專利名稱：膦酰氧基喹唑啉衍生物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將某些喹唑啉衍生物用于治療某些疾病(尤其是增殖性疾病例如癌癥)以及制備用于治療增殖性疾病的藥物，涉及新的喹唑啉化合物、它們的制備方法以及包含作為活性成分的所述化合物的藥用組合物。
癌癥(以及其它高增殖性疾病)的特征是不受控制的細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖正常調(diào)節(jié)的喪失似乎通常是由于細(xì)胞通道的基因損傷而出現(xiàn)，而細(xì)胞通道調(diào)控整個(gè)細(xì)胞周期的進(jìn)程。
人們認(rèn)為在真核細(xì)胞中，蛋白磷酸化的順序級(jí)聯(lián)調(diào)控細(xì)胞周期。目前已經(jīng)鑒定出在此級(jí)聯(lián)中具有重要作用的幾個(gè)家族的蛋白激酶。與正常組織相比，許多上述激酶的活性在人腫瘤中增加。這可能由于蛋白的表達(dá)水平提高(例如由基因擴(kuò)增導(dǎo)致)或者輔激活因子或抑制蛋白的表達(dá)變化而出現(xiàn)。
最先鑒定并被廣泛研究的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(或CDK)。特異性CDK在特定時(shí)間的活性對(duì)于引發(fā)以及協(xié)調(diào)整個(gè)細(xì)胞周期的進(jìn)程是不可或缺的。舉例來(lái)講，CDK4蛋白似乎通過(guò)磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因產(chǎn)物pRb控制進(jìn)入細(xì)胞周期(G0-G1-S轉(zhuǎn)換)。這刺激轉(zhuǎn)錄因子E2F從pRb釋放，然后E2F起作用，增加進(jìn)入S期所必須的基因的轉(zhuǎn)錄。CDK4通過(guò)結(jié)合配對(duì)蛋白細(xì)胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌癥與細(xì)胞之間存在直接聯(lián)系的最初證據(jù)之一是在許多人腫瘤中觀測(cè)到細(xì)胞周期蛋白D1基因被擴(kuò)增并且細(xì)胞周期蛋白D濃度增高(因此CDK4活性增加)(綜述參見(jiàn)Sherr，1996，Science 2741672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 663-72)。其它研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6；388-392)已經(jīng)證實(shí)CDK功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子常常在人腫瘤中被下調(diào)節(jié)或消除，再次導(dǎo)致上述激酶被不恰當(dāng)?shù)丶せ睢?br> 最近鑒定出結(jié)構(gòu)上不同于CDK家族的蛋白激酶，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中具有關(guān)鍵作用，似乎對(duì)于瘤形成也很重要。這些激酶包括新鑒定的Drosophila aurora和釀酒酵母(S.cerevisiae)Ipl1蛋白的人同源物。這些基因的三種人同源物Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C (也分別稱為aurora2、auroral和aurora3)編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(在Adams等，2001，Trends in Cell Biology.11(2)49-54中總結(jié))。它們?cè)贕2和有絲分裂階段出現(xiàn)一個(gè)表達(dá)和激酶活性峰值。若干觀察顯示人aurora蛋白與癌癥有關(guān)。Aurora-A基因位于染色體20q13，一個(gè)在人腫瘤(包括乳房和結(jié)腸腫瘤)中常常被擴(kuò)增的區(qū)域。Aurora-A可能是這種擴(kuò)增的主要靶基因，因?yàn)樵诔^(guò)50％的原發(fā)性人結(jié)腸直腸癌中Aurora-A DNA擴(kuò)增，mRNA過(guò)度表達(dá)。與相鄰正常組織相比，在這些腫瘤中的Aurora-A蛋白水平大大升高。此外，用人Aurora-A轉(zhuǎn)染嚙齒動(dòng)物成纖維細(xì)胞導(dǎo)致轉(zhuǎn)化，使得能夠在軟瓊脂上生長(zhǎng)并且能夠在裸鼠上形成腫瘤(Bischoff等，1998，The EMBOJournal.17(11)3052-3065)。其它研究(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)189-93)已經(jīng)證實(shí)人為過(guò)度表達(dá)Aurora-A導(dǎo)致中心體數(shù)量增加以及非整倍性增加，這是癌癥發(fā)生中的已知過(guò)程。進(jìn)一步的研究證實(shí)與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞中Aurora-B(Adams等，2001，Chromsoma。110(2)65-74)和Aurora-C(Kimura等，1999，Journal ofBiological Chemistry，274(11)7334-40)的表達(dá)增加。
重要的是已經(jīng)證實(shí)通過(guò)反義寡核苷酸處理人腫瘤細(xì)胞系消除Aurora-A的表達(dá)及功能(WO 97/22702和WO 99/37788)，導(dǎo)致細(xì)胞周期被抑制，在這些腫瘤細(xì)胞系中產(chǎn)生抗增殖作用。此外，已經(jīng)證實(shí)Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制劑在人腫瘤細(xì)胞中具有抗增殖作用(Keen等，2001，Poster #2455，American Association of Cancer研究年會(huì))，僅siRNA處理可選擇性消除Aurora-B表達(dá)(Ditchfield等，2003.Journal of Cell Biology，161(2)267-280)。這說(shuō)明抑制Aurora-A和/或Aurora-B的功能將產(chǎn)生抗增殖作用，這可用于治療人腫瘤以及其它高增殖性疾病。此外，與針對(duì)細(xì)胞周期上游的信號(hào)傳導(dǎo)途徑相比(例如生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶例如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)或其它受體激活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑)，抑制Aurora激酶作為這些疾病的治療方法具有明顯的優(yōu)勢(shì)。由于細(xì)胞周期在所有這些不同信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)的最下游，所以針對(duì)細(xì)胞周期的療法(例如抑制Aurora激酶)將對(duì)所有增殖性腫瘤細(xì)胞有效，而針對(duì)特定信號(hào)傳導(dǎo)分子(例如EGFR)的方法將僅對(duì)表達(dá)這些受體的腫瘤細(xì)胞有效。人們還認(rèn)為在這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑中存在重要的“交談”，意味著抑制一種成分可能被另一種成分所補(bǔ)償。
至今，有許多喹唑啉衍生物被提議用于抑制不同的激酶。舉例來(lái)講，WO 96/09294、WO 96/15118和WO 99/06378介紹了某些喹唑啉化合物作為受體酪氨酸激酶抑制劑的用途，它可用于治療增殖性疾病，WO 00/21955公開(kāi)了某些喹唑啉衍生物作為VEGF作用的抑制劑。
喹唑啉衍生物還被公開(kāi)用于抑制Aurora-A激酶。WO 02/00649公開(kāi)了含5元雜芳族環(huán)的喹唑啉衍生物，其中所述環(huán)尤其為取代的噻唑或取代的噻吩，以及同時(shí)未決專利申請(qǐng)WO 03/055491公開(kāi)了含任選取代的吡唑環(huán)的喹唑啉衍生物。但是盡管有WO 02/00649和WO03/055491的化合物，仍然需要更多具有Aurora激酶抑制特性的化合物。
本申請(qǐng)已經(jīng)成功發(fā)現(xiàn)一系列抑制Aurora激酶、尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶作用的新化合物，它們具有的某些特性使其尤其可用于配制治療疾病的藥物。具體地講，本發(fā)明化合物可用于治療已知Aurora激酶作用的增殖性疾病例如癌癥，無(wú)論是實(shí)體瘤還是血液性腫瘤的形式，尤其是例如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和腎癌以及白血病和淋巴瘤。
本發(fā)明一方面提供下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式(I)其中A為含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5元雜芳基；X為O、S、S(O)、S(O)2或NR14；m為0、1、2或3；Z選自-NR1R2、膦酰氧基、被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代的C3-6環(huán)烷基、以及通過(guò)碳原子連接的含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)氮原子的4-7元環(huán)，所述環(huán)可以為飽和、部分飽和或不飽和的，其中所述環(huán)在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代，并且任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R1選自-COR8、-CONR8R9和C1-6烷基，其中C1-6烷基被膦酰氧基取代并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代；R2選自氫、-COR10、-CONR10R11和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1-3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p為0、1或2)或膦酰氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；或者R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元環(huán)，它還任選含一個(gè)氮原子，所述環(huán)可以是飽和、不飽和或部分飽和的，并且在碳或氮上被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，其中C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R3選自氫、鹵基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-OR12、-CHR12R13、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12C(O)R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13和-NR12R13；R4為氫或選自C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、芳基和芳基C1-4烷基，它們?nèi)芜x被1、2或3個(gè)以下取代基取代鹵基、甲基、乙基、環(huán)丙基和乙炔基；R5選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基和C1-4烷氧基；R8為被膦酰氧基取代并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代的C1-4烷基；R9選自氫或C1-4烷基；R10選自氫和C1-4烷基，其中C1-4烷基任選被鹵基、C1-4烷氧基、S(O)q(q為0、1或2)或膦酰氧基取代；R11、R12、R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和雜環(huán)基。
在本發(fā)明中，應(yīng)當(dāng)理解的是本文定義的某些式(I)化合物可能因?yàn)楹粋€(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳或硫原子而以旋光性或外消旋形式存在，本發(fā)明定義包括任何這樣的具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的旋光性或外消旋形式。旋光性化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得，例如用旋光性初始原料合成或者拆分外消旋形式。類似地，上述活性可以用下文提到的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)評(píng)價(jià)。
在本發(fā)明中，應(yīng)當(dāng)理解的是式(I)化合物或其鹽可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，但此說(shuō)明書(shū)中繪制的分子式只能表示其中一種可能的互變異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括任何這樣的具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的互變異構(gòu)形式，而不僅僅限于分子式所繪制的任何一種互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)當(dāng)理解的是某些式(I)化合物和其鹽能夠以溶劑化或非溶劑化形式存在，例如水合物形式。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括任何這樣的具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的溶劑化物形式。
本發(fā)明涉及本文定義的式(I)化合物及其鹽。藥用組合物中使用的鹽應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它鹽可用于制備式(I)化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括例如本文定義的具有足夠堿性的式(I)化合物所形成的酸加成鹽。這樣的酸加成鹽包括但不限于富馬酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來(lái)酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，具有足夠酸性的式(I)化合物的鹽為堿鹽，例如包括但不限于堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、或有機(jī)胺鹽(例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐胺或氨基酸例如賴氨酸的鹽)。
式(I)化合物還可以為體內(nèi)可水解的酯。含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯有例如藥學(xué)上可接受的酯，它在人體或動(dòng)物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體酸或醇。這樣的酯可以如下鑒定將所測(cè)試化合物給予(例如靜脈內(nèi))測(cè)試動(dòng)物，然后檢查測(cè)試動(dòng)物的體液。
羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[C]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)；并且所述酯可以在本發(fā)明化合物的任何羧基形成。
羥基的合適的藥學(xué)上可接受的酯括無(wú)機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基醚以及可在體內(nèi)水解獲得母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羥基形成體內(nèi)可水解酯的基團(tuán)可選自包括C1-10烷?；?，例如甲?；?、乙?；⒈郊柞；⒈交阴；?、取代的苯甲?；捅交阴；?；C1-10烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲?；蚇-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯基乙?；捅郊柞；沫h(huán)上取代基的例子包括氨基甲基、C1-4烷基氨基甲基、二-(C1-4烷基)氨基甲基以及由環(huán)氮原子通過(guò)亞甲基連接苯甲?；h(huán)的3位或4位的嗎啉代或哌嗪基。其它有用的體內(nèi)可水解酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA為例如芐氧基-C1-4烷基或苯基。在這樣的酯中，苯基的合適取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基、哌嗪基-C1-4烷基和嗎啉代-C1-4烷基。
在本說(shuō)明書(shū)中，通用術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。但是提到諸如“丙基”的特定烷基時(shí)，僅指直鏈型基團(tuán)，提到特定支鏈烷基例如“叔丁基”時(shí)，僅指支鏈型基團(tuán)。類似的約定適用于其它通用術(shù)語(yǔ)，例如“烯基”和“炔基”。
“環(huán)烷基”是飽和單烷基環(huán)，“芳基”是芳族單環(huán)或二環(huán)。
除非有其它說(shuō)明，否則“雜芳基”是含5-10個(gè)環(huán)原子并且其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧的芳族單環(huán)或二環(huán)，其中環(huán)氮或環(huán)硫可以被氧化。
“雜環(huán)基”是含4-12個(gè)環(huán)原子并且其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)，所述環(huán)可以通過(guò)碳或氮連接，其中-CH2-可以任選被-C(O)-替代；環(huán)氮或環(huán)硫原子任選被氧化形成N-氧化物或S-氧化物；其中環(huán)-NH任選被乙?；?、甲酰基、甲基或甲磺?；〈黄渲协h(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵基取代。
“膦酰氧基”一方面是式-OP(O)(OH)2基團(tuán)。但是術(shù)語(yǔ)“膦酰氧基”還包括此基團(tuán)的鹽，例如與堿金屬離子(例如鈉或鉀離子)或堿土金屬離子(例如鈣或鎂離子)形成的鹽。
當(dāng)任選取代基選自“1-2個(gè)”、“1、2或3個(gè)”或“1、2、3或4個(gè)”基團(tuán)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是這樣的定義包括所有的取代基均選自一個(gè)特定基團(tuán)(即所有的取代基是相同的)以及所有的取代基選自兩個(gè)或兩個(gè)以上的特定基團(tuán)(即取代基不是同一個(gè)基團(tuán))。
本發(fā)明化合物借助計(jì)算機(jī)軟件命名(ACD/Name 6.6或ACD NameBatch 6.0)。
任何R基團(tuán)(R1-R14)或者這樣的基團(tuán)的任何部分或取代基的合適值包括C1-4烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基和叔丁基；C1-6烷基C1-4烷基、戊基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基；C2-4烯基乙烯基、烯丙基和1-丙烯基；C2-6烯基C2-4烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基；C2-4炔基乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基；C2-6炔基C2-4炔基、2-戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基；C3-6環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基；芳基苯基和萘基；芳基C1-4烷基芐基、苯乙基、萘基甲基和萘基乙基；鹵基氟、氯、溴和碘；C1-4烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基；C1-6烷氧基C1-4烷氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基；雜芳基吡啶基、咪唑基、喹啉基、肉啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基和吡嗪基，優(yōu)選噻唑基、吡啶基、咪唑基和嘧啶基；
雜芳基C1-4烷基吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、喹啉基丙基、1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基；雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、哌啶基、N-乙?；哙せ?、N-甲基哌啶基、N-甲?；哙夯?、N-甲磺?；哙夯?、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、2，5-二氧雜咪唑烷基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基和3，4-二亞甲二氧基芐基。
應(yīng)當(dāng)注意的是有關(guān)說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)的例子并非限制性的。
下文介紹A、X、m、Z、R3、R4、R5、R6和R7的優(yōu)選值。在適當(dāng)情況下，這樣的值可以用于本文界定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨浮?br> 在本發(fā)明一個(gè)方面，A為吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。在又一方面，A為式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團(tuán)
其中*是與式(I)中X基團(tuán)的連接點(diǎn)，**是與式(I)中(CR6R7)基團(tuán)的連接點(diǎn)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，A為吡唑基。在一個(gè)更優(yōu)選的方面，A為以上定義的式(a)基團(tuán)。
在本發(fā)明一個(gè)方面，X為NR14、O或S。在另一方面，X為NR14。在又一方面，X為NH。
在本發(fā)明一個(gè)方面，m為1、2或3。在一個(gè)方面，m為1或2。在另一方面，m為0、2或3。在另一方面，m為0、1或2。在又一方面，m為1。在又一方面，m為2。
在本發(fā)明一個(gè)方面，Z為-NR1R2或通過(guò)碳原子連接的含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)氮原子的5-6元飽和環(huán)，該環(huán)在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代。在另一方面，Z為-NR1R2。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基。在另一方面，R1為被膦酰氧基取代并且進(jìn)一步被1-2個(gè)鹵基取代的C1-5烷基。在又一方面，R1為2-膦酰氧基乙基、2-膦酰氧基-1，1-二甲基乙基、2-膦酰氧基-2-甲基乙基、3-膦酰氧基-1，1-二甲基丙基、3-膦酰氧基丙基和4-膦酰氧基丁基。在又一方面，R1為2-膦酰氧基乙基、2-膦酰氧基-1，1-二甲基乙基、3-膦酰氧基-1，1-二甲基丙基或3-膦酰氧基丙基。在又一方面，R1為2-膦酰氧基乙基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基。在另一方面，R2為氫、烯丙基、2-丙炔基、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、丁基、2，2-二甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、3，3，3-三氟丙基或2-甲氧基乙基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成任選包含一個(gè)額外氮原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)在碳或氮上被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，其中C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1-2個(gè)C1-4烷基進(jìn)一步取代。在本發(fā)明另一方面，R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)，所述環(huán)被選自以下的基團(tuán)取代膦酰氧基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基乙基、N-乙基-N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基和N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基，所述環(huán)任選被1-2個(gè)甲基進(jìn)一步取代。在本發(fā)明又一方面，R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成4-(膦酰氧基甲基)哌啶基、2-(膦酰氧基甲基)吡咯烷基、4-(2-膦酰氧基乙基)哌嗪基、3-(膦酰氧基)吡咯烷基、3-(膦酰氧基)哌啶基、2-[N-乙基-N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基]吡咯烷基、4-(膦酰氧基)哌啶基、2-[N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基]吡咯烷基、4-(2-膦酰氧基乙基)哌啶基、2-(2-膦酰氧基乙基)吡咯烷基和2-(2-膦酰氧基乙基)哌啶基。在又一方面，R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成4-(膦酰氧基甲基)哌啶基、2-(膦酰氧基甲基)吡咯烷基、2-(2-膦酰氧基乙基)吡咯烷基和3-(膦酰氧基)哌啶基。在又一方面，R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成2-(膦酰氧基甲基)吡咯烷基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R3為C1-4烷氧基、鹵基或氫。在又一方面，R3為C1-4烷氧基或氫。在另一方面，R3為甲氧基。在另一方面，R3為氫。在另一方面，R3為氟。
