抗體的MK2(+/+)小鼠注射后7天時爪厚度條形圖。
這些數(shù)據(jù)顯示MK2敲除小鼠對血清攻擊不顯示關(guān)節(jié)炎應(yīng)答，而MK2(+/+)小鼠顯示正常應(yīng)答。接受帶有抗-TNF抗體的血清攻擊的MK2(+/+)小鼠的治療減少與鄰近正常水平相反的應(yīng)答。這闡明了MK2調(diào)節(jié)系統(tǒng)作為調(diào)節(jié)TNF產(chǎn)生的潛在的控制點的用途，并且指明這樣的調(diào)節(jié)可于作治療炎癥，例如由關(guān)節(jié)炎引起的炎癥。另外顯示MK2抑制作用可對炎癥具有有益的作用，并且指明給予MK2抑制劑可為預(yù)防或者治療TNF調(diào)制的疾病或者紊亂的有效方法。
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按照以上描述，應(yīng)觀察到已實現(xiàn)本發(fā)明的幾個優(yōu)點并且獲得其它的有利的結(jié)果。
當(dāng)在上面的方法和組合物中可以做出各種變化而不違背本發(fā)明的范圍時，打算包括在以上描述中的所有事物應(yīng)為示例說明，而無限制意義。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中Z2和Z3為氮，Z1、Z4和Z5為碳，并且與Z2和Z3連接一起形成吡唑環(huán)，或者任選地，Z4和Z5為氮，Z1、Z2和Z3為碳并且與Z4和Z5連接一起形成吡唑環(huán)；Ra選自 其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；當(dāng)Ra為環(huán)M并且環(huán)M為芳族時，M1為碳并且被(L)nR1取代，M5為碳并且M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳和氮并且為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)M被部分飽和時，M1為碳并且被(L)nR1單-或二-取代，M5為碳并且M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為氧或硫時，它是未取代的，并且當(dāng)M2、M3、M4或M6為碳或氮時，它任選為未取代的，或者被(L)nR1單-或二-取代；當(dāng)Ra為環(huán)Q并且環(huán)Q為芳族時，Q1選自碳和氮，并且當(dāng)Q1為碳時，它被(L)nR1取代，和當(dāng)Q1為氮時，它為未取代的，Q4選自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；任選地當(dāng)環(huán)Q為芳族時，Q1為碳并且被(L)nR1取代，Q4為碳，并且Q2、Q3和Q5中的一個任選為氧或硫，并且Q2、Q3和Q5中的剩余者獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；當(dāng)環(huán)Q被部分飽和時，Q1選自碳和氮，并且如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代，Q4選自碳和氮，但是Q1和Q4中僅有一個可以為氮，Q2、Q3和Q5中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且如果為氧或硫，它為未取代的，和如果為碳，它被(L)nR1單-或二-取代，和如果為氮，它為未取代的或者被(L)nR1取代；當(dāng)Ra為結(jié)構(gòu)3時，它是完全共軛的，X2選自氧或被(L)nR1取代的氮，X1為碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被(L)nR1取代；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-R11、C2-C6鏈烯基-R11、C2-C6鏈炔基-R11、C1-C6烷基-(R11)2、C2-C6鏈烯基-(R11)2、CSR11、氨基、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NR8R9、(C1-C4)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基-N＝N(R7)、(C1-C4)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、硝基、氰基、CO2R11、O-R10、C1-C4烷基-OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C6烷基-COR11、C1-C6烷基-SR10、C1-C6烷基-SOR11、C1-C6烷基-SO2R11、鹵代、Si(R11)3、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7、R8和R9各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R10選自-H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、C1-C4烷基-OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1-C4烷基-R11、C1-C4烷基-NH2R13、C(S)NHR16、O-R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR13、NR13R14、N＝NR13、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、OH、氧代、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R11、C2-C10鏈烯基-R11、C2-C10鏈炔基-R11、C1-C10烷基-(R11)2、C2-C10鏈烯基-(R11)2、CSR11、羥基C1-C6烷基-R11、氨基C1-C4烷基-R7、氨基、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C10烷基-NHR7、C1-C10烷基-NR8R9、(C1-C10)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基-N＝N(R7)、(C1-C10)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R10、C1-C10烷基-OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C10烷基-COR11、C1-C10烷基-SR10、C1-C10烷基-SOR11、C1-C10烷基-SO2R11、鹵代、Si(R11)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R23、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R15和R16獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、C1-C4烷基-OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R22、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R19、C1-C6烷基-R19、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR19、NR19R20、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、SR21、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R23、C2-C10鏈烯基-R23、C2-C10鏈炔基-R23、C1-C10烷基-(R23)2、C2-C10鏈烯基-(R23)2、CSR23、氨基、NHR19、NR20R20、N(R19)-N(R20)(R20)、C(R23)＝N-N(R20)(R20)、N＝N(R19)、N(R19)-N＝C(R20)、C(R23)＝N-O(R21)、ON＝C(R23)、C1-C10烷基-NHR19、C1-C10烷基-NR20R20、(C1-C10)烷基-N(R10)-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基C(R23)＝N-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基-N＝N(R19)、(C1-C10)烷基-N(R19)-N＝C((R20)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R21、C1-C10烷基-OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR21、SOR23、SO2R23、C1-C10烷基-COR23、C1-C10烷基-SR21、C1-C10烷基-SOR23、C1-C10烷基-SO2R23、鹵代、Si(R23)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R29、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22獨立選自-H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、C1-C4烷基-OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R28、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R23選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R25、C1-C6烷基-R25、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR25、NR25R26、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、SR27、