專利名稱：：新型噠嗪－3(2h)－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型治療性噠嗪-3(2H)-酮衍生物、它們的制備方法和包含它們的藥用組合物。這些化合物為磷酸二酯酶4(PDF4)的有效選擇性抑制劑，因此可用于治療、預(yù)防或抑制已知通過抑制PDE4而緩解的病癥、疾病和紊亂。磷酸二酯酶(PDE)為一個超家族酶，其作用是水解和滅活第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)。目前已經(jīng)鑒定了11個不同PDE家族(PDE1-PDE11)，它們的不同在于酶解底物優(yōu)選性、催化活性、對內(nèi)源活化劑和抑制劑的敏感度和編碼基因。PDE4同工酶家族對cAMP具有高度親和力，但對cGMP的親和力卻較低。抑制PDE4升高cAMP水平，同時對各種炎性免疫細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和嗜酸性白細(xì)胞)的細(xì)胞活化產(chǎn)生抑制作用。此外，抑制PDE4降低細(xì)胞因子腫瘤壞死因子a(TNFa)的釋放。PDE4的生物學(xué)參見最新的綜述，例如M.D.Houslay，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Sounessetal.Immunopharmacol.200047，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.1999，63，1-38?；谝陨仙硇?yīng)，最近已公開了不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的PDE4抑制劑，它們用于治療或預(yù)防慢性和急性炎癥性疾病和其它已知通過抑制PDE4而緩解的病癥、疾病和紊亂。參見例如US5449686、US5710170、WO98/45268、WO99/06404、WO01/57025、WO01/57036、WO01/46184、WO97/05105、WO96/40636、US5786354、US5773467、US5753666、US5728712、US5693659、US5679696、US5596013、US5541219、US5508300、US5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs1999，8，1301-1325。目前正開發(fā)一些能夠選擇性抑制磷酸二酯酶4的化合物。這些化合物的實例為西潘茶堿(歐洲專利號0389282B1)、阿羅荼堿(歐洲專利號0435811B1)、西洛司特、羅氟司特(歐洲專利號0706513B1)、mesopram(歐洲專利號0859766B1)和普馬芬群(PCT專利申請?zhí)?8/21208A1)。我們目前發(fā)現(xiàn)一系列為PDE4的有效選擇性抑制劑的新型噠嗪-3(2H)-酮衍生物，因此可用它們治療或預(yù)防這些病癥、疾病和紊亂，尤其是哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或應(yīng)激性腸病。本發(fā)明化合物還可與已知有效治療這些疾病的其它藥物聯(lián)合使用，例如，它們可與類固醇或免疫抑制藥物(例如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素或T-細(xì)胞受體阻滯劑)聯(lián)合使用。在這種情況下，給予本發(fā)明化合物可減少其它藥物的劑量，可因而防止出現(xiàn)類固醇和免疫抑制藥物伴有的副作用。與其它PDF4抑制劑(參見上述參考文獻(xiàn))一樣，本發(fā)明化合物也可用于阻斷各種原因引起的致潰瘍作用，例如抗炎藥物(甾體或非甾體抗炎癥性藥劑)、應(yīng)激反應(yīng)、氨、醇和濃酸。它們可單獨使用或與抗酸劑和/或抑制分泌的藥物聯(lián)合使用，以預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，例如藥物性潰瘍、消化性潰瘍、幽門螺桿菌(H.Pylori)性潰瘍、食管炎和胃食管返流性疾病。本發(fā)明化合物也可用于治療這樣的病癥由于缺氧或產(chǎn)生過量游離基等而對細(xì)胞或組織造成的損害。這種有益作用的實例為在冠狀動脈閉塞后對心臟組織的保護(hù)作用，或者當(dāng)本發(fā)明化合物加入到用于貯藏移植器官或體液(例如血液或精液)的保存液時，延長細(xì)胞和組織活力。它們也有益于組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明提供新型式(I)化合物其中R1和R2各自獨立代表●氫原子；●選自以下的基團(tuán)?；⒘u基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；瓮榛被柞；螂p烷基氨基甲酰基；●烷基、鏈烯基或鏈炔基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、單-或雙-烷基氨基甲?；弧穹蓟螂s芳基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷二氧基、烷氧基酰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、單-或雙-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；●飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷二氧基、烷氧基?；?、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、單-或雙-烷基氨基甲?；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；●下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0-4的整數(shù)，R6代表●環(huán)烷基或環(huán)烯基；●芳基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及烷基、羥基、烷氧基、亞烷二氧基、烷硫基、氨基、單-或雙-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?或雙-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；●或者包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及烷基、羥基、烷氧基、亞烷二氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R3代表單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代●鹵素原子；●烷基和亞烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子；苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或雙-烷基氨基甲?；癖交⒘u基、羥基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、酰基、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或雙-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰胺基、氨基磺?；?、單-或雙-烷基氨基磺?；⑶杌?、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R5代表-COOR7或者單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代●鹵素原子；●烷基和鏈烯基，它們?nèi)芜x被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?或雙-烷基氨基甲?；?；●苯基、羥基、亞烷二氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨磺酰基、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?或雙-烷基氨基甲?；?、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰胺基、氨基磺?；?或雙-烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；其中R7代表烷基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基和單-或雙-烷基氨基甲?；蛳率降幕鶊F(tuán)-(CH2)n-R6其中n和R6的定義同上，且R4代表●氫原子；●羥基、烷氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基；●烷基、鏈烯基或鏈炔基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基和單-或雙-烷基氨基甲?；?；●或者下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n和R6的定義同上；以及當(dāng)上述結(jié)構(gòu)中的雜芳基包含N原子時，可由所述氮雜芳基獲得的N-氧化物；和其藥物學(xué)上可接受的鹽；前提條件是當(dāng)R5既不是任選取代的雜芳基也不是COOR7時，則R3為任選取代的雜芳基。J.Pharm.Sci.1991，80，341-348和J.Med.Chem.1999，42，1894-1900公開了某些不在本發(fā)明范圍內(nèi)但結(jié)構(gòu)類似的噠嗪-3(2H)-酮衍生物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供制備所述化合物的方法；包含有效量所述化合物的藥用組合物；所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物可用于治療通過抑制PDE4而緩解的疾?。缓椭委熗ㄟ^抑制PDE4而緩解的疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者給予本發(fā)明化合物。本文使用的術(shù)語烷基包括任選取代的直鏈或支鏈烷基，其具有1-20個碳原子，優(yōu)選1-12個碳原子。更優(yōu)選烷基為1-8個碳原子的“低級烷基”，優(yōu)選1-6個，更優(yōu)選1-4個碳原子。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基。本文使用的術(shù)語鏈烯基包括任選取代的直鏈或支鏈的單或多不飽和基團(tuán)，其具有1-20個碳原子，優(yōu)選1-12個碳原子。更優(yōu)選鏈烯基為2-8個碳原子的“低級鏈烯基”，優(yōu)選2-6個碳原子，更優(yōu)選2-4個碳原子。尤其優(yōu)選單或雙不飽和鏈烯基。實例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和4-戊烯基。本文使用的術(shù)語鏈炔基包括任選取代的直鏈或支鏈單或多不飽和基團(tuán)，其具有1-20個碳原子，優(yōu)選1-12個碳原子。更優(yōu)選鏈烯基為2-8個碳原子的“低級鏈炔基”，優(yōu)選2-6個碳原子，更優(yōu)選2-4個碳原子。尤其優(yōu)選單或雙不飽和鏈炔基。實例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。當(dāng)提及烷基、鏈烯基或鏈炔基可以任選取代時，是指上文定義的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基，它們可未被取代或在任何位被一個或多個(例如1-3個)取代基取代。當(dāng)存在兩個或更多取代基時，各取代基可相同或不同。所述任選取代的鏈烯基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，鏈烯基上的取代基本身未被取代。所述任選取代的鏈炔基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，鏈炔基上的取代基本身未被取代。所述任選取代的烷基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的烷基未被取代或被1-3個氟原子取代。本文使用的術(shù)語亞烷基通常為1-6個(例如1-4個)碳原子的二價烷基。C1-C4亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基。所述任選取代的亞烷基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。當(dāng)亞烷基為另一基團(tuán)的取代基時，其為一個取代基而不是兩個取代基形成的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語烷氧基(烷基氧基)包括任選取代的直鏈或支鏈的含氧基團(tuán)，各基團(tuán)烷基部分包含1-10個碳原子。更優(yōu)選烷氧基為1-8個碳原子的“低級烷氧基”，優(yōu)選1-6且更優(yōu)選1-4個碳原子。烷氧基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷氧基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基和2-羥基丙氧基。本文使用的術(shù)語烷硫基包括任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基與二價硫原子連接的基團(tuán)。更優(yōu)選烷硫基為1-8個碳原子的“低級烷硫基”，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。烷硫基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷硫基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2-羥基乙硫基和2-羥基丙硫基。本文使用的術(shù)語單烷基氨基包括任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基與二價-NH-連接的基團(tuán)。更優(yōu)選單烷基氨基為1-8個碳原子的“低級單烷基氨基”，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。單烷基氨基通常包含未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代的烷基。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的單烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、三氟甲基氨基、二氟甲基氨基、羥基甲基氨基、2-羥基乙基氨基和2-羥基丙基氨基。本文使用的術(shù)語二烷基氨基包括三價氮原子與兩個任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基連接的基團(tuán)。更優(yōu)選二烷基氨基為各烷基中具有1-8個碳原子的“低級二烷基氨基”，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。二烷基氨基通常包含兩個烷基，各烷基未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基(乙基)氨基、二(正丙基)氨基、正丙基(甲基)氨基、正丙基(乙基)氨基、二(異丙基)氨基、異丙基(甲基)氨基、異丙基(乙基)氨基、二(正丁基)氨基、正丁基(甲基)氨基、正丁基(乙基)氨基、正丁基(異丙基)氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲丁基(正丙基)氨基、仲丁基(異丙基)氨基、二(叔丁基)氨基、叔丁基(甲基)氨基、叔丁基(乙基)氨基、叔丁基(正丙基)氨基、叔丁基(異丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正丙基)氨基、三氟甲基(異丙基)氨基、三氟甲基(正丁基)氨基、三氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正丙基)氨基、二氟甲基(異丙基)氨基、二氟甲基(正丁基)氨基、二氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(叔丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羥基甲基(甲基)氨基、乙基(羥基甲基)氨基、羥基甲基(正丙基)氨基、羥基甲基(異丙基)氨基、正丁基(羥基甲基)氨基、仲丁基(羥基甲基)氨基、叔丁基(羥基甲基)氨基、二氟甲基(羥基甲基)氨基、羥基甲基(三氟甲基)氨基、羥基乙基(甲基)氨基、乙基(羥基乙基)氨基、羥基乙基(正丙基)氨基、羥基乙基(異丙基)氨基、正丁基(羥基乙基)氨基、仲丁基(羥基乙基)氨基、叔丁基(羥基乙基)氨基、二氟甲基(羥基乙基)氨基、羥基乙基(三氟甲基)氨基、羥基丙基(甲基)氨基、乙基(羥基丙基)氨基、羥基丙基(正丙基)氨基、羥基丙基(異丙基)氨基、正丁基(羥基丙基)氨基、仲丁基(羥基丙基)氨基、叔丁基(羥基丙基)氨基、二氟甲基(羥基丙基)氨基、羥基丙基(三氟甲基)氨基。本文使用的術(shù)語羥基烷基包括直鏈或支鏈烷基，其具有1-10個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，其中任何一個碳原子可被一個或多個羥基取代。這種基團(tuán)的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。本文使用的術(shù)語烷氧基羰基包括任選取代的、與氧基羰基連接的直鏈或支鏈的1-10個碳原子烷基。更優(yōu)選烷氧基羰基為“低級烷氧基羰基”，其中烷基部分具有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。烷氧基羰基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷氧基羰基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、羥基甲氧基羰基、2-羥基乙氧基羰基和2-羥基丙氧基羰基。本文使用的術(shù)語單烷基氨基甲?；ㄈ芜x取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基與-NHCO-的氮連接的基團(tuán)。更優(yōu)選單烷基氨基甲?；鶠椤暗图墕瓮榛被柞；保渲型榛糠志哂?-8個碳原子，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。單烷基氨基甲?；ǔＮ幢蝗〈虮?-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基甲?；系娜〈旧砦幢蝗〈?yōu)選任選取代的單烷基氨基甲?；谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；?、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲酰基、三氟甲基氨基甲?；⒍谆被柞；⒘u基甲基氨基甲?；?-羥基乙基氨基甲?；?-羥基丙基氨基甲?；?。本文使用的術(shù)語二烷基氨基甲?；ê琋CO-的基團(tuán)，其中氮與兩個任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基連接。更優(yōu)選二烷基氨基甲酰基為“低級二烷基氨基甲?；?，各烷基部分具有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。二烷基氨基甲?；ǔＮ幢蝗〈虮?-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基甲?；系娜〈旧砦幢蝗〈?yōu)選任選取代的二烷基氨基甲?；ǘ谆被柞；?、二乙基氨基甲?；?、甲基(乙基)氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲?；⒄?甲基)氨基甲?；⒄?乙基)氨基甲?；?、二(異丙基)氨基甲?；?、異丙基(甲基)氨基甲酰基、異丙基(乙基)氨基甲?；?、二(正丁基)氨基甲酰基、正丁基(甲基)氨基甲?；⒄』?乙基)氨基甲?；⒄』?異丙基)氨基甲?；?、二(仲丁基)氨基甲?；?、仲丁基(甲基)氨基甲?；⒅俣』?乙基)氨基甲?；⒅俣』?正丙基)氨基甲?；?、仲丁基(異丙基)氨基甲酰基、二(叔丁基)氨基甲酰基、叔丁基(甲基)氨基甲?；⑹宥』?乙基)氨基甲?；?、叔丁基(正丙基)氨基甲?；?、叔丁基(異丙基)氨基甲酰基、三氟甲基(甲基)氨基甲酰基、三氟甲基(乙基)氨基甲?；?、三氟甲基(正丙基)氨基甲酰基、三氟甲基(異丙基)氨基甲酰基、三氟甲基(正丁基)氨基甲酰基、三氟甲基(仲丁基)氨基甲?；?、二氟甲基(甲基)氨基甲?；?、二氟甲基(乙基)氨基甲?；?、二氟甲基(正丙基)氨基甲?；?、二氟甲基(異丙基)氨基甲?；?、二氟甲基(正丁基)氨基甲?；?、二氟甲基(仲丁基)氨基甲?；⒍谆?叔丁基)氨基甲?；?、二氟甲基(三氟甲基)氨基甲?；?、羥基甲基(甲基)氨基甲?；?、乙基(羥基甲基)氨基甲?；?、羥基甲基(正丙基)氨基甲酰基、羥基甲基(異丙基)氨基甲酰基、正丁基(羥基甲基)氨基甲?；?、仲丁基(羥基甲基)氨基甲酰基、叔丁基(羥基甲基)氨基甲酰基、二氟甲基(羥基甲基)氨基甲?；?、羥基甲基(三氟甲基)氨基甲酰基、羥基乙基(甲基)氨基甲酰基、乙基(羥基乙基)氨基甲酰基、羥基乙基(正丙基)氨基甲酰基、羥基乙基(異丙基)氨基甲酰基、正丁基(羥基乙基)氨基甲?；?、仲丁基(羥基乙基)氨基甲?；?、叔丁基(羥基乙基)氨基甲?；?、二氟甲基(羥基乙基)氨基甲?；?、羥基乙基(三氟甲基)氨基甲酰基、羥基丙基(甲基)氨基甲酰基、乙基(羥基丙基)氨基甲?；?、羥基丙基(正丙基)氨基甲?；⒘u基丙基(異丙基)氨基甲?；?、正丁基(羥基丙基)氨基甲酰基、仲丁基(羥基丙基)氨基甲?；?、叔丁基(羥基丙基)氨基甲?；?、二氟甲基(羥基丙基)氨基甲酰基、羥基丙基(三氟甲基)氨基甲酰基。本文使用的術(shù)語烷基亞磺酰基包括任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基連接二價-SO-的基團(tuán)。更優(yōu)選烷基亞磺?；鶠?-8個碳原子的“低級烷基亞磺?；保瑑?yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。烷基亞磺酰基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷基亞磺酰基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的烷基亞磺酰基包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺?；惐鶃喕酋；?、正丁基亞磺?；⒅俣』鶃喕酋；⑹宥』鶃喕酋；?、三氟甲基亞磺酰基、二氟甲基亞磺?；⒘u基甲基亞磺?；?-羥基乙基亞磺?；?-羥基丙基亞磺酰基。本文使用的術(shù)語烷基磺?；ㄈ芜x取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基連接二價-SO2-的基團(tuán)。更優(yōu)選烷基磺?；鶠?-8個碳原子的“低級烷基磺?；?，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。烷基磺?；ǔＮ幢蝗〈虮?-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基磺酰基上的取代基本身未被取代。本文使用的術(shù)語單烷基氨基磺?；ㄈ芜x取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基與-NHSO2-的氮連接的基團(tuán)。更優(yōu)選單烷基氨基磺?；鶠?-8個碳原子的“低級單烷基氨基磺?；?，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。單烷基氨基磺酰基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基磺?；系娜〈旧砦幢蝗〈?。優(yōu)選任選取代的單烷基氨基磺?；谆被酋；?、乙基氨基磺?；?、正丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺?；?、仲丁基氨基磺?；?、叔丁基氨基磺?；⑷谆被酋；?、二氟甲基氨基磺?；⒘u基甲基氨基磺?；?、2-羥基乙基氨基磺酰基和2-羥基丙基氨基磺?；１疚氖褂玫男g(shù)語二烷基氨基磺?；ê琋SO2-的基團(tuán)，其中氮與兩個任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基連接。更優(yōu)選二烷基氨基磺?；鶠椤暗图壎榛被酋；保渲懈魍榛哂?-8個碳原子，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。二烷基氨基磺?；ǔＮ幢蝗〈虮?-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基磺酰基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的二烷基氨基磺酰基包括二甲基氨基磺?；?、二乙基氨基磺?；?、甲基(乙基)氨基磺?；?、二(正丙基)氨基磺?；?、正丙基(甲基)氨基磺?；⒄?乙基)氨基磺?；?、二(異丙基)氨基磺酰基、異丙基(甲基)氨基磺?；惐?乙基)氨基磺酰基、二(正丁基)氨基磺酰基、正丁基(甲基)氨基磺?；?、正丁基(乙基)氨基磺?；?、正丁基(異丙基)氨基磺?；?、二(仲丁基)氨基磺酰基、仲丁基(甲基)氨基磺?；⒅俣』?乙基)氨基磺?；?、仲丁基(正丙基)氨基磺?；⒅俣』?異丙基)氨基磺?；⒍?叔丁基)氨基磺?；?、叔丁基(甲基)氨基磺?；?、叔丁基(乙基)氨基磺酰基、叔丁基(正丙基)氨基磺?；?、叔丁基(異丙基)氨基磺?；?、三氟甲基(甲基)氨基磺?；?、三氟甲基(乙基)氨基磺?；?、三氟甲基(正丙基)氨基磺?；?、三氟甲基(異丙基)氨基磺?；?、三氟甲基(正丁基)氨基磺酰基、三氟甲基(仲丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(甲基)氨基磺酰基、二氟甲基(乙基)氨基磺酰基、二氟甲基(正丙基)氨基磺?；?、二氟甲基(異丙基)氨基磺?；⒍谆?正丁基)氨基磺?；?、二氟甲基(仲丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(叔丁基)氨基磺?；?、二氟甲基(三氟甲基)氨基磺?；⒘u基甲基(甲基)氨基磺?；?、乙基(羥基甲基)氨基磺酰基、羥基甲基(正丙基)氨基磺?；?、羥基甲基(異丙基)氨基磺?；?、正丁基(羥基甲基)氨基磺酰基、仲丁基(羥基甲基)氨基磺?；?、叔丁基(羥基甲基)氨基磺?；?、二氟甲基(羥基甲基)氨基磺?；⒘u基甲基(三氟甲基)氨基磺?；⒘u基乙基(甲基)氨基磺?；?、乙基(羥基乙基)氨基磺?；?、羥基乙基(正丙基)氨基磺?；⒘u基乙基(異丙基)氨基磺?；⒄』?羥基乙基)氨基磺?；?、仲丁基(羥基乙基)氨基磺?；?、叔丁基(羥基乙基)氨基磺?；?、二氟甲基(羥基乙基)氨基磺?；⒘u基乙基(三氟甲基)氨基磺?；?、羥基丙基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羥基丙基)氨基磺?；?、羥基丙基(正丙基)氨基磺酰基、羥基丙基(異丙基)氨基磺?；?、正丁基(羥基丙基)氨基磺酰基、仲丁基(羥基丙基)氨基磺?；?、叔丁基(羥基丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(羥基丙基)氨基磺?；土u基丙基(三氟甲基)氨基磺?；１疚氖褂玫男g(shù)語烷基氨磺?；ㄈ芜x取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基與-NSO2-的氮連接的基團(tuán)。更優(yōu)選烷基氨磺酰基為1-8個碳原子的“低級烷基氨磺?；?，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。烷基氨磺?；ǔＮ幢蝗〈虮?-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷基氨磺?；系娜〈旧砦幢蝗〈?。優(yōu)選任選取代的烷基氨磺?；谆被酋；?、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺?；?、異丙基氨磺酰基、正丁基氨磺酰基、仲丁基氨磺?；?、叔丁基氨磺?；⑷谆被酋；⒍谆被酋；?、羥基甲基氨磺?；?、2-羥基乙基氨磺?；?-羥基丙基氨磺?；?。本文使用的術(shù)語烷基磺酰胺基包括任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基與-NHSO2NH-中的一個氮原子連接的基團(tuán)。更優(yōu)選烷基磺酰胺基為1-8個碳原子的“低級烷基磺酰胺基”，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。烷基磺酰胺基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷基磺酰胺基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的烷基磺酰胺基包括甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、正丙基磺酰胺基、異丙基磺酰胺基、正丁基磺酰胺基、仲丁基磺酰胺基、叔丁基磺酰胺基、三氟甲基磺酰胺基、二氟甲基磺酰胺基、羥基甲基磺酰胺基、2-羥基乙基磺酰胺基和2-羥基磺酰胺基。本文使用的術(shù)語N’-烷基脲基包括任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基與-NHCONH-的末端氮連接的基團(tuán)。更優(yōu)選N’-烷基脲基為“低級N’-烷基脲基”，其中烷基具有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。N’-烷基脲基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，N’-烷基脲基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的N’-烷基脲基包括N’-甲基脲基、N’-乙基脲基、N’-正丙基脲基、N’-異丙基脲基、N’-正丁基脲基、N’-仲丁基脲基、N’-叔丁基脲基、N’-三氟甲基脲基、N’-二氟甲基脲基、N’-羥基甲基脲基、N’-2-羥基乙基脲基和N’-2-羥基丙基脲基。本文使用的術(shù)語N’，N’-二烷基脲基包括含-NHCON的基團(tuán)，其中末端氮與兩個任選取代的直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烷基連接。更優(yōu)選N’，N’-二烷基脲基為“低級N’，N’-二烷基脲基”，其中各烷基具有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個且更優(yōu)選1-4個碳原子。N’，N’-二烷基脲基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，N’，N’-二烷基脲基上的取代基本身未被取代。優(yōu)選任選取代的N’，N’-二烷基脲基包括N’，N’-二甲基脲基、N’，N’-二乙基脲基、N’-甲基，N’-乙基脲基、N’，N’-二(正丙基)脲基、N’-正丙基，N’-甲基脲基、N’-正丙基，N’-乙基脲基、N’，N’-二(異丙基)脲基、N’-異丙基，N’-甲基脲基、N’-異丙基，N’-乙基脲基、N’，N’-二(正丁基)脲基、N’-正丁基，N’-甲基脲基、N’-正丁基，N’-乙基脲基、N’-正丁基，N’-(異丙基)脲基、N’，N’-二(仲丁基)脲基、N’-仲丁基，N’-甲基脲基、N’-仲丁基，N’-乙基脲基、N’-仲丁基，N’-(正丙基)脲基、N’-仲丁基，N’(異丙基)脲基、N’，N’二(叔丁基)脲基、N’-叔丁基，N’-甲基脲基、N’-叔丁基，N’-乙基脲基、N’-叔丁基，N’-(正丙基)脲基、N’-叔丁基，N’-(異丙基)脲基、N’-三氟甲基，N’-甲基脲基、N’-三氟甲基，N’-乙基脲基、N’-三氟甲基，N’-(正丙基)脲基、N’-三氟甲基，N’-(異丙基)脲基、N’-三氟甲基，N’-(正丁基)脲基、N’-三氟甲基，N’-(仲丁基)脲基、N’-二氟甲基，N’-甲基脲基、N’-二氟甲基，N’-乙基脲基、N’-二氟甲基，N’(正丙基)脲基、N’-二氟甲基，N’-(異丙基)脲基、N’-二氟甲基，N’-(正丁基)脲基、N’-二氟甲基，N’-(仲丁基)脲基、N’-二氟甲基，N’-(叔丁基)脲基、N’-二氟甲基，N’-三氟甲基脲基、N’-羥基甲基，N’-甲基脲基、N’-乙基，N’-羥基甲基脲基、N’-羥基甲基，N’-(正丙基)脲基、N’-羥基甲基，N’-(異丙基)脲基、N’-正丁基，N’-羥基甲基脲基、N’-仲丁基，N’-羥基甲基脲基、N’-叔丁基，N’-羥基甲基脲基、N’-二氟甲基，N’-羥基甲基脲基、N’-羥基甲基，N’-三氟甲基脲基、N’-羥基乙基，N’-甲基脲基、N’-乙基，N’-羥基乙基脲基、N’-羥基乙基，N’-(正丙基)脲基、N’-羥基乙基，N’-(異丙基)脲基、N’-(正丁基)，N’-羥基乙基脲基、N’(仲丁基)，N’-羥基乙基脲基、N’-(叔丁基)，N’-羥基乙基脲基、N’-二氟甲基，N’-羥基乙基脲基、N’-羥基乙基，N’-三氟甲基脲基、N’-羥基丙基，N’-甲基脲基、N’-乙基，N’-羥基丙基脲基、N’-羥基丙基，N’-(正丙基)脲基、N’-羥基丙基，N’-(異丙基)脲基、N’-(正丁基)，N’-羥基丙基脲基、N’(仲丁基)，N’-羥基丙基脲基、N’(叔丁基)，N’-羥基丙基脲基、N’-二氟甲基，N’-羥基丙基脲基、N’-羥基丙基，N’-三氟甲基脲基。本文使用的術(shù)語?；ㄈ芜x取代的直鏈或支鏈的2-20個碳原子(或者優(yōu)選2-12個碳原子)連接羰基的基團(tuán)。更優(yōu)選?；鶠槭?COR的“低級酰基”，其中R為2-8個碳原子、優(yōu)選2-6個、更優(yōu)選2-4個碳原子的烴基(優(yōu)選烷基)。酰基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，?；系娜〈旧砦幢蝗〈?。優(yōu)選任選取代的酰基包括乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、異戊?；⑿挛祯；⑽祯；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻酰基(myristyl)、硬脂酰基和十六烷?；?。本文使用的術(shù)語芳基通常包括C5-C14單環(huán)或多環(huán)芳基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。優(yōu)選苯基。所述任選取代的芳基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基、烷氧基羰基(其中烷基部分具有1-4個碳原子)、羥基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4羥基烷基。當(dāng)芳基具有2個以上的取代基時，所述取代基可相同或不同。除非另有說明，否則芳基的取代基自身通常未被取代。本文使用的術(shù)語雜芳基通常包括含有至少一個雜芳族環(huán)并且包含至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-至14-元環(huán)系，優(yōu)選5-至10-元環(huán)系。雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)以上的稠合環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子。所述任選取代的雜芳基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟、氯或溴原子)、烷氧基羰基(其中烷基部分具有1-4個碳原子)、硝基、羥基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。當(dāng)雜芳基具有2個以上的取代基時，所述取代基可相同或不同。除非另有說明，否則雜芳基的取代基自身通常未被取代。實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、肉啉基、三唑基、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。當(dāng)本發(fā)明提及任選取代的雜芳基或其它基團(tuán)包含N-原子時，包括可由這些基團(tuán)獲得的N-氧化物。優(yōu)選噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、萘啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。本文使用的術(shù)語環(huán)烷基包括飽和碳環(huán)基團(tuán)，除非另有說明，否則環(huán)烷基通常具有3-7個碳原子。環(huán)烷基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。當(dāng)環(huán)烷基含有2個以上的取代基時，所述取代基可相同或不同。通常，環(huán)烷基上的取代基本身未被取代。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本文使用的術(shù)語環(huán)烯基包括部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，除非另有說明，否則環(huán)烯基通常具有3-7個碳原子。環(huán)烯基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。當(dāng)環(huán)烯基具有2個以上的取代基時，所述取代基可相同或不同。通常，環(huán)烯基上的取代基本身未被取代。實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。優(yōu)選環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。本文使用的術(shù)語雜環(huán)基通常包括非芳族飽和或不飽和C3-C10碳環(huán)，例如5-7元基團(tuán)，其中一個或多個(例如1-4個)碳原子(優(yōu)選1-2個碳原子)被選自N、O和S的雜原子置換。優(yōu)選飽和雜環(huán)基。雜環(huán)基可為單環(huán)或雙環(huán)以上的稠合環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子。當(dāng)雜環(huán)基具有2個以上的取代基時，所述取代基可相同或不同。所述任選取代的雜環(huán)基通常未被取代或被1-3個相同或不同的取代基取代。所述取代基優(yōu)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和1-4個碳原子的烷氧基。通常，雜環(huán)基上的取代基本身未被取代。雜環(huán)基的實例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、三唑基、吡唑基、四唑基、苯并二氫吡喃(cromanyl)、異苯并二氫吡喃(isocromanyl)、咪唑烷基、咪唑基、環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、4，5-二氫-噁唑基和3-氮雜-四氫呋喃基。當(dāng)雜環(huán)基具有2個以上的取代基時，所述取代基可相同或不同。本文使用的本發(fā)明通用結(jié)構(gòu)中的某些原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)為“任選取代的”。是指這些原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)可以不被取代或者在任何位被1個或多個(例如1-4個)取代基取代，因此與未被取代的原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)連接的氫原子被化學(xué)上可接受的原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)取代。當(dāng)存在兩個或更多取代基時，各取代基可相同或不同。所述取代基自身通常未被取代。一般地說，當(dāng)環(huán)狀基團(tuán)經(jīng)亞烷基或亞烷二氧基橋接時，橋接亞烷基于環(huán)非相鄰原子與環(huán)連接。本文使用的術(shù)語鹵素原子包括氯、氟、溴和碘原子。鹵素原子通常為氟、氯或溴原子，最優(yōu)選氯或氟。術(shù)語鹵基(用作前綴時)的含義相同。本文使用的酰氨基通常為所述?；c氨基連接。本文使用的亞烷二氧基通常為-O-R-O-，其中R為所述亞烷基。本文使用的烷氧基?；ǔ樗鐾檠趸c所述?；B接。本文使用的酰氧基通常為所述酰基與氧原子連接。本文使用的環(huán)烷氧基通常為所述環(huán)烷基與氧原子連接。包含一個或多個手性中心的化合物可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體純形式使用，或者以異構(gòu)體混合物的形式使用。本文使用的術(shù)語藥物學(xué)上可接受的鹽包括與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。藥物學(xué)上可接受的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸；有機(jī)酸例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷Ｋ幬飳W(xué)上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物及有機(jī)堿(例如烷基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺)。根據(jù)本發(fā)明一個實施方案，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的R2代表氫原子或芳基(例如苯基)，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代鹵素原子以及硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥基烷基和-CO2-(C1-C4烷基)。更優(yōu)選R2為氫原子或苯基，其未被取代或被1-2個選自以下的未被取代的取代基取代氟、氯、硝基、C1-C4羥基烷基和-CO2-(C1-C2烷基)取代基。最優(yōu)選R2為氫。在本發(fā)明再一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的R1代表選自以下的基團(tuán)●(C1-4)烷基，其任選被一個或多個(例如1-4個)羥基取代；●下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為1-3的整數(shù)，R6代表(C3-6)環(huán)烷基。更優(yōu)選R1為未被取代的C1-C4烷基、未被取代的C1-C4羥基烷基或未被取代的環(huán)丙基-(C1-C4烷基)-。在本發(fā)明又一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的R3選自單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代●鹵素原子；●(C1-C4)烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個(例如1-4個)羥基取代；●以及(C1-C4)烷氧基、硝基、羥基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4烷氧基)-羰基和氰基在本發(fā)明再一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的R3代表單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自以下的取代基取代●鹵素原子；●烷基和亞烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個例如(1-4個)選自鹵素原子的取代基取代；和●苯基、羥基、羥基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨磺?；?、?；?、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或雙-烷基氨基甲?；㈦寤?、N’-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰胺基、氨基磺?；?、單-或雙-烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；更優(yōu)選R3代表苯基、萘基或包含1-3個選自N、O和S的雜原子的5-至14-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基，所述苯基、萘基和雜芳基未被取代或被1-2個選自以下的未被取代的取代基取代●鹵素原子，例如氟和氯原子；●C1-C4烷基和C1-C4羥基烷基；和●C1-C4烷氧基、硝基、羥基、羥基羰基、氨基甲?；?C1-C4烷氧基)-羰基和氰基。更進(jìn)一步優(yōu)選R3代表苯基、萘基或者取代的或未被取代的雜芳基，所述雜芳基選自取代的或未被取代的噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、萘啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。