在一個(gè)方面，R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基。在另一方面，R4為3-氟苯基、3-氯苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基。在又一方面，R4為3-氟苯基、3，5-二氟苯基和2，3-二氟苯基。在一個(gè)方面，R4為3-氟苯基。在又一方面，R4為3，5-二氟苯基。在又一方面，R4為2，3-二氟苯基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R5為氫或甲基。在另一方面，R5為氫。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R6為氫、氟、氯或甲基。在另一方面，R6為氫。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R7為氫、氟、氯或甲基。在另一方面，R7為氫。
在一個(gè)方面，R8為2-膦酰氧基乙基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R9為氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R10為氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R11為氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R12為氫或甲基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R13為氫或甲基。
在本發(fā)明一個(gè)方面，R14為氫或甲基。
一組優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團(tuán)；X為NH；m為0、1、2或3；Z為-NR1R2或通過(guò)碳原子連接的含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)氮原子的5-6元飽和環(huán)，該環(huán)在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代；R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基；R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；
或者，R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成任選包含一個(gè)額外氮原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)在碳或氮上被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1-2個(gè)C1-4烷基進(jìn)一步取代；R3為C1-4烷氧基、鹵基或氫；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫或甲基；R6和R7獨(dú)立為氫、氟、氯或甲基。
一組優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團(tuán)；X為NH；m為1、2或3；Z為-NR1R2；R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基；R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R3為C1-4烷氧基、鹵基或氫；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫或甲基；R6和R7獨(dú)立為氫、氟、氯或甲基。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)基團(tuán)；X為NH；m為1、2或3；Z為-NR1R2；R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基；R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R3為C1-4烷氧基、鹵基或氫；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫；R6和R7各自為氫。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)基團(tuán)；X為NH；m為1或2；Z為-NR1R2；R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基；R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R3為C1-4烷氧基；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫；R6和R7各自為氫。
一組更優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)基團(tuán)；X為NH；m為1、2或3；Z為-NR1R2；R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基；R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；
R3為氫；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫；R6和R7各自為氫。
一組更優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)基團(tuán)；X為NH；m為1或2；Z為-NR1R2；R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基；R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R3為氟；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫；R6和R7各自為氫。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團(tuán)；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1R2R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成任選包含一個(gè)額外氮原子的5-6元飽和環(huán)，所述環(huán)被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選被1-2個(gè)C1-4烷基進(jìn)一步取代；R3為C1-4烷氧基、鹵基或氫；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；
R5為氫或甲基；R6和R7獨(dú)立為氫、氟、氯或甲基；R8為2-膦酰氧基乙基；R9為氫、甲基或乙基。
一組更優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)基團(tuán)；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1R2R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成任選包含一個(gè)額外氮原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)在碳或氮上被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1-2個(gè)C1-4烷基進(jìn)一步取代；R3為C1-4烷氧基、鹵基或氫；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫或甲基；R6和R7獨(dú)立為氫、氟、氯或甲基；R8為2-膦酰氧基乙基；R9為氫、甲基或乙基。
一組更優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)基團(tuán)；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1R2R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成任選包含一個(gè)額外氮原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)在碳或氮上被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1-2個(gè)C1-4烷基進(jìn)一步取代；
R3為C1-4烷氧基；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫；R6和R7各自為氫；R8為2-膦酰氧基乙基；R9為氫、甲基或乙基。
一組更優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為以上定義的式(a)基團(tuán)；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1R2R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成任選包含一個(gè)額外氮原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)在碳或氮上被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1-2個(gè)C1-4烷基進(jìn)一步取代；R3為氫；R4為任選被1-2個(gè)氟或氯取代的苯基；R5為氫；R6和R7各自為氫；R8為2-膦酰氧基乙基；R9為氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明另一方面，一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自以下的任何化合物(1){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(4){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(5){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(6)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(7)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(8)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(9)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(10)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(11)2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；
(12)1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二氫酯；(13){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(14)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(15)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(16)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(17)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(18)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(19)2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(20)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(21)2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；
(22)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(23)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(24)2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(25)2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(26)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自以下的任何化合物(1)2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(4)3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氫酯；(5)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸二氫酯；(6){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(7)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(8)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(9)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(10){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(11){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(12)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(13)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(14)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-2-甲基丙基磷酸二氫酯；(15)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(16){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；
(17)3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氫酯(18)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯(19)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(20)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(21){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(22)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(23){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種更優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二氫酯；(2){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(3)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(4)2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(5)1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二氫酯；(6)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(7)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(8)2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(9)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(10){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(11)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(12)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(13)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-2-甲基丙基磷酸二氫酯；(14)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(15){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(16)3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氫酯；(17)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(18)2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種進(jìn)一步優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二氫酯；(2){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(3)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(4)2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(5)1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二氫酯；(6)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(7)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(8)2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(9)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外的優(yōu)選化合物為以下任何化合物(1)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(2)2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(3)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(5)2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；
(6)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種特別優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(2)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(3)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(4)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-2-甲基丙基磷酸二氫酯；(5)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(6){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(7)3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氫酯；(8)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自以下的任何化合物(1)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；
(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-2-甲基丙基磷酸二氫酯；(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(5)3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氫酯；(6)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種進(jìn)一步優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(2){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(3){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(5)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；
(6)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種進(jìn)一步優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一種更優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；
(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(5)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(6)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(7)2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(8)2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(9)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(10)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(11)2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(12)2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氫酯；(13)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；
(14)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(15)3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氫酯；(16)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸二氫酯；(17){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(18)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(19)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(20)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(21){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(22)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(23)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(24){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；
(25)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(26){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
一種特別優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(5)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(6)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(7)2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；
(8)2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(9)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(10)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(11)2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外的優(yōu)選化合物為以下任何化合物(1)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(5)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(6)2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(7)2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(8)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(9)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(10)2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外的優(yōu)選化合物為以下任何化合物(1)2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(4)3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氫酯；