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R24選自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R29、C2-C10鏈烯基-R29、C2-C10鏈炔基-R29、C1-C10烷基-(R29)2、C2-C10鏈烯基-(R29)2、CSR29、氨基、NHR25、NR26R26、N(R25)-N(R26)(R26)、C(R29)＝N-N(R26)(R26)、N＝N(R25)、N(R25)-N＝C(R26)、C(R29)＝N-O(R27)、ON＝C(R29)、C1-C10烷基-NHR25、C1-C10烷基-NR26R26、(C1-C10)烷基-N(R25)-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基C(R29)＝N-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基-N＝N(R25)、(C1-C10)烷基-N(R25)-N＝C(R26)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R27、C1-C10烷基-OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1-C10烷基-COR29、C1-C10烷基-SR27、C1-C10烷基-SOR29、C1-C10烷基-SO2R29、鹵代、Si(R29)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R25和R26各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C4烷基-R35、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R27和R28獨立選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、C1-C4烷基-OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R34、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R29選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基-R31、C1-C6烷基-R31、C2-C6鏈炔基、氨基、NHR31、NR31R32、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、SR33、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R30選自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基-R35、C2-C10鏈烯基-R35、C2-C10鏈炔基-R35、C1-C10烷基-(R35)2、C2-C10鏈烯基-(R35)2、CSR35、N＝NR31、氨基、NHR31、NR32R32、N(R31)-N(R32)(R32)、C(R35)＝N-N(R32)(R32)、N＝N(R31)、N(R31)-N＝C(R32)、C(R35)＝N-O(R33)、ON＝C(R35)、C1-C10烷基-NHR31、C1-C10烷基-NR32R32、(C1-C10)烷基-N(R31)-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基C(R35)＝N-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基-N＝N(R31)、(C1-C10)烷基-N(R31)-N＝C(R32)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R33、C1-C10烷基-OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1-C10烷基-COR35、C1-C10烷基-SR33、C1-C10烷基-SOR35、C1-C10烷基-SO2R35、鹵代、Si(R35)3、鹵代C1-C10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R31、R32、R33和R34各自獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R35選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、硝基、氰基、鹵代、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基；R2、R3、R4、R5、R37和R38每一個獨立不存在或者選自R1基團；n為0；和R3和R4任選連接以形成5、6、7或8個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，C用R1基團單或二-取代，并且N為未取代的或用R1基團取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)Z2和Z3兩者為氮時，R4不為吡咯，或者任選當(dāng)Z4和Z5兩者為氮和Ra為環(huán)Q時，Q2不為氮。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra選自M-環(huán)和Q-環(huán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)M為芳族吡啶或嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，所述碳被(L)nR1取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，其中環(huán)M為芳族吡啶或嘧啶環(huán)，其中M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代，M5為碳，M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，所述碳被(L)nR1取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族吡啶或嘧啶環(huán)；M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任選連接形成5、6、7或8個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，由R1基團單或二-取代的C，及未取代的或由R1基團取代的N。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族吡啶或嘧啶；M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任選連接形成6或7個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、C＝O，由R1基團單或二-取代的C，及未取代的或由R1基團取代的N。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族吡啶或嘧啶；M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，所述碳被(L)nR1取代；及R3和R4任選連接形成6個原子的環(huán)，其中所述環(huán)中的原子獨立選自Z3、Z4、C＝O，由R1基團單或二-取代的C，未取代的或由R1基團取代的N。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族吡啶或嘧啶環(huán)；M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2和M6獨立選自碳和氮并且如果為碳，所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任選連接形成選自以下的環(huán) 和
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族吡啶；M1、M3、M4和M6為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；和M2為氮。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族嘧啶；M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；和M2和M6為氮。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族吡啶；M1、M3、M4和M6為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2為氮；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、鹵代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、鹵代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7和R8各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R9和R10各自獨立選自-H、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、羥基、氧代、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、鹵代、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基以及C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自獨立選自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中芳基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22各自獨立選自-H和C1-C6烷基；R23選自-H和C1-C6烷基；R24選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、鹵代和鹵代C1-C4烷基；R29選自-H和C1-C6烷基；R30選自-H、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基和芳基烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H和鹵代；和R2、R3、R4、R37和R38各自獨立選自R1基團。