在本發(fā)明再一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的R4代表●未被取代的單-(C1-C4烷基)氨基或雙-(C1-C4烷基)氨基；●C1-C4烷基，其未被取代或被一個或多個(例如1-2個)選自以下的取代基取代羥基、C1-C4烷氧基、氨基、單-(C1-C4烷基)氨基和雙-(C1-C4烷基)氨基；●未被取代的苯基-(C1-C4烷基)-；或●下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為2，R6代表選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基和噻吩基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及烷基、羥基、烷氧基、亞烷二氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基、硝基、氰基和三氟甲基。更優(yōu)選R4代表1-6個碳原子的烷基，其未被取代或被一個或多個(例如1-4個)選自鹵素原子和羥基的取代基取代。在本發(fā)明又一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的R5代表基團(tuán)COOR7或者單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、羥基羰基和C1-C4烷氧基，其中R7的定義同上。在本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的R5代表基團(tuán)-COOR7或者單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個(例如1-4個)選自鹵素原子和C1-C4烷氧基的取代基取代，其中R7的定義同上。更優(yōu)選R5代表-CO2R7，其中R7代表未被取代的C1-C4烷基，或者R5代表苯基或者包含1-2個選自N、O和S的雜原子的5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基，所述苯基和雜芳基未被取代或被1-2個選自C1-C4烷氧基和鹵素原子(例如氯和氟原子)的取代基取代。更進(jìn)一步優(yōu)選R5代表苯基，或者取代的或未被取代的雜芳基，所述雜芳基選自取代的或未被取代的噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、萘啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。最后，在本發(fā)明再一個實施方案中，當(dāng)R5代表多環(huán)雜芳基時，其通常為式(XXIII)的基團(tuán)其中Y代表O原子、S原子或-NH-，n為0、1或2，各R相同或不同并且為鹵素原子或C1-C4烷氧基。本發(fā)明包括以下具體化合物1)5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮3)5-乙酰基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮4)5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮5)4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯6)5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮7)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮8)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮9)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈10)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮11)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮12)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮13)5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮14)3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈15)4-{[5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酸甲酯16)5-乙?；?4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮17)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮18)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮19)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮20)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈21)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮22)3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈23)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮24)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮25)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮26)3-{[5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈27)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮28)5-乙?；?4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮29)5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮30)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮31)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮32)5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮33)5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮34)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯35)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮36)5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮37)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮38)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮39)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈40)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮41)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸42)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮43)5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮44)3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈45)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮46)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮47)5-乙酰基-4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮48)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮49)3-{[5-乙酰基-2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈50)5-乙酰基-2-(2-羥基乙基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮51)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮52)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮53)5-乙?；?4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮54)5-乙酰基-4-[二-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮55)5-乙?；?4-{二[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮56)5-乙酰基-4-[二(3-硝基苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮57)5-乙?；?4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮58)5-乙?；?4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮59)5-乙?；?4-[二(3，5-二氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮60)5-乙?；?-[二(4-甲氧基羰基苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮61)5-乙?；?4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮62)5-乙酰基-4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮63)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮64)5-乙酰基-4-[(3，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮65)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡嗪-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮66)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(嘧啶-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮67)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮68)5-乙?；?2-乙基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮69)5-乙?；?2-乙基-4-(1h-吲哚-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮70)5-乙酰基-4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮71)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(噻蒽-1-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮72)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯73)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮74)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(1h-1，2，4-三唑-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮75)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮76)5-乙?；?2-乙基-4-(2H-吲唑-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮77)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯78)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮79)3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-2-羧酸80)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲基肉啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮81)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-8-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮82)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮83)5-乙酰基-2-乙基-4-(1h-吲哚-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮84)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮85)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-甲氧基喹啉-8-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮86)5-乙?；?4-[(5-溴喹啉-8-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮87)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮88)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮89)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-(環(huán)丙基甲基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮90)5-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮91)5-乙?；?6-(3-氟苯基)-2-異丙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮92)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮93)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮94)5-乙?；?6-(1h-苯并咪唑-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮95)5-乙?；?6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮96)5-乙酰基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮97)5-乙?；?6-苯并噁唑-2-基-4-[二-(3-氯苯基)-氨基]-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮98)5-乙?；?6-苯并噁唑-2-基-4-[二-(3-氟苯基)-氨基]-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮99)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺100)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-1-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮101)5-乙?；?4-[(2-丁基喹唑啉-4-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮102)5-乙?；?4-(1，2-苯并異噻唑-3-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮103)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮104)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-羥基-7h-嘌呤-6-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮105)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹唑啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮106)5-乙酰基-4-[(4-氯-1H-吲唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮107)5-乙?；?4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮108)5-乙?；?4-[(4，6-二氯嘧啶-2-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮109)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-羥基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮110)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-4-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮111)5-乙酰基-2-乙基-4-(1H-咪唑-2-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮112)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮113)5-乙?；?4-(肉啉-4-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮114)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮115)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮116)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮117)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮118)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮119)5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮120)5-乙?；?6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮121)1-乙基-5-[(3-甲氧基苯基)氨基]-n，n-二甲基-6-氧代-3-吡啶-3-基-1，6-二氫噠嗪-4-甲酰胺122)5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-n-甲基-6-氧代-3-吡啶-4-基-1，6-二氫噠嗪-4-甲酰胺123)2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-5-乙醇酰基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮124)2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-5-(甲氧基乙?；?-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮125)5-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮126)2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-5-[(甲基氨基)乙?；鵠-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮127)3-{[2-乙基-3-氧代-5-(3-苯基丙酰基)-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺128)4-乙酰基-5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯129)4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯130)5-乙酰基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮131)5-乙酰基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}噠嗪-3(2H)-酮132)5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮133)5-乙?；?2-乙基-4-(1，6-萘啶-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮134)5-乙?；?2-乙基-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮135)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮136)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮137)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮138)5-乙酰基-2-乙基-6-吡啶-4-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮139)5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮140)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮141)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-3-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮142)5-乙?；?2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮143)5-乙?；?2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮144)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈145)5-乙酰基-2-乙基-6-噻吩-2-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮146)5-乙酰基-4-(二(4-氰基苯基)氨基)-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮147)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮148)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮149)5-乙?；?2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮150)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮151)5-乙酰基-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮152)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-噻吩-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈153)5-乙?；?2-乙基-6-噻吩-3-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮154)2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮155)2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙酰基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮156)2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮157)2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)-5-(3-噻吩-3-基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮158)2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)-5-(3-噻吩-3-基丙酰基)噠嗪-3(2H)-酮159)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮160)5-乙?；?6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮161)5-乙?；?6-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮162)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮163)4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸164)5-乙?；?2-乙基-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮165)3-(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯166)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺167)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮168)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮169)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮170)5-乙?；?4-{[2-(二甲基氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮171)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]吡啶-2-羧酸172)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮173)5-乙酰基-2-乙基-4-(1H-吲唑-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮174)5-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮175)5-乙酰基-4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮176)5-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酰胺177)5-乙?；?2-乙基-4-(1，7-萘啶-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮178)2-乙基-5-乙醇?；?4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮179)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酸甲酯180)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酸1815-乙?；?2-乙基-4-(1，5-萘啶-3-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮182)5-乙?；?2-乙基-4-[(8-羥基-1，7-萘啶-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮183)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮184)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-[(2-苯基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮185){5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酸乙酯186)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮187)5-乙酰基-2-乙基-4-[(6-羥基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮188)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮189)5-乙酰基-4-[(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮190)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-羥基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮191)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮192)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮193)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-7-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮194)5-乙?；?4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮195)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮196)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮197)5-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-(4-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮198)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮199)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮200)5-乙酰基-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮201)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮202)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮203)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮204)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮205)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮206)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮207)5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮208)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮209)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]喹啉-8-甲酸甲酯210)5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮211)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)噠嗪-3(2H)-酮212)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮213)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮214)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(1-氧基-喹啉-5-基氨基)-2H-噠嗪-3-酮215)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲氧基苯基)噠嗪-3(2H)-酮216)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮217)5-乙酰基-2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮218)5-乙酰基-2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮219)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮220)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮221)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮222)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮223)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮224)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮225)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮226)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮227)5-乙酰基-2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮228)4-[4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯229)4-[4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯230)4-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸231)4-{4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}苯甲酸甲酯232)4-{4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}苯甲酸233)3-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯234)3-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸235)5-乙?；?4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮236)5-乙酰基-4-[二(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮237)5-乙?；?4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮238)5-乙酰基-4-[二(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮239)[4-乙?；?6-氧代-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-1(6H)-基]乙酸甲酯240)[4-乙酰基-6-氧代-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-1(6H)-基]乙酸241)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮242)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮243)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(9H-嘌呤-6-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮244)5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲基異噁唑-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮245)5-乙?；?2-乙基-4-[(8-羥基喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮246)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲唑-7-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮247)5-乙酰基-4-[(6-溴喹啉-8-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮248)5-乙?；?2-乙基-4-[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮249)5-乙酰基-2-乙基-4-(異噁唑-3-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮250)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮251)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮252)5-乙?；?2-乙基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮253)5-乙酰基-2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮254)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氧化異喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮255)5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮256)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮257)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮258)5-乙酰基-2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮259)5-乙?；?2-乙基-4-[(8-氟喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮260)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮261)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮262)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮263)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮264)5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮265)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮266)5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮267)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮268)5-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2695-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮270)5-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]喹啉-8-羧酸和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。尤其是下列化合物1)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2)5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮3)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮4)5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮5)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮6)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮7)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸8)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮9)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮10)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮11)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮12)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮13)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮14)5-乙?；?6-(3-氟苯基)-2-異丙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮15)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮16)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮17)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮18)5-乙?