(5)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸二氫酯；(6){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(7)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(8)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(9)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(10){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(11)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(12)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(13){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(14)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(15){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外的優(yōu)選化合物為以下任何化合物(1)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3)3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氫酯；(4)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(5)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(6)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(7)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(8)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(9)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的化合物選自以下的任何化合物(1){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二氫酯；(2){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(3){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(4){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(5)1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二氫酯；(6){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(7)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸二氫酯；(8){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(9){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(10){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(11){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(12){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；
(13){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案包括以下任何化合物(1)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(2)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(3)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(4)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(5)2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；(6)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(7)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(8)2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；(9)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(10)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(11)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(12)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(13)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(14)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(15)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(16)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]丁氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(17)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(18)2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；(19)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(20)2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
任何化合物的合成途徑可以在實(shí)施例中找到。
此實(shí)施方案的優(yōu)選化合物選自以下的任何化合物(1)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(2)2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；(3)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(4)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
(5)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(6)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(7)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(8)2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；(9)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(10)2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外的優(yōu)選化合物為以下任何化合物(1)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(2)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(3)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(4)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(5)2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；(6)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(7)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
(8)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；(9)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]丁氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-}乙酰胺；(10)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括通過(guò)磷酸化適當(dāng)?shù)牧u基將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物 式(II)其中A、X、m、R3、R4、R5、R6、R7和R9為式(I)中的定義；Z’選自-NR1’R2’、羥基、被羥基或羥基取代的C1-4烷基取代的C3-6環(huán)烷基、以及通過(guò)碳原子連接的含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)氮原子的4-7元環(huán)，所述環(huán)可以為飽和、不飽和或部分飽和的，其中所述環(huán)在碳或氮上被羥基或羥基取代的C1-4烷基取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R1’選自-COR8’、-CONR8’R9和C1-6烷基，其中C1-6烷基被羥基取代并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代；R2’選自氫、-COR10、-CONR10R11和任選被1-3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p為0、1或2)或羥基取代的C1-6烷基，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；或者R1’和R2’與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元環(huán)，它還任選含一個(gè)氮原子，所述環(huán)可以是飽和、不飽和或部分飽和的，并且在碳或氮上被選自羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，其中C1-4烷基被羥基或-NR8’R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R8’為羥基取代的C1-4烷基，并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代此后，如果需要可進(jìn)行以下步驟i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)脫去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或iii)生成其藥學(xué)上可接受的鹽。
磷酸化反應(yīng)適合如下進(jìn)行在惰性氣氛下，用1-H四唑(或合適的替換物例如S-乙基四唑或吡啶鎓鹽酸鹽)和二乙基氨基亞磷酸二叔丁酯或二乙基氨基亞磷酸二芐基酯在5-35℃處理30min至4h，然后用氧化劑例如間氯過(guò)苯甲酸(mCPBA)或30％過(guò)氧化氫水溶液于-10至25℃處理2-18h。對(duì)上述試劑來(lái)說(shuō)，最后步驟需要脫去叔丁基保護(hù)基團(tuán)產(chǎn)生磷酸酯基團(tuán)，可以很容易如下脫去保護(hù)基團(tuán)用4.0N鹽酸的1，4-二噁烷溶液在10-35℃處理12-18h。
此方法進(jìn)一步包括制備式(II)化合物(其中Z’為-NR1’R2’)的方法，該方法包括使式(III)化合物，其中L為離去基團(tuán)例如鹵基(例如氯) 式(III)與下式(IV)胺反應(yīng) 式(IV)。
此方法的合適反應(yīng)條件包括在存在或不存在合適的催化劑(例如四正丁基碘化銨或碘化鉀)下，將式(III)化合物與過(guò)量的式(IV)胺在惰性溶劑中(例如二甲基乙酰胺)于50-100℃加熱12-72h。在一個(gè)替代方法中，式(III)中離去基團(tuán)L可以是甲醛，與胺(IV)的反應(yīng)可以在還原條件下用還原劑例如氰基硼氫化鈉完成。
式(IV)胺是本領(lǐng)域已知的，或者可以由熟練技術(shù)人員通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
所述方法可以進(jìn)一步包括制備式(III)化合物(其中X為NR14)的方法，該方法包括使式(V)化合物，其中R’和R”為烷基例如甲基和乙基，L為式(III)中的定義 式(V)與下式(VI)化合物反應(yīng)，其中R可以為氫或諸如叔丁氧基羰基(Boc)或三苯甲基的基團(tuán) 式(VI)這樣的反應(yīng)可以在文獻(xiàn)介紹的條件下實(shí)現(xiàn)，例如將式(V)化合物與式(VI)化合物在溶劑(例如乙酸)中于100-130℃加熱2-18h。
或者，所述方法可以進(jìn)一步包括制備式(III)化合物(其中X為NR14、O或S)的方法，該方法包括使式(VII)化合物，其中R*為離去基團(tuán)例如鹵基(例如氯)
式(VII)與式(VI)化合物反應(yīng)，其中R可以為氫、叔丁氧基羰基(Boc)或三苯甲基。這樣的反應(yīng)可以在文獻(xiàn)介紹的條件下實(shí)現(xiàn)，例如在酸催化劑例如鹽酸存在下，將式(VII)化合物與式(VI)化合物在溶劑(例如異丙醇或二甲基乙酰胺)中于80-100℃加熱2-6h?；蛘撸陨戏磻?yīng)可以用堿例如氫化鈉實(shí)現(xiàn)，在惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺)中于50-80℃反應(yīng)2-6h。
式(V)化合物可以用式(VIII)化合物制備，其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)例如芐基 式(VIII)使式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)，其中L’為離去基團(tuán)例如鹵基(例如溴)，L為式(III)中的定義 式(IX)這樣的反應(yīng)可以在文獻(xiàn)介紹的條件下完成(在用文獻(xiàn)早已介紹的方法脫去保護(hù)基團(tuán)后)，例如在催化劑(例如碳酸銫)存在下，將式(VIII)化合物與式(IX)化合物在溶劑例如乙腈中于80-100℃加熱1-4h。
制備式(VIII)化合物的方法包括使式(X)化合物，其中P為式(VIII)中的定義 式(X)與合適的縮醛例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)。此反應(yīng)適合在有機(jī)溶劑例如甲苯或苯中于高溫(適合在溶劑的回流溫度)下反應(yīng)。
式(X)化合物為已知化合物，或者可以由熟練技術(shù)人員用常規(guī)方法制備。具體地講，式(X)化合物可以通過(guò)還原相應(yīng)的式(XI)硝基化合物，其中P為式(VIII)中的定義 式(XI)合適的反應(yīng)條件在下文中舉例說(shuō)明。
式(XI)化合物可以通過(guò)硝化式(XII)化合物獲得，其中P為式(VIII)中的定義 式(XII)例如使用硝酸作為硝化劑。合適的反應(yīng)條件也在下文中舉例說(shuō)明。
可以用相應(yīng)的式(XIII)醛與羥胺按照下文的示例說(shuō)明反應(yīng)得到式(XII)腈。
式(XIII)所述方法可以進(jìn)一步包括制備式(VII)化合物的方法，該方法包括使式(XIV)化合物 式(XIV)其中L*為羥基，與適當(dāng)?shù)穆然瘎├鐏喠蝓Ｂ取⒘柞Ｂ然蛭迓然追磻?yīng)。合適的反應(yīng)條件也在下文中舉例說(shuō)明。
式(XIV)化合物為已知化合物，或者可以由熟練技術(shù)人員用常規(guī)方法制備。具體地講，式(XIV)化合物可以通過(guò)式(XV)化合物，其中L”為離去基團(tuán)例如鹵基(氟) 式(XV)與式(XVI)化合物反應(yīng)制備，其中L*為羥基
式(XVI)合適的反應(yīng)條件在下文中舉例說(shuō)明。
式(XV)化合物為已知化合物，或者可以由熟練技術(shù)人員用常規(guī)方法制備。具體地講，式(XV)化合物可以如下制備使式(XVII)化合物(其中L”為離去基因例如鹵基(氟)，L為烷氧基或羥基)與凈甲酰胺在140-200℃反應(yīng)3-6h。
式(XVII)合適的反應(yīng)條件在下文中舉例說(shuō)明。
式(XVII)化合物為已知化合物，或者可以由熟練技術(shù)人員用常規(guī)方法制備。具體地講，式(XVII)化合物可以如下制備將式(XVIII)化合物(其中L”為離去基團(tuán)例如鹵基(氟)，L為烷氧基或羥基)用還原劑例如連二亞硫酸鈉在水∶二氯甲烷溶劑體系中于室溫還原1-3h。
式(XVIII)式(XVIII)化合物可以通過(guò)硝化式(XIX)化合物獲得，其中L”和L為式(XVIII)中的定義
式(XIX)例如使用硝酸作為硝化劑。合適的反應(yīng)條件也在下文中舉例說(shuō)明。
所述方法還進(jìn)一步包括制備式(VI)化合物(其中X為NR14、O或S)的方法，該方法包括在偶合劑(例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)和二異丙基乙胺存在下，使式(XX)化合物，其中P為合適的保護(hù)基團(tuán) 式(XX)與式HNR4R5胺在溶劑(例如二甲基乙酰胺)中于惰性、無(wú)水條件下反應(yīng)。
式(XX)化合物(其中X為NR14，P為COOR)可以用式(XXI)化合物制備 式(XXI)使其與式(XXII)化合物反應(yīng)，其中L為合適的離去基團(tuán) 式(XXII)此反應(yīng)的合適試劑和反應(yīng)條件包括在氮?dú)夥障?，使用二碳酸二叔丁酯和三乙胺在四氫呋喃中?℃反應(yīng)。
式(III)化合物還可以通過(guò)式(XX)化合物(脫去保護(hù)后)與式(V)化合物在文獻(xiàn)介紹的條件下反應(yīng)制備，例如將反應(yīng)混合物在溶劑例如乙酸中于100-130℃加熱2-18h。然后可以在偶合劑(例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)和二異丙基乙胺存在下，將產(chǎn)物式(XXIII)化合物 式(XXIII)與式HNR4R5胺在溶劑(例如二甲基乙酰胺)中于惰性、無(wú)水條件下反應(yīng)。
此外，式(XXIII)化合物還可以如下制備使脫保護(hù)的式(XX)化合物與式(VII)化合物在文獻(xiàn)介紹的條件下反應(yīng)，例如在酸催化劑(例如鹽酸)存在下，將反應(yīng)混合物在溶劑(例如異丙醇或二甲基乙酰胺)中于80-100℃加熱2-6h?；蛘叽朔磻?yīng)可以用堿例如氫化鈉完成，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中于50-80℃反應(yīng)2-6h。
含雜芳族環(huán)的式(XXI)化合物根據(jù)文獻(xiàn)制備。但仍然舉例說(shuō)明，當(dāng)A為吡唑環(huán)時(shí)，式(XXI)化合物可以根據(jù)以下流程制備 能夠理解的是本發(fā)明化合物部分不同的環(huán)取代基可以在上述方法之前或之后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入或者可以通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾獲得，這同樣包括在本發(fā)明的制備方法方面。這樣的反應(yīng)和修飾包括例如通過(guò)芳族取代反應(yīng)引入取代基、還原取代基、烷基化取代基或氧化取代基。這些步驟的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括用濃硝酸引入硝基，用例如?；u和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；挥猛榛u和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；引入鹵基。修飾的具體例子包括將硝基還原為氨基，例如用鎳催化劑催化氫化或者用鐵在鹽酸存在下加熱處理；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
也能理解的是本文提到的某些反應(yīng)中，可能需要保護(hù)化合物的任何敏感基團(tuán)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道什么情況下需要保護(hù)以及合適的保護(hù)方法。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(有關(guān)舉例說(shuō)明參見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。由此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基，則需要在本文提到的某些反應(yīng)中保護(hù)這樣的基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酰基，例如烷酰基(例如乙?；?；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲?；Ｒ陨媳Ｗo(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必需根據(jù)所選保護(hù)基團(tuán)的不同而變化。因此舉例來(lái)講，諸如烷酰基或烷氧基羰基或芳?；孽；梢酝ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而脫去?；蛘咧T如叔丁氧基羰基的?；梢酝ㄟ^(guò)例如用合適的酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理而脫去，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基可以通過(guò)例如用催化劑(例如鈀碳)氫化、或者用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理而脫去。伯氨基的其它合適保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲?；?，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或肼處理將其脫去。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；?例如烷酰基如乙?；?，芳?；绫郊柞；?或芳基甲基(例如芐基)。以上保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必需根據(jù)所選保護(hù)基團(tuán)的不同而變化。因此舉例來(lái)講，?；缤轷；蚍减；梢酝ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而脫去?；蛘?，芳基甲基例如芐基可以通過(guò)例如用催化劑(例如鈀碳)氫化而脫去。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，可以通過(guò)例如用堿(例如氫氧化鈉)水解將其脫去；或者例如叔丁基，可以通過(guò)例如用酸(例如有機(jī)酸例如三氟乙酸)處理將其脫去；或者例如芐基，可以通過(guò)例如用催化劑(例如鈀碳)氫化將其脫去。
保護(hù)基團(tuán)可以在合成過(guò)程的任何適當(dāng)階段用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)脫去。
本發(fā)明另一方面提供藥用組合物，該組合物包含本文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物可以為適合以下應(yīng)用方式的劑型口服(例如為片劑、錠劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部給藥(例如為乳膏、軟膏、凝膠、或者水性或油性的溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如為微細(xì)粉末或液體氣溶膠)、吹入法給藥(例如為微細(xì)粉末)或胃腸外給藥(例如為靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水性或油性溶液劑；或?yàn)橹蹦c給藥的栓劑)。
本發(fā)明組合物可以用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑通過(guò)常規(guī)方法獲得。因此，口服使用的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
適合片劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒劑和崩解劑例如玉米淀或藻酸；粘合劑例如淀粉；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，以及抗氧劑例如抗壞血酸。片劑可以不包衣，或者包衣以改變它們的崩解作用以及隨后在胃腸道中活性成分的吸收作用，或者提高它們的穩(wěn)定性和/或改善外觀，在這兩種情況下，使用常規(guī)包衣劑和本領(lǐng)域眾所周知的方法。
口服組合物可以為硬質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或者為硬質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟、豆油、椰子油或者優(yōu)選橄欖油)或任何其它可接受的溶媒混合。
水性混懸劑通常包含微細(xì)粉末形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或潤(rùn)濕劑，例如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混懸劑可以如下配制將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)。油性混懸劑還可以包含增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?例如上述甜味劑)和調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物中可以加入抗氧劑(例如抗壞血酸)保存。