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為M-環(huán)，該環(huán)為芳族嘧啶；M1、M3和M4為碳并被(L)nR1取代；M5為碳；M2和M6為氮；R1選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、鹵代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、鹵代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R12定義的基團任選取代；R7和R8各自獨立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R9和R10各自獨立選自-H、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R11選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R12選自-H、羥基、氧代、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-HR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、鹵代、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基以及C1-C10單-和雙環(huán)環(huán)烷基被一個或更多個由R18定義的基團任選取代；R13和R14各自獨立選自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自獨立選自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R17選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基，其中芳基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R18選自-H、氧代、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、鹵代、鹵代C1-C4烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R24定義的基團任選取代；R19和R20各自獨立選自-H、C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基被一個或更多個由R30定義的基團任選取代；R21和R22各自獨立選自-H和C1-C6烷基；R23選自-H和C1-C6烷基；R24選自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、鹵代和鹵代C1-C4烷基；R29選自-H和C1-C6烷基；R30選自-H、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基和芳基烷基被一個或更多個由R36定義的基團任選取代；R36選自-H和鹵代；和R2、R3、R4、R37和R38各自獨立選自R1基團。
15.一種在表I或表II中列出的抑制MK-2的化合物。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物選自1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽，1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽，6-(氨基甲基)-2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸鹽，1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽，6-(羥基甲基)-2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，和1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸二鹽酸鹽及其混合物。
17.一種抑制MK-2的方法，所述方法包括使MK-2與至少一種具有在權(quán)利要求1中描述的結(jié)構(gòu)的化合物接觸。
18.一種抑制MK-2的方法，所述方法包括使MK-2與至少一種選自在權(quán)利要求15中所述的化合物的化合物接觸。
19.一種在患者中預(yù)防或治療TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括給予患者有效量的具有在權(quán)利要求1中描述的結(jié)構(gòu)的抑制MK-2的化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述患者為需要這樣的預(yù)防或治療的患者。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述患者為哺乳動物。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述患者為人。
23.權(quán)利要求19的方法，其中TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂為選自以下的疾病或紊亂結(jié)締組織和關(guān)節(jié)疾病、瘤形成疾病、心血管疾病、耳疾病、眼疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、與血管形成有關(guān)的疾病、免疫學(xué)疾病、變應(yīng)性疾病、營養(yǎng)疾病、感染性疾病和紊亂、內(nèi)分泌紊亂、代謝紊亂、神經(jīng)病學(xué)疾病和神經(jīng)退化性疾病、精神病學(xué)疾病、肝和膽疾病、肌肉骨骼病、泌尿生殖疾病、婦科與產(chǎn)科疾病、損傷與創(chuàng)傷疾病、外科疾病、牙與口腔疾病、性機能障礙疾病、皮膚病學(xué)疾病、血液學(xué)疾病和中毒性疾病。
24.權(quán)利要求19的方法，其中TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、少年關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、月經(jīng)痛性痙攣、腱炎、滑囊炎、結(jié)締組織損傷或疾病、皮膚相關(guān)疾病、牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、胃腸道疾病、炎性腸道疾病、胃潰瘍、胃脈管曲張、Crohn’s病、胃炎、應(yīng)激性腸道綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、癌癥、結(jié)腸直腸癌、單純皰疹感染、HIV、肺水腫、腎結(jié)石、輕度損傷、傷口愈合、陰道炎、念珠菌病、腰椎體關(guān)節(jié)面退化、腰椎關(guān)節(jié)炎、血管疾病、偏頭痛、額竇頭痛、緊張性頭疼、牙痛、結(jié)節(jié)性多動脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、腎病綜合征、貝切特氏綜合征、多肌炎、齦炎、過敏癥、損傷后腫脹發(fā)生、心肌缺血、眼疾病、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼組織急性損傷、肺炎、病毒性感染、囊性纖維變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮質(zhì)癡呆和阿爾茨海默氏病。
25.一種在患者中預(yù)防或治療TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括給予所述患者至少一種選自在權(quán)利要求15中所述的化合物的抑制MK-2的化合物。
26.一種治療組合物，它包含具有在權(quán)利要求1中描述的結(jié)構(gòu)的化合物。
27.一種治療組合物，它包含至少一種在權(quán)利要求15中所述的MK-2抑制化合物。
28.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種具有在權(quán)利要求1中描述的結(jié)構(gòu)的MK-2抑制化合物。
29.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中所述MK-2抑制化合物對MK-2具有不超過0.1mM的IC50。
30.一種試劑盒，它包含含有治療有效量的至少一種具有在權(quán)利要求1中描述的結(jié)構(gòu)的MK-2抑制化合物的劑型。
全文摘要
本發(fā)明描述了抑制促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶－2(MK－2)的化合物。制備這樣化合物的方法，以及使用它們抑制MK－2和預(yù)防或治療由TNFα介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，其中方法包括給予患者本發(fā)明的抑制MK－2的化合物。也描述了含有本發(fā)明的抑制MK－2的化合物的本發(fā)明的藥用組合物和試劑盒。
文檔編號C07D471/04GK1747949SQ200380109626
公開日2006年3月15日 申請日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者C·E·哈瑙, S·M·默雄, M·J·格蘭托, M·J·邁爾斯, S·G·赫奇, I·P·布赫勒, K·K·吳, S·劉, K·納克羅 申請人:法馬西亞公司