；?6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物可通過下列一種方法制備?；衔?I)可用流程1所示的方法制備。流程1將式(II)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮(其中R1、R4和R5的定義同上)氫化，獲得4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(III)(其中R1、R4和R5的定義同上)。氫化可通過例如V.DalPiazetal.Heterocycles，1991，32，1173所述的已知方法，用例如氫在存在催化劑下進(jìn)行?；蛘?，該反應(yīng)可通過轉(zhuǎn)移氫化完成用有機(jī)供氫體和轉(zhuǎn)移劑例如甲酸銨或肼，通過例如V.DalPiazetal.Heterocycles，1991，32，1173所述的已知方法進(jìn)行?？s合4-氨基噠嗪-3(2H)-酮(III)與式(A)的芳基或雜芳基溴(其中R3的定義同上)，獲得化合物(Ia)(其中R1、R3、R4和R5的定義同上)。該反應(yīng)進(jìn)行存在銅鹽(例如碘化亞銅)和無機(jī)堿(例如磷酸鉀、碳酸鉀或碳酸鈉)，還可這樣進(jìn)行在存在有機(jī)堿(優(yōu)選二元胺堿例如N，N′-二甲基乙二胺)條件下，于惰性溶劑(例如甲苯、二氧雜環(huán)己烷或二甲基甲酰胺)中，于-20℃至溶劑的沸點溫度進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)也可無溶劑?；蛘?，縮合4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(III)(其中R1、R4和R5的定義同上)與式(IVa)的硼酸(其中R3的定義同上)，獲得化合物(Ia)(其中R1、R3、R4和R5的定義同上)。該反應(yīng)在存在銅鹽(例如乙酸銅)和有機(jī)堿(優(yōu)選胺堿例如三乙胺)條件下，于惰性溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷或四氫呋喃)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-20℃至溶劑的沸點。當(dāng)R2為氫時，化合物(Ia)為化合物(I)?？s合4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(Ia)(其中R1、R3、R4和R5的定義同上)與式(IVb)的硼酸(其中R2的定義同上)，獲得化合物(I)(其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上)。該反應(yīng)在存在銅鹽(例如乙酸酮)和有機(jī)堿(優(yōu)選胺堿例如三乙胺)條件下，于惰性溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷或四氫呋喃)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-20℃至溶劑的沸點?；蛘?，化合物(I)可如流程2所示的方法制備。流程2氧化式(II)(其中R1、R4和R5的定義同上)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮，獲得式(V)(其中R1、R4和R5的定義同上)的4-硝基噠嗪-3(2H)-酮衍生物。該反應(yīng)可用氧化劑例如硝酸鈰銨，在酸性條件下，通過例如V.DalPiazetal.Synthesis，1989，213所述的已知方法進(jìn)行。根據(jù)例如G.Cicianietal.Farmaco1991，46，873所述的已知方法，縮合式(V)(其中R1、R4和R5的定義同上)的4-硝基噠嗪-3(2H)-酮衍生物與相應(yīng)的胺(VI)(其中R2和R3的定義同上)，獲得化合物(I)(其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上)。一方面，本發(fā)明式(I)的某些具體化合物(尤其是式(XXIV)化合物)也可如流程3所示的方法制備。流程3縮合化合物(VII)(其中R7為烷基)與式(VIII)的鄰位取代的芳基或雜芳基胺(其中各G1、G2、G3和G4獨立代表氮或碳原子，-YH代表氨基、巰基或羥基取代基)，該反應(yīng)存在脫水劑(例如三甲基鋁)，獲得式(I)(其中R1、R4和R5的定義同上，Y代表硫原子、氧原子或-NH-)的噠嗪-3(2H)-酮。優(yōu)選該反應(yīng)在溶劑(例如甲苯)中于-78℃至室溫下進(jìn)行。式(II)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮可如流程4所示的方法制備。流程4通過例如G.Renzietal.，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478所述的已知方法，縮合式(IX)(其中R4和R5的定義同上，R8為烷基)的異噁唑衍生物與式(X)(其中R1的定義同上)的肼，獲得式(II)(其中R1、R4和R5的定義同上)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮。或者，通過例如G.Renzietal.，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478所述的已知方法，縮合式(IX(其中R4和R5的定義同上，R8為烷基)的異噁唑衍生物與肼，獲得式(XI)(其中R4和R5的定義同上)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮。然后與式(XII)(其中R1的定義同上，X為離去基團(tuán)例如氯或溴原子或者甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基)的烷化劑反應(yīng)，該反應(yīng)通過例如V.DalPiazetal.DrugDes.Discovery1996，14，53所述的已知方法進(jìn)行；或者與式(XII)(其中R1的定義同上，X為羥基)的醇縮合，該反應(yīng)在存在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯下，通過例如O.Mitsunobuetal.J.Am.Chem.Soc.1972，94，679所述的已知方法進(jìn)行；獲得式(II)(其中R1、R4和R5的定義同上)的異噁唑并[3，4-d)噠嗪-7(6H)-酮。式(II)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮也可如流程5所示的方法獲得。流程5通過例如G.Renzietal.，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478所述的已知方法，將式(XIII)(其中R4的定義同上，R7和R8都為烷基)的異噁唑衍生物與肼縮合，獲得式(XIV)(其中R4的定義同上，R7為烷基)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮。然后與式(XII)(其中R1的定義同上，X為離去基團(tuán)例如氯或溴原子或者甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基)的烷化劑反應(yīng)，該反應(yīng)通過例如V.DalPiazetal.DrugDes.Discovery1996，14，53所述的已知方法進(jìn)行；或者與式(XII)(其中R1的定義同上，X為羥基)的醇縮合，該反應(yīng)在存在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯下，通過例如O.Mitsunobuetal.J.Am.Chem.Soc.1972，94，679所述的已知方法進(jìn)行；獲得式(XV)(其中R1和R4的定義同上，R7為烷基)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮。將化合物(XV)用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，然后用無機(jī)酸例如鹽酸或硫酸中和，獲得式(XVI)(其中R1和R4的定義同上)的相應(yīng)羧酸衍生物。優(yōu)選該反應(yīng)在溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃或一種上述溶劑的水性混合物中于其沸點溫度進(jìn)行?？s合化合物(XVI)與式(VIII)(其中各G1、G2、G3和G4獨立代表氮或碳原子，Y代表氨基、巰基或羥基取代基)鄰位取代的芳基或雜芳基胺，反應(yīng)存在脫水劑(例如多磷酸或縮聚磷酸三甲基甲硅烷基酯)，獲得式(II)(其中R1、R4和R5的定義同上)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮。優(yōu)選該反應(yīng)在高沸點溶劑(例如1，2-二氯苯)中于其沸點溫度進(jìn)行。式(VII)的噠嗪-3(2H)-酮可如流程6所示的方法制備。流程6將式(XV)(其中R1和R4的定義同上，R7為烷基)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮氫化，獲得4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(XVII)(其中R1和R4的定義同上，R7為烷基)。氫化可這樣進(jìn)行用例如氫在存在催化劑下，通過例如V.DalPiazetal.Heterocycles，1991，32，1173所述的已知方法進(jìn)行?；蛘?，該反應(yīng)可通過轉(zhuǎn)移氫化完成用有機(jī)供氫體和轉(zhuǎn)移試劑例如甲酸銨或肼，通過例如V.DalPiazetal.Heterocycles，1991，32，1173所述的已知方法進(jìn)行?？s合4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(XVII)(其中R1、R3和R4的定義同上，R7為烷基)與式(A)(其中R3的定義同上)的芳基或雜芳基溴，獲得化合物(VIIa)(其中R1、R3、R4和R5的定義同上)。該反應(yīng)進(jìn)行的條件為存在銅鹽(例如碘化亞銅)和有機(jī)堿(例如磷酸鉀、碳酸鉀或碳酸鈉)。也可這樣進(jìn)行在存在有機(jī)堿(優(yōu)選二元胺堿例如N，N′-二甲基乙二胺)條件下，在惰性溶劑(例如甲苯、二氧雜環(huán)己烷或二甲基甲酰胺)中，于-20℃至溶劑的沸點溫度進(jìn)行，該反應(yīng)也可以沒有溶劑?；蛘?，縮合4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(XVII)(其中R1、R3和R4的定義同上，R7為烷基)與硼酸(IVa)(其中R3的定義同上)，獲得化合物(VIIa)(其中R1、R3和R4的定義同上，R7為烷基)。該反應(yīng)這樣進(jìn)行在存在銅鹽(例如乙酸酮)和有機(jī)堿(優(yōu)選胺堿例如三乙胺)條件下，在惰性溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷或四氫呋喃)中，于-20℃至溶劑的沸點溫度進(jìn)行。當(dāng)R2為氫時，化合物(VIIa)為化合物(VII)。縮合4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(VIIa)(其中R1、R3和R4的定義同上，R7為烷基)與硼酸(IVb)(其中R2的定義同上)，獲得化合物(VII)(其中R1、R2、R3和R4的定義同上，R7為烷基)。該反應(yīng)這樣進(jìn)行在存在銅鹽(例如乙酸酮)和有機(jī)堿(優(yōu)選胺堿例如三乙胺)條件下，在惰性溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷或四氫呋喃)中，于-20℃至溶劑的沸點溫度進(jìn)行。式(IX)和(XIII)的異噁唑衍生物可如流程7所示的方法制備。流程7按照例如G.Renzietal.，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478所述的已知方法，使通式(XX)(其中R4和R5的定義同上)的1，3-二羰基化合物與式(XXI)(其中R8的定義同上)的2-氯-2-(肟基)乙酸酯衍生物反應(yīng)，獲得式(IX)(其中R4和R5的定義同上，R8為烷基)的異噁唑衍生物。按照例如G.Renzietal.，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478所述的已知方法，使通式(XXII)(其中R4的定義同上，R7為烷基)的2，4-二氧代酯衍生物與式(XXI)(其中R8的定義同上)的2-氯-2-(肟基)乙酸酯衍生物反應(yīng)，獲得式(XIII)(其中R4的定義同上，R7和R8為烷基)的異噁唑衍生物。流程8一方面，本發(fā)明式(I)的某些具體化合物(尤其是式(Ic)化合物)還可如流程8所示的方法制備。通過已知方法(Moriarty，R.M；Hu，H；GuptaS.C.，TetrahedronLett，1981，22，1283-86)，使式(Ib)(其中R1、R2、R3和R5的定義同上，R4為-CHR9R10，其中R9和R10為烷基或芳基)的噠嗪酮(pyridizinone)與過共價碘化合物反應(yīng)，獲得α-羥基化衍生物(Ic)(其中R1、R2、R3和R5的定義同上)。流程9式(III)的4-氨基噠嗪-3(2H)-酮也可如流程9所示的方法制備。通過例如G.Cicianietal.IIFarmaco1991，46，873所述的已知方法，縮合式(IIb)(其中R1和R5的定義同上)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮與式R9COR10的醛或酮，獲得式(IIc)取代的乙烯基衍生物，然后用例如氫將其在存在催化劑(例如炭載鈀)下，在溶劑(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中還原，獲得相應(yīng)的4-氨基噠嗪-3(2H)-酮(III)。當(dāng)定義的基團(tuán)R1-R5對前述方法條件下的化學(xué)反應(yīng)敏感或與所述方法沖突時，可依照標(biāo)準(zhǔn)實踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry’，第3版，JohnWiley&amp;Sons(1999)。合成式(I)化合物的最后一個步驟可為脫保護(hù)。又一方面，本發(fā)明包括用于合成式(I)化合物的式(XVII)、(VIIa)和(VII)的中間體化合物。式(IVa)、(IVb)、(VI)、(X)、(XII)、(VIII)、(XX)和(XXII)化合物為已知化合物或者可通過類似的已知方法制備。藥理活性PDE4測定方法將受試化合物以1mM的貯藏濃度重懸浮于DMSO中。以10μM-10pM的不同濃度測試化合物從而計算其IC50值。在96孔板中稀釋。某些情況下，測定前將包含稀釋化合物的孔板冷凍。這時，將冷凍孔板于室溫解凍后攪拌15分鐘。將10微升稀釋的化合物加入“低結(jié)合”測定板。每孔加入80微升反應(yīng)混合物(其包含50mMTrispH7.5、8.3mMMgCl2、1.7mMEGTA和15nM[3H]-cAMP)。加入10微升含PDE4的溶液啟動反應(yīng)。然后于室溫攪拌下溫育反應(yīng)板1小時。溫育后，用50微升SPA珠終止反應(yīng)，于室溫將反應(yīng)物再溫育20分鐘，然后使用標(biāo)準(zhǔn)儀器測量其放射性。向10ml的10X測定緩沖液(500mMTrispH7.5、83mMMgCl2，17mMEGTA)中加入90mlH2O和40微升1μCi/μL[3H]-cAMP制備反應(yīng)混合物。加入500mg珠到28mlH2O中制備SPA珠溶液(最終濃度20mg/ml珠和18mM硫酸鋅)。結(jié)果見表1。表1的結(jié)果顯示，式(I)化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)的有效抑制劑。優(yōu)選對PDE4的抑制IC50值(測定如上)小于100nM的本發(fā)明噠嗪-3(2H)-酮衍生物、更優(yōu)選小于50nM、最優(yōu)選小于30nM的化合物。這些化合物也能夠阻斷某些促炎細(xì)胞因子(例如TNFα)的產(chǎn)生。因此，這些化合物可用于治療變應(yīng)性、炎癥性和免疫性疾病，以及阻斷促炎細(xì)胞因子或選擇性抑制PDE4具有治療益處的疾病或病癥。這些疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺病、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨形成病、腎小球性腎炎、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、Graves眼病、重癥肌無力、尿崩癥、移植排斥、胃腸疾病(例如應(yīng)激性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎或Crohn病)、膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合癥和皮膚病(例如特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、急性皮膚肌炎和牛皮癬)。這些化合物也可用于改進(jìn)腦血管功能和治療其它CNS相關(guān)性疾病，例如癡呆、阿耳茨海默氏病、抑郁癥，也可用作促智藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與其它藥物聯(lián)合給予時也是有益的，所述其它藥物例如類固醇和免疫抑制藥物(例如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素或T-細(xì)胞受體阻滯劑)。在這種情況下，給予本發(fā)明化合物可減少其它藥物的劑量，因此可防止出現(xiàn)類固醇和免疫抑制藥物伴有的副作用。與其它PDE4抑制劑(參見上述參考文獻(xiàn))一樣，本發(fā)明化合物也可用于阻斷各種原因(例如抗炎藥物(甾體或非甾體抗炎藥)、應(yīng)激反應(yīng)、氨、醇和濃酸)引起的腐蝕性和潰瘍性作用，可用于預(yù)防性和/或治療性治療。這些化合物可單獨使用或者與抗酸劑和/或抑制分泌的藥物聯(lián)合使用，以預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，例如藥物性潰瘍、消化性潰瘍、幽門螺桿菌(H.Pylori)性潰瘍、食管炎和胃食管返流性疾病。這些化合物也可用于治療這樣的病癥由于缺氧或產(chǎn)生過量游離基而對細(xì)胞或組織造成的損害。這種有益作用的實例為在冠狀動脈閉塞后對心臟組織的保護(hù)作用，或者當(dāng)本發(fā)明化合物加入到用于貯藏移植器官或體液(例如血液或精液)的保存液時，延長細(xì)胞和組織活力。它們也有益于組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明噠嗪-3(2H)-酮衍生物和其藥物學(xué)上可接受的鹽，以及包含這類化合物和/或其鹽的藥用組合物可用于治療人體疾病的方法中，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的本發(fā)明噠嗪-3(2H)-酮衍生物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。表I的結(jié)果表明，結(jié)構(gòu)式(I)化合物為有效的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防已知通過抑制PDE4而得到改善的病癥、疾病和紊亂，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或應(yīng)激性腸病。本發(fā)明化合物還可聯(lián)合已知有效治療這些疾病的其它藥物使用，例如，它們可與類固醇、免疫抑制藥物、T-細(xì)胞受體阻滯劑和/或抗炎藥物聯(lián)合、同時、單獨或序貫用于治療人或動物體。因此，本發(fā)明再一個實施方案為式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防通過抑制PDE4而緩解的病癥、疾病或紊亂的藥物上的用途，以及一種治療患有通過抑制PDE4而緩解的病癥或疾病的患者的方法，該方法包括給予所述患者有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還提供藥用組合物，其包含用作有效成分的至少一種式(I)的噠嗪-3(2H)-酮衍生物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑(例如載體或稀釋劑)。根據(jù)制劑的性質(zhì)和應(yīng)用前是否需要進(jìn)一步稀釋，有效成分可為所述組合物的0.001％-99％(重量)，優(yōu)選0.01％-90％(重量)。優(yōu)選適于口服、局部應(yīng)用、鼻、直腸、經(jīng)皮或注射給予形式的組合物。與所述活性化合物或這種化合物的鹽混合形成本發(fā)明組合物的藥物學(xué)上可接受的賦形劑是眾所周知的，而實際使用的賦形劑根據(jù)給予組合物的方法而定?？诜o予的組合物可以為包含本發(fā)明化合物的片劑、緩釋片劑、舌下片、膠囊劑、吸入氣霧劑、吸入溶液劑、干粉吸入劑或者液態(tài)制劑例如合劑、酏劑、糖漿劑或混懸劑；這類制劑可用本領(lǐng)域熟知的方法制備?？捎糜谥苽渌鼋M合物的稀釋劑包括與有效成分匹配的液體和固體稀釋劑，如果需要的話，包括著色劑或調(diào)味劑。合適的片劑或膠囊劑包含2-500mg有效成分或其等量鹽。適于口服的液態(tài)組合物可為溶液劑或混懸劑。所述溶液劑可為活性化合物的可溶性鹽或其它衍生物與例如蔗糖組合形成糖漿劑的水溶液?；鞈覄┛砂景l(fā)明不溶性活性化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽以及水和懸浮劑或調(diào)味劑。腸胃外注射的組合物可由可溶性鹽制備，其可以凍干或不凍干并可溶解于無致熱原的水性溶媒或其它適當(dāng)?shù)哪c胃外注射液體。局部應(yīng)用的組合物可以為包含本發(fā)明化合物的軟膏劑、乳膏劑或洗劑；這些制劑可用本領(lǐng)域熟知的方法制備。標(biāo)準(zhǔn)的有效劑量為每天10-600mg有效成分。日劑量可以1次或多次給藥，優(yōu)選每天1-4次。本發(fā)明通過下面的實施例進(jìn)一步說明。給出的實施例僅起說明作用，不對本發(fā)明構(gòu)成限制。通過下列實施例(包括制備實施例(制備1-99))舉例說明本發(fā)明化合物和其中使用的中間體的合成法，這些實施例不以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限制。用VarianGemini300分光儀記錄1H核磁共振光譜。使用ESI電離在MicromassZMD質(zhì)譜儀上記錄低分辨質(zhì)譜(m/z)。使用PerkinElmerDSC-7裝置記錄熔點。用下列一種方法，使用配備SymmetryC18(2.1×10mm，3.5mM)柱的Waters2695或2795儀獲得色譜分離。方法A)流動相為甲酸(0.4mL)、氨水(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)和甲酸(0.46mL)、氨水(0.115mL)和水(1000mL)(A)首先0％-95％的B10.5分鐘，流速為0.4ml/分鐘，10.5-11.0分鐘流速升至0.8ml/分鐘，這種狀況保持到12.0分鐘。兩次注入間的再平衡時間為2分鐘。注入量5微升。于210nM收集二極陣列色譜。方法B)流動相為甲酸(0.4mL)、氨水(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)和甲酸(0.46mL)、氨水(0.115mL)和水(1000mL)(A)首先0％-95％的B20分鐘，然后95％的B4分鐘。兩次注入間的再平衡時間為5分鐘。流速為0.4mL/分鐘。注入量5微升。于210nM收集二極陣列色譜。制備實施例制備1(流程7)5-甲基-4-(吡啶-3-基羰基)異噁唑-3-甲酸乙酯向乙醇鈉(5.9g，110mmol)溶于純乙醇(150mL)的冰冷卻溶液分批加入1-吡啶-3-基-丁烷-1，3-二酮(Ohta，S.etal.，Chem.Pharm.Bull.，1981，29，2762)(16.4g，100mmol)，于0℃攪拌混合物30分鐘。滴加入氯(肟基)乙酸乙酯(16.7g，110mmol)溶于純乙醇(50mL)的溶液，于室溫攪拌最終混合物過夜。濃縮混合物，將因此獲得的殘余物懸浮于乙酸乙酯，用飽和的NH4Cl溶液、水和鹽水洗滌，干燥后濃縮，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(25.7g，98％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)1.15(t，3H)，2.58(s，3H)，4.18(q，2H)，7.42(m，1H)，8.10(m，1H)，8.81(m，1H)，8.95(m，1H)。制備2(流程7)5-甲基-4-(吡啶-2-基羰基)異噁唑-3-甲酸乙酯用1-吡啶-2-基-丁烷-1，3-二酮(Chiswelletal.，Inorg.Chim.Acta1972，6，629)和氯(肟基)乙酸乙酯，根據(jù)制備1所述的實驗方法，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(99％)。LRMSm/Z261(M+1)+。制備3(流程4)3-甲基-4-吡啶-3-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮將肼一水合物(6.0g，120mmol)滴加入制備1的標(biāo)題化合物(26.0g，100mmol)溶于無水乙醇(500mL)的溶液，攪拌所得的混合物過夜。冰浴冷卻后，過濾收集生成的沉淀，用二乙醚洗滌，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(17.2g，76％產(chǎn)率)。δ(DMSO-d6)2.57(s，3H)，7.58(m，1H)，8.10(m，1H)，8.72(d，1H)，8.80(s，1H)。制備4(流程4)3-甲基-4-吡啶-2-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備2的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(60％)。δ(DMSO-d6)2.92(s，3H)，7.58(m，1H)，7.98(m，2H)，8.77(m，1H)。制備5(流程4)6-乙基-3-甲基-4-吡啶-3-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮向制備3的標(biāo)題化合物(17.2g，75.6mmol)和無水碳酸鉀(62g，453mmol)在干燥二甲基甲酰胺(100mL)中的懸浮液加入乙基溴(57.0g，525mmol)，所得混合物于室溫攪拌過夜。濃縮混合物，將因此獲得的殘余物懸浮于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌，干燥后濃縮，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(8.44g，44％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.58(s，3H)，4.23(q，2H)，7.55(m，1H)，7.92(m，1H)，8.80(m，2H)。制備6(流程4)6-乙基-3-甲基-4-吡啶-2-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備4的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(27％)。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，2.98(s，3H)，4.33(q，2H)，7.42(m，1H)，7.92(m，1H)，8.05(m，1H)，8.68(m，1H)。制備7(流程4)6-乙基-3-甲基-4-吡啶-4-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用3-甲基-4-吡啶-4-基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(V.DalPiazetal.，J.Pharmac.Sci.，1991，80，341-348)，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(82％)。δ(CDCl3)1.39(t，3H)，2.58(s，3H)，4.31(q，2H)，7.52(d，2H)，8.80(d，2H)。制備8(流程4)6-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基-4-吡啶-3-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備3的標(biāo)題化合物和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(44％)。δ(DMSO-d6)0.40(m，4H)，1.32(m，1H)，2.58(s，3H)，4.00(d，2H)，7.60(m，1H)，8.10(m，1H)，8.78(m，1H)，8.11(m，1H)。制備9(流程4)6-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基-4-吡啶-2-基異噁唑并[3，4-dJ噠嗪-7(6H)-酮用制備4的標(biāo)題化合物和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(98％)。δ(CDCl3)0.55(m，4H)，1.42(m，1H)，2.98(s，3H)，4.03(d，2H)，7.40(m，1H)，7.82(m，1H)，8.01(m，1H)，8.72(m，1H)。制備10(流程4)6-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基-4-吡啶-4-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用3-甲基-4-吡啶-4-基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(V.DalPiazetal.，J.Pharmac.Sci.，1991，80，341-348)和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(85％)。δ(DMSO-d6)0.54(m，4H)，1.35(m，1H)，2.58(s，3H)，4.01(d，2H)，7.65(d，2H)，8.78(d，2H)。制備11(流程4)6-(2-羥基乙基)-3-甲基-4-吡啶-3-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備3的標(biāo)題化合物和2-溴乙醇，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(66％)。δ(DMSO-d6)2.60(s，3H)，4.05(m，2H)，441(t，3H)，7.52(m，1H)，7.95(m，1H)，8.10(m，1H)，8.60(m，2H)。制備12(流程4)6-(2-羥基乙基)-3-甲基-4-吡啶-2-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備4的標(biāo)題化合物和2-溴乙醇，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(92％)。δ(CDCl3)2.41(m，1H)，2.97(s，3H)，4.13(m，2H)，4.43(m，2H)，7.42(m，1H)，7.85(m，1H)，8.00(m，1H)，8.70(m，1H)。制備13(流程4)6-(2-羥基乙基)-3-甲基-4-吡啶-4-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用3-甲基-4-吡啶-4-基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(V.DalPiazetal.，J.Pharmac.Sci.，1991，80，341-348)和2-溴乙醇，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(70％)。δ(DMSO-d6)2.60(s，3H)，3.78(q，2H)，4.18(t，2H)，4.83(t，1H)，7.68(d，2H)，8.78(d，2H)。制備14(流程1)5-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮將制備5的標(biāo)題化合物(8.44g，33mmol)和10％炭載鈀(1.7g)在乙醇(400mL)中的混合物于室溫和2巴氫氣氛下震蕩6小時。濾出催化劑，減壓除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(6.43g，76％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.82(s，3H)，4.25(q，2H)，7.45(m，1H)，7.80(m，1H)，8.70(m，2H)。制備15(流程1)5-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備6的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，經(jīng)柱色譜法提純后獲得標(biāo)題化合物(40％)。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，1.80(s，3H)，4.30(q，2H)，7.05(bs，2H)，7.38(m，1H)，7.82(m，2H)，8.62(m，1H)。制備16(流程1)5-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備7的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(92％)。δ(CDCl3)1.37(t，3H)，1.82(s，3H)，4.24(q，2H)，7.44(d，2H)，8.70(d，2H)。制備17(流程1)5-乙?；?4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮將制備9的標(biāo)題化合物(1.0g，3.50mmol)、10％炭載鈀(56mg)和甲酸銨(3.97g，63mmol)在甲醇(30mL)中的混合物回流2小時。然后濾出催化劑，減壓除去溶劑。所得殘余物在二氯甲烷和水之間分配，有機(jī)層經(jīng)水洗滌兩次。干燥后減壓除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(471mg，47％)。δ(CDCl3)045(m，4H)，1.37(m，1H)，1.81(s，3H)，4.02(d，2H)，7.40(m，1H)，7.80(m，1H)，8.72(m，2H)。制備18(流程1)5-乙酰基-4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備9的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備17所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(90％)。δ(CDCl3)0.45(m，4H)，1.38(m，1H)，1.80(s，3H)，4.03(d，2H)，7.01(bs，2H)，7.52(m，1H)，7.83(m，2H)，8.62(m，1H)。制備19(流程1)5-乙?；?4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備10的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(96％)。δ(DMSO-d6)0.41(m，4H)，1.28(m，1H)，1.82(s，3H)，3.97(d，2H)，7.42(d，2H)，7.82(bs，2H)，8.65(d，2H)。制備20(流程1)5-乙酰基-4-氨基-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮根據(jù)制備17所述的方法，用制備11的標(biāo)題產(chǎn)物。將其回流2小時后于室溫攪拌過夜，獲得標(biāo)題化合物(50％)。δ(CDCl3)1.78(s，3H)，4.22(m，2H)，4.41(m，3H)，7.45(m，1H)，7.80(m，1H)，8.78(m，2H)。制備21(流程1)5-乙?；?4-氨基-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備12的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備17所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(64％)。δ(CDCl3)1.78(s，3H)，4.13(t，2H)，4.40(t，2H)，7.10(bs，2H)，7.38(m，1H)，7.82(m，2H)，8.62(m，1H)。制備22(流程1)5-乙?；?4-氨基-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備13的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(55％)。δ(DMSO-d6)1.82(s，3H)，3.75(m，2H)，4.18(t，2H)，4.81(bs，1H)，7.48(d，2H)，7.85(bs，1H)，8.63(d，2H)。制備23(流程7)5-甲基-4-(噻吩-2-基羰基)異噁唑-3-甲酸乙酯用1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮(Gash，V.W.；CanJ.Chem.，1967，45，2109-12)和氯(肟基)乙酸乙酯，根據(jù)制備1所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(50％)。δ(CDCl3)1.15(t，3H)，2.55(s，3H)，4.20(q，2H)，7.20-7.70(m，3H)。制備24(流程4)3-甲基-4-噻吩-2-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備23的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(57％)。δ(CDCl3)2.78(s，3H)，7.18-7.59(m，3H)，9.62(s，1H)。制備25(流程4)6-乙基-3-甲基-4-噻吩-2-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備24的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(83％)。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，2.78(s，3H)，4.28(q，2H)，7.18-7.59(m，3H)。制備26(流程1)5-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備25的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(50％)。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，1.98(s，3H)，4.22(q，2H)，7.10-7.41(m，3H)。制備27(流程7)4-(4-氟苯甲?；?-5-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯用1-(4-氟苯基)丁烷-1，3-二酮(Joshi，K.C.；Pathak，V.N.；Garg，U.J.IndianChem.Soc.1983，60，1074-1076)和氯(肟基)乙酸乙酯，根據(jù)制備1所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(95％)。δ(CDCl3)1.1(t，3H)，2.50(s，3H)，4.20(q，2H)，7.20(m，2H)，7.80(m，2H)。制備28(流程4)4-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備27的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(87％)。δ(CDCl3)2.55(s，3H)，7.30(m，2H)，7.60(m，2H)。制備29(流程4)6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮向制備28的標(biāo)題化合物(0.49g，2.0mmol)和無水碳酸鉀(0.55g，4.0mmol)在干燥二甲基甲酰胺(5.3mL)中的懸浮液加入乙基溴(0.44g，4.03mmol)，所得混合物于110℃加熱40分鐘。然后加入冰水(30mL)，過濾收集生成的沉淀，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(0.47g，86％)。δ(CDCl3)1.40(t，3H)，2.58(s，3H)，4.23(q，2H)，7.20(m，2H)，7.58(m，2H)。制備30(流程2)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮向制備29的標(biāo)題化合物(0.5g，1.83mmol)在混合物乙酸(7.3mL)、水(7.3mL)和硝酸(2.5mL)中的攪拌懸浮液于40分鐘內(nèi)分批加入硝酸鈰銨(6.0g，11mmol)。加入冰冷卻的水，獲得粗制沉淀物，將其過濾后用冷水洗滌，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(45％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)1.43(t，3H)，2.20(s，3H)，4.40(q，2H)，7.20(m，2H)，7.48(m，2H)。制備31(流程7)4-(3-氟苯甲酰基)-5-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯用1-(3-氟苯基)丁烷-1，3-二酮(Joshi，K.C.；Pathak，V.N.；Garg，U.J.IndianChem.Soc.1983，60，1074-1076)和氯(肟基)乙酸乙酯，根據(jù)制備1所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(79％)。δ(CDCl3)1.10(t，3H)，2.60(s，3H)，4.15(q，2H)，7.30(m，4H)。制備32(流程4)4-(3-氟苯基)-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮。用制備31的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(81％)。δ(CDCl3)2.60(s，3H)，7.3(m，4H)，9.90(s，1H)。制備33(流程4)6-乙基-4-(3-氟苯基)-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備32的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(84％)。δ(CDCl3)1.40(t，3H)，2.58(s，3H)，4.30(q，2H)，730(m，3H)，7.50(m，1H)。制備34(流程4)6-(環(huán)丙基甲基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備32的標(biāo)題化合物和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的實驗方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法提純，獲得標(biāo)題化合物(37％)。δ(CDCl3)0.52(m，4H)，1.38(m，1H)，2.58(s，3H)，4.07(d，2H)，7.30(m，3H)，7.55(m，1H)。制備35(流程4)4-(3-氟苯基)-6-異丙基-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮向制備32的標(biāo)題化合物(2.0g，8.16mmol)在30mL干燥THF的攪拌溶液加入三苯基膦(2.16g，8.24mmol)和異丙醇(0.68mL，8.97mmol)。冷卻混合物至0℃，然后滴加入偶氮二甲酸二乙酯(1.3mL，8.24mmol)。讓最終混合物升至室溫后攪拌24小時。除去溶劑，最終產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法分離獲得標(biāo)題化合物(37％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)1.38(d，6H)，2.58(s，3H)，5.41(h，1H)，7.32(m，3H)，7.52(m，1H)。制備36(流程2)5-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮用制備33的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備30所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(40％)。