適合加入水制備水性混懸劑或溶液劑的可分散或冷凍干燥的粉末或顆粒通常包含活性成分以及分散或潤(rùn)濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑已在上文舉例說(shuō)明。還可使用其它賦形劑例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以為水包油的乳劑。油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或任何上述油的混合物。合適的乳化劑可以為例如天然存在的樹(shù)膠(例如阿拉伯樹(shù)膠或黃芪膠)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述部分酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。乳劑也可以包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，還可以包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為無(wú)菌注射的水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑或特殊體系，它可以用一種或多種上述的合適分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑根據(jù)已知方法配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如聚乙二醇溶液。
栓劑可如下制備將活性成分與適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下為固體，但是在直腸溫度下為液體，因此將在直腸熔化釋放藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
通常，局部制劑例如乳膏、軟膏、凝膠以及水性或油性溶液劑或混懸劑可以如下獲得將活性成分與局部可接受的常規(guī)溶媒或稀釋劑按照本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法配制。
吹入給藥的組合物可以為微細(xì)粉末形式，所包含粒子的平均直徑為例如30μm或30μm以下，優(yōu)選5μm或5μm以下，更優(yōu)選5μm至1μm，粉末本身可僅包含活性成分，或者用一種或多種生理上可接受的載體例如乳糖稀釋。將用于吹入法的粉末方便地保留在含例如1-50mg活性成分的膠囊中，利用渦輪式吸入裝置給藥，例如用于吹入已知藥物色甘酸鈉的裝置。
吸入給藥的組合物可以為常規(guī)增壓氣霧劑，用于將活性成分分配為包含微細(xì)固體的氣霧劑或者為小液滴?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣霧推進(jìn)劑例如揮發(fā)性烴類或氟化烴類，氣霧裝置方便地分配出計(jì)量量活性成分。
關(guān)于配制的進(jìn)一步信息，可查閱Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch編委主任)，Pergamon Press1990。
因此，本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療用途。進(jìn)一步提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可用于治療可受益于抑制一種或多種Aurora激酶的疾病。具體地講，預(yù)計(jì)抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。優(yōu)選抑制Aurora-B激酶是有益的。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可進(jìn)一步用于治療高增殖性疾病例如癌癥(尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和腎癌)或者白血病或淋巴瘤。
此外，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说姆椒?。根?jù)這一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療患有疾病的人的方法，所述疾病可受益于抑制一種或多種Aurora激酶，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。具體地講，預(yù)計(jì)抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。優(yōu)選抑制Aurora-B激酶是有益的。進(jìn)一步提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療患有例如以下高增殖性疾病的人的方法癌癥(尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和腎癌)或者白血病或淋巴瘤，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療可受益于抑制一種或多種Aurora激酶的疾病。具體地講，預(yù)計(jì)抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。優(yōu)選抑制Aurora-B激酶是有益的。本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療高增殖性疾病例如癌癥(尤其是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和腎癌)或者白血病或淋巴瘤。
對(duì)于上述治療用途，給藥劑量將根據(jù)所用化合物、給藥模式、所需的治療、顯示的病癥以及動(dòng)物或患者的年齡或性別的不同而變化。因此，給藥量需要根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原則計(jì)算。
在式(I)化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，通常給予的可接受日劑量為例如0.05mg/kg-50mg/kg體重，如果需要可以分劑量給予。通常，采用胃腸外途徑給藥時(shí)，使用較低的劑量。由此，舉例來(lái)講，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常采用的劑量范圍為例如0.05mg/kg-25mg/kg體重。類似地，對(duì)于吸入法給藥，使用的劑量為例如0.05mg/kg-25mg/kg體重。
上文定義的治療方法可以作為單獨(dú)的療法應(yīng)用，或者除了本發(fā)明化合物外，還可以涉及常規(guī)手術(shù)、放療或化療。所述化療可以包括一種或多種以下類型的抗腫瘤藥-(i)內(nèi)科腫瘤學(xué)使用的抗增殖藥/抗腫瘤藥以及其聯(lián)合藥物，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如葉酸抗代謝物，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲噻、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素如阿霉素、博萊霉素、多柔比星、柔毛霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂藥(例如長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱；紫杉烷類如泰素和泰索帝)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜樹(shù)堿)；(ii)細(xì)胞抑制劑例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素物質(zhì)(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白抑制劑如馬立馬司他；尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如這樣的抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如源自血小板的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑以及例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑；(v)抗血管形成藥例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的藥物(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354公開(kāi)的化合物)和其它作用機(jī)制的化合物(例如利諾胺、整合素αvβ3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)血管破壞性藥，例如考布他汀A4以及國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開(kāi)的化合物；(vii)反義療法，例如針對(duì)上述靶的藥物，例如ISIS 2503，一種抗-ras反義；(viii)基因療法，包括例如替換異?；?例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因?qū)蛐悦盖绑w藥物療法，例如使用胞嘧啶脫氨基酶、胸腺嘧啶核苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法)以及增加患者對(duì)化療或放療耐受性的方法(例如多藥耐藥性基因療法)；(ix)免疫療法，包括例如活體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；減少T-細(xì)胞無(wú)能的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)狀細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法以及使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)合使用。特別是與抑制bub1、bubR1或CDK的細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合治療可以同時(shí)、序貫或單獨(dú)給予聯(lián)合治療的各個(gè)組分。這樣的聯(lián)合藥物產(chǎn)品使用上文介紹劑量范圍的本發(fā)明化合物以及在其批準(zhǔn)劑量范圍的其它藥用活性藥物。
除了醫(yī)學(xué)用途以外，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可用作開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化體外及體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)的藥理學(xué)工具，所述測(cè)試系統(tǒng)用于評(píng)價(jià)細(xì)胞周期活性抑制劑在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠上的作用，這種評(píng)價(jià)是尋找新的治療藥物的一部分。
在以上其它藥學(xué)組合物、步驟、方法、用途以及藥物制備特征中，本文介紹的本發(fā)明化合物的替代或優(yōu)選實(shí)施方案同樣適用。
本發(fā)明化合物抑制Aurora激酶(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B)的絲氨酸-蘇氨酸激酶活性，由此抑制細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖。這些特性可以通過(guò)例如下文介紹的一種或多種方法評(píng)價(jià)。盡管不希望受到理論束縛，但是相信本文介紹的式(I)化合物可以用作前體藥物。在以下方法(c)和(d)中，相信是式(I)化合物中的膦酰氧基在原位裂解獲得羥基并且這樣的裂解對(duì)于這些測(cè)試中的活性是必需的。
(a)體外Aurora-A激酶抑制測(cè)試在本測(cè)試中確定受試化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。編碼Aurora-A的DNA可以通過(guò)全基因合成或克隆獲得。然后將此DNA在合適的表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)，得到具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。在為Aurora-A情況下，通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)將編碼序列從cDNA分離出來(lái)，克隆到桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies)的BamH1和Not1限制性核酸內(nèi)切酶位點(diǎn)。5′PCR引物包含對(duì)Aurora-A編碼序列5′的限制性核酸內(nèi)切酶BamH1的識(shí)別序列。這就允許按讀框插入Aurora-A基因和pFastBacHTc載體編碼的6個(gè)組氨酸殘基、間隔區(qū)和rTEV蛋白酶裂解位點(diǎn)。3′PCR引物代替Aurora-A終止密碼子而具有額外編碼序列，然后為終止密碼子和限制性核酸內(nèi)切酶Not1的識(shí)別序列。此額外編碼序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)編碼多肽序列YPYDVPDYAS。此序列從流感病毒血凝素獲得，常常用作標(biāo)記物表位序列，該序列可以用特異性單克隆抗體鑒定。因此，重組pFastBac載體編碼6個(gè)組胺酸標(biāo)記N-末端、流感病毒血凝素表位標(biāo)記C末端的Aurora-A蛋白。裝配重組DNA分子的具體方法可以參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)課本，例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory press；Ausubel等，1999，Current Protocols in Molecular Biology，John Wileyand Sons Inc。
重組病毒的制備可以按照制造商GibcobRL的方案進(jìn)行。概括地講，攜帶Aurora-A基因的載體轉(zhuǎn)化入含桿狀病毒基因組(bacmidDNA)的大腸桿菌(E.coli)DH10Bac細(xì)胞，在細(xì)胞中經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)座，將pFastBac載體包含慶大霉素抗性基因和Aurora-A基因(包含桿狀病毒多角體蛋白啟動(dòng)子)的區(qū)域直接轉(zhuǎn)移到bacmid DNA。用慶大霉素、卡那霉素、四環(huán)素和X-gal選擇，所得白色集落應(yīng)該包含編碼Aurora-A的重組bacmid DNA。將Bacmid DNA從若干BH10Bac白色集落的小規(guī)模培養(yǎng)物提取后，用CellFECTIN試劑(GibcoBRL)按照制造商的說(shuō)明書(shū)轉(zhuǎn)染到草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf21細(xì)胞，所述細(xì)胞在含10％血清的TC100培養(yǎng)基(GibcoBRL)中生長(zhǎng)。在轉(zhuǎn)染72h后，通過(guò)收集細(xì)胞培養(yǎng)基收獲病毒顆粒。用0.5ml培養(yǎng)基感染100ml含1×107細(xì)胞/ml Sf21的懸浮培養(yǎng)物。感染48h后，收獲細(xì)胞培養(yǎng)基，用標(biāo)準(zhǔn)斑點(diǎn)分析法確定病毒滴度。病毒母液用于以感染復(fù)數(shù)(MOI)3感染Sf9和“High 5”細(xì)胞以確定重組Aurora-A蛋白的表達(dá)。
對(duì)于大規(guī)模表達(dá)Aurora-A激酶活性，Sf21昆蟲(chóng)細(xì)胞在補(bǔ)充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培養(yǎng)基中于28℃生長(zhǎng)，在Wheaton滾動(dòng)裝置上以3r.p.m滾動(dòng)。細(xì)胞密度達(dá)到1.2×106細(xì)胞/ml后，將它們用噬斑純Aurora-A重組病毒以感染復(fù)數(shù)1感染，48h后收獲。隨后的所有純化步驟在4℃下進(jìn)行。將總共包含2.0×108細(xì)胞的冷凍昆蟲(chóng)細(xì)胞沉淀解凍，每3×107細(xì)胞用1.0ml溶胞緩沖液(25mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.4 4℃、100mM KCl、25mM NaF、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、2mM 2-巰基乙醇、2mM咪唑、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀釋。用杜恩斯勻漿器實(shí)現(xiàn)溶胞作用，隨后將溶胞產(chǎn)物以41,000g離心35min。將吸出的上清液注入含500μl NiNTA(次氮基-三-乙酸)瓊脂糖(Qiagen，產(chǎn)品編號(hào)30250)的直徑5mm的色譜柱，色譜柱已經(jīng)用溶胞緩沖液平衡。在依次用12ml溶胞緩沖液、7ml洗滌緩沖液(25mM HEPES pH7.44℃、100mM KCl、20mM咪唑、2mM 2-巰基乙醇)洗滌色譜柱后，達(dá)到洗脫液的UV吸收基線水平。將結(jié)合的Aurora-A蛋白用洗脫緩沖液(25mM HEPES pH7.44℃、100mM KCl、400mM咪唑、2mM 2-巰基乙醇)從色譜柱洗脫出來(lái)。收集對(duì)應(yīng)于UV吸收峰的洗脫部分(2.5ml)。將包含活性Aurora-A激酶的洗脫部分用滲析緩沖液(25mM HEPES pH7.44℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.25％Nonidet P40(v/v)、1mM二硫蘇糖醇)充分滲析。
將所有新批次的Aurora-A酶在分析中通過(guò)用酶稀釋劑(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀釋而濃度不斷提高。對(duì)于典型的批次，將母液酶用酶稀釋液以1∶666稀釋，每個(gè)分析孔使用20μl稀釋酶。將受試化合物(10mM二甲亞砜(DMSO)溶液)用水稀釋，分析板的各孔中加入10μl稀釋化合物。“完全”和“空白”對(duì)照孔用2.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀釋的酶?！翱瞻住笨字屑尤?0微升酶稀釋劑。然后將含0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫蘇糖醇、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的測(cè)試孔開(kāi)始反應(yīng)。將板在室溫溫育60min。為了停止反應(yīng)，所有孔中加入100μl20％v/v正磷酸。用96孔板收獲器(TomTek)將肽底物捕獲到帶正電荷的硝基纖維素P30 filtermat(Whatman)，然后用Beta板計(jì)數(shù)器分析33P的結(jié)合作用?！翱瞻住?沒(méi)有酶)和“完全”(沒(méi)有化合物)對(duì)照值用于確定受試化合物抑制50％酶活性的稀釋范圍。
在本測(cè)試中，本發(fā)明化合物抑制50％酶活性的濃度為0.3nM-1000nM，特別是表1中化合物5抑制50％酶活性的濃度為5.5nM。
(b)體外Aurora-B激酶抑制測(cè)試在本測(cè)試中確定受試化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。編碼Aurora-B的DNA可以通過(guò)全基因合成或克隆獲得。然后將此DNA在合適的表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)，得到具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。在為Aurora-B情況下，通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)將編碼序列從cDNA分離出來(lái)，按照上述用于Aurora-A的類似方法克隆到pFastBac體系(即直接表達(dá)6-組氨酸標(biāo)記的Aurora-B蛋白)。
對(duì)于大規(guī)模表達(dá)Aurora-B激酶活性，Sf21昆蟲(chóng)細(xì)胞在補(bǔ)充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培養(yǎng)基中于28℃生長(zhǎng)，在Wheaton滾動(dòng)裝置上以3r.p.m滾動(dòng)。細(xì)胞密度達(dá)到1.2×106細(xì)胞/ml后，將它們用噬斑純Aurora-B重組病毒以感染復(fù)數(shù)1感染，48h后收獲。隨后的所有純化步驟在4℃下進(jìn)行。將總共包含2.0×108細(xì)胞的冷凍昆蟲(chóng)細(xì)胞沉淀解凍，每2×107細(xì)胞用1.0ml溶胞緩沖液(50mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.54℃、1mMNa3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1mM二硫蘇糖醇、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀釋。用超聲波勻漿器實(shí)現(xiàn)溶胞作用，隨后將溶胞產(chǎn)物以41,000g離心35min。將吸出的上清液注入含1.0ml CM Sepharose Fast Flow(Amersham Pharmacia Biotech)的直徑5mm的色譜柱，色譜柱已經(jīng)用溶胞緩沖液平衡。在依次用12ml溶胞緩沖液、7ml洗滌緩沖液(50mM HEPES pH7.4 4℃、1mM二硫蘇糖醇)洗滌色譜柱后，達(dá)到洗脫液的UV吸收基線水平。將結(jié)合的Aurora-B蛋白用梯度洗脫緩沖液(25mM HEPES pH7.44℃、0.6mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇，從0％洗脫緩沖液至100％洗脫緩沖液，15min，流速0.5ml/min)從色譜柱洗脫出來(lái)。收集對(duì)應(yīng)于UV吸收峰的洗脫部分(1.0ml)。將洗脫部分用滲析緩沖液(25mM HEPES pH7.44℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.05％(v/v)IGEPAL CA630(SigmaAldrich)、1mM二硫蘇糖醇)充分滲析。檢測(cè)滲析部分的Aurora-B激酶活性。
將所有新批次的Aurora-B酶在分析中通過(guò)用酶稀釋劑(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀釋而濃度不斷提高。對(duì)于典型的批次，將母液酶用酶稀釋劑以1∶40稀釋，每個(gè)分析孔使用20μl稀釋酶。將受試化合物(10mM二甲亞砜(DMSO)溶液)用水稀釋，分析板的各孔中加入10μl稀釋化合物?！巴耆焙汀翱瞻住睂?duì)照孔用2.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀釋的酶?！翱瞻住笨字屑尤?0微升酶稀釋劑。然后將含0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫蘇糖醇、6.25mM MnCl2、37.5mM ATP、25μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的測(cè)試孔開(kāi)始反應(yīng)。將板在室溫溫育60min。為了停止反應(yīng)，所有孔中加入100μl20％v/v正磷酸。用96孔板收獲器(TomTek)將肽底物捕獲到帶正電荷的硝基纖維素P30 filtermat(Whatman)，然后用Beta板計(jì)數(shù)器分析33P的結(jié)合作用?！翱瞻住?沒(méi)有酶)和“完全”(沒(méi)有化合物)對(duì)照值用于確定受試化合物抑制50％酶活性的稀釋范圍。
在本測(cè)試中，本發(fā)明化合物抑制50％酶活性的濃度為0.3nM-1000nM，特別是表1中化合物5抑制50％酶活性的濃度為1.6nM。
(c)體外細(xì)胞增殖分析此分析方法和其它分析方法可以用于檢測(cè)受試化合物對(duì)哺乳動(dòng)物粘附細(xì)胞例如人腫瘤細(xì)胞系SW620(ATCC CCL-227)生長(zhǎng)的抑制能力。此分析檢測(cè)受試化合物對(duì)胸腺嘧啶脫氧核苷類似物5’-溴-2’-脫氧-尿核苷(BrdU)結(jié)合到細(xì)胞DNA的抑制能力。通常，將SW620或其它粘附細(xì)胞以1×105細(xì)胞/孔接種到96孔板(Costar)，所述孔板已經(jīng)經(jīng)過(guò)處理而且其中已加入含5％胎牛血清、1％L-谷酰胺(100μl/孔)的L-15培養(yǎng)基(GIBCO)，讓其粘附過(guò)夜。第二天給予細(xì)胞化合物(用L-15(含5％FCS、1％L-谷酰胺)稀釋10mM DMSO母液)。所有板中包含未處理的對(duì)照孔以及含已知對(duì)BrdU結(jié)合100％抑制的化合物的孔。存在或不存在受試化合物下48h后，細(xì)胞在2h標(biāo)記期結(jié)合BrdU的能力用Boehringer(Roche)Cell Proliferation BrdU ELISA試劑盒(cat.No.1 647 229)根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)檢測(cè)。簡(jiǎn)單地講，每個(gè)孔中加入15μlBrdU標(biāo)記試劑(以1∶100稀釋到培養(yǎng)基-L-15、5％FCS、1％L-谷酰胺)，將板送回潮濕的(+5％CO2)、37℃溫育箱2h。在2h后，將標(biāo)記試劑傾析移出，在紙巾上輕輕敲板。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，將板在室溫于振蕩下溫育45min。將FixDenat溶液傾析移出，在紙巾上輕敲翻轉(zhuǎn)的板。然后將板用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌一次，加入100μl/孔Anti-BrdU-POD抗體溶液(用抗體稀釋緩沖液以1∶100稀釋)。然后在振蕩下于室溫溫育板90min。傾析除去未結(jié)合的Anti-BrdU-POD抗體，用PBS洗滌板4次，然后吸干。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，在室溫、振蕩下溫育約10min直到顏色明顯變化。用Titertek Multiscan板讀數(shù)器在690nm波長(zhǎng)檢測(cè)各孔的光密度。化合物處理、未處理以及100％抑制對(duì)照的值用于確定受試化合物抑制50％BrdU結(jié)合作用的稀釋范圍。此測(cè)試中，本發(fā)明化合物在0.3nM-10000nM具有活性，特別地，表1中化合物5在0.1nM具有活性。