δ(CDCl3)1.50(t，3H)，2.20(s，3H)，4.40(q，2H)，7.20(m，3H)，7.46(m，1H)。制備37(流程2)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮用制備34的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備30所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(23％)。δ(CDCl3)0.54(m，4H)，1.51(m，1H)，2.21(s，3H)，4.16(d，2H)，7.22(m，3H)，7.45(m，1H)。制備38(流程2)5-乙?；?6-(3-氟苯基)-2-異丙基-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮用制備35的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備30所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(40％)。δ(CDCl3)1.44(d，6H)，2.20(s，3H)，5.45(h，1H)，7.16(m，3H)，7.50(m，1H)。制備39(流程4)4-(3-氯苯基)-6-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用4-(3-氯苯基)-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的實驗方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法提純，獲得標(biāo)題化合物(97％)。LRMSm/z316(M+1)+。制備40(流程2)5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-(環(huán)丙基甲基)-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮用制備39的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備30所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(21％)。LRMSm/z348(M+1)+。制備41(流程7)4-[乙氧基(氧代)乙酰基]-5-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯向甲醇鈉(10.5g，0.15mol)溶于100mL干燥乙醇的充分?jǐn)嚢枞芤旱渭尤氩菟岫阴?21mL，0.15mol)，將混合物升溫至45℃。加入干燥丙酮(45mL，0.60mol)，30分鐘后，回流最終混合物3小時，然后于室溫攪拌過夜。除去最終溶劑，加入100mL新制備的干燥乙醇。冷卻混合物至0℃，滴加入氯(肟基)乙酸乙酯(27.2g，0.18mol)溶于25mL干燥乙醇的溶液。將其于0℃攪拌30分鐘后于室溫攪拌3天。除去最終溶劑，將因此獲得的粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和水之間分配。將其干燥后除去溶劑，獲得所需橙色油狀產(chǎn)物(90％)。δ(CDCl3)1.39(m，6H)，2.68(s，3H)，4.40(m，4H)。制備42(流程5)3-甲基-7-氧代-6，7-二氫異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-甲酸乙酯用制備41的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(57％)。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，3.01(s，3H)，4.50(q，2H)，6.30(s，1H)。制備43(流程5)6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-甲酸乙酯用制備42的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(90％)。δ(CDCl3)1.42(m，6H)，3.00(s，3H)，4.25(q，2H)，4.48(q，2H)制備44(流程6)4-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯用制備43的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(98％)。δ(CDCl3)1.38(m，6H)，2.30(s，3H)，4.22(q，2H)，4.42(q，2H)，7.50(bs，2H)。制備45(流程6)4-乙?；?5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯將制備44的標(biāo)題化合物(506mg，2.0mmol)、3-氯苯基硼酸(626mg，4.0mmol)、無水乙酸酮(540mg，3.0mmol)、三乙胺(0.56mL，4.0mmol)和活化分子篩(1.6g，4_)在干燥二氯甲烷(25mL)中的混合物暴露空氣中、于室溫攪拌48小時。過濾反應(yīng)物后減壓除去溶劑。獲得的殘余物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(202mg，64％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)1.38(t，3H)，1.42(t，3H)，2.01(s，3H)，4.42(m，4H)，6.97(m，1H)，7.16(m，1H)，7.35(m，2H)，7.05(s，1H)。制備46(流程5)6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-羧酸向制備43的標(biāo)題化合物(2.73g，11mmol)溶于90mL甲醇/THF(2∶1)混合物的攪拌溶液滴加入氫氧化鋰(1.87g，45mmol)溶于6mL水的溶液。于室溫攪拌最終混合物5小時，然后用一些水稀釋，用HCl2N酸化。用乙酸乙酯萃取，干燥后除去溶劑，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(89％)。δ(DMSO-d3)1.35(t，3H)，2.98(s，3H)，4.15(q，2H)。制備47(流程5)4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-6-乙基-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮向PPSE(6g)在10mL的1，2-二氯苯中的100℃預(yù)溫懸浮液加入2-氨基苯酚(0.48g，4.4mmol)溶于10mL的1，2-二氯苯的溶液，將混合物攪拌片刻。然后分批加入制備46的標(biāo)題化合物(1.08g，4.84mmol)，回流混合物過夜。讓其冷卻后倒入冰水中并劇烈攪拌。用碳酸鉀中和后用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)層后除去溶劑，獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法提純。分離獲得標(biāo)題產(chǎn)物(44％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，3.25(s，3H)，4.38(q，2H)，7.41(m，2H)，7.70(m，1H)，7.82(m，1H)。制備48(流程1)5-乙酰基-4-氨基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮用制備47的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(98％)。制備495-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮將6-乙基-3-甲基-4-苯基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)(2.0g，7.83mmol)和10％炭載鈀(400mg)在乙醇(400ml)中的混合物于室溫和2巴氫氣氛下震蕩3小時。濾出催化劑后減壓除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(1.97g，98％產(chǎn)率)。m.p.150.8-152.7℃S(CDCl3)1.43(t，3H)，1.67(bs，2H)，1.78(s，3H)，4.26(q，2H)，7.45(s，5H)。制備505-乙酰基-4-氨基-6-噻吩-2-基-2H-噠嗪-3-酮用制備24的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備17所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(78％)。δ(CDCl3)2.00(s，3H)，7.07-7.50(m，3H)。制備515-乙酰基-4-氨基-2-環(huán)丙基甲基-6-噻吩-2-基-2H-噠嗪-3-酮用制備50的標(biāo)題化合物和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(60％)。δ(CDCl3)0.42-0.62(m，4H)，1.40(m，1H)，1.99(s，3H)，4.06(d，2H)，7.04-7.50(m，3H)。制備525-甲基-4-(噻吩-3-基羰基)異噁唑-3-甲酸乙酯用1-噻吩-3-基-丁烷-1，3-二酮(Harris，J；Levine，H；J.Am.Chem.Soc.，1948，70，3360)和氯(肟基)乙酸乙酯，根據(jù)制備1所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(70％)。δ(CDCl3)1.17(t，3H)，2.58(s，3H)，4.20(q，2H)，7.36-7.70(m，3H)。制備533-甲基-4-噻吩-3-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備52的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(38％)。δ(CDCl3)2.60(s，3H)，7.36-8.00(m，3H)，12.62(s，1H)。制備546-乙基-3-甲基-4-噻吩-3-基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備53的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(71％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.67(s，3H)，4.26(q，2H)，7.30-7.62(m，3H)。制備555-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備54的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(84％)。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，1.88(s，3H)，4.26(q，2H)，7.17-7.48(m，3H)。制備566-乙基-4-苯基-3-苯乙烯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮向新制備的甲醇鈉(108mg，1.96mmol)溶于甲醇(2ml)的溶液加入6-乙基-3-甲基-4-苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(500mg，1.96mmol)(DalPiaz，V.；Giovannoni，M.P.；Castellana，C.；etal，J.Med.Chem.1997，40，1417-1421)溶于干燥甲醇(2ml)的溶液，將混合物攪拌片刻。然后滴加入苯甲醛(0.40ml，3.92mmol)，回流最終混合物2小時。冷卻獲得的懸浮液，過濾收集最終產(chǎn)物(514mg，76％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.31(q，2H)，6.80(d，1H)，7.35(m，5H)，7.68(m，6H)。制備576-乙基-4-苯基-3-(2-噻吩-3-基-乙烯基)-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用6-乙基-3-甲基-4-苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(500mg，1.96mmol)(DalPiaz，V.；Giovannoni，M.P.；Castellana，C.；etal，J.Med.Chem.1997，40，1417-1421)和噻吩-3-甲醛，根據(jù)制備56所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(75％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，4.30(q，2H)，6.58(d，lH)，6.98(d，1H)，7.28(m，lH)，7.42(m，lH)，7.63(m，6H)。制備584-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮將制備56的標(biāo)題化合物(514mg，1.50mmol)和10％炭載鈀(100mg)在乙醇(100ml)中的混合物于室溫和2巴氫氣氛下震蕩過夜。濾出催化劑后減壓除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(487mg，95％產(chǎn)率)。m.p.115.1-116.1℃δ(CDCl3)1.40(t，3H)，2.28(t，2H)，2.68(t，2H)，4.25(q，2H)，6.78(m，2H)，7.05(m，3H)，7.45(m，5H)。制備594-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(3-噻吩-3-基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮用制備57的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備58所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(67％)。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，2.30(t，2H)，2.70(t，2H)，4.25(q，2H)，6.08(d，1H)，6.54-6.62(m，2H)，7.08-7.58(m，7H)。制備604-(苯并呋喃-2-羰基)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸乙酯用1-苯并呋喃-2-基-丁烷-1，3-二酮(Richard，F(xiàn).；Carreyre，H.；Coustard，J.M.；Bachmann，C.；Perot，G.，Tetrahedron1998，54(49)，14757-14766)和氯(肟基)乙酸乙酯，根據(jù)制備1所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(80％)。δ(CDCl3)1.10(t，3H)，2.21(s，3H)，4.15(q，2H)，7.16-7.80(m，5H)。制備614-苯并呋喃-2-基-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備60的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(65％)。δ(CDCl3)2.99(s，3H)，7.29-7.49(m，3H)，7.70-7080(m，2H)。制備624-苯并呋喃-2-基-6-乙基-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備61的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(67％)。δ(CDCl3)1.44(t，3H)，3.07(s，3H)，4.32(q，2H)，7.27-7.76(m，5H)。制備635-乙?；?4-氨基-6-苯并呋喃-2-基-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮用制備62的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備17所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(90％)。δ(CDCl3)1.44(t，3H)，1.99(s，3H)，4.27(q，2H)，7.16(s，1H)，7.27-7.72(m，6H)。制備646-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮用制備28的標(biāo)題化合物和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的實驗方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法提純，獲得標(biāo)題化合物(46％)。δ(CDCl3)0.54(m，4H)，1.38(m，1H)，2.58(s，3H)，4.08(d，2H)，7.28(d，2H)，7.57(dd，2H)。制備655-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮用制備64的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備30所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(37％)。δ(CDCl3)0.46(m，2H)，0.62(m，2H)，1.45(m，1H)，2.21(s，3H)，4.18(d，2H)，7.21(m，2H)，7.45(m，2H)。制備664-硝基-[2，7]萘啶-1-醇向2H-[2，7]萘啶-1-酮(300mg，2.05mmol)(Baldwin，J.J.；Mensler，K.；Ponticello，G.S，J.Org.Chem.1978，43(25)，4878-80。)在98％硫酸(2ml)中的攪拌溶液滴加入60％的硝酸(0.30ml)，讓混合物在3小時內(nèi)升至85℃。加入冰冷卻水，堿化至pH7，獲得沉淀物，將其過濾后用二乙醚洗滌，獲得黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物(87％)。δ(DMSO-d6)8.23(d，1H)，8.60(d，1H)，8.88(s，1H)，9.18(d，1H)。制備674-氨基-[2，7]萘啶-1-醇將制備66的標(biāo)題化合物(100mg，0.52mmol)和Ni-Raney(10mg)在甲醇(15ml)中的混合物于室溫和1atm氫氣氛下下震蕩過夜。濾出催化劑后減壓除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(100％)。LRMSm/Z162(M+1)+制備684-(4-甲氧基-苯甲?；?-5-甲基-異噁唑-3-羧酸乙酯用1-(4-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(Popic，V.V.etal.，Synthesis1991(3)，195)和氯(肟基)乙酸乙酯，根據(jù)制備1所述的實驗方法反應(yīng)，最終產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(n-Hex/EtOAc9∶1-1∶1)提純，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(63％)。δ(CDCl3)1.18(t，3H)，2.58(s，3H)，3.90(s，3H)，4.20(q，2H)，6.95(d，2H)，7.80(d，2H)。制備694-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備68的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得白色固體標(biāo)題化合物(91％)。δ(DMSO-d6)2.54(s，3H)，3.84(s，3H)，7.09(d，2H)，7.56(d，2H)。LRMS(m/z)258(M+1)+。制備706-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備69的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(79％)。δ(DMSO-d6)1.30(t，3H)，2.57(s，3H)，3.84(s，3H)，4.13(q，2H)，7.10(d，2H)，7.60(d，2H)。LRMS(m/z)286(M+1)+。制備715-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮用制備70的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)制備14所述的方法，獲得標(biāo)題化合物(84％)。δ(DMSO-d6)1.29(t，3H)，1.75(s，3H)，3.81(s，3H)，4.10(q，2H)，7.03(d，2H)，7.35(d，2H)。制備724-(3-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸乙酯用1-(3-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(Popic，V.V.etal.，Synthesis1991(3)，195)，根據(jù)制備1所述的方法，合成標(biāo)題化合物(76％)。δ(DMSO-d6)1.00(t，3H)，2.57(s，3H)，3.8(s，3H)，4.08(q，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.45(m，1H)。制備734-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備72的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(69％)。δ(DMSO-d6)2.57(s，3H)，3.82(s，3H)，7.10(d，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.45(t，1H)，12.75(s，NH)。制備746-乙基-4-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備73的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(80％)。δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，2.57(s，3H)，3.82(s，3H)，4.15(q，2H)，7.10-7.25(m，3H)，7.45(t，1H)。制備755-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮用制備74的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備14所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(72％)。δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，1.78(s，3H)，3.82(s，3H)，4.10(q，2H)，6.90-7.10(m，3H)，7.40(t，1H)，7.78(bs，2H，NH2)。制備765-甲基-4-(4-甲基-苯甲?；?-異噁唑-3-羧酸乙酯用1-對甲苯基-丁烷-1，3-二酮(Popic，V.V.etal.，Synthesis1991(3)，195)，根據(jù)制備1所述的方法，合成標(biāo)題化合物(83％)。δ(CDCl3)1.10(t，3H)，2.42(s，3H)，2.58(s，3H)，4.18(q，2H)，7.30(d，2H)，7.70(d，2H)。制備773-甲基-4-對甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備76的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(38％)。δ(CDCl3)2.48(s，3H)，2.58(s，3H)，7.35(d，2H)，7.42(d，2H)。制備786-乙基-3-甲基-4-對甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備77的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(89％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.48(s，3H)，2.58(s，3H)，4.30(q，2H)，7.35(d，2H)，7.45(d，2H)。LRMS(m/z)270(M+1)+。保留時間9.60分鐘。制備795-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-對甲苯基-2H-噠嗪-3-酮用制備78的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備14所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(91％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.80(s，3H)，2.42(s，3H)，4.28(q，2H)，7.30(d，2H)，7.38(d，2H)。LRMS(m/z)272(M+1)+。保留時間9.27分鐘。制備805-甲基-4-(3-甲基-苯甲?；?-異噁唑-3-羧酸乙酯用1-間甲苯基-丁烷-1，3-二酮(Popic，V.V.etal.，Synthesis1991(3)，195)，根據(jù)制備1所述的方法，合成標(biāo)題化合物(73％)。δ(CDCl3)1.10(t，3H)，2.40(s，3H)，2.58(s，3H)，4.15(q，2H)，7.30-7.50(m，3H)，7.58(m，1H)。制備813-甲基-4-間甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備80的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(73％)。δ(CDCl3)2.45(s，3H)，2.58(s，3H)，7.30-7.50(m，4H)，10.05(bs，1H，NH)。制備826-乙基-3-甲基-4-間甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用制備81的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(88％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.45(s，3H)，2.58(s，3H)，4.30(q，2H)，7.30-7.50(m，4H)。制備835-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-間甲苯基-2H-噠嗪-3-酮用制備82的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備14所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(80％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.80(s，3H)，2.42(s，3H)，4.28(q，2H)，7.20-7.40(m，4H)。LRMS(m/z)272(M+1)+。保留時間9.25分鐘。制備844-(3-氧代-丁酰基)-苯甲酸甲酯將對苯二甲酸二甲酯(10g，51.5mmole)和丙酮(4.15mL，56.6mmole)溶于混合物甲苯/二甲氧基乙烷(75mL/25mL)的溶液在氬氣氛下加入NaH60％(2.68g，66.9mmole)在干燥甲苯(25mL)中的懸浮液。于100℃加熱混合物4小時。冷卻反應(yīng)混合物至rt后加入25mL水。用HCl2N將pH調(diào)節(jié)至3-4，將混合物倒入水(300mL)中。水性混合物經(jīng)乙酸乙酯(3×150mL)萃取，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得黃色固體，其經(jīng)柱色譜法(n-HeX/EtOAc9∶1-7∶3)提純，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(2.78g，25％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)2.25(s，3H)，3.95(s，3H)，6.20(s，1H)，7.90(d，2H)，8.10(d，2H)。LRMS(m/z)221(M+1)+。保留時間9.42分鐘。制備854-(4-甲氧基羰基-苯甲?；?-5-甲基-異噁唑-3-羧酸乙酯用制備84的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備1所述的方法，合成標(biāo)題化合物(64％)。δ(CDCl3)1.10(t，3H)，2.58(s，3H)，3.98(s，3H)，4.18(q，2H)，7.80(d，2H)，8.15(d，2H)。制備864-(3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-基)-苯甲酸甲酯用制備85的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(91％)。δ(CDCl3)2.58(s，3H)，3.98(s，3H)，7.62(d，2H)，8.20(d，2H)，9.85(bs，1H，NH)。制備874-(6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-基)-苯甲酸甲酯用制備86的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(70％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.58(s，3H)，3.98(s，3H)，4.30(q，2H)，7.62(d，2H)，8.20(d，2H)。制備884-(4-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲酸甲酯用制備87的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備14所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(97％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.78(s，3H)，3.96(s，3H)，4.26(q，2H)，7.55(d，2H)，8.14(d，2H)。LRMS(m/z)316(M+1)+。保留時間8.80分鐘。制備893-(3-氧代-丁酰基)-苯甲酸甲酯將間苯二甲酸二甲酯(12g，61.85mmole)和丙酮(5mL，68mmole)溶于混合物甲苯/二甲氧基乙烷(90mL/30mL)的溶液在氬氣氛下加入NaH60％(2.97g，74.23mmole)在干燥甲苯(30mL)中的懸浮液。于100℃加熱混合物4小時。冷卻反應(yīng)混合物至rt，加入25mL水。將混合物倒入水(250mL)中，用HCl2N調(diào)節(jié)pH至3-4。水性混合物經(jīng)乙酸乙酯(2×250mL)萃取，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得黃色固體，其經(jīng)柱色譜法(n-Hex/EtOAc9∶1-8∶2)提純，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(1.78g，11％產(chǎn)率)。δ(CDCl3)2.23(s，3H)，3.96(s，3H)，6.25(s，1H)，7.57(d，1H)，8.20(m，2H)，8.51(s，1H)。LRMS(m/z)221(M+1)+。保留時間9.32分鐘。制備904-(3-甲氧基羰基-苯甲?；?-5-甲基-異噁唑-3-羧酸乙酯用制備89的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備1所述的方法，合成標(biāo)題化合物(62％)。LRMS(m/z)318(M+1)+。保留時間9.07分鐘。制備913-(3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-基)-苯甲酸甲酯用制備90的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備3所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(80％)。LRMS(m/z)286(M+1)+。保留時間7.73分鐘。制備923-(6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-基)-苯甲酸甲酯用制備91的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(99％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.58(s，3H)，3.96(s，3H)，4.26(q，2H)，7.65(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.20(d，1H)，8.25(s，1H)。LRMS(m/z)314(M+1)+。保留時間9.02分鐘。制備933-(4-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲酸甲酯用制備92的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備14所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(98％)。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.78(s，3H)，3.96(s，3H)，4.26(q，2H)，7.45-7.70(m，4H)，8.15(d，1H)，8.18(s，1H)。LRMS(m/z)316(M+1)+。保留時間8.68分鐘。制備94(3-甲基-7-氧代-4-苯基-7H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-6-基)-乙酸甲酯用3-甲基-4-苯基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮(Renzi，G.；Pinzauti，S.，IIFarmacoEd.Sci.1969，24，885-889)和溴乙酸甲酯，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得白色固體標(biāo)題化合物(89％)。δ(CDCl3)2.55(s，3H)，3.78(s，3H)，4.98(s，2H)，7.57(m，5H)。制備95(4-乙?；?5-氨基-6-氧代-3-苯基-6H-噠嗪-1-基)-乙酸甲酯用制備94的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備14所述的實驗方法，獲得白色固體標(biāo)題化合物(99％)。δ(CDCl3)1.80(s，3H)，3.80(s，3H)，4.92(s，2H)，7.42(m，5H)。制備966-環(huán)丙基甲基-3-甲基-4-苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮用3-甲基-4-苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(DalPiaz，V.etal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和環(huán)丙基甲基溴，根據(jù)制備5所述的實驗方法，獲得標(biāo)題化合物(91％)。δ(CDCl3)0.50(m，4H)，1.4(m，1H)，2.50(s，3H)，4.10(q，2H)，7.50(m，5H)。制備975-乙酰基-2-環(huán)丙基甲基-4-硝基-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮.用制備96的標(biāo)題化合物，根據(jù)制備30所述的實驗方法反應(yīng)，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯8∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(15.4％)。..δ(CDCl3)0.50(m，2H)，0.70(m，2H)，1.4(m，1H)，2.20(s，3H)，4.20(q，2H)，7.50(m，5H)。制備985-硝基喹啉-8-羧酸甲酯.向300mg(1.375mmol)5-硝基喹啉-8-羧酸(Breckenridge，J.G.Etal.，CanadianJ.ofResearchSect.B，1947，25，49)在DMF(6mL)中的攪拌溶液加入546mg(3.850mmol)碘代甲烷和190mg(1.375mmol)碳酸鉀。于室溫攪拌所得混合物1小時。加入水(10mL)，過濾收集產(chǎn)物。殘余物經(jīng)水洗滌后干燥，獲得標(biāo)題化合物(250mg，78.4％)。LRMSm/Z233(M+1)+δ(CDCl3)4.05(s，3H)，7.70(m，1H)，8.00(d，1H)，8.30(d，1H)，9.00(d，1H)，9.15(m，1H)。制備995-氨基喹啉-8-羧酸甲酯。將制備98的標(biāo)題化合物(100mg，0.431mmol)和10％炭載鈀(46mg)在乙醇(5mL)中的混合物于室溫和1巴氫氣氛下震蕩15分鐘。濾出催化劑后減壓除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(84mg，96％)LRMSm/Z203(M+1)+實施例本文使用的簡稱縮寫的意思如下簡稱含義2-Pyr2-吡啶基3-Pyr3-吡啶基4-Pyr4-吡啶基Ph苯基(2-F)Ph2-氟苯基(3-F)Ph3-氟苯基(4-F)Ph4-氟苯基(2-Cl)Ph2-氯苯基(3-Cl)Ph3-氯苯基(2-Me)Ph2-甲基苯基或鄰甲苯基(3-Me)Ph3-甲基苯基或間甲苯基(4-Me)Ph4-甲基苯基或?qū)妆交?2-MeO)Ph2-甲氧基苯基(3-MeO)Ph3-甲氧基苯基(4-MeO)Ph4-甲氧基苯基(3-CO2Me)Ph3-甲氧基羰基苯基(4-CO2Me)Ph4-甲氧基羰基苯基(4-CO2H)Ph4-羥基羰基苯基(4-CH2OH)Ph4-羥基甲基苯基(3-CN)Ph3-氰基苯基(4-CN)Ph4-氰基苯基(3-NO2)Ph3-硝基苯基1-Naph1-萘基(3，5-diCl)Ph3，5-二氯苯基C3H5CH2環(huán)丙基甲基另外，表中所述基團(tuán)R3或R5的結(jié)構(gòu)式中的符號X不代表任何原子，僅用于表示基團(tuán)的連接點。表2<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="650">實施例R1R2R3R4R51EtH(3-F)PhMe3-Pyr2EtH(3-Cl)PhMe3-Pyr3EtH(3，5-diC1)PhMe3-Pyr</table></tables>實施例1(流程1)5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮將制備14的標(biāo)題化合物(520mg，2.0mmol)、3-氟苯基硼酸(560mg，4.0mmol)、無水醋酸酮(540mg，3.0mmol)、三乙胺(0.56mL，4.0mmol)和活化分子篩(1.6g，4_)在干燥二氯甲烷(25mL)中的混合物暴露空氣中、于室溫攪拌48小時。過濾反應(yīng)物后減壓除去溶劑。所得殘余物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(202mg，30％產(chǎn)率)。m.p.196.6-197.7℃。δ(CDCl3)1.46(t，3H)，1.82(s，3H)，4.32(q，2H)，6.83(m，3H)，7.31(m，1H)，7.49(bs，1H)，7.87(d，1H)，8.15(s，1H)，8.68(bs，2H)。實施例2(流程1)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(27％)。m.p.180.2-180.8℃。δ(CDCl3)1.46(t，3H)，1.80(s，3H)，4.31(q，2H)，6.98(d，1H)，7.08(m，1H)，7.18(m，1H)，7.25(m，1H)，7.41(bs，1H)，7.78(d，1H)，8.17(s，1H)，8.67(bs，2H)。實施例3(流程1)5-乙?；?4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和3，5-二氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(30％)。m.p.219.9-220.4℃。δ(CDCl3)1.46(t，3H)，1.88(s，3H)，4.31(q，2H)，6.98(s，2H)，7.18(s，1H)，7.18(m，1H)，7.60(bs，1H)，8.03(m，1H)，8.17(s，1H)，8.72(bs，2H)。實施例4-9(流程1)4.5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮5.4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯6.5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮7.5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮8.5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮9.3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈用制備14的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表2。表2實施例10-14(流程1)10.5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮11.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮12.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮13.5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮14.3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈用制備17的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表3。表3實施例15-18(流程1)15.4-[5-乙酰基-2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酸甲酯16.5-乙?；?4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮17.5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮18.5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備20的標(biāo)題化合物和4-甲氧基羰基苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表4。表4實施例19(流程1)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備15的標(biāo)題化合物和3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(27％)。LRMSm/z369(M+1)+。δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.01(s，3H)，4.38(q，2H)，6.90(m，1H)，7.20(m，4H)，7.82(m，3H)，8.42(d，1H)。實施例20(流程1)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈用制備15的標(biāo)題化合物和3-氰基苯基硼酸，根據(jù)實施例1的的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(53％)。δ(DMSO-d3)1.37(t，3H)，2.09(s，3H)，4.22(q，2H)，7.42(m，5H)，7.92(m，2H)，8.49(m，1H)，8.89(s，1H)。實施例21(流程1)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備15的標(biāo)題化合物和4-羥基甲基苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(13％)。LRMSm/Z364(M+1)+。保留時間4.9分鐘。實施例22(流程1)3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈用制備18的標(biāo)題化合物和3-氰基苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(40％)。m.p.168.1-169.6℃。δ(CD3OD)0.49(m，2H)，0.59(m，2H)，1.36(m，1H)，2.11(s，3H)，4.13(d，2H)，7.38(m，5H)，7.92(m，32H)，8.44(m，1H)。實施例23-25(流程1)23.5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮24.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮25.5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備18的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表5。表5實施例26(流程1)3-{[5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈用制備21的標(biāo)題化合物和3-氰基苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(26％)。m.p.194.3-195.0℃。δ(CD3OD)2.10(s，3H)，4.01(t，2H)，4.40(t，2H)，6.90(m，1H)，7.35(m，6H)，7.92(m，2H)，8.46(d，1H)。實施例27(流程1)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備21的標(biāo)題化合物和3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(22％)。LRMSm/Z385(M+1)+。保留時間6.0分鐘。實施例28-29(流程1)28.5-乙?；?4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮29.5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備21的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表6。表6實施例30(流程1)5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和3-氟苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(15％)。m.p.195.1-195.9℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.87(s，3H)，4.18(q，2H)，6.88(m，3H)，7.28(m，1H)，7.31(d，2H)，8.58(d，2H)，9.24(s，1H)。實施例31(流程1)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(68％)。m.p.176.4-177.0℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.87(s，3H)，4.18(q，2H)，7.01(m，3H)，7.29(m，3H)，8.60(m，2H)，9.24(s，1H)。實施例32(流程1)5-乙酰基-2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和萘-1-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(53％)。m.p.177.6-179.3℃。δ(DMSO-d6，75℃)1.37(m，6H)，4.23(q，2H)，7.23(m，3H)，7.37(m，1H)，7.54(m，2H)，7.70(m，1H)，7.92(m，1H)，8.01(m，1H)，8.55(m，2H)，8.89(s，1H)。實施例33(流程1)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和2-甲基苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(17％)。m.p.187.8-189.4℃。δ(CD3OD)1.42(t，3H)，1.60(s，3H)，2.29(s，3H)，4.30(q，2H)，7.02(m，1H)，7.14(m，2H)，7.25(m，1H)，7.40(m，2H)，8.54(m，2H)。實施例34-40(流程1)34.4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基1苯甲酸甲酯35.5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮36.5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮37.5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮38.5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮39.3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈40.5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表7。表7實施例41(水解無流程)4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸向?qū)嵤├?4的標(biāo)題產(chǎn)物(0.38g，0.97mmol)溶于40mL混合物MeOH/THF(3∶2)的攪拌溶液加入氫氧化鋰(0.25g，5.88mmol)溶于4mL水的溶液，混合物于室溫攪拌過夜。用HCl2N將其酸化至pH為6，經(jīng)二氯甲烷萃取，用水和鹽水洗滌。Na2SO4干燥后除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物，其經(jīng)SiO2柱色譜法提純，用CH2Cl2/MeOH洗脫。獲得標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率16％)。m.p.251.6-252.6℃。δ(DMSO-d6)1.34(m，3H)，1.93(s，3H)，4.20(q，2H)，7.08(d，2H)，7.33(d，2H)，7.79(d，2H)，8.60(d，2H)，9.38(s，1H)。實施例42-46(流程1)42.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮43.5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮44.3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈45.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮46.5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備19的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表8。表8實施例47-51(流程1)47.5-乙?；?4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮48.5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮49.3-{[5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈50.5-乙酰基-2-(2-羥基乙基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮51.5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備22的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表9。表9實施例52(流程1)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備26的標(biāo)題化合物和3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(20％)。LRMSm/Z374(M+1)+。δ(CDCl3)1.46(t，3H)，1.88(s，3H)，4.29(q，2H)，7.00(m，3H)，7.08(m，1H)，7.26(m，2H)，7.27(m，1H)，7.98(m，1H)。實施例53-55(流程1)53.5-乙酰基-4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮54.5-乙?；?4-[二-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮55.5-乙?；?4-{二[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和過量的相應(yīng)芳基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表10。表10實施例56-57(流程1)56.5-乙?；?4-[二(3-硝基苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮57.5-乙?；?4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和過量的相應(yīng)芳基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表11。表11實施例58-59(流程1)58.5-乙酰基-4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮59.5-乙酰基-4-[二(3，5-二氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備17的標(biāo)題化合物和過量的相應(yīng)芳基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表12。表12實施例60(流程1)5-乙?；?4-[二(4-甲氧基羰基苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備20的標(biāo)題化合物和過量4-甲氧基羰基苯基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。LRMSm/Z542(M+1)+。保留時間8.0分鐘。實施例61(流程1)5-乙酰基-4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備21的標(biāo)題化合物和過量3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。LRMSm/Z495(M+1)+。保留時間9.6分鐘。實施例62(流程1)5-乙?；?4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備19的標(biāo)題化合物和過量3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。LRMSm/Z505(M+1)+。保留時間10.2分鐘。實施例63(流程2)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向200mg(0.7mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(10mL)的攪拌溶液分批加入3-氨基吡啶(0.098mg，1.04mmol)。于室溫攪拌所得混合物5小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇97∶3)提純，獲得標(biāo)題化合物(60mg，26％產(chǎn)率)。m.p.185.6-186.3℃。δ(DMSO-d6)1.34(m，3H)，1.72(s，3H)，4.18(q，2H)，7.29(m，3H)，7.41(m，4H)8.26(d，1H)，8.33(d，1H)，9.10(s，1H)。實施例64(流程2)5-乙?；?4-[(3，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向50mg(1.25mmol)氫化鈉在5mlTHF中的攪拌懸浮液加入100mg(0.62mmol)4-氨基-3，5-二氯吡啶的5mlTHF溶液。于室溫攪拌混合物30分鐘后冷卻至0℃。加入150mg(0.52mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.JMed.Chem.1997，40，1417)的10mlTHF溶液。讓反應(yīng)物升至室溫，持續(xù)攪拌12小時。用2NHCl將混合物酸化至pH為2。加入乙酸乙酯，有機(jī)層經(jīng)水、鹽水洗滌，Na2SO4酐干燥后蒸發(fā)。所得殘余物(210mg)經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(35mg，16.7％產(chǎn)率)。m.p.195.5-197.1℃。δ(CDCl3)1.40(m，3H)，1.85(s，3H)，4.10(q，2H)，7.45(bs，5H)，8.40(s，2H)，8.80(s，1H)。實施例65(流程2)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡嗪-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向75mg(0.261mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入37mg(0.392mmol)的氨基吡嗪。于室溫攪拌所得混合物3天，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(12mg，13.6％產(chǎn)率)。m.P.228.9-229.7℃。δ(DMSO-d6)1.34(m，3H)，1.84(s，3H)，4.21(q，2H)，7.34(m，2H)，7.48(m，3H)8.12(m，2H)，8.67(s，1H)，9.93(s，1H)。實施例66(流程2)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(嘧啶-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.348mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于5ml乙醇的攪拌溶液加入430mg(4.524mmol)2-氨基嘧啶。所得混合物于50℃攪拌5天，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(42mg，35.6％產(chǎn)率)。m.p.197.1-198.3℃。δ(DMSO-d6)1.33(m，3H)，1.96(s，3H)，4.19(q，2H)，7.02(m，1H)，7.37(m，2H)7.49(m，3H)，8.52(m，2H)，9.02(s，1H)。實施例67(流程2)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.348mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.MedChem.1997，40，1417)溶于5ml乙醇的攪拌溶液加入75mg(0.522mmol)8-氨基喹啉。所得混合物于室溫攪拌2小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(100mg，74.6％產(chǎn)率)。m.p.179.2.1-180.3℃。δ(CDCl3)1.49(m，3H)，1.75(s，3H)，4.34(q，2H)，7.25(m，1H)，7.45(m，7H)7.56(m，1H)，8.17(dd，1H)，8.92(d，1H)，9.55(s，1H)。實施例68(流程2)5-乙?；?2-乙基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于4ml乙醇的溶液加入77mg(0.556mmol)2-氨基-5-硝基吡啶。所得混合物于120℃在微波爐中照射加熱處理7小時。過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(36mg，34.3％產(chǎn)率)。m.p.200.3-201.1℃。δ(DMSO-d6)1.35(m，3H)，1.92(s，3H)，4.22(q，2H)，7.39(m，3H)，7.49(m，3H)，8.41-8.45(dd，1H)，8.92(d，1H)，10.34(s，1H)。實施例69(流程2)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入55mg(0.417mmol)4-氨基吲哚。所得混合物于室溫攪拌1小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(83mg，79.8％產(chǎn)率)。m.p.223.2-224.9℃。δ(CDCl3)1.27(s，3H)，1.36(m，3H)，4.19(q，2H)，6.33(s，1H)，6.66-6.67(d，1H)6.95(m，1H)，7.25(m，3H)，7.31-7.37(m，4H)，8.76(s，1H)，11.20(s，1H)。實施例70-78(流程2)70.5-乙?；?4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮71.5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻蒽-1-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮72.3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯73.5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮74.5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮75.5-乙?；?2-乙基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮76.5-乙酰基-2-乙基-4-(2H-吲唑-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮77.4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯78.5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和相應(yīng)的苯胺或氨基吡啶，根據(jù)實施例67的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表13。表13實施例79(水解無流程)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-2-羧酸用實施例72的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例41所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。LRMSm/Z383(M+1)+。保留時間8.5分鐘。實施例80(流程2)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲基肉啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem..1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入66mg(0.417mmol)3-甲基肉啉-5-胺。所得混合物于室溫攪拌1天。過濾收集最終產(chǎn)物，經(jīng)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(65mg，58.6％產(chǎn)率)。m.p.235.4-237.7℃。δ(DMSO-d6)1.37(m，3H)，1.41(s，3H)，2.91(s，3H)，4.22(q，2H)，7.25(m，2H)7.35-7.40(m，3H)，7.53(d，1H)，7.67-7.72(t，1H)，8.10(s，1H)，8.24(d，1H)，9.19(s，1H)。實施例81(流程2)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-8-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem..1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入66mg(0.417mmol)2-甲基喹啉-8-胺。所得混合物于室溫攪拌1小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(97mg，93.3％產(chǎn)率)。m.p.172.2-172.6℃。δ(DMSO-d6)1.22(m，3H)，1.52(s，3H)，2.54(s，3H)，4.07(q，2H)，7.02(d，1H)，7.21-7.30(m，6H)，7.35(d，1H)，7.46(d，1H)，8.13(d，1H)，9.15(s，1H)。實施例82(流程2)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem..1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入60mg(0.417mmol)5-氨基喹啉。所得混合物于室溫攪拌4小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(80mg，74.8％產(chǎn)率)。m.p.219.9-221.1℃。δ(DMSO-d6)1.31(s，3H)，1.38(m，3H)，4.22(q，2H)，7.24(m，2H)7.34-7.38(m，4H)，7.55-7.63(m，2H)，7.86(d，1H)，8.42(d，1H)，8.92(d，1H)，9.19(s，1H)。實施例83(流程2)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem..1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入55mg(0.417mmol)5-氨基吲哚。所得混合物于室溫攪拌1小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(97mg，93.3％產(chǎn)率)。m.p.242.6-243.1℃。δ(DMSO-d6)1.34(m，3H)，1.47(s，3H)，4.17(q，2H)，6.33(bs，1H)，6.83(d，1H)，7.24-7.37(m，8H)，8.77(s，1H)，11.09(s，1H)。實施例84(流程2)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem..1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入60mg(0.417mmol)5-異喹啉胺。所得混合物于室溫攪拌3天。過濾收集最終產(chǎn)物，經(jīng)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷7∶3)提純，獲得標(biāo)題化合物(20mg，12.4％產(chǎn)率)。δ(DMSO-d6)1.31(s，3H)，1.38(m，3H)，4.22(q，2H)，7.24(m，2H)7.38(m，3H)，7.53(m，2H)，7.85(d，1H)，7.97(d，1H)，8.53(d，1H)，9.18(s，1H)，9.32(s，1H)。實施例85(流程2)5-乙酰基-2-乙基-4-[(6-甲氧基喹啉-8-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于4ml乙醇的攪拌溶液加入73mg(0.417mmol)8-氨基-6-甲氧基喹啉。所得混合物于室溫攪拌2小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(88mg，76.5％產(chǎn)率)。m.p.183.1-184.0℃。δ(DMSO-d6)1.34(m，3H)，1.68(s，3H)，3.84(s，3H)，4.21(q，2H)，6.81(s，1H)，7.08(s，1H)，7.36-7.46(m，5H)，7.53-7.57(m，1H)，8.27(d，1H)，8.73(d，1H)，9.31(s，1H)。實施例86(流程2)5-乙?；?4-[(5-溴喹啉-8-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向40mg(0.139mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)均-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入8-氨基-5-溴喹啉(47mg，0.209mmol)。所得混合物于室溫攪拌5天，于50℃加熱4天。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(16mg，25％產(chǎn)率)。m.p.148.1-149.0℃。δ(DMSO-d6)1.35(m，3H)，1.70(s，3H)，4.20(q，2H)，7.13(d，1H)，7.39-7.46(m，5H)7.76(m，1H)，7.84(d，1H)，8.50(d，1H)，8.99(d，1H)，9.41(s，1H)。實施例87(流程2)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem..1997，4O，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入2-氨基-4-甲基嘧啶(46mg，0.417mmol)。所得混合物于50℃攪拌5天。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(11mg，11.3％產(chǎn)率)。LRMSm/Z350(M+1)+。保留時間7.4分鐘。實施例88(流程2)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和吡啶-3-基胺，根據(jù)實施例67的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z369(M+1)+。保留時間8.2分鐘。實施例89(流程2)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮用制備40的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基胺，根據(jù)實施例67的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z395(M+1)+。保留時間9.1分鐘。實施例90(流程2)5-乙酰基-2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮用制備36的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基胺，根據(jù)實施例67的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z353(M+1)+。保留時間7.4分鐘。實施例91(流程2)5-乙?；?6-(3-氟苯基)-2-異丙基-4-(吡啶-3-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮用制備38的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基胺，根據(jù)實施例67的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z367(M+1)+。保留時間8.3分鐘。實施例92(流程2)5-乙?；?2-環(huán)丙基甲基-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮用制備37的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基胺，根據(jù)實施例67的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HpLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z379(M+1)+。保留時間8.4分鐘。實施例93(流程2)5-乙酰基-6-(4-氟苯基)-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮用制備30的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基胺，根據(jù)實施例67的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z353(M+1)+。保留時間7.4分鐘。實施例945-乙?；?6-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-苯基氨基)-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮在氮氣氛下向10mL干燥甲苯加入三甲基鋁(1.05mL2M甲苯溶液，冷卻溶液至0℃。然后分批加入1，2-二氨基苯(68mg，0.63mmol)，于0℃攪拌混合物30分鐘后于15℃攪拌1小時。然后一次性加入制備45的標(biāo)題產(chǎn)物(150mg，0.42mmol)。回流最終混合物1.5小時。然后讓其升至室溫，小心加入水和甲醇。過濾因此生成的白色沉淀物，用HCl2N中和母液后除去溶劑。最后，殘余物在水和二氯甲烷之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后除去溶劑，獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法提純。LRMSm/Z408(M+1)+。保留時間8.0分鐘。δ(CDCl3)1.41(t，3H)，2.01(s，3H)，4.38(q，2H)，6.85(m，2H)，7.10(m，5H)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)實施例95-96(流程1)95.5-乙酰基-6-苯并噁唑-2-基-4-(3-氯苯基氨基)-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮96.5-乙?；?6-苯并噁唑-2-基-4-(3-氟苯基氨基)-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮用制備48的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表14。表14實施例97-98(流程1)97.5-乙酰基-6-苯并噁唑-2-基-4-[二-(3-氯苯基)-氨基]-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮98.5-乙?；?6-苯并噁唑-2-基-4-[二-(3-氟苯基)-氨基]-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮用制備48的標(biāo)題化合物和過量的相應(yīng)芳基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表15。表15實施例99-10099.5-乙酰基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮100.5-乙酰基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}噠嗪-3(2H)-酮用制備48的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表16。表16實施例1015-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮在氬氣氛下將制備49的標(biāo)題化合物(2.2g，8.56mmol)、4-溴異喹啉(2.14g，10.3mmol)、無水碘化亞銅(170mg，0.89mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.185ml，0.89mmol)和碳酸鉀(1.73g，12.5mmol)在干燥二氧雜環(huán)己烷中的混合物在密封管內(nèi)于130℃攪拌24小時。過濾反應(yīng)物后減壓除去溶劑。所得殘余物經(jīng)快速柱色譜法(SiO2，二氯甲烷-乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(450mg，14％產(chǎn)率)。m.p.215.9-216.5℃。δ(CDCl3)1.43(s，3H)，1.48(t，3H)，4.34(q，2H)，7.35(m，5H)，7.70(m，1H)，7.79(m，1H)，8.08(m，2H)，8.29(m，2H)，9.16(s，1H)。實施例102-103102.5-乙酰基-2-乙基-4-(1，6-萘啶-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮103.5-乙?；?2-乙基-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用制備49的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的溴化物，根據(jù)實施例101的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表17。表17*色譜法B。實施例1045-乙?；?2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(69％)。LRMSm/Z336(M+1)+。保留時間6分鐘*。δ(CDCl3)1.45(t，3H)，1.79(s，3H)，4.30(q，2H)，7.30(m，3H)，7.41(m，1H)，8.42(m，3H)，8.68(m，2H)。實施例1055-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和3-溴-4-甲基吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(31％)。m.p.207.8-208.9℃。δ(DMSO-d3)1.33(t，3H)，1.68(s，3H)，2.21(s，3H)，4.16(m，2H)，7.22(m，1H)，7.27(m，2H)，8.17(m，2H)，8.57(m，2H)，8.82(m，1H)。實施例106-107106.5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮107.5-乙酰基-2-乙基-6-吡啶-4-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的溴化物，根據(jù)實施例101的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表18。表18實施例1085-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和3-溴-4-甲基吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(21％)。m.p.194.7-195.4℃。δ(DMSO-d3)1.35(t，3H)，1.52(s，3H)，2.22(s，3H)，4.20(q，2H)，7.24(d，1H)，7.40(m，1H)，7.68(m，1H)，8.25(m，2H)，8.48(s，1H)，8.58(m，1H)，8.87(s，1H)。實施例109-110109.5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮110.5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-3-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的溴化物，根據(jù)實施例101的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表19。表19實施例1115-乙酰基-2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備26的標(biāo)題化合物和喹啉-5-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(50％)。m.p.214.2-215.0℃。δ(CDCl3)1.43(t，3H)，1.51(s，3H)，4.32(q，2H)，6.85(m，1H)，6.90(m，1H)，7.36(m，2H)，7.52(m，1H)，7.64(m，1H)，8.05(m，2H)，8.42(m，1H)，9.00(m，1H)。實施例112-114112.5-乙?；?2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮113.4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈114.5-乙酰基-2-乙基-6-噻吩-2-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備26的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表20。*色譜法B。表20實施例1155-乙?；?4-(二(4-氰基苯基)氨基)-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備26的標(biāo)題化合物和過量4-氰基苯基硼酸，根據(jù)實施例1所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物。LRMSm/Z466(M+1)+。保留時間9.9分鐘。實施例116-117116.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮117.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮用制備51的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表21。*色譜法B。表21實施例1185-乙酰基-2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備55的標(biāo)題化合物和喹啉-5-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(52％)。m.p.186.6-187.3℃。δ(CDCl3)1.45(s，3H)，1.51(t，3H)，4.34(q，2H)，7.11(m，1H)，7.30(m，3H)，7.52(m，1H)，7.65(m，1H)，8.08(m，2H)，8.43(m，1H)，8.99(m，1H)。實施例119-122119.5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮120.5-乙酰基-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮121.4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-噻吩-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈122.5-乙?；?2-乙基-6-噻吩-3-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備55的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表22。*色譜法B。表22實施例1232-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備58的標(biāo)題化合物和喹啉-5-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(50％)。m.p.164.0-165.8℃。δ(CDCl3)1.48(t，3H)，1.79(t，2H)，2.01(t，2H)，4.35(q，2H)，6.42(m，2H)，7.05(m，3H)，7.32(m，6H)，7.51(m，1H)，7.64(m，1H)，8.09(m，2H)，8.46(m，1H)，9.00(m，1H)。實施例124-125124.2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮125.2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基-5-(3-苯基丙酰基)噠嗪-3(2H)-酮用制備58的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的溴化物，根據(jù)實施例101的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表23。表23實施例126-127126.2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)-5-(3-噻吩-3-基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮127.2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)-5-(3-噻吩-3-基丙酰基)噠嗪-3(2H)-酮用制備59的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表24。表24實施例1285-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮用制備45的標(biāo)題化合物和2，3-二氨基吡啶酸，根據(jù)實施例94所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(7％)。LRMSm/Z409(M+1)+。保留時間6.3分鐘。*色譜法B。實施例1295-乙酰基-6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮用制備45的標(biāo)題化合物和2-氨基苯硫醇，根據(jù)實施例94所述的實驗方法，獲得固體標(biāo)題化合物(22％)。LRMSm/Z425(M+1)+。保留時間10.5分鐘。實施例1305-乙?；?6-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮用制備63的標(biāo)題化合物和3-氯苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(31％)。LRMSm/Z408(M+1)+。保留時間10.2分鐘。實施例1315-乙?；?2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和3-吡啶硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物。LRMSm/Z334(M+1)+。保留時間4.9分鐘。實施例1324-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸用實施例5的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例41的方法，獲得固體標(biāo)題化合物。LRMSm/Z379(M+1)+。保留時間6.1分鐘。實施例1335-乙酰基-2-乙基-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向50-55％間氯過苯甲酸(約130mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(2ml)的攪拌溶液，滴加入實施例63的標(biāo)題產(chǎn)物(126mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(2ml)的溶液，于室溫攪拌所得混合物過夜。用二氯甲烷稀釋后倒入10％亞硫酸鈉溶液中。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥后除去溶劑，獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純。LRMSm/Z351(M+1)+。保留時間6.9分鐘。實施例1343-(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯用制備16的標(biāo)題化合物和3-乙氧基羰基苯基硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(67％)。