(d)體外細(xì)胞周期分析此分析方法確定受試化合物阻止細(xì)胞周期特定階段的能力。許多不同的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系可用于此分析，包括此處用作例子的SW620細(xì)胞。將SW620細(xì)胞以7×105細(xì)胞/T25燒瓶(Costar)接種到5ml L-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)。然后將燒瓶在潮濕的37℃溫育箱(5％CO2)溫育過(guò)夜。第二天，將含有適當(dāng)濃度受試化合物(已溶于DMSO)的5μlL-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)加入燒瓶。還包括一個(gè)沒(méi)有化合物的對(duì)照處理(0.5％DMSO)。然后將細(xì)胞用化合物溫育規(guī)定時(shí)間(24h)。此后，將培養(yǎng)基從細(xì)胞中吸出，細(xì)胞用5ml預(yù)熱(37℃)的無(wú)菌PBSA洗滌，然后通過(guò)胰蛋白酶的短暫溫育從燒瓶中分離，懸浮于5ml含1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的無(wú)菌PBSA。將樣品以2200rpm離心10min。抽吸上清液，剩下200μl PBS/BSA溶液。通過(guò)10次移液操作將沉淀重新懸浮于這200μl溶液，產(chǎn)生單個(gè)細(xì)胞懸浮液。將1ml冰冷的80％乙醇緩慢加入各細(xì)胞懸浮液，樣品在-20℃貯存過(guò)夜或者直到需要染色時(shí)。離心沉淀細(xì)胞，抽出乙醇，將沉淀重新懸浮于含100μg/ml RNAse(Sigma Aldrich)和10μg/ml碘化丙啶(Sigma Aldrich)的200μl PBS。在37℃溫育細(xì)胞懸浮液30min，再加入200μl PBS，將樣品在暗處于4℃貯存過(guò)夜。
然后將所有樣品用21號(hào)針注射處理10次。然后將樣品轉(zhuǎn)移到LPS管，用FACScan流動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Becton Dickinson)通過(guò)熒光活化細(xì)胞分選(FACS)分析DNA含量/細(xì)胞。通常，用軟件CellQuestvl.1(Verity Software)計(jì)數(shù)及記錄30,000個(gè)細(xì)胞。細(xì)胞群的細(xì)胞周期分布用軟件Modfit(Verity Software)計(jì)算，表達(dá)為含2N(G0/G1)、2N-4N(S 階段)以及4N(G2/M)DNA的細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。
在此測(cè)試中，本發(fā)明化合物在0.3nM-10000nM具有活性。
下面通過(guò)非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其中可以在適當(dāng)情況下使用熟練化學(xué)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以及類似于實(shí)施例中介紹的技術(shù)，并且除非另有說(shuō)明，否則
(i)蒸發(fā)操作通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完成，后續(xù)處理步驟是在過(guò)濾除去殘余固體(例如干燥劑)后進(jìn)行；(ii)各種操作在室溫下進(jìn)行，通常為18-25℃，并且除非另有說(shuō)明，否則在空氣中進(jìn)行，或者除非熟練技術(shù)人員需要在惰性氣氛(例如氬)下進(jìn)行其它操作；(iii)柱色譜法(通過(guò)快速操作)和中壓液相色譜法(MPLC)在MerckKieselgel二氧化硅(Art.9385)上進(jìn)行；(iv)給出的收率僅用作舉例說(shuō)明，不一定是所能獲得的最大收率；(v)通常，式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值用氘化的二甲亞砜(DMSOd6，除非另有說(shuō)明)檢測(cè)，以δ標(biāo)度(距離四甲基硅烷的ppm低磁場(chǎng))，使用以下四種儀器之一-Varian Gemini 2000分光計(jì)，操作場(chǎng)強(qiáng)度為300MHz，-Bruker DPX300分光計(jì)，操作場(chǎng)強(qiáng)度為300MHz；-JEOL EX 400分光計(jì)，操作場(chǎng)強(qiáng)度為400MHz-Bruker Avance 500分光計(jì)，操作場(chǎng)強(qiáng)度為500MHz峰的多重性如下表示s，單峰；d，雙峰；dd，雙雙峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；bs，寬單峰；(vi)機(jī)器合成法使用Zymate XP自動(dòng)機(jī)械，使用Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，用Stem RS5000 Reacto-Station在25℃攪拌；(vii)如下進(jìn)行自動(dòng)合成的反應(yīng)混合物的后續(xù)處理以及提純操作蒸發(fā)使用Genevac HT 4在真空下進(jìn)行；柱色譜法使用AnachemSympur MPLC系統(tǒng)在二氧化硅上進(jìn)行，使用填充Merck二氧化硅(60μm，25g)的直徑27mm的柱；終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)按照以下條件在Waters2890/ZMD micromass系統(tǒng)上通過(guò)LCMS證實(shí)，并且提供保留時(shí)間(RT)，min
柱Waters不對(duì)稱C18 3.5μm 4.6×50mm溶劑AH2O溶劑BCH3CN溶劑C 甲醇+5％HCOOH流速 2.5ml/min運(yùn)行時(shí)間 5min，其中4.5min梯度是0-100％C波長(zhǎng) 254nm，帶寬10nm質(zhì)量檢測(cè)器ZMD micromass注射體積0.005ml(viii)對(duì)于不是機(jī)器合成法制備的化合物的分析型LCMS處理在Waters Alliance HT系統(tǒng)上按照以下條件進(jìn)行，并且提供保留時(shí)間(RT)，min柱2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A溶劑A 水溶劑B 乙腈溶劑C 甲醇/1％甲酸或水/1％甲酸流速 1.1ml/min運(yùn)行時(shí)間 5min，其中4.5min梯度是0-95％B+恒定5％溶劑C波長(zhǎng) 254nm，帶寬10nm注射體積0.005ml質(zhì)量檢測(cè)器Micromass ZMD(ix)制備型高效液相色譜法(HPLC)在以下任一條件下進(jìn)行-Waters制備型LCMS儀器，測(cè)定的保留時(shí)間(RT)表示為min柱β-堿性Hypercil(21×100mm)5μm溶劑A 水/0.1％碳酸銨溶劑B 乙腈流速 25ml/min
運(yùn)行時(shí)間10min，其中7.5min梯度是0-100％B波長(zhǎng)254nm，帶寬10nm注射體積 1-1.5ml質(zhì)量檢測(cè)器 Micromass ZMD-Gilson制備型HPLC儀器，測(cè)量的保留時(shí)間(RT)表示為min柱 21mm×15cm Phenomenex Luna2 C18溶劑A 水+0.2％三氟乙酸，溶劑B 乙腈+0.2％三氟乙酸流速21ml/min運(yùn)行時(shí)間20min，其中10minute梯度變化為5-100％B波長(zhǎng)254nm，帶寬10nm注射體積 0.1-4.0ml(ix)通常中間體并未完全表征，純度通過(guò)薄層色譜(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析法判定。
以下各表列舉了式(I)化合物的具體例子，其中*表示各表中的基團(tuán)與各表上方的式(I)化合物的連接點(diǎn)表1


表2
表3

表4 表5
實(shí)施例1-制備表1的化合物1-{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二氫酯將二(叔丁基){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸酯(400mg，0.53mmol)懸浮于二噁烷(20ml)，用鹽酸(4.0N)的二噁烷溶液(795μl，3.18mmol)在室溫處理15h。過(guò)濾回收固體，用二噁烷洗滌，在50℃真空干燥得到表1的化合物1(360mg，94％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.88(s，1H)，8.27(s，1H)，7.61(m，1H)，7.35(m，3H)，6.84(m，1H)，6.81(s，1H)，4.28(m，2H)，3.98(s，3H)，3.83(s，2H)，3.75(t，2H)，3.58(d，2H)，3.26(m，2H)，3.26(m，2H)，2.32(m，2H)，1.85(m，3H)，1.54(m，2H)MS(+ve ESI)644.5(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸酯a)將4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛(157g，649mmol)、乙酸鈉(106g，1.29mol)、羥胺鹽酸鹽(90g，1.29mol)和乙酸(500ml)的混合物回流21h。蒸發(fā)溶劑，將冰/水(1000ml)加入殘余物形成粘性固體?；旌衔镉脷溲趸c水溶液中和，然后用二氯甲烷(2×500ml)萃取。有機(jī)溶液用1.0N氫氧化鈉(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物與己烷∶乙酸乙酯(3∶1)研磨，通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，獲得褐色固體4-芐氧基-3-甲氧基苯甲腈(123g，80％收率)
1H-NMR(DMSO d6)7.38(m，7H)，7.19(m，1H)，5.18(s，2H)，3.80(s，3H)MS(-ve ESI)238(M-H)-。
b)在5℃將乙酸(17ml)緩慢加入硝酸(40ml，440mmol)。加入粉末狀4-芐氧基-3-甲氧基苯甲腈(10g，42mmol)，在10min內(nèi)將混合物加熱至23℃。出現(xiàn)放熱，用冰浴將溫度控制在小于30℃。在23℃攪拌混合物20h，然后傾入冰/水(1000ml)中。在攪拌2h后，抽吸過(guò)濾收集黃色固體，用水洗滌，干燥獲得黃色固體4-芐氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲腈(10.1g，85％收率)1H-NMR(DMSO d6)7.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40(m，5H)，5.30(s，2H)，3.95(s，3H)MS(-ve ESI)283(M-H)-。
c)將4-芐氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲腈(46g，162mmol)、碳酸氫鈉(95g，1.13mol)、水(750ml)、二氯甲烷(550ml)和四丁基氯化銨(30g，108mmol)的混合物在20℃快速攪拌，在2h內(nèi)逐量加入連二亞硫酸鈉(66g，379mmol)。將混合物再攪拌1h，然后分離各相。水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)溶液用水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。將溶液濃縮至250ml，加入4.0M鹽酸的1，4-二噁烷溶液(150ml，0.6mol)，然后用乙醚(1000ml)稀釋，在冰上冷卻。通過(guò)真空過(guò)濾收集所得固體，用乙醚洗滌。將固體在甲醇(1000ml)中攪拌，加入碳酸氫鈉溶液(800ml)至pH 8，攪拌1h。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，依次用水、甲醇洗滌，真空干燥得到淺褐色固體2-氨基-4-(芐基氧基)-5-甲氧基苯甲腈(34g，82％收率)1H-NMR(DMSO d6)7.40(m，5H)，6.90(s，1H)，6.50(s，1H)，5.60(br s，2H)，5.02(s，2H)，3.65(s，3H)MS(+ve ESI)254(M+H)+。
d)將2-氨基-4-(芐基氧基)-5-甲氧基苯甲腈(100g，394mmol)的甲苯(1400ml)溶液用二甲基甲酰胺二甲基縮醛(100ml，940mmol)在回流下處理，同時(shí)緩慢蒸餾溶劑以保持內(nèi)部溫度為105℃。在3h后，冷卻溶液，過(guò)濾除去少量固體。真空蒸發(fā)濾液，將殘余物與乙醚研磨，通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，真空干燥得到褐色固體N′-(5-(芐基氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(110g，90％收率)1H-NMR(DMSO d6)7.90(s，1H)，7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.88(s，1H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H)MS(+ve ESI)310(M+H)+MS(-ve ESI)308(M-H)-。
e)將N′-(5-(芐基氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(110g，356mmol)和三氟乙酸(600ml)一起回流15min。蒸發(fā)后與甲苯共蒸發(fā)，與乙醚研磨，通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，真空干燥獲得N′-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒的淺褐色三氟乙酸鹽(112g，95％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.39(s，1H)，7.38(s，1H)，6.90(s，1H)，3.80(s，3H)，3.25(s，3H)，3.17(s，3H)MS(+ve ESI)220(M+H)+MS(-ve ESI)218(M-H)-。
f)將N′-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(21.9g，66mmol)、碳酸銫(998g，300mmol)、1-溴-3-氯丙烷(11ml，110mmol)和乙腈(300ml)的混合物回流1h。冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物的水(200ml)溶液用二氯甲烷(2×150ml)萃取。有機(jī)溶液用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物與乙醚研磨。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，真空干燥得到白色固體N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(17.7g，91％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.89(s，1H)，7.07(s，1H)，6.75(s，1H)，4.15(t，2H)，3.77(t，2H)，3.70(s，3H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，2.18(m，2H)MS(+ve ESI)296.4(M+H)+。
g)使N’-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(230mg，0.78mmol)的乙酸(0.7ml)溶液與(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(CAS 174891-10-2；WO 95/33724)(110mg，0.74mmol)在回流下反應(yīng)1h。冷卻混合物，蒸發(fā)乙酸，殘余物用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/1％氨的甲醇溶液(90∶10)洗脫，得到膏狀固體(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(219mg，69％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，4.02(m，2H)，4.00(s，3H)，3.75-3.85(m，s，4H)，3.65(s，3H)，2.30(m，2H)，1.90(s，3H)MS(+ve ESI)406.5(M+H)+。
h)使(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.247mmol)的四氫呋喃(1.2ml)/水(0.6ml)溶液與氫氧化鋰(21mg，0.493mmol)在室溫反應(yīng)過(guò)夜?；旌衔镉?.0N鹽酸酸化至pH 4，過(guò)濾回收固體，用水洗滌，干燥得到淡棕色固體(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(72mg，75％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，4.33(m，2H)，4.00(s，3H)，3.83(m，2H)，3.74(s，2H)，2.40-2.50(m，2H)MS(+ve ESI)392.5，394.5(M+H)+。
i)使(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(7.83g，20mmol)的二甲基甲酰胺(78ml)溶液與3-氟苯胺(2.44g，22mmol)在1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.2g，22mmol)、2-羥基吡啶-1-氧化物(2.22g，20mmol)和二異丙基乙胺(2.8g，22mmol)存在下于50℃反應(yīng)1.7h。通過(guò)真空蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物與水研磨(兩次)，通過(guò)硅膠色譜法提純(用二氯甲烷∶甲醇(95∶3至85∶15)洗脫)，得到淡棕色固體2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(4.5g，46％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.47(s，1H)，8.02(s，1，H)7.60-7.68(m，1H)，7.30-7.41(m，2H)，7.20(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.27(m，2H)，3.96(s，3H)，3.84(m，2H)，3.78(s，2H)，2.26(m，2H)MS(+ve ESI)485.6(M+H)+。
j)將哌啶-4-基甲醇(115mg，1mmol)加入2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(121mg，0.25mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)溶液，在90℃加熱反應(yīng)物9h。冷卻反應(yīng)物至室溫，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。反相HPLC提純獲得乳白色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(80mg，57％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(m，1H)，7.36(m，3H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.62(d，2H)，3.32(d，2H)，3.27(m，2H)，2.98(t，2H)，2.29(m，2H)，1.90(d，2H)，1.67(m，1H)，1.42(m，2H)MS(+ve ESI)564.6(M+N)+。
k)將N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(450mg，1mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)，將四唑(224mg，4mmol)和二乙基氨基亞磷酸二叔丁酯(479μl，2mmol)在室溫加入混合物，在氬氣氛下繼續(xù)攪拌3h。冷卻反應(yīng)混合物至-60℃，將單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂(297mg，0.6mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液緩慢加入反應(yīng)混合物。然后將此混合物在-60℃攪拌1.5h，加入焦亞硫酸鈉(1.5g，10mmol)的水(2ml)溶液，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，蒸發(fā)，殘余物通過(guò)硅膠色譜法提純，用二氯甲烷∶3.0N氨的甲醇溶液(100∶0至92∶8)洗脫，得到膏狀固體二(叔丁基){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸酯(420mg，70％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.63(d，1H)，7.36(m，2H)，7.35(s，1H)，7.15(s，1H)，6.90(m，1H)，6.88(s，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，2H)，3.72(t，2H)，2.91(d，2H)，2.46(t，2H)，1.96(m，4H)，1.65(m，2H)，1.58(m，1H)，1.41(s，18H)，1.25(m，2H)MS(+ve ESI)756.6(M+H)+。
實(shí)施例2-制備表1的化合物2-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(320mg，0.428mmol)，獲得為乳白色固體的表1的化合物2(260mg，86％收率)1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)8.92(s，1H)，8.31(s，1H)，7.41(m，3H)，6.88(t，1H)，6.84(s，1H)，4.32(m，4H)，3.97(s，3H)，3.89(s，2H)，3.42(m，6H)，2.32(m，2H)，1.31(t，3H)MS(+ve ESI)636.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯a)使3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.91g，10mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液與3，5-二氟苯胺(1.42g，11mmol)在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.01g，10.5mmol)和2-羥基吡啶-1-氧化物(1.11g，10mmol)存在下于60℃反應(yīng)1.75h。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物與水研磨兩次。將所得潤(rùn)濕糊狀物溶于二氯甲烷∶水(80∶20)的混合物，吸附到硅膠上，通過(guò)硅膠色譜法提純，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5至85∶15)洗脫，得到淡棕色固體2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(2.45g，49％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(m，2H)，7.20(s，1H)，6.94(t，1H)，6.84(s，1H)，4.27(m，2H)，3.96(s，3H)，3.83(m，2H)，3.79(s，2H)，2.27(m，2H)MS(+ve ESI)503.5，505.5(M+N)+。
b)與實(shí)施例1j介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(乙基氨基)乙醇(89mg，1mmol)和2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(130mg，0.26mmol)，獲得乳白色固體N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(124mg，86％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.78(t，2H)，3.30(m，6H)，2.29(m，2H)，1.27(t，3H)MS(+ve ESI)556.5(M+H)+。
c)與實(shí)施例1k介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(400mg，0.72mmol)，獲得乳白色固體二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(320mg，60％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.36(s，1H)，7.88(s，1H)，7.26(m，2H)，7.04(s，1H)，6.83(t，2H)，6.73(s，1H)，4.07(m，2H)，3.85(s，3H)，3.77(q，2H)，2.68(s，2H)，2.55(m，4H)，2.43(m，2H)，1.81(m，2H)，0.88(t，3H)MS(+ve ESI)748.5(M+H)+。
實(shí)施例3-制備表1的化合物3-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(130mg，0.171mmol)，獲得表1的化合物3(91mg，74％收率)1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)8.91(s，1H)，8.29(s，1H)，7.40(m，3H)，6.89(t，1H)，6.82(s，1H)，4.31(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，3.88(s，2H)，3.80(m，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，3.28(m，1H)，3.23(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(m，1H)，2.03(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)MS(+ve ESI)648.3(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例2b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用L-脯氨醇(101mg，1mmol)，獲得乳白色固體N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(85mg，57％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.85-6.95(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，1.95-2.20(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)
MS(+ve ESI)568.6(M+H)+。
b)將N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(650mg，1.14mmol)溶于二甲基乙酰胺(4ml)。將四唑(160mg，2.3mmol)和二乙基氨基亞磷酸二叔丁酯(637μl，2.3mmol)加入混合物，在室溫、氬氣氛下連續(xù)攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌?；厥沼袡C(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮。將粗產(chǎn)物在0℃溶于四氫呋喃(18ml)，將過(guò)氧化氫(30％，335μl)加入溶液，在室溫?cái)嚢?5h。冷卻混合物至0℃，在0℃加入焦亞硫酸鈉(1.08g)的水(5ml)溶液，將反應(yīng)物加熱至室溫?；旌衔镉靡宜嵋阴?50ml)稀釋，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌?；厥沼袡C(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷∶甲醇∶3.0N氨的甲醇溶液(95∶5∶0至95∶0∶5)洗脫，得到乳白色固體二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(133mg，15％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.44(s，1H)，7.96(s，1H)，7.35(m，2H)，7.13(s，1H)，6.92(m，1H)，6.82(s，1H)，4.18(m，2H)，3.93(s，3H)，3.75(m，3H)，3.56(m，1H)，3.08(m，1H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.46(m，1H)，2.20(q，1H)，1.95(m，2H)，1.83(m，1H)，1.68(m，2H)，1.59(m，1H)，1.38(s，18H)MS(+ve ESI)760.5(M+H)+。
實(shí)施例4-制備表1的化合物4-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(350mg，0.46mmol)，獲得為乳白色固體的表1的化合物4(305mg，92％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.90(s，1H)，8.29(s，1H)，7.40(m，3H)，6.87(t，1H)，6.81(s，1H)，4.31(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，3.88(s，2H)，3.80(m，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，3.28(m，1H)，3.23(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.95(m，1H)，1.84(m，1H)MS(+ve ESI)648.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例2b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用D-脯氨醇(101mg，1mmol)，獲得乳白色固體N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(85mg，57％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.78(m，1H)，3.63(m，4H)，3.22(m，2H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.80(m，1H)，1.78(m，1H)MS(+ve ESI)568.5(M+H)+。
b)與實(shí)施例3b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(600mg，1.06mmol)，獲得乳白色固體二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(361mg，45％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.45(s，1H)，7.96(s，1H)，7.35(m，2H)，7.13(s，1H)，6.93(m，1H)，6.82(s，1H)，4.18(m，2H)，3.95(s，3H)，3.75(m，3H)，3.58(m，1H)，3.08(m，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(q，1H)，1.96(m，2H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.61(m，1H)，1.38(s，18H)MS(+ve ESI)760.5(M+H)+。
實(shí)施例5-制備表1的化合物5-{(2S-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(282mg，0.38mmol)，獲得為乳白色固體的表1的化合物5(265mg，97％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.90(s，1H)，8.30(s，1H)，7.66(d，1H)，7.46(s，1H)，7.40(m，2H)，6.90(m，1H)，6.81(s，1H)，4.31(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，3.88(s，2H)，3.80(m，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，3.28(m，1H)，3.22(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.95(m，1H)，1.84(m，1H)MS(+ve ESI)630.6(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例1j介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用L-脯氨醇(121mg，0.25mmol)，獲得乳白色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(86mg，62％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.28-7.40(m，3H)，6.85-6.92(m，1H)，6.82(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-7.85(m，1H)MS(+ve ESI)549.6(M+H)+。
b)與實(shí)施例1k介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(275mg，0.5mmol)，獲得乳白色固體二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(255mg，69％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.46(s，1H)，7.98(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(m，2H)，7.15(s，1H)，6.89(m，1H)，6.81(s，1H)，4.18(m，2H)，3.93(s，3H)，3.75(m，3H)，3.58(m，1H)，3.11(m，1H)，2.97(m，1H)，2.67(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(m，1H)，1.98(m，2H)，1.82(m，1H)，1.71(m，2H)，1.62(m，1H)，1.38(s，18H)MS(+ve ESI)742.7(M+H)+。
實(shí)施例6-制備表1的化合物6-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(316mg，0.41mmol)，獲得表1的化合物6(300mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.31(s，1H)，7.75(m，1H)，7.36(s，1H)，7.20(m，2H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.24(m，2H)，4.01(s，3H)，3.94(s，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，2H)，3.19(m，2H)，2.32(m，2H)，1.74(m，2H)，0.95(t，3H)
MS(+ve ESI)650.3(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯a)在氬氣氛、0℃下，將5-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-3-基)乙酸(3.91g，10mmol)懸浮于含2，3-二氟苯胺(1.55g，12mmol)的吡啶(20ml)。在0℃緩慢加入磷酰氯(1.53g，10mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液，將所得混合物在1.5h內(nèi)加熱至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150ml)和乙醚(50ml)稀釋，產(chǎn)生紅色固體沉淀。通過(guò)抽吸過(guò)濾回收固體，干燥后重新懸浮于水(100ml)。冷卻混合物至0℃，加入1.5N氫氧化銨水溶液調(diào)節(jié)pH至7。在攪拌15min后，回收固體，干燥，用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷∶甲醇(95/5)以及增強(qiáng)極性至二氯甲烷∶氨的甲醇溶液(95∶2)洗脫，得到粉紅色固體2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(2.55g，50％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.33(s，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.84(m，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)503.9(M+H)+。
b)將2-(丙基氨基)乙醇(700mg，68mmol)和碘化鉀(564mg，34mmol)加入2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(855mg，17mmol)的二甲基乙酰胺(8ml)溶液，將反應(yīng)物在85℃加熱5h。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物與乙醚研磨，抽吸過(guò)濾收集固體。用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(90∶10)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0N)洗脫，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(650mg，67％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(m，1H)，7.33(s，1H)，7.18-7.22(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.78(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，3.28(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.28(m，2H)，1.73(m，2H)，0.95(t，3H)MS(+ve ESI)570.3(M+H)+。
c)在室溫、氬氣氛下，將二乙基氨基亞磷酸二叔丁酯(417μm，1.5mmol)緩慢加入含四唑(210mg，3mmol)的N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(569mg，1mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h，冷卻至-10℃，緩慢加入過(guò)氧化氫(134μm9.0N溶液，1.2mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?h。然后在0℃加入焦亞硫酸鈉(570mg，3mmol)的水(2ml)溶液，在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h。濃縮混合物，加入二氯甲烷/甲醇(8∶2)，然后濾出固體，用二氯甲烷/甲醇洗滌。真空濃縮濾液，然后用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(90∶10)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0N)(90∶10∶1)洗脫，獲得乳白色固體二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(319mg，42％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.72(m，1H)，7.33(s，1H)，7.18(m，2H)，6.84(s，1H)，4.20-4.35(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.53(m，2H)，3.39(m，2H)，3.20(m，2H)，2.30(m，2H)，1.73(m，2H)，1.44(s，18H)，0.95(t，3H)MS(+ve ESI)762.5(M+H)+。
化合物6(以上合成的是其二鹽酸鹽)也可按照以下方法制備為它的游離堿d)將2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯二鹽酸鹽(10g，13mmol)溶于甲醇(300ml)，將環(huán)己烷氧化物(12,7g，130mmol)加入溶液。在室溫?cái)嚢枞芤?8h，在此期間析出白色固體?；旌衔镉靡颐?100ml)稀釋，過(guò)濾回收固體，用乙醚洗滌，真空干燥得到淺黃色粉末狀2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯(7.65g，88％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(m，1H)，7.34(s，1H)，7.19(m，2H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，4.24(m，2H)，4.01(s，3H)，3.94(s，2H)，3.51(m，2H)，3.38(m，2H)，3.18(m，2H)，2.29(m，2H)，1.73(m，2H)，0.96(t，3H)MS(+ve ESI)650(M+H)+。
C28H34F2N7O7P+1.04H2O+0.03Et2O 理論值C，50.37％；H，5.47％；N，14.62％；實(shí)測(cè)值C，50.02％；H，5.54％；N，14.48％。
實(shí)施例7-制備表1的化合物7-2-[[3-({4-[5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯(465mg，0.6mmol)，獲得表1的化合物7(480mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76(m，1H)，7.43(s，1H)，7.18(m，2H)，6.86(s，1H)，4.33(m，4H)，4.02(s，3H)，3.97(s，2H)，3.54(m，2H)，3.40(m，2H)，3.12(d，2H)，2.35(m，2H)，2.17(m，1H)，1.05(d，6H)。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯a)在-65℃、氬氣氛下，將環(huán)氧乙烷(5.28g，120mmol)的甲醇(14ml)冷溶液(-60℃)緩慢加入異丁基胺(30.7g，420mmol)的甲醇(100ml)溶液。將混合物在14h內(nèi)加熱至室溫，真空濃縮，殘余油狀物通過(guò)蒸餾提純(b.p.130℃/0.5mmHg)得到2-(異丁基氨基)乙醇(11g，78％收率)1H-NMR(DMSO d6)4.40(m，1H)，3.42(m，2H)，2.50(m，2H)，2.30(d，2H)，1.63(m，1H)，0.85(d，6H)。
b)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(異丁基氨基)乙醇(936mg，80mmol)，在90℃加熱3.5h，獲得乳白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(810mg，69％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21(m，2H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.95(s，2H)，3.81(m，2H)，3.36(m，2H)，3.30(m，2H)，3.12(m，1H)，3.06(m，1H)，2.31(m，2H)，2.13(m，1H)，1.01(d，6H)MS(+ve ESI)584.3(M+H)+。
c)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(4.96mg，8.5mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯(4.7g，71％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(m，1H)，7.34(s，1H)，7.19(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.54(m，2H)，3.39(m，2H)，3.12(d，2H)，2.32(m，2H)，2.14(m，1H)，1.45(s，18H)，1.02(d，6H)MS(+ve ESI)776.8(M+H)+。
實(shí)施例8-制備表1的化合物8-2-[[3-({4-[5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯(325mg，0.42mmol)，獲得表1的化合物8(315mg，98％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.32(s，1H)，7.39(d，1H)，7.38(s，1H)，7.36(d，1H)，6.91(t，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.87(s，2H)，3.53(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(d，1H)，2.32(m，2H)，2.14(m，1H)，1.02(d，6H)MS(+ve ESI)664.3(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯a)在氬氣氛下，使2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(2.0g，4.0mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)、碘化鉀(1.33g，8.0mmol)中與2-(異丁基氨基)乙醇(1.88g，16mmol)在60℃反應(yīng)8h。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0N)(95∶5∶1)洗脫，得到N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(1.05g，45％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(d，2H)，7.34(s，1H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.82(t，2H)，3.89(m，2H)，3.29(m，2H)，2.17-2.98(m，2H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，1.01(d，6H)MS(+ve ESI)584.3(M+H)+。
b)將二乙基氨基亞磷酸二叔丁酯(1.25ml，4.18mmol)緩慢加入含四唑(431mg，6.16mmol)的N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(1.03g，1.73mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，然后加入二氯甲烷(30ml)。所得混合物用碳酸氫鈉飽和溶液(15ml)洗滌，水相用二氯甲烷(3×25ml)萃取，干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于四氫呋喃(25ml)，冷卻至0℃，將過(guò)氧化氫(30％w/w，0.40ml，3.9mmol)緩慢加入溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2h，冷卻至0℃，用焦亞硫酸鈉(1.08g，5.7mmol)的水(2ml)溶液處理。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液(15ml)洗滌，用乙酸乙酯(20ml)萃取兩次。真空蒸發(fā)溶劑，接著用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0N)(95∶5∶1)洗脫，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯(335mg，25％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)12.35(s，1H)，10.64(s，1H)，10.16(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.36(d，2H)，7.13(s，1H)，6.94(t，1H)，6.84(s，1H)，4.19(t，2H)，3.95(s，3H)，3.87(q，2H)，3.79(s，2H)，2.65(m，4H)，2.21(d，2H)，1.91(m，2H)，1.70(m，1H)，1.39(s，18H)，0.83(d，6H)MS(+ve ESI)776.4(M+H)+。
實(shí)施例9-制備表1的化合物9-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(510mg，0.67mmol)，獲得表1的化合物9(503mg，42％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.31(s，1H)，7.38(d，1H)，7.37(s，2H)，7.36(d，1H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.24(t，2H)，4.00(s，3H)，3.87(s，2H)，3.49(t，2H)，3.36(t，2H)，3.18(t，2H)，2.26-2.36(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，0.94(t，3H)MS(+ve ESI)649.9(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例8a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(丙基氨基)乙醇(1.83ml，16mmol)，獲得N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(900mg，39％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.63(s，1H)，10.17(s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.36(d，2H)，7.14(s，1H)，6.94(t，1H)，6.85(s，1H)，4.35(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.79(s，2H)，3.46(m，2H)，2.63(m，2H)，2.52(m，2H)，242(m，2H)，1.92(m，2H)，1.42(m，2H)，0.83(t，3H)MS(+ve ESI)570.3(M+H)+。
b)與實(shí)施例8b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(880mg，1.54mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(525mg，45％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)12.35(s，1H)，10.63(s，1H)，10.16(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.37(d，1H)，7.34(d，1H)，7.13(s，1H)，6.94(t，1H)，6.84(s，1H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.87(q，2H)，3.79(s，2H)，2.67(t，2H)，2.63(t，2H)，2.43(t，2H)，1.91(t，2H)，1.39(s，18H)，0.83(t，3H)MS(+ve ESI)762.6(M+H)+。
實(shí)施例10-制備表1的化合物10-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯(450mg，0.59mmol)，獲得表1的化合物10(420mg，99％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.90(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(m，1H)，7.36(m，3H)，6.85(m，2H)，4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.53(m，2H)，3.37(m，2H)，3.09(m，2H)，2.34(m，2H)，2.14(m，1H)，1.05(m，6H)MS(+ve ESI)646.6(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例5a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(異丁基氨基)乙醇(181mg，1.55mmol)，獲得N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(101mg，57％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.80(t，2H)，3.37(t，2H)，3.28(t，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.29(m，2H)，2.12(m，2H)，1.00(d，6H)MS(+ve ESI)566.3(M+H)+。