LRMSm/Z407(M+1)+。δ(CDCl3)1.38(t，3H)，1.46(t，3H)，1.58(s，3H)，4.35(m，4H)，7.28(m，3H)，7.41(m，1H)，7.70(s，1H)，7.88(m，1H)，8.29(s，1H)，8.63(m，2H)。實施例1353-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺在氬氣氛下向飽和氨溶于THF(2ml)的0℃預(yù)冷卻溶液加入三甲基鋁(0.307mL，0.615mmol)，攪拌混合物30分鐘。然后滴加入實施例134的標(biāo)題化合物(50mg，0.123mmol)溶于干燥THF(1mL)的溶液，于室溫攪拌最終混合物過夜。再加入三甲基鋁(0.307mL，0.615mmol)，回流混合物過夜。然后讓其冷卻，加入水。過濾除去因此生成的固體，用水稀釋母液，用0.1MHCl中和后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌后干燥。最后除去溶劑，獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物(20％產(chǎn)率)。LRMSm/Z78(M+1)+。保留時間5.1分鐘。實施例1365-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺(Klemm，L.H.，Zell，R.，Barnish，I.T.，Klemm，R.A.，J.Het.Chem，1970，373-379)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(27％)。LRMSm/Z391(M+1)+保留時間14分鐘*。實施例1375-乙?；?2-乙基-4-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.MedChem.1997，40，1417)和6-氟吡啶-3-基胺(Rewcastle，G.W.，Denny，W.A，Winters，R.T，J.ChemSoc，PerkinTrans.1，1996，18，2221-2226)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(65％)。m.p.183.1-184.3℃δ(CDCl3)1.43(t，3H)，1.68(s，3H)，4.26(q，2H)，6.92(dd，1H)，7.42(m，5H)，7.54(m，1H)，8.05(d，1H)，8.61(s，1H)*色譜法B。實施例1385-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-甲基吡啶-3-基胺(Nantka-Namirski，P.，Kaczmarczyk，C.，Toba，L.，ActaPoloniaePharmaceutica.1967，24(3)，231-237)，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(17％)。m.p.167.9-168.6℃δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.64(s，3H)，2.60(s，3H)，4.27(q，2H)，7.18(m，1H)，7.26(m，1H)，7.42(m，5H)，8.25(s，1H)，8.39(m，1H)實施例1395-乙?；?4-{[2-(二甲基氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基-2-二甲基氨基吡啶，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯5∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(20％)。m.p.135.1-137.0℃δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.64(s，3H)，2.93(s，6H)，4.31(q，2H)，6.88(m，1H)，7.16(m，1H)，7.42(m，5H)，8.05(m，1H)，8.19(m，1H)實施例1405-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]吡啶-2-羧酸用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氨基吡啶-2-羧酸(DeWaal，A.，Hartog，A.F.，DeJong，L.，BiochimicaetBiophysicaActa，1988，953(1)，20-25)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(43％)。m.p.226.1-226.8℃δ(DMSO-d6)1.38(m，3H)，1.92(s，3H)，4.18(q，2H)，7.38(m，1H)，7.42(m，5H)，7.86(d，1H)，8.42(s，1H)，9.38(s，1H)，12.92(1H，s)。實施例1415-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-甲氧基吡啶-3-基胺(Hwu，J.R.，Wong，F(xiàn).F.，Shiao，M.J.，J.Med.Chem，1992，57(19)，5254-5255)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(43％)。m.p.170.2-170.5℃δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.68(s，3H)，3.98(s，3H)，4.29(q，2H)，6.86(m，1H)，7.26(m，1H)，7.39(m，5H)，7.98(m，1H)，8.32(s，1H)實施例1425-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲唑-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和1H-吲唑-4-基胺(Gamage，S.A.；Spicer，J.A.；Rewcastle，G.W.；Milton，J.；J.Med.Chem.，2002，45(3)，740-743)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(83％)。m.p.217.8-219.0℃δ(CDCl3)1.48(t，3H)，1.58(s，3H)，4.34(q，2H)，6.82(dd，1H)，7.35(m，7H)，8.22(s，1H)，8.38(s，1H)，10.22(s，1H)實施例1435-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-氯吡啶-3-基胺，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(30％)。m.p.153.0-153.6℃δ(CDCl3)1.43(t，3H)，1.81(s，3H)，4.30(q，2H)，7.22(m，1H)，7.39(m，6H)，8.45(m，1H)，8.2(s，1H)實施例1445-乙?；?4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氯吡啶-3-基胺(Heindl，J.，Kessler，H.J.，DE2607012)，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z369(M+1)+保留時間15.0分鐘*。實施例1455-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酰胺用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氨基-煙酰胺(Ueno，Y.ChemicaScripta1984，24(4-5)，185-7)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(54％)。m.p.235.8-236.8℃δ(CDCl3)1.43(t，3H)，1.82(s，3H)，4.30(q，2H)，5.64(s，1H)，6.22(s，1H)，7.41(m，5H)，7.73(s，1H)，8.55(d，1H)，8.69(s，1H)，8.76(d，1H)*色譜法B。實施例1465-乙?；?2-乙基-4-(1，7-萘啶-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和[1，7]萘啶-8-基胺(VandenHaak，H.J.W.；VanderPlas，H.C.；VanVeldhuizen，B.JournalofHeterocyclicChemistry1981，18(7)，1349-52。)，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z386(M+1)+保留時間10.0分鐘*。實施例1472-乙基-5-乙醇?；?4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮在10分鐘內(nèi)向氫氧化鉀(510mg，9mmol)溶于甲醇(15mL)的0℃攪拌溶液滴加入實施例138的標(biāo)題化合物的溶液(348mg，1mmol)。然后分批加入二乙酰氧基碘苯(644mg，2mmol)，于室溫攪拌最終混合物過夜。減壓除去溶劑，將殘余物懸浮于乙酸乙酯，用飽和NH4Cl溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層后除去溶劑，獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法提純(10％產(chǎn)率)。LRMSm/Z365(M+1)+保留時間13分鐘*。實施例1485-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酸甲酯用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氨基煙酸甲酯(Jensen，H.H.；Lyngbye，L.；Jensen，A.；Bols，M.Chemistry-AEuropeanJournal2002，8(5)，1218-1226)，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS*色譜法B。提純，獲得標(biāo)題化合物(21％)。m.p.144.6-145.8℃δ(CDCl3)1.44(t，3H)，1.77(s，3H)，3.94(s，3H)，4.29(q，2H)，7.43(m，5H)，7.92(s，1H)，8.54(d，1H)，8.85(s，1H)，9.05(d，1H)實施例1495-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酸用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氨基煙酸(Delarge，J.PharmaceuticaActaHelvetiae(1969)，44(10)，637-43)，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z379(M+1)+保留時間12.0分鐘*實施例1505-乙?；?2-乙基-4-(1，5-萘啶-3-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.MedChem.1997，40，1417)和[1，5]萘啶-3-基胺(CzubaW.，Akad，M.，Wroclaw，P.，RocnikiChemii，1967，41(2)，289-297)，根據(jù)實施例63的方法反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z386(M+1)+保留時間13.0分鐘*。實施例1515-乙?；?2-乙基-4-[(8-羥基-1，7-萘啶-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.*色譜法B。*色譜法B。J.Med.Chem.1997，40，1417)和制備67的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(43％)。m.p.269.5-271.3℃δ(DMSO-d6)1.35(m，3H)，1.48(s，3H)，4.19(q，2H)，7.44(m，6H)，8.59(s，1H)，8.75(d，1H)，9.28(s，1H)，11.66(s，1H)實施例1525-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.78mmol)(Binder，D.，Habison，G.，Noe，C.R.，Synthesis，1977，4，255-256)溶于二乙醚(6.5ml)的溶液加入12N鹽酸(2.8mL)。攪拌混合物30分鐘。除去溶劑，獲得脫保護(hù)的噻吩-2-基-氯化銨。然后加入5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(150mg，0.52mmol)(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(9ml)和三乙胺(0.26ml，3.6mmol)的溶液。于室溫攪拌所得混合物3小時。過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(38％)。m.p.182.6-183.5δ(DMSO-d6)1.33(m，3H)，1.62(s，3H)，4.16(q，2H)，6.73(m，1H)，6.82(m，1H)，7.27(m，3H)，7.40(m，3H)，8.89(s，1H)實施例1535-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-[(2-苯基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-苯基吡啶-3-基胺(Miller，J.A，F(xiàn)arrell，R.P.，TetrahedronLett.，1998，39(36)，6441-6444)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(46％)。m.p.181.8-182.4℃δ(DMSO-d6)1.25(m，3H)，1.54(s，3H)，4.08(q，2H)，7.21(m，2H)，7.37(m，7H)，7.67(m，3H)，8.48(m，1H)，8.95(s，1H)實施例154{5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酸乙酯用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氨基吡啶-2-羧酸乙酯(Cooper，G.H.；Rickard，R.L，J.Chem.Soc.，1971，19，3257-3260。)，根據(jù)實施例67的方法，獲得標(biāo)題化合物(30％)。LRMSm/Z421(M+1)+保留時間14.0分鐘*。實施例1555-乙酰基-2-乙基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向?qū)嵤├?54的標(biāo)題化合物(77mg，0.18mmol)溶于2ml乙醇的攪拌溶液加入1MNaOH溶液(0.5ml)，于室溫攪拌混合物1小時后于60℃攪拌1小時。然后讓其冷卻，酸化至pH6，回流3天。堿化至pH8后用二氯甲烷萃取。最后用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥后除去溶劑，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(20％)。LRMSm/Z349(M+1)+。保留時間12分鐘*。*色譜法B。*色譜法B。實施例156-162156.5-乙?；?2-乙基-4-[(6-羥基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮157.5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮158.5-乙?；?4-[(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮159.5-乙?；?2-乙基-4-[(3-羥基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮160.5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮161.5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮162.5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-7-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)和相應(yīng)的胺，根據(jù)實施例67的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表25。表25實施例1635-乙?；?4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙4-6-(3-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮用制備36的標(biāo)題化合物和5-氯吡啶-3-基胺(Heindl，J.；Kessler，H.J.DE2607012)，根據(jù)實施例67的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(54％)。m.p.146.3-147.3℃。δ(DMSO-d3)1.33(t，3H)，1.90(s，3H)，4.17(q，2H)，7.18(m，2H)，7.29(m，1H)，7.46(m，1H)，7.56(m，1H)，8.27(m，2H)，9.25(m，1H)。實施例1645-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備30的標(biāo)題化合物和2-甲氧基吡啶-3-基胺(Hwu，J.R；Wong，F(xiàn).F.；Shiao，M.J.，J.Org.Chem.，1992，57，5254-5)，根據(jù)實施例67的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(90％)。m.p.168.8-169.7℃。δ(CDCl3)1.44(t，3H)，1.71(s，3H)，3.97(s，3H)，4.29(q，2H)，6.87(m，1H)，7.10(m，2H)，7.27(m，1H)，7.39(m，2H)，8.00(m，1H)，8.22(s，1H)。實施例165-168165.5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮166.5-乙酰基-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-(4-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮167.5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮168.5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備30的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的吡啶胺，根據(jù)實施例93的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表26。表26實施例1695-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮用制備65的標(biāo)題化合物和2-氯吡啶-3-胺，根據(jù)實施例67的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(20％)。LRMSm/Z413(M+1)+。保留時間16分鐘*。δ(CDCl3)0.47(m，2H)，0.57(m，2H)，1.42(m，1H)，1.84(s，3H)，4.09(d，2H)，7.09(m，2H)，7.22(m，1H)，7.41(m，3H)，8.21(m，1H)，8.63(s，1H)。實施例1705-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備65的標(biāo)題化合物和2-甲氧基吡啶-3-基胺(Hwu，J.R；Wong，F(xiàn).F.；Shiao，M.J.，J.Org.Chem.，1992，57，5254-5)，根據(jù)實施例67的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(66％)。m.p.148.1-148.8℃。δ(CDCl3)0.46(m，2H)，0.57(m，2H)，1.43(m，1H)，1.73(s，3H)，3.96(s，3H)，4.10(d，2H)，6.85(m，1H)，7.09(m，2H)，7.27(m，1H)，7.38(m，2H)，7.99(m，1H)，8.22(s，1H)。實施例1715-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備65的標(biāo)題化合物和2-甲基吡啶-3-基胺(Nantka-Namirski，P.；Kaczmarczyk，C.；Toba，L.，ActaPoloniaePharmaceutica1967，24，231-7)，根據(jù)實施例67的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(23％)。LRMSm/Z393(M+1)+。保留時間14分鐘*。δ(CDCl3)0.50(m，2H)，0.58(m，2H)，1.43(m，1H)，1.65(s，3H)，2.57(s，3H)，4.10(d，2H)，7.09(m，3H)，7.35(m，3H)，8.12(s，1H)，8.38(m，1H)。實施例172-174172.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮173.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮174.5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備65的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的吡啶胺，根據(jù)實施例93的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表27。*色譜法B。*色譜法B。表27實施例175-177175.5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮176.5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮177.5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Veta1.J.Med.Chem.1997，40，1417)和相應(yīng)的吡啶胺，根據(jù)實施例93的方法，合成標(biāo)題化合物。ESI/MS數(shù)據(jù)和HPLC保留時間見表28。表28實施例1785-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]喹啉-8-甲酸甲酯將(160mg，0.556mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)、5-氨基喹啉-8-甲酸甲酯(226mg，1.114mmol)(制備99)和乙醇(8mL)的混合物放入微波爐。于120℃攪拌混合物45分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇100∶1)和制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物(7mg，3％產(chǎn)率)。LRMSm/Z443(M+1)+。保留時間13分鐘*實施例1795-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮將制備49的標(biāo)題化合物(2.0g，7.77mmol)、3-溴-4-甲基吡啶(1.8ml，15.5mmol)、無水碘化亞銅(100mg，0.52mmol)和碳酸鉀(1.60g，11.6mmol)的混合物于145℃攪拌12小時。讓其冷卻后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，干燥后真空除去溶劑。因此獲得的固體經(jīng)微溫的二乙醚充分洗滌，用甲醇重結(jié)晶，獲得乳膏狀固體最終產(chǎn)物(0.97g，34％產(chǎn)率)。m.p.215.9-216.3℃。δ(DMSO-d3)1.18(t，3H)，1.28(s，3H)，2.05(s，3H)，4.04(q，2H)，7.15(m，3H)，7.28(m，3H)，8.12(m，2H)，8.62(s，1H)。實施例1805-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)噠嗪-3(2H)-酮用制備71的標(biāo)題化合物和4-溴異喹啉，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(13％)。m.p.210.8-212.7℃。δ(DMSO-d6)1.28(s，3H)，1.37(t，3H)，3.7(s，3H)，4.2(q，2H)，6.9(d，2H)，7.15(d，2H)，7.7(t，1H)，7.8(t，1H)，7.97(d，1H)，8.15(d，*色譜法B。1H)，8.29(s，1H)，9.17(s，1H)。實施例1815-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備71的標(biāo)題化合物和3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(33％)。m.p.175.0-175.7℃。δ(DMSO-d6)1.3(t，3H)，1.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.16(q，2H)，6.97(d，2H)，7.23(d，2H)，7.27(m，1H)，7.43(d，1H)，8.27(bs，1H)，8.32(s，1H)，9.04(s，1H，NH)。實施例1825-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備71的標(biāo)題化合物和5-喹啉硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(15％)。m.p.233.2-233.9℃。δ(DMSO-d6)1.33(s，3H)，1.37(t，3H)，3.74(s，3H)，4.21(q，2H)，6.91(d，2H)，7.16(d，2H)，7.35(d，1H)，7.55(m，1H)，7.60(m，1H)，7.86(d，1H)，8.41(d，1H)，8.92(m，1H)，9.13(s，1H，NH)。實施例1835-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(1-氧基-喹啉-5-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮將間氯過苯甲酸(36.4mg，0.16mmol)溶于干燥二氯甲烷(1mL)的溶液加入實施例182的標(biāo)題化合物(70mg，0.16mmol)溶于2mL二氯甲烷的溶液，氬氣氛下于室溫攪拌混合物過夜。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(C-18反相Biotage柱_(水(0.1M乙酸銨)/乙腈99∶1-1∶99)提純，獲得固體標(biāo)題化合物(43mg，62％產(chǎn)率)。m.p.259.7-261.3℃。δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，1.43(s，3H)，3.75(s，3H)，4.20(q，2H)，6.94(d，2H)，7.18(d，2H)，7.48(m，2H)，7.66(t，1H)，7.95(d，1H)，8.37(d，1H)，8.61(d，1H)，9.19(s，1H，NH)。實施例1845-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲氧基苯基)噠嗪-3(2H)-酮用制備75的標(biāo)題化合物和4-溴異喹啉，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(24％)。m.p.190.0-190.5℃。δ(DMSO-d6)1.28(s，3H)，1.38(t，3H)，3.70(s，3H)，4.22(q，2H)，6.77(s，1H)，6.79(d，1H)，6.95(d，1H)，7.28(t，1H)，7.71(t，1H)，7.82(t，1H)，7.97(d，1H)，8.15(d，1H)，8.30(s，1H)，9.17(s，1H，NH)，9.18(s，1H)。實施例1855-乙?；?2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備75的標(biāo)題化合物和3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(33％)。m.p.152.7-153.8℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.73(s，3H)，3.75(s，3H)，4.16(q，2H)，6.85(m，2H)，6.98(d，1H)，7.27-731(m，2H)，7.42(d，1H)，8.27(m，1H)，8.32(s，1H)，9.08(s，1H，NH)。實施例1865-乙酰基-2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備75的標(biāo)題化合物和5-喹啉硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(28％)。m.p.194.3-195.8℃。δ(DMSO-d6)1.32(s，3H)，1.37(t，3H)，3.70(s，3H)，4.21(q，2H)，6.77(s，1H)，6.78(d，1H)，6.95(d，1H)，7.30(t，1H)，7.34(d，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.86(d，1H)，8.42(d，1H)，8.92(m，1H)，9.18(s，1H，NH)。實施例1875-乙?；?2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用實施例186的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例183的方法，獲得黃色固體標(biāo)題化合物(58％)。m.p.215.5-216.1℃。δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，1.43(s，3H)，3.71(s，3H)，4.21(q，2H)，6.80(s，1H)，6.81(d，1H)，6.96(d，1H)，7.30(t，1H)，7.48(m，2H)，7.66(t，1H)，7.95(d，1H)，8.37(d，1H)，8.61(d，1H)，9.24(s，1H，NH)。實施例1885-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮用制備79的標(biāo)題化合物和4-溴異喹啉，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(18％)。m.p.201.7-202.1℃。δ(DMSO-d6)1.27(s，3H)，1.37(t，3H)，2.29(s，3H)，4.21(q，2H)，7.12(d，2H)，7.17(d，2H)，7.72(t，1H)，7.82(t，1H)，7.97(d，1H)，8.15(d，1H)，8.30(s，1H)，9.15(s，1H，NH)，9.17(s，1H)。實施例1895-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備79的標(biāo)題化合物和3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(18％)。m.p.187.8-189.1℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.72(s，3H)，2.32(s，3H)，4.17(q，2H)，7.20(q，4H)，7.27(m，1H)，7.43(d，1H)，8.26(d，1H)，8.32(s，1H)，9.05(s，1H，NH)。實施例1905-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備79的標(biāo)題化合物和5-喹啉硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(40％)。LRMS(m/z)399(M+1)+。保留時間15分鐘*。m.p.269.8-271.6℃。實施例1915-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用實施例190的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例183的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(48％)。m.p.231.7-232.5℃。δ(MeOH-d4)1.44(t，3H)，1.47(s，3H)，2.35(s，3H)，4.29(q，2H)，7.20(s，4H)，7.52(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.80(t，1H)，8.35(d，1H)，8.53(d，1H)，8.72(d，1H)。實施例1925-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備79的標(biāo)題化合物和4-甲基-3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(9％)。*色譜法B。m.p.196.1-197.3℃。δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，1.43(s，3H)，2.22(s，3H)，2.31(s，3H)，4.17(q，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.24(d，1H)，8.21(s，1H)，8.26(d，1H)，8.72(s，1H，NH)。實施例1935-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮用制備83的標(biāo)題化合物和4-溴異喹啉，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(27％)。保留時間15分鐘*。δ(DMSO-d6)1.26(s，3H)，1.37(t，3H)，2.27(s，3H)，4.22(q，2H)，6.99(d，1H)，7.07(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.72(t，1H)，7.82(t，1H)，7.97(d，1H)，8.15(d，1H)，8.29(s，1H)，9.17(s，2H)。實施例1945-乙酰基-2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備83的標(biāo)題化合物和3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(21％)。m.p.134.9-136.1℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.72(s，3H)，2.32(s，3H)，4.17(q，2H)，7.06(d，1H)，7.15(s，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.43(dd，1H)，8.26(dd，1H)，8.32(s，1H)，9.08(s，1H，NH)。實施例1955-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備83的標(biāo)題化合物和5-喹啉硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(25％)。*色譜法B。LRMS(m/z)399(M+1)+。保留時間14分鐘*。m.p.245.0-246.1℃。實施例1965-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用制備83的標(biāo)題化合物和4-甲基-3-溴吡啶，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(24％)。m.p.171.1-172.0℃。δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，1.43(s，3H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，4.18(q，2H)，7.02(d，1H)，7.10(s，1H)，7.20-7.28(m，3H)，8.21(s，1H)，8.25(d，1H)，8.75(s，1H，NH)。實施例1974-[4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯用制備88的標(biāo)題化合物和4-溴異喹啉，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(18％)。m.p.182.9-183.6℃。δ(DMSO-d6)1.28(s，3H)，1.36(t，3H)，3.82(s，3H)，4.20(q，2H)，7.37(d，2H)，7.72(t，1H)，7.80(t，1H)，7.91(d，2H)，7.97(d，1H)，8.12(d，1H)，8.27(s，1H)，9.14(s，1H)，9.22(s，1H，NH)。*色譜法B。實施例1984-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯用制備88的標(biāo)題化合物和3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(15％)。δ(DMSO-d6)1.3(t，3H)，1.7(s，3H)，3.82(s，3H)，4.20(q，2H)，7.27(m，1H)，7.44(d，3H)，7.97(d，2H)，8.27(d，1H)，8.32(s，1H)，9.18(s，1H，NH)。LRMS(m/z)393(M+1)+。保留時間13分鐘*。實施例1994-[4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸用實施例198的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例41的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(46％)。m.p.237.5-238.8℃。δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，1.77(s，3H)，4.19(q，2H)，7.27(m，1H)，7.44(d，3H)，7.95(d，2H)，8.27(d，1H)，8.32(s，1H)，9.16(s，1H，NH)，13.09(s，1H，COOH)。實施例2004-{4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}苯甲酸甲酯用制備88的標(biāo)題化合物和4-甲基-3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(32％)。m.p.195.5-197.0℃。*色譜法B。δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，1.48(s，3H)，2.22(s，3H)，3.86(s，3H)，4.19(q，2H)，7.24(d，1H)，7.43(d，2H)，7.96(d，2H)，8.22(s，1H)，8.25(d，1H)，8.80(s，1H，NH)。實施例2014-{4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}苯甲酸用實施例200的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例41的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(13％)。m.p.242.7-243.3℃。δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，1.48(s，3H)，2.22(s，3H)，4.19(q，2H)，7.24(d，1H)，7.40(d，2H)，7.96(d，2H)，8.22(s，1H)，8.25(d，1H)，8.80(s，1H，NH)。實施例2023-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯用制備93的標(biāo)題化合物和3-溴吡啶，根據(jù)實施例101的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(20％)。m.p.148.8-150.2℃。δ(MeOH-d4)1.33(t，3H)，1.68(s，3H)，3.82(s，3H)，4.19(q，2H)，7.27(m，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.93(s，1H)，7.97(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.25(s，1H)。實施例2033-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸用實施例202的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例41的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(42％)。m.p.269.1-270.3℃。δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，1.75(s，3H)，4.19(q，2H)，7.27(m，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.54(s，1H)，7.89(s，1H)，7.97(d，1H)，8.27(s，1H)，8.35(s，1H)，9.13(s，1H，NH)，13.13(s，1H，COOH)。實施例2045-乙?；?4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和3-氯-4-氟-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(12％)。m.p.168.6-169.6℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.85(s，3H)，4.18(q，2H)，7.08(m，1H)，7.29-7.35(m，4H)，8.60(d，2H)，9.19(s，1H，NH)。實施例2055-乙酰基-4-[二(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和過量3-氯-4-氟-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(4％)。m.p.155.7-156.2℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，2.18(s，3H)，4.16(q，2H)，7.06(m，2H)，7.31-7.41(m，6H)，8.65(bs，2H)。實施例2065-乙酰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和3-氯-4-氟-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(10％)。m.p.159.8-160.3℃。δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，1.82(s，3H)，4.18(q，2H)，7.08(m，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.43(bs，1H)，7.73(d，1H)，8.61(bs，1H)，9.18(s，1H，NH)。實施例2075-乙酰基-4-[二(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和3-氯-4-氟-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(11％)。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，2.14(s，3H)，4.16(q，2H)，7.06(m，2H)，7.32-7.38(m，4H)，7.48(bs，1H)，7.80(d，1H)，8.61(bs，2H)。