b)與實(shí)施例5b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(565mg，1mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸酯(420mg，55％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55(m，1H)，7.26(m，2H)，7.04(s，1H)，6.81(m，2H)，4.09(t，2H)，3.82(s，3H)，3.76(m，2H)，3.67(m，2H)，2.57(m，4H)，2.11(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.29(s，18H)，0.74(d，6H)MS(+ve ESI)758.5(M+H)+。
實(shí)施例11-制備表1的化合物11-24(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(350mg，0.45mmol)，獲得表1的化合物11(325mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.3(s，1H)，7.63(d，1H)，7.36(s，1H)，7.34(m，2H)，6.88(m，1H)，6.82(s，1H)，4.30(m，4H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.54(m，2H)，3.38(m，2H)，3.19(m，2H)，2.37(m，2H)，1.09(s，9H)MS(+ve ESI)660.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)在-30℃、氬氣氛下，將冷卻至-20℃的環(huán)氧乙烷(2.5ml，5.0mmol)緩慢加入(2，2-二甲基丙基)胺(13g，150mmol)的甲醇(15ml)溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?6h。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)蒸餾提純(b.p.132℃/9mmHg)得到2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(6.4g，97％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.70(m，2H)，3.02(m，2H)，2.81(m，2H)，0.98(s，9H)。
b)與實(shí)施例5a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(203mg，1.55mmol)，獲得2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(111mg，61％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.31(t，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.83(t，2H)，3.42(t，2H)，3.32(t，2H)，3.20(dd，2H)，2.35(m，2H)，1.07(s，9H)MS(+ve ESI)580.3(M+H)+。
c)與實(shí)施例5b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.33g，2.3mmol)，獲得二-叔丁基2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(620mg，40％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.3(s，1H)，7.64(d，1H)，7.28-7.40(m，2H)，7.34(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.31(m，4H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.56(m，2H)，3.39(m，2H)，3.21(m，2H)，2.32(m，2H)，1.43(s，9H)，1.10(s，9H)MS(+ve ESI)716.4(M+H)+。
實(shí)施例12-制備表1的化合物12-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸酯(540mg，0.72mmol)，獲得表1的化合物12(500mg，98％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.92(s，1H)，8.28(s，1H)，7.62(d，1H)，7.32(m，3H)，6.82(m，2H)，4.45-4.66(m，2H)，4.27(m，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，2H)，3.00(m，2H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.65(m，2H)MS(+ve ESI)630.2(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸酯a)與實(shí)施例5a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用哌啶-3-酚(101mg，1mmol)，獲得N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺(65mg，47％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，2H)，7.34(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.28(m，2H)，4.10(m，1H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，2.80-3.50(m，6H)，1.30-2.40(m，6H)MS(+ve ESI)550.6(M+H)+。
b)與實(shí)施例5b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺(604mg，1.1mmol)，獲得二-叔丁基1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸酯(550mg，67％收率)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.38(s，1H)，7.90(s，1H)，7.55(d，1H)，7.30(m，2H)，7.06(s，1H)，6.80(m，2H)，4.09(m，3H)，3.86(s，3H)，3.68(s，2H)，2.80(m，1H)，2.55(m，1H)，2.03(m，2H)，1.87(m，3H)，1.60(m，1H)，1.35(m，22H)MS(+ve ESI)742.5(M+H)+。
實(shí)施例13-制備表1的化合物13-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(445mg，0.59mmol)，獲得表1的化合物13(440mg，94％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.31(s，1H)，7.73(m，1H)，7.40(s，1H)，7.19(m，2H)，6.83(s，1H)，4.31(t，2H)，4.20(m，2H)，4.01(s，3H)，3.94(s，2H)，3.82(m，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，3.31(m，1H)，3.23(m，1H)，2.32(m，2H)，2.19(m，1H)，2.04(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)MS(+ve ESI)648.3(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(101mg，1mmol)，獲得N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(134mg，79％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.32(s，1H)，7.16(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.70-3.85(m，1H)，3.52-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，1.75-2.20(m，4H)MS ES+568.2(M+H)+MS(+ve ESI)568.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(1.1g，1.9mmol)，獲得二-叔丁基{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(453mg，31％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)10.24(s，1H)，10.15(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(t，1H)，7.19(m，2H)，7.13(s，1H)，6.83(s，1H)，4.17(br s，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，1H)，3.77(m，1H)，3.56(t，1H)，3.54(t，1H)，3.08(t，1H)，2.94(m，1H)，2.66(m，1H)，2.47(m，1H)，2.20(q，1H)，1.94(m，2H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.60(m，1H)，1.37(s，9H)，1.36(s，9H)MS(+ve ESI)758.5(M+H)+。
化合物13(以上合成的是其二鹽酸鹽)也可按照以下方法制備為它的游離堿c)與實(shí)施例6d介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用化合物13獲得為淺黃色固體的化合物13的游離堿1H-NMR(DMSO d6)10.30(s，1H)，10.20(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，6.70(s，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，2H)，3.70-3.75(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，1.70-1.80(m，3H)MS(+ve ESI)648(M+H)+。
C28H32F2N7O7P+2.3H2O理論值C，48.8％；H，5.35％；N，14.23％；實(shí)測(cè)值C，48.95％；H，5.03％；N，14.15％實(shí)施例14-制備表1的化合物14-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸酯(400mg，0.53mmol)，獲得表1的化合物14(290mg，77％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.34(s，1H)，7.42(m，3H)，6.89(m，2H)，4.37(m，6H)，4.04(s，3H)，3.92(s，2H)，3.87(s，1H)，3.57(m，2H)，3.47(m，2H)，2.39(m，2H)MS(+ve ESI)646.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸酯a)在氬氣氛下，將環(huán)氧乙烷(3.3g，75mmol)的甲醇(10ml)冷溶液(-40℃)緩慢加入冷卻至-65℃的炔丙胺(16.5g，300mmol)的甲醇(60ml)溶液。將混合物在16h內(nèi)加熱至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過(guò)蒸餾提純得到2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(5.0g，67％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.91(m，2H)，3.65(m，3H)，3.06(m，2H)。
b)與實(shí)施例8a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(99mg，1mmol)，在105℃加熱12h，獲得N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(50mg，31％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，6.91(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，4H)，4.00(s，3H)，3.89(m，1H)，3.86(s，2H)，3.80(m，2H)，3.43(m，2H)，3.36(m，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)566.2(M+H)+。
c)與實(shí)施例8b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(734mg，1.3mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸酯(400mg，41％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.35(m，2H)，7.28(s，1H)，6.93(m，1H)，6.72(s，1H)，4.21(m，2H)，3.95(m，5H)，3.75(m，2H)，3.60(m，2H)，3.28(s，1H)，2.85(m，2H)，2.79(m，2H)，1.97(m，2H)，1.37(s，9H)。
實(shí)施例15-制備表1的化合物15-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸酯(450mg，0.59mmol)，獲得表1的化合物15(405mg，95％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(m，1H)，7.51(s，1H)，7.21(m，2H)，6.81(s，1H)，4.33(m，2H)，4.26(m，2H)，4.00(s，3H)，3.92(s，2H)，3.72(m，1H)，3.40(m，2H)，3.29(m，2H)，2.32(m，2H)，1.31(m，6H)MS(+ve ESI)650.3(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(異丙基氨基)乙醇(103mg，1mmol)，獲得N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(84mg，49％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79(m，1H)，7.35(s，1H)，7.18(m，2H)，6.88(s，1H)，4.34(t，2H)，4.03(s，3H)，3.98(s，2H)，3.81(m，3H)，3.40(m，3H)，3.20(m，1H)，2.35(m，2H)，1.33(m，6H)MS(+ve ESI)570.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(650mg，1.14mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸酯(520mg，60％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.73(m，1H)，7.19(m，2H)，7.12(s，1H)，6.83(s，1H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(m，2H)，2.90(m，1H)，2.60(m，4H)，1.86(m，2H)，1.36(s，18H)，0.94(m，6H)MS(+ve ESI)762.7(M+H)+。
實(shí)施例16-制備表1的化合物16-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸酯(630mg，0.84mmol)，獲得表1的化合物16((540mg，86％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.89(s，1H)，8.29(m，1H)，7.70(m，1H)，7.37(m，1H)，7.16(m，2H)，6.81(m，1H)，4.29(m，6H)，3.99(m，3H)，3.92(m，2H)，3.82(m，1H)，3.52(m，2H)，3.43(m，2H)，2.32(m，2H)MS(+ve ESI)646.3(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(99mg，1mmol)，獲得N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(128mg，75％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(m，1H)，7.31(s，1H)，7.18(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.87(m，1H)，3.80(m，2H)，3.44(m，2H)，3.35(m，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)566.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(680mg，1.2mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸酯(630mg，70％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.45(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(m，1H)，7.17(m，3H)，6.83(s，1H)，4.16(m，2H)，3.85(m，7H)，3.45(m，2H)，3.13(m，1H)，2.69(m，4H)，1.90(m，2H)，1.35(m，18H)
MS(+ve ESI)758.5(M+H)+。
實(shí)施例17-制備表1的化合物17-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸酯(500mg，0.64mmol)，獲得表1的化合物17(450mg，94％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.91(s，1H)，8.33(s，1H)，7.74(m，1H)，7.43(s，1H)，7.18(m，2H)，6.85(s，1H)，4.32(m，4H)，4.02(s，3H)，3.96(s，2H)，3.77(m，2H)，3.56(m，2H)，3.49(m，2H)，3.44(m，2H)，3.34(s，3H)，2.34(m，2H)MS(+ve ESI)666.2(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(119mg，1mmol-根據(jù)A.A.Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1972，9，309-13制備)，獲得N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(124mg，71％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.76(m，1H)，7.33(s，1H)，7.19(m，2H)，6.85(s，1H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，2H)，3.80(t，2H)，3.73(t，2H)，3.45(m，4H)，3.36(m，5H)，2.31(m，2H)MS(+veESI)586.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(800mg，1.4mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸酯(560mg，53％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.44(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(m，1H)，7.20(m，2H)，7.12(s，1H)，6.84(s，1H)，4.16(t，2H)，3.93(t，3H)，3.85(m，4H)，3.38(m，2H)，3.20(s，3H)，2.74(m，2H)，2.67(m，4H)，1.90(m，2H)，1.39(m，18H)MS(+ve ESI)778.6(M+H)+。
實(shí)施例18-制備表1的化合物18-2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(729mg，1.04mmol)，獲得表1的化合物18(505mg，72％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.85(s，1H)，8.25(s，1H)，7.60(d，1H)，7.33(m，3H)，6.83(m，1H)，6.80(s，1H)，4.27(m，2H)，4.15(m，2H)，3.97(s，3H)，3.83(s，2H)，3.26(m，2H)，3.15(m，2H)，2.24(m，2H)MS(+ve ESI)590.1(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a}與實(shí)施例5a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(環(huán)丙基氨基)乙醇(156mg，1.55mmol)，獲得2-{3-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(22mg，13％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.65(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.37(s，1H)，6.92(t，1H)，6.85(s，1H)，4.33(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.79(t，2H)，3.48(m，2H)，3.42(t，2H)，2.97(m，1H)，2.36(m，2H)，1.04(m，2H)，0.94(m，2H)MS(+ve ESI)550.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例5b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.1g，2.0mmol)，獲得二-叔丁基2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(150mg，10％收率)以及二-叔丁基2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(730mg，52％收率)的混合物，將其直接用于下一步驟1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，7.78(d，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.87(m，2H)，4.33(m，2H)，4.16(m，2H)，4.03(s，3H)，3.88(s，2H)，3.33(m，2H)，3.24(m，2H)，2.38(m，2H)，1.47(s，18H)MS(+ve ESI)702.5(M+H)+。
實(shí)施例19-制備表1的化合物19-2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(400mg，0.508mmol)，獲得表1的化合物19(365mg，96％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.92(s，1H)，8.33(s，1H)，7.71(m，1H)，7.44(s，1H)，7.19(m，2H)，6.82(s，1H)，4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.42(m，2H)，3.29(m，4H)，2.82(m，1H)，2.31(m，2H)，2.13(m，2H)，1.87(m，4H)MS(+ve ESI)676.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)在0℃將環(huán)丁烷羰基氯(5ml，43.8mmol)緩慢加入甘氨酸乙酯(5.86g，42mmol)的二氯甲烷(100ml)和三乙胺(14.6ml，105mmol)溶液。然后將混合物在室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)混合物用稀鹽酸(1.0N)洗滌，分離出有機(jī)相，干燥后真空蒸發(fā)，得到黃色固體。用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶獲得白色固體N-(環(huán)丁基羰基)甘氨酸乙酯(7.78g，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.08(t，1H)，4.09(q，2H)，3.79(s，2H)，3.07(m，1H)，2.00-2.18(m，4H)，1.89(m，1H)，1.78(m，1H)，1.20(t，3H)。
b)將N-(環(huán)丁基羰基)甘氨酸乙酯(7.6g，41mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液加入乙硼烷溶液(100ml1.0N四氫呋喃溶液，100mmol)，在60℃加熱24h。將另外的乙硼烷(20ml 1.0N四氫呋喃溶液，20mmol)加入混合物，再加熱8h。小心加入甲醇(20ml)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30min，然后緩慢加入鹽酸(6ml 6.0N溶液)。真空濃縮反應(yīng)物，加入二氯甲烷，通過(guò)抽吸過(guò)濾移出固體物質(zhì)。將有機(jī)濾液干燥，真空濃縮后通過(guò)硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0N)(94∶5∶1)洗脫，得到2-((環(huán)丁基甲基)氨基)乙醇(4.16g，78％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.38(br s，1H)，3.65(t，2H)，2.98(m，4H)，2.62(m，2H)，2.06(m，2H)，1.72-1.94(m，4H)。
c)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-((環(huán)丁基甲基)氨基)乙醇(129mg，1mmol)，獲得2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丁基甲基)(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(134mg，75％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.74(m，1H)，7.15-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)，4.25(m，2H)，3.96(s，3H)，3.86(s，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.30-3.40(m，4H)，2.50-2.80(m，4H)，1.60-2.40(m，7H)MS(+ve ESI)596.2(M+H)+。
d)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丁基甲基)(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(773mg，1.3mmol)，獲得二-叔丁基2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(400mg，40％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(m，1H)，7.20(m，3H)，6.83(s，1H)，4.15(s，2H)，3.94(s，3H)，3.85(m，4H)，2.60(m，4H)，2.47(m，3H)，1.88(m，4H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)，1.36(s，18H)MS(+ve ESI)788.8(M+H)+。
實(shí)施例20-制備表1的化合物20-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸酯(450mg，0.56mmol)，獲得表1的化合物20(405mg，46％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.32(s，1H)，7.65(d，1H)，7.39(s，1H)，7.36(m，1H)，6.89(m，1H)，6.83(s，1H)，4.31(t，2H)，4.27(m，2H)，4.01(s，2H)，3.86(s，2H)，3.57(br s，2H)，3.54(m，2H)，3.43(t，2H)，2.97(m，2H)，2.33(m，2H)MS(+ve ESI)686.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸酯a)在碳酸鉀(14.2g，102mmol)存在下，將3-溴-1，1，1-三氟丙烷(5.5ml，51.6mmol)的二噁烷(50ml)溶液與乙醇胺(3ml，51.25mmol)在60℃加熱36h。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0 N)(95∶5∶1)洗脫，得到2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(4.47g，55％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.56(t，2H)，2.97(t，2H)，2.82(t，2H)，2.57(m，2H)。
b)與實(shí)施例5a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(221mg，1.55mmol)，獲得N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(77mg，41％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.79(t，2H)，3.51(m，2H)，3.38(m，2H)，2.91(m，2H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)606.2(M+H)+。
c)與實(shí)施例5b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(651mg，1.07mmol)，獲得二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸酯(455mg，53％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.45(s，1H)，10.15(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(d，1H)，7.35(m，1H)，7.33(s，1H)，7.13(s，1H)，6.89(t，1H)，6.82(s，1H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.87(q，2H)，3.76(s，2H)，2.73(m，4H)，2.66(t，2H)，2.42(m，2H)，1.90(m，2H)，1.37(s，18H)MS(+ve ESI)797.9(M+H)+。
實(shí)施例21-制備表1的化合物21-2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基二-叔丁基磷酸酯(310mg，0.408mmol)，獲得表1的化合物21(293mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.92(s，1H)，8.32(s，1H)，7.70(m，1H)，7.43(s，1H)，7.19(m，2H)，6.82(s，1H)，6.05(m，1H)，5.63(m，1H)，5.56(m，1H)，4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.93(m，4H)，3.45(m，2H)，3.33(m，2H)，2.33(m，2H)MS(+ve ESI)648.3(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基二-叔丁基磷酸酯a)將環(huán)氧乙烷(2.5ml，50mmol-冷卻至-20℃)加入烯丙基胺(14g，250mmol)的甲醇(20ml)溶液(-20℃)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?4h，真空蒸發(fā)溶劑，殘余油狀物通過(guò)蒸餾提純(b.p.140℃/14mmHg)得到2-(烯丙基氨基)乙醇(4.2g，84％收率)1H-MR(DMSO d6)5.83(m，1H)，5.14(m，1H)，5.02(m，1H)，3.43(m，2H)，3.14(m，2H)，2.50(m，2H)。
b)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(烯丙基氨基)乙醇(101mg，1mmol)，獲得2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(99mg，58％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，7.77(m，1H)，7.33(s，1H)，7.18(m，2H)，6.87(s，1H)，6.01(m，1H)，5.60(m，2H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.94(m，4H)，3.82(t，2H)，3.35(m，4H)，2.34(m，2H)MS(+ve ESI)568.2(M+H)+。
c)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.0g，1.76mmol)，獲得2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基二-叔丁基磷酸酯(310mg，23％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(m，1H)，7.32(s，1H)，7.20(m，2H)，6.85(s，1H)，6.00(m，1H)，5.74(m，2H)，4.30(m，4H)，4.01(s，3H)，3.95(m，4H)，3.50(m，2H)，3.37(m，2H)，2.30(m，2H)，1.45(s，18H)MS(+ve ESI)760.5(M+H)+實(shí)施例22-制備表1的化合物22-2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(450mg，0.58mmol)，獲得表1的化合物22(420mg，98％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.91(s，1H)，8.31(s，1H)，7.72(m，1H)，7.42(s，1H)，7.20(m，2H)，6.82(s，1H)，4.28(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，3H)，3.35(m，2H)，3.25(m，2H)，2.41(m，2H)，2.25(m，4H)，1.70(m，2H)MS(+ve ESI)662.5(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(環(huán)丁基氨基)乙醇(117mg，1mmol-根據(jù)D.F.Morrow等，J.Med.Chem.1973，16，736-9制備)和碘化鉀(103mg，0.62mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液在氬氣氛、95℃下反應(yīng)4h，獲得2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(97mg，56％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.74(m，1H)，7.29(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，3.98(s，3H)，3.98(m，3H)，3.68-3.80(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.22(m，4H)，1.65-1.82(m，2H)MS(+ve ESI)582.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(668mg，1.15mmol)，獲得二-叔丁基2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(450mg，51％收率)
1H-NMR(DMS0d6)8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(m，1H)，7.18(m，3H)，6.83(s，1H)，4.15(t，2H)，3.90(s，3H)，3.85(m，4H)，3.15(m，1H)，2.62(m，4H)，1.90(m，4H)，1.75(m，2H)，1.53(m，2H)，1.39(s，18H)MS(+ve ESI)774.8(M+H)+。
實(shí)施例23-制備表1的化合物23-2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(360mg，0.46mmol)，獲得表1的化合物23(330mg，95％收率)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)8.91(s，1H)，8.32(s，1H)，7.70(m，1H)，7.43(s，1H)，7.20(m，2H)，6.82(s，1H)，4.31(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.80(m，1H)，3.48(m，2H)，3.36(m，2H)，2.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.75(m，4H)，1.58(m，2H)MS(+ve ESI)676.5(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(環(huán)戊基氨基)乙醇(129mg，1mmol-根據(jù)D.F.Morrow等，J.Med.Chem.1973，16，736-9制備)，獲得2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(86mg，48％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.30(s，1H)，7.14(m，2H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，3.98(s，3H)，3.93(s，2H)，3.78(m，3H)，3.37(m，2H)，3.26(m，2H)，2.30(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，4H)，1.72(m，2H)MS(+ve ESI)596.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(654mg，1.1mmol)，獲得二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(364mg，42％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.44(s，1H)，7.99(s，1H)，7.70(m，1H)，7.18(m，3H)，6.83(s，1H)，4.15(m，2H)，3.90(s，3H)，3.83(m，4H)，3.07(m，1H)，2.68(m，4H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.48(m，2H)，1.35(m，20H)MS(+ve ESI)789.0(M+H)+。
實(shí)施例24-制備表1的化合物24-2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯將鹽酸(1.05ml 4.0N二噁烷溶液，4.2mmol)加入攪拌下的二-叔丁基2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(519mg，0.7mmol)的二氯甲烷(15ml)和二噁烷(30ml)懸浮液，在45℃拌反應(yīng)物7h。通過(guò)抽吸過(guò)濾回收沉淀，殘余物溶于二氯甲烷/甲醇(8∶2)，通過(guò)過(guò)濾除去固體物質(zhì)。真空蒸發(fā)有機(jī)濾液，將殘余物與乙醚研磨得到表1的化合物24(430mg，88％收率)1H-NMR(DMSO d6，ACOH)8.91(s，1H)，8.32(s，1H)，7.64(m，1H)，7.39(m，3H)，6.90(m，1H)，6.80(s，1H)，4.32(m，4H)，4.00(s，3H)，3.87(s，2H)，3.57(m，2H)，3.48(m，2H)，2.95(m，1H)，2.40(m，2H)，1.18(m，2H)，0.92(m，2H)MS(+ve ESI)630.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)在室溫、氬氣氛下，將二乙基氨基亞磷酸二叔丁酯(523μl，2.1mmol)在5min內(nèi)加入含四唑(245mg，3.5mmol)的2-{3-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(793mg，1.4mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液，攪拌混合物1.5h。冷卻溶液至5℃，緩慢加入氫過(guò)氧化枯烯(426mg，2.8mmol)，在50℃攪拌混合物1h，在室溫再攪拌1h。冷卻混合物至5℃，加入亞磷酸三乙酯(415mg，2.5mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物1h。溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，分離出有機(jī)相，干燥后濃縮。所得油狀物用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0N)(95∶5∶1)洗脫，得到乳白色固體二-叔丁基2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(630mg，59％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，7.65(d，1H)，7.35(m，3H)，6.86(m，2H)，4.33(m，4H)，4.03(s，3H)，3.87(s，2H)，3.66(m，2H)，3.53(m，2H)，3.00(m，1H)，2.38(m，2H)，1.45(s，18H)，1.07(m，2H)，0.96(m，2H)MS(+ve ESI)759.7(M+H)+。
實(shí)施例25-制備表1的化合物25-2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(725mg，0.94mmol)，獲得表1的化合物25(661mg，90％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.32(s，1H)，7.74(m，1H)，7.39(s，1H)，7.21(m，2H)，6.84(s，1H)，4.32(t，2H)，4.28(m，2H)，4.01(s，3H)，3.95(s，2H)，3.56(br s，2H)，3.46(t，2H)，3.19(d，2H)，2.32(m，2H)，1.18(m，1H)，0.68(m，2H)，0.47(m，2H)MS(+ve ESI)662.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)在0℃，將氯甲酸乙酯(4.2ml，37mmol)在30min內(nèi)加入環(huán)丙基甲基胺(3.00ml，34.6mmol)和三乙胺(7ml)的二氯甲烷(35ml)攪拌溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2h，將水(20ml)加入混合物，加入2.0N鹽酸調(diào)節(jié)pH至3。分離出有機(jī)相，干燥，真空濃縮得到(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸乙酯(5.9g，100％收率)1H-NMR(CDCl3)7.24(br s，1H)，3.24(m，2H)，1.43(t，3H)，1.04(m，1H)，0.59(m，2H)，0.29(m，2H)MS(+ve ESI)172(M+H)+。
b)將(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸乙酯(5.90g，34.6mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液在室溫加入乙硼烷(130ml1.0N四氫呋喃溶液，130mmol)和氯代三甲基硅烷(34ml，268mmol)溶液，在室溫?cái)嚢杌旌衔?8h。加入甲醇(20ml)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30min。依次加入二氯甲烷(25ml)、鹽酸(4ml 6.0N溶液，24mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30min。加入氨的甲醇溶液(7.0N)，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集白色固體，真空蒸發(fā)有機(jī)濾液。用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(95∶5)至二氯甲烷/甲醇/氨水(7.0N)(90∶9∶1)洗脫，獲得淺黃色液態(tài)2-((環(huán)丙基甲基)氨基)乙醇(2.99g，75％收率)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.66(t，2H)，3.02(t，2H)，2.84(d，2H)，1.06(m，1H)，0.58(m，2H)，0.35(m，2H)。
c)與實(shí)施例6b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(環(huán)丙基甲基)氨基)乙醇(115mg，1mmol)，獲得2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(6mg，3％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.23(s，1H)，10.16(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(m，1H)，7.18(m，2H)，7.14(s，1H)，6.84(s，1H)，4.32(s，1H)，4.18(t，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，2H)，3.45(m，2H)，2.69(t，2H)，2.58(t，2H)，2.35(d，2H)，1.90(m，2H)，0.83(m，1H)，0.41(m，2H)，0.08(m，2H)MS(+ve ESI)582.2(M+H)+。
d)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(673mg，1.16mmol)，獲得二-叔丁基2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(110mg，12％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.23(s，1H)，10.15(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(t，1H)，7.19(m，2H)，7.13(s，1H)，6.83(s，1H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.88(q，2H)，3.85(s，2H)，2.76(t，2H)，2.72(t，2H)，2.38(d，2H)，1.91(m，2H)，1.37(s，18H)，0.83(m，1H)，0.42(m，2H)，0.09(m，2H)MS(+ve ESI)774.7(M+H)+。
實(shí)施例26-制備表1的化合物26-2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(416mg，0.55mmol)，獲得表1的化合物26(455mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.31(s，1H)，7.65(d，1H)，7.38(m，2H)，7.36(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.22(m，2H)，4.01(s，3H)，3.94(m，1H)，3.86(s，2H)，3.37(s，2H)，3.27(br s，2H)，2.35(t，2H)，2.26(m，4H)，1.77(m，1H)，1.68(m，1H)MS(+ve ESI)644.2(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)與實(shí)施例5a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(環(huán)丁基氨基)乙醇(178mg，1.55mmol)，獲得2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(42mg，24％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.94(m，1H)，3.85(s，2H)，3.75(m，2H)，3.25(m，2H)，3.17(m，2H)，2.08-2.39(m，6H)，1.76(m，1H)，1.69(m，1H)MS(+ve ESI)564.2(M+H)+。
b)與實(shí)施例5b介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(474mg，0.84mmol)，獲得二-叔丁基2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(109mg，17％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.46(s，1H)，10.16(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(m，1H)，7.33(s，1H)，7.13(s，1H)，6.89(t，1H)，6.82(s，1H)，4.15(t，2H)，3.93(s，3H)，3.84(q，2H)，3.76(s，2H)，3.16(m，1H)，2.64(t，2H)，2.59(t，2H)，1.96(m，2H)，1.88(m，2H)，1.77(m，2H)，1.55(m，2H)，1.38(s，18H)MS(+ve ESI)756.7(M+H)+。
實(shí)施例27-制備表2的化合物27-2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸酯(230mg，0.32mmol)，獲得為白色固體的表2的化合物27(230mg，95％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.40(s，1H)，8.95(s，1H)，8.80(d，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.40(d，1H)，7.35(s，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.70(s，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，3.90(s，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，2.27(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，1.20(t，2H)MS(+ve ESI)618(M+H)+，MS(-ve ESI)616(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸酯
a)將二甲基甲酰胺(0.1ml)加入攪拌下的7-(芐基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.00g，15.9mmol)的亞硫酰氯(25ml)懸浮液，將反應(yīng)物在85℃加熱1h。冷卻反應(yīng)物，真空蒸發(fā)過(guò)量亞硫酰氯，將殘余物與甲苯(2×25ml)共沸，然后溶于二甲基乙酰胺(20ml)。加入5-氨基-1H-吡唑-3-基乙酸(2.27g，15.9mmol)，在90℃加熱反應(yīng)