LRMS(m/z)515(M+1)+。保留時間18分鐘*。實施例208[4-乙酰基-6-氧代-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-1(6H)-基]乙酸甲酯用制備95的標(biāo)題化合物和喹啉-5-硼酸，根據(jù)實施例1的方法，獲得固體標(biāo)題化合物(44％)。m.p.193.6-194.3℃。δ(CDCl3)1.40(s，3H)，3.80(s，3H)，4.98(s，2H)，7.32(m，6H)，7.48(m，1H)，7.62(m，1H)，8.06(m，1H)，8.41(m，2H)，8.98(m，1H)。實施例209[4-乙?；?6-氧代-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-1(6H)-基]乙酸用實施例208的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例41的方法，獲得標(biāo)題化合物。LRMSm/Z415(M+1)+。保留時間7.7分鐘*色譜法B。實施例2105-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液，分批加入2-氨基-3-甲基吡啶(45mg，0.417mmol)。所得混合物于室溫攪拌5天。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(26mg，27％產(chǎn)率)。δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，1.80(s，3H)，2.32(s，3H)，4.22(q，2H)，6.95(m，1H)，7.35(m，2H)，7.47(m，3H)，7.60(d，1H)，7.95(d，1H)，8.50(s，1H)。實施例2115-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮氮氣氛下向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.JMed.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入3-氨基吡唑(35mg，0.417mmol)。所得混合物于室溫攪拌30分鐘。過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(50mg，55.7％產(chǎn)率)。δ(DMSO-d6)1.29(t，3H)，1.55(s，3H)，4.15(q，2H)，5.73(s，1H)，7.14(s，1H)，7.38-7.52(m，6H)，10.80(s，1H)。實施例2125-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(9H-嘌呤-6-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向250mg(0.870mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal.J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(12mL)的攪拌溶液加入腺嘌呤(235mg，1.740mmol)。攪拌所得混合物，回流2天。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇95∶5)和制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物(4.4mg，1.4％產(chǎn)率)。LRMSm/Z376(M+1)+。保留時間7.5分鐘。實施例2135-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲基異噁唑-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向200mg(0.696mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(10mL)的攪拌溶液加入5-氨基-3-甲基異噁唑(204mg，2.088mmol)。所得混合物于50℃攪拌4天。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(35mg，14.9％產(chǎn)率)。m.p.177.6-178.7℃δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.82(s，3H)，2.13(s，3H)，4.19(q，2H)，5.71(s，1H)，7.34(m，2H)，7.47(m，3H)，10.02(s，1H)。實施例2145-乙?；?2-乙基-4-[(8-羥基喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入5-氨基-8-喹啉醇(67mg，0.417mmol)。所得混合物于室溫攪拌40小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(100mg，90％產(chǎn)率)。m.p.261.9-262.6℃。δ(DMSO-d6)1.25(s，3H)，1.37(t，3H)，4.20(q，2H)，6.90(d，1H)，7.22-7.36(m，6H)，7.60(m，1H)，8.30(d，1H)，8.80(m，2H)，9.97(s，1H)。實施例2155-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲唑-7-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入1H-吲唑-7-胺(56mg，0.417mmol)。所得混合物于室溫攪拌1小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(90mg，86.5％產(chǎn)率)。m.p.262.6-263.8℃。δ(DMSO-d6)1.12(s，3H)，1.37(t，3H)，4.20(q，2H)，7.03(m，2H)，7.25(m，2H)，7.38(m，3H)，7.57(m，1H)，8.06(s，1H)，9.04(s，1H)，13.08(s，1H)。實施例2165-乙?；?4-[(6-溴喹啉-8-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.279mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入8-氨基-6-溴喹啉(93mg，0.417mmol)。所得混合物于室溫攪拌1天。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(110mg，85.3％產(chǎn)率)。m.p.146.8-147.5℃δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，1.76(s，3H)，4.21(q，2H)，7.27(s，1H)，7.40-7.48(m，5H)，7.65(m，1H)，7.91(s，1H)，8.36(d，1H)，8.93(m，1H)，9.36(s，1H)。實施例2175-乙?；?2-乙基-4-[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，V.etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入3-氨基-5-甲基異噁唑(96mg，0.978mmol)。所得混合物于室溫攪拌4天，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(35mg，37.2％產(chǎn)率)。m.p.170.1-170.8℃。δ(DMSO-d6)1.33(t，3H)，1.82(s，3H)，2.32(s，3H)，4.19(q，2H)，6.12(s，1H)，7.32(m，2H)，7.45(m，3H)，9.36(s，1H)。實施例2185-乙?；?2-乙基-4-(異噁唑-3-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，V.etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入3-氨基異噁唑(70mg，0.834mmol)。所得混合物于室溫攪拌4天，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(58mg，63.7％產(chǎn)率)。m.p.176.4-177.1℃。δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，1.84(s，3H)，4.20(q，2H)，6.43(s，1H)，7.32(m，2H)，7.46(m，3H)，8.67(s，1H)，9.45(s，1H)。實施例2195-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.319mmol)制備97的標(biāo)題化合物溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入5-氨基喹啉(69mg，0.479mmol)。所得混合物于室溫攪拌1天，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(53mg，40.4％產(chǎn)率)。m.p.203.9-205.1℃。δ(DMSO-d6)0.46(m，2H)，0.55(m，2H)，1.33(m，4H)，4.06(q，2H)，7.24(m，2H)，7.35(m，4H)，7.58(m，2H)，7.86(d，1H)，8.44(d，1H)，8.93(m，1H)，9.21(s，1H)。實施例2205-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.319mmol)制備97的標(biāo)題化合物溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入8-氨基喹啉(69mg，0.479mmol)。所得混合物于室溫攪拌22小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(110mg，84.6％產(chǎn)率)。m.p.123.1-124.7℃。δ(DMSO-d6)0.45(m，2H)，0.53(m，2H)，1.30(m，1H)，1.61(s，3H)，4.05(q，2H)，7.24(d，1H)，7.37-7.49(m，6H)，7.61(m，1H)，7.71(d，1H)，8.40(d，1H)，8.93(m，1H)，9.35(s，1H)。實施例2215-乙?；?2-乙基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向80mg(0.278mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入3-氨基-1-甲基吡唑(40mg，0.417mmol)。所得混合物于室溫攪拌3小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(56mg，59.6％產(chǎn)率)。m.p.202.8-203.9℃。δ(DMSO-d6)1.32(t，3H)，1.72(s，3H)，3.62(s，3H)，4.16(q，2H)，5.94(m，1H)，7.29(m，2H)，7.43(m，3H)，7.52(s，1H)，8.84(s，1H)。實施例2225-乙?；?2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮將實施例82合成的化合物(210mg，0.546mmol)溶于二氯甲烷(3mL)的溶液滴加入3-氯過苯甲酸(111mg，0.546mmol)溶于二氯甲烷(7mL)的冷卻溶液。混合物于室溫攪拌27小時后加入KHSO4溶于水(20mL，25％)的溶液中，有機(jī)層經(jīng)水洗滌，硫酸鈉酐干燥后蒸發(fā)。獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇110∶5)提純，獲得標(biāo)題化合物(160mg，0.399mmol，73％)。m.p.264.0-264.8℃。δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，1.41(s，3H)，4.21(q，2H)，7.26(bs，2H)，7.39(bs，3H)，7.48(m，2H)，7.65(m，1H)，7.96(d，1H)，8.35(d，1H)，8.61(m，1H)，9.24(s，1H)。實施例2235-乙?；?2-乙基-4-[(2-氧化異喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮用實施例84的標(biāo)題化合物，根據(jù)實施例222的方法合成標(biāo)題化合物。獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC/MS提純，獲得標(biāo)題化合物(24％產(chǎn)率)。LRMSm/Z401(M+1)+。保留時間7.3分鐘。實施例2245-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.311mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(5mL)的攪拌溶液加入5-氨基喹啉(67mg，0.467mmol)。所得混合物于室溫攪拌2小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(67mg，51.5％產(chǎn)率)。m.p.186.2-186.9℃。δ(DMSO-d6)1.37(m，6H)，4.22(q，2H)，7.17(d，1H)，7.33-7.45(m，4H)，7.60(m，2H)，7.87(d，1H)，8.44(d，1H)，8.93(m，1H)，9.28(s，1H)。實施例2255-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.311mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入8-氨基喹啉(67mg，0.467mmol)。所得混合物于室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(65mg，50％產(chǎn)率)。m.p.127.0-127.7℃δ(DMSO-d6)1.36(t，3H)，1.65(s，3H)，4.22(q，2H)，7.27(m，2H)，7.41-7.51(m，4H)，7.62(m，1H)，7.72(d，1H)，8.42(d，1H)，8.93(m，1H)，9.36(s，1H)。實施例2265-乙?；?2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備16的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法合成標(biāo)題化合物。所得殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇96∶4)提純，獲得標(biāo)題化合物(62.6％產(chǎn)率)。m.p.214.0-215.5℃6(DMSO-d6)1.38(m，6H)，4.23(q，2H)，7.26(m，2H)，7.34(d，1H)，7.58(m，2H)，7.86(d，1H)，8.50(d，1H)，8.56(m，2H)，8.92(m，1H)，9.35(s，1H)。實施例2275-乙?；?2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮用制備14的標(biāo)題化合物和相應(yīng)的硼酸，根據(jù)實施例1的方法，合成標(biāo)題化合物。獲得的殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇97∶3)提純，獲得標(biāo)題化合物(32％產(chǎn)率)。m.p.180.7-181.6℃δ(DMSO-d6)1.38(m，6H)，4.23(q，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.56-7.67(m，3H)，7.87(d，1H)，8.46(m，2H)，8.56(m，1H)，8.93(m，1H)，9.32(s，1H)。實施例2285-乙?；?2-乙基-4-[(8-氟喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向150mg(0.522mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(8mL)的攪拌溶液加入5-氨基-8-氟喹啉(127mg，0.783mmol)(Lee，JaeKeunetal.，Bull.KoreanChem.Soc.，1996，17(1)，90)。所得混合物于室溫攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(140mg，66.7％產(chǎn)率)。m.p.245.7-246-6℃δ(DMSO-d6)1.36(m，6H)，4.22(q，2H)，7.23(m，2H)，7.37-7.47(m，5H)，7.70(m，1H)，8.43(d，1H)，8.99(m，1H)，9.16(s，1H)。實施例2295-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向150mg(0.453mmol)制備65的標(biāo)題化合物溶于乙醇(8mL)的攪拌溶液加入8-氨基喹啉(98mg，0.680mmol)。所得混合物于室溫攪拌4小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(115mg，59.3％產(chǎn)率)。m.p.149.7-150.6℃。δ(DMSO-d6)0.44(m，2H)，0.53(m，2H)，1.35(m，1H)，1.63(s，3H)，4.05(q，2H)，7.27(m，3H)，7.38(m，2H)，7.45(m，1H)，7.61(m，1H)，7.70(d，1H)，8.40(d，1H)，8.93(m，1H)，9.35(s，1H)。實施例2305-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向150mg(0.491mmol)制備30的標(biāo)題化合物溶于乙醇(8mL)的攪拌溶液加入5-氨基喹啉(106mg，0.737mmol)。所得混合物于室溫攪拌2小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(140mg，70.7％產(chǎn)率)。m.p.217.5-218.3℃δ(DMSO-d6)1.37(m，6H)，4.21(q，2H)，7.17-7.36(m，5H)，7.58(m，2H)，7.87(d，1H)，8.43(d，1H)，8.92(m，1H)，9.23(s，1H)。實施例2315-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向150mg(0.491mmol)制備30的標(biāo)題化合物溶于乙醇(8mL)的攪拌溶液加入8-氨基喹啉(106mg，0.737mmol)。所得混合物于室溫攪拌1小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(130mg，65.6％產(chǎn)率)。m.p.153.5-154.3℃δ(DMSO-d6)1.36(t，3H)，1.62(s，3H)，4.21(q，2H)，7.26(m，3H)，7.38-7.51(m，3H)，7.61(m，1H)，7.70(d，1H)，8.40(d，1H)，8.92(m，1H)，9.35(s，1H)。實施例2325-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向150mg(0.453mmol)制備30的標(biāo)題化合物溶于乙醇(8mL)的攪拌溶液加入5-氨基喹啉(98mg，0.680mmol)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(174mg，89.7％產(chǎn)率)。m.p.169.2-170.0℃δ(DMSO-d6)0.45(m，2H)，0.55(m，2H)，1.36(m，4H)，4.05(q，2H)，7.18-7.37(m，5H)，7.55-7.64(m，2H)，7.87(d，1H)，8.43(d，1H)，.92(m，1H)，9.23(s，1H)。實施例2335-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用實施例224的標(biāo)題化合物(390mg，0.931mmol)，根據(jù)實施例222的方法合成標(biāo)題化合物。獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇160∶5)提純，獲得標(biāo)題化合物(300mg，74.1％產(chǎn)率)。m.p.244.0-244.9℃δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，1.48(s，3H)，4.21(q，2H)，7.19(d，1H)，7.35-7.52(m，5H)，7.66(t，1H)，7.96(d，1H)，8.36(d，1H)，8.61(d，1H)，9.32(s，1H)。實施例2345-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.348mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(5mL)的攪拌溶液加入5-氨基-2-甲基喹啉(83mg，0.522mmol)。所得混合物于室溫攪拌3小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(80mg，57.6％產(chǎn)率)。m.p.204.5-205.1℃δ(DMSO-d6)1.30(s，3H)，1.37(t，3H)，2.66(s，3H)，4.21(q，2H)，7.25(m，3H)，7.36(m，3H)，7.45(d，1H)，7.54(t，1H)，7.76(d，1H)，8.30(d，1H)，9.16(s，1H)。實施例2355-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向100mg(0.311mmol)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(4mL)的攪拌溶液加入5-氨基-異喹啉(67mg，0.467mmol)。所得混合物于室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶2)提純，獲得標(biāo)題化合物(28mg，21.5％產(chǎn)率)。m.p.189.2-190.6℃δ(DMSO-d6)1.37(m，6H)，4.22(q，2H)，7.18(d，1H)，7.34-7.58(m，5H)，7.86(d，1H)，7.99(d，1H)，8.54(d，1H)，9.25(s，1H)，9.33(s，1H)。實施例2365-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用實施例230的標(biāo)題化合物(430mg，1.069mmol)，根據(jù)實施例222的方法，合成標(biāo)題化合物。獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇110∶5)提純，獲得標(biāo)題化合物(360mg，80.5％產(chǎn)率)。m.p.245.1-246.0℃δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，1.44(s，3H)，4.21(q，2H)，7.20-7.31(m，4H)，7.46-7.50(m，2H)，7.64(m，1H)，7.98(d，1H)，8.36(d，1H)，8.62(d，1H)，9.28(s，1H)。實施例2375-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向400mg(1.31mmol)制備36的標(biāo)題化合物溶于乙醇(20mL)的攪拌溶液加入5-氨基喹啉(283mg，1.965mmol)。所得混合物于室溫攪拌2小時，過濾收集最終產(chǎn)物，用二乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物(320mg，60.7％產(chǎn)率)。m.p.205.3-206.7℃δ(DMSO-d6)1.38(m，6H)，4.20(q，2H)，7.10(m，2H)，7.22(m，1H)，7.35(m，2H)，7.60(m，2H)，7.85(d，1H)，8.42(d，1H)，8.95(m，1H)，9.25(s，1H)。實施例2385-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮用實施例237的標(biāo)題化合物(200mg，0.497mmol)，根據(jù)實施例222的方法，合成標(biāo)題化合物。獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇200∶5)提純，獲得標(biāo)題化合物(150mg，72.1％產(chǎn)率)。m.p.249.4-250.6℃δ(DMSO-d6)1.23(t，3H)，1.33(s，3H)，4.07(q，2H)，6.92-7.00(m，2H)，7.11(m，1H)，7.25-7.38(m，3H)，7.51(m，1H)，7.82(d，1H)，8.22(d，1H)，8.48(d，1H)，9.17(s，1H)。實施例2395-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]喹啉-8-羧酸將(160mg，0.556mmol)5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，Vetal，J.Med.Chem.1997，40，1417)、5-氨基喹啉-8-羧酸(210mg，1.114mmol)(Breckenridge，J.G.etal.CahaJ.ofResearchSect.B，1947，25，49)和乙醇(8mL)的混合物放入微波爐。于120℃攪拌混合物45分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇300∶1)提純，獲得標(biāo)題化合物(50mg，41.7％產(chǎn)率)。LRMSm/Z429(M+1)+。保留時間14分鐘*。下列實施例舉例說明本發(fā)明藥用組合物的制備方法。組合物實施例組合物實施例1制備片劑配方本發(fā)明化合物5.0mg乳糖113.6mg微晶纖維素28.4mg輕硅酐1.5mg硬脂酸鎂1.5mg用攪拌機(jī)將15g本發(fā)明化合物、340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素*色譜法B。混合。用滾軸碾壓機(jī)將混合物壓縮塑型得到片狀壓縮物。用錘式碾磨機(jī)將片狀壓縮物壓成粉末，并用20目篩篩選粉末物。向篩過的顆粒物質(zhì)中加入4.5g的輕硅酐和4.5g硬脂酸鎂并混合。用配有直徑7.5mm沖模/沖頭系制片機(jī)，將混合產(chǎn)物制成每片重量150mg的片劑3,000片。組合物實施例2制備包衣片劑配方本發(fā)明化合物5.0mg乳糖95.2mg玉米淀粉40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K257.5mg硬脂酸鎂1.5mg羥丙基纖維素2.3mg聚乙二醇60000.4mg二氧化鈦1.1mg精制滑石粉0.7mg用流化床制粒機(jī)，將15g本發(fā)明化合物、285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。單獨將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水制成粘合溶液。用流化床制粒機(jī)將粘合溶液噴霧到上述混合物上從而獲得顆粒物。向獲得的顆粒物加入4.5g硬脂酸鎂并混合。用直徑6.5mm沖模/沖頭的雙面凹系制片機(jī)，將獲得的混合物制成每片重量150mg的片劑3,000片。另外，將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g精制滑石粉懸浮于72.6g水中制成包衣溶液。用HighCoated將包衣溶液涂覆于所述3,000粒片劑上，獲得每片重量154.5mg的膜包衣片劑。組合物實施例3制備膠囊劑配方本發(fā)明化合物5.0mg乳糖一水合物200mg膠態(tài)二氧化硅2mg玉米淀粉20mg硬脂酸鎂4mg將25g活性化合物、1Kg乳糖一水合物、10g膠態(tài)二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸鎂混合?；旌衔锝?jīng)60目篩篩選，然后填充于5,000粒明膠膠囊中制成膠囊劑。組合物實施例4制備乳膏劑配方本發(fā)明化合物1％十六烷醇3％十八烷醇4％甘油一硬脂酸酯4％山梨聚糖一硬脂酸酯0.8％山梨聚糖一硬脂酸酯POE0.8％液體凡士林5％對羥基苯甲酸甲酯0.18％對羥基苯甲酸丙酯0.02％丙三醇15％純水csp.100％用上列成分通過常規(guī)方法制備水包油乳膏劑。權(quán)利要求1.一種下式(I)噠嗪-3(2H)-酮衍生物其中R1和R2各自獨立代表·氫原子；·選自以下的基團(tuán)?；⒘u基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單烷基氨基甲?；螂p烷基氨基甲?；?；·烷基、鏈烯基或鏈炔基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?或雙-烷基氨基甲?；?；·芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷二氧基、烷氧基?；?、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、單-或雙-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷二氧基、烷氧基酰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、單-或雙-烷基氨基甲?；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0-4的整數(shù)，R6代表·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及烷基、羥基、烷氧基、亞烷二氧基、烷硫基、氨基、單-或雙-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或雙-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或者包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及烷基、羥基、烷氧基、亞烷二氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R3代表單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代·鹵素原子；·烷基和亞烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子；以及苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?或雙-烷基氨基甲?；け交?、羥基、羥基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺?；Ⅴ；?、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?或雙-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰胺基、氨基磺?；?或雙-烷基氨基磺?；⑶杌?、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R5代表-COOR7或者單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代·鹵素原子；·烷基和鏈烯基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或雙-烷基氨基甲?；?；和·苯基、羥基、亞烷二氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨磺酰基、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、硝基、?；⒘u基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或雙-烷基氨基甲?；?、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、單-或雙-烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；其中R7代表烷基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或雙-烷基氨基甲?；蛳率降幕鶊F(tuán)-(CH2)n-R6其中n和R6的定義同上；且R4代表·氫原子；·羥基、烷氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基；·烷基、鏈烯基或鏈炔基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；蛦?或雙-烷基氨基甲?；?；·或下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n和R6的定義同上；以及當(dāng)結(jié)構(gòu)中存在的雜芳基包含N原子時，可由所述雜芳基獲得的N-氧化物，以及所述化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽；前提條件是當(dāng)R5既不是任選取代的雜芳基也不是COOR7時，那么R3為任選取代的雜芳基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2代表氫原子或芳基，所述芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥基烷基和-CO2-(C1-C4烷基)。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為氫原子或苯基，所述苯基未被取代或被1-2個選自以下的未被取代的取代基取代氟或氯原子以及硝基、C1-C4羥基烷基和-CO2-(C1-C2烷基)。4.任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中R1代表選自以下的基團(tuán)·(C1-C4)烷基，其任選被一個或多個羥基取代；和·下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為1-3的整數(shù)，R6代表(C3-C6)環(huán)烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為未被取代的C1-C4烷基、未被取代的C1-C4羥基烷基或未被取代的環(huán)丙基-(C1-C4烷基)-。6.任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中R3代表單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代·鹵素原子；·烷基和亞烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自鹵素原子的取代基取代；·苯基、羥基、羥基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨磺?；Ⅴ；被?、單-或雙-烷基氨基、酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?或雙-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰胺基、氨基磺?；?、單-或雙-烷基氨基磺?；⑶杌?、二氟甲氧基或三氟甲氧基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3代表選自單環(huán)或多環(huán)芳基或者雜芳基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x被一個或多個選自以下的取代基取代·鹵素原子；·(C1-C4)烷基，它們?nèi)芜x被一個或多個羥基取代；·以及(C1-C4)烷氧基、硝基、羥基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4烷氧基)-羰基或氰基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3代表苯基、萘基或包含1-3個選自N、O和S的雜原子的5-至14-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基，所述苯基、萘基和雜芳基未被取代或被1-2個選自以下的未被取代的取代基取代·鹵素原子；·C1-C4烷基和C1-C4羥基烷基；和·C1-C4烷氧基、硝基、羥基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4烷氧基)-羰基和氰基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3代表苯基、萘基或者取代的或未被取代的雜芳基，所述雜芳基選自取代的或未被取代的噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、萘啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。10.任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中R4代表·未被取代的單-(C1-C4烷基)氨基或雙-(C1-C4烷基)氨基；·C1-C4烷基，其未被取代或被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、C1-C4烷氧基、氨基、單-(C1-C4烷基)氨基和雙-(C1-C4烷基)氨基；·未被取代的苯基-(C1-C4烷基)-；或·下式的基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為2，R6代表選自苯基、吡啶基和噻吩基的基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子以及烷基、羥基、烷氧基、亞烷二氧基、氨基、單-或雙-烷基氨基、硝基、氰基和三氟甲基。11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4代表1-6個碳原子的烷基并且任選被一個或多個選自鹵素原子和羥基的取代基取代。12.任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中R5代表COOR7或者單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、羥基羰基和C1-C4烷氧基，其中R7的定義同權(quán)利要求1。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R5代表COOR7或者單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選被一個或多個選自鹵素原子和C1-C4烷氧基的取代基取代，其中R7的定義同權(quán)利要求1。14.權(quán)利要求12或13的化合物，其中R5代表-CO2R7，其中R7代表未被取代的C1-C4烷基，或者R5代表苯基或者包含1-2個選自N、O和S的雜原子的5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基，所述苯基和雜芳基未被取代或被1-2個選自以下的取代基取代C1-C4烷氧基和鹵素原子，例如氯和氟原子。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R5代表苯基，或者取代的或未被取代的雜芳基，所述雜芳基選自取代的或未被取代的噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、萘啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和各種吡咯并吡啶基。16.任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中當(dāng)R5代表多環(huán)雜芳基時，其為下式(XXIII)的基團(tuán)其中Y代表O原子、S原子或-NH-，n為0、1或2，各R相同或不同并且為C1-C4烷氧基或鹵素原子。17.任一項前述權(quán)利要求的化合物，其為下列一種化合物1)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮3)5-乙?；?4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮4)5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮5)4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯6)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮7)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮8)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮9)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈10)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮11)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮12)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮13)5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮14)3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈15)4-{[5-乙酰基-2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酸甲酯16)5-乙?；?4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮17)5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮18)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮19)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮20)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈21)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮22)3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈23)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮24)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮25)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮26)3-{[5-乙酰基-2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈27)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮28)5-乙?；?4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮29)5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮30)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮31)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮32)5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮33)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮34)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯35)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮36)5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮37)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮38)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮39)3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈40)5-乙?；?2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮41)4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸42)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮43)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮44)3-{[5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈45)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮46)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮47)5-乙?；?4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮48)5-乙?；?4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮49)3-{[5-乙酰基-2-(2-羥基乙基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}芐腈50)5-乙?；?2-(2-羥基乙基)-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮51)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮52)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮53)5-乙酰基-4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮54)5-乙?；?4-[二-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮55)5-乙酰基-4-{二[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮56)5-乙?；?4-[二(3-硝基苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮57)5-乙?；?4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮58)5-乙?；?4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮59)5-乙?；?4-[二(3，5-二氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮60)5-乙?；?4-[二(4-甲氧基羰基苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮61)5-乙酰基-4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮62)5-乙?；?4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮63)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮64)5-乙?；?4-[(3，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮65)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡嗪-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮66)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(嘧啶-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮67)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮68)5-乙?；?2-乙基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮69)5-乙?；?2-乙基-4-(1h-吲哚-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮70)5-乙酰基-4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮71)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻蒽-1-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮72)3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯73)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮74)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(1h-1，2，4-三唑-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮75)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮76)5-乙酰基-2-乙基-4-(2H-吲唑-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮77)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯78)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮79)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]噻吩-2-羧酸80)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲基肉啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮81)5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-8-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮82)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮83)5-乙?；?2-乙基-4-(1h-吲哚-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮84)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮85)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-甲氧基喹啉-8-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮86)5-乙?；?4-[(5-溴喹啉-8-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮87)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮88)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮89)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-(環(huán)丙基甲基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮90)5-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮91)5-乙?；?6-(3-氟苯基)-2-異丙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮92)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮93)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮94)5-乙?；?6-(1h-苯并咪唑-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮95)5-乙?；?6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮96)5-乙?；?6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮97)5-乙?；?6-苯并噁唑-2-基-4-[二-(3-氯苯基)-氨基]-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮98)5-乙酰基-6-苯并噁唑-2-基-4-[二-(3-氟苯基)-氨基]-2-乙基-噠嗪-3(2H)-酮99)3-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺100)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-1-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮101)5-乙?；?4-[(2-丁基喹唑啉-4-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮102)5-乙?；?4-(1，2-苯并異噻唑-3-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮103)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮104)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-羥基-7h-嘌呤-6-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮105)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹唑啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮106)5-乙?；?4-[(4-氯-1H-吲唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮107)5-乙?；?4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮108)5-乙酰基-4-[(4，6-二氯嘧啶-2-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮109)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-羥基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮110)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-4-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮111)5-乙酰基-2-乙基-4-(1H-咪唑-2-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮112)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮113)5-乙酰基-4-(肉啉-4-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮114)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮115)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮116)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮117)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮118)5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮119)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮120)5-乙?；?6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮121)1-乙基-5-[(3-甲氧基苯基)氨基]-n，n-二甲基-6-氧代-3-吡啶-3-基-1，6-二氫噠嗪-4-甲酰胺122)5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-n-甲基-6-氧代-3-吡啶-4-基-1，6-二氫噠嗪-4-甲酰胺123)2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-5-乙醇?；?6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮124)2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-5-(甲氧基乙酰基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮125)5-[(二甲基氨基)乙?；鵠-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮126)2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-5-[(甲基氨基)乙?；鵠-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮127)3-{[2-乙基-3-氧代-5-(3-苯基丙酰基)-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺128)4-乙?；?5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯129)4-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯130)5-乙酰基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮131)5-乙酰基-6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基)苯基]氨基}噠嗪-3(2H)-酮132)5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮133)5-乙?；?2-乙基-4-(1，6-萘啶-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮134)5-乙?；?2-乙基-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮135)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮136)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮137)5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮138)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-4-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮139)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮140)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮141)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-3-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮142)5-乙酰基-2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮143)5-乙?；?2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮144)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈145)5-乙?；?2-乙基-6-噻吩-2-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮146)5-乙酰基-4-(二(4-氰基苯基)氨基)-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮147)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮148)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮149)5-乙?；?2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮150)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮151)5-乙?；?2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮152)4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-噻吩-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]芐腈153)5-乙?；?2-乙基-6-噻吩-3-基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮154)2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮155)2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙酰基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮156)2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮157)2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)-5-(3-噻吩-3-基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮158)2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)-5-(3-噻吩-3-基丙?；?噠嗪-3(2H)-酮159)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮160)5-乙酰基-6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮161)5-乙?；?6-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮162)5-乙酰基-2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮163)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸164)5-乙?；?2-乙基-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮165)3-(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯166)3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺167)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮168)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮169)5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮170)5-乙?；?4-{[2-(二甲基氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮171)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]吡啶-2-羧酸172)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮173)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲唑-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮174)5-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮175)5-乙酰基-4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮176)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酰胺177)5-乙?；?2-乙基-4-(1，7-萘啶-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮178)2-乙基-5-乙醇?；?4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮179)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酸甲酯180)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]煙酸1815-乙?；?2-乙基-4-(1，5-萘啶-3-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮182)5-乙?；?2-乙基-4-[(8-羥基-1，7-萘啶-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮183)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(噻吩-2-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮184)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-[(2-苯基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮185){5-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酸乙酯186)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮187)5-乙?；?2-乙基-4-[(6-羥基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮188)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮189)5-乙酰基-4-[(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮190)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-羥基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮191)5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮192)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-8-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮193)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-7-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮194)5-乙?；?4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮195)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮196)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮197)5-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-(4-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮198)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮199)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮200)5-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)噠嗪-3(2H)-酮201)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮202)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮203)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮204)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮205)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮206)5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮207)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮208)5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮209)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]喹啉-8-甲酸甲酯210)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮211)5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)噠嗪-3(2H)-酮212)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮213)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮214)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(1-氧基-喹啉-5-基氨基)-2H-噠嗪-3-酮215)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲氧基苯基)噠嗪-3(2H)-酮216)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮217)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮218)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮219)5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮220)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮221)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮222)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮223)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮224)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮225)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮226)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮227)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮228)4-[4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯229)4-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯230)4-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸231)4-{4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}苯甲酸甲酯232)4-{4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}苯甲酸233)3-[4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯234)3-[4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸235)5-乙?；?4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮236)5-乙酰基-4-[二(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮237)5-乙?；?4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮238)5-乙?；?4-[二(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮239)[4-乙酰基-6-氧代-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-1(6H)-基]乙酸甲酯240)[4-乙?；?6-氧代-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-1(6H)-基]乙酸241)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮242)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮243)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(9H-嘌呤-6-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮244)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲基異噁唑-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮245)5-乙酰基-2-乙基-4-[(8-羥基喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮246)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲唑-7-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮247)5-乙酰基-4-[(6-溴喹啉-8-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮248)5-乙?；?2-乙基-4-[(5-甲基異噁唑-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮249)5-乙酰基-2-乙基-4-(異噁唑-3-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮250)5-乙?；?2-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮251)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮252)5-乙?；?2-乙基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮253)5-乙?；?2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮254)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-氧化異喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮255)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮256)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮257)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮258)5-乙酰基-2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮259)5-乙?；?2-乙基-4-[(8-氟喹啉-5-基-)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮260)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮261)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮262)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮263)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮264)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮265)5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮266)5-乙?；?6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮267)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮268)5-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2695-乙酰基-2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮270)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]喹啉-8-羧酸和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。18.權(quán)利要求17的化合物，其為下列一種化合物1)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2)5-乙?；?2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮3)5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮4)5-乙酰基-2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮5)5-乙?；?2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮6)5-乙?；?2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮7)4-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸8)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羥基乙基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮9)5-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-噻吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮10)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮11)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-8-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮12)5-乙?；?2-乙基-4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮13)5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮14)5-乙?；?6-(3-氟苯基)-2-異丙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮15)5-乙酰基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮16)5-乙?；?2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮17)5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮18)5-乙?；?6-(1，3-苯并噁唑-2-基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮19)5-乙酰基-2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮20)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮21)2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙?；?-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮22)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮23)5-乙酰基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮24)5-乙?；?2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮25)5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮26)5-[(5-乙?；?2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]喹啉-8-羧酸27)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮28)3-[4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯29)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮30)5-乙?；?2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)-6-噻吩-3-基噠嗪-3(2H)-酮31)5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮32)3-(4-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲酸甲酯33)5-乙?；?2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮34)5-乙?；?2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)-噠嗪-3(2H)-酮35)5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮36)5-乙?；?2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮37)5-乙?；?4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮38)5-乙?；?2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮39)5-乙?；?2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮40)5-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮。19.一種制備式(XXIV)化合物的方法其中R1、R2、R3、R4的定義與權(quán)利要求1-14任一項中的定義相同，其中各G1、G2、G3和G4獨立代表氮原子或碳原子，Y代表O原子、S原子或-NH-，苯環(huán)可任選被一個或多個取代基取代，該方法包括使下式(VII)的羧酸酯與式(VIII)鄰位取代的苯胺在存在脫水劑下反應(yīng)，其中R1、R2、R3和R4的定義與權(quán)利要求1-12任一項中的定義相同，以下為式(VIII)，其中各G1、G2、G3和G4獨立代表氮原子或碳原子，Y代表氨基、巰基或羥基。20.一種式(XXV)化合物，其中M2為氫原子或基團(tuán)R2，M3為氫原子或基團(tuán)R3，其中R1、R2、R3、R4和R7的定義與權(quán)利要求1-15任一項中的定義相同。21.權(quán)利要求20的化合物，其為4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯。22.用于治療人或動物體的權(quán)利要求1-18任一項的化合物。23.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-18任一項的化合物和藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。24.權(quán)利要求1-18任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防通過抑制磷酸二酯酶4而緩解的病癥或疾病的藥物上的用途。25.權(quán)利要求24的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防的病癥為哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或應(yīng)激性腸病。26.一種治療患有通過抑制磷酸二酯酶4而緩解的病癥或疾病的患者的方法，該方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1-18任一項的化合物。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述病癥或疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或應(yīng)激性腸病。28.一種聯(lián)合藥物產(chǎn)品，其包含(i)權(quán)利要求1-18任一項的化合物；和(ii)另一種化合物，該化合物選自(a)類固醇；(b)免疫抑制藥物；(c)T-細(xì)胞受體阻滯劑；(d)抗炎藥物；上述藥物同時、獨立或序貫給藥用于治療人或動物體。全文摘要可用于抑制PDE－4的式(I)噠嗪－3(2H)－酮衍生物其中R文檔編號C07D401/12GK1753876SQ200380109897公開日2006年3月29日申請日期2003年12月22日優(yōu)先權(quán)日2002年12月26日發(fā)明者V·達(dá)爾皮亞茨,N·阿吉拉爾伊斯基耶多,M·A·布伊爾阿爾韋羅,M·卡拉斯卡列拉,J·格拉西亞費雷爾,M·P·焦萬諾尼,C·韋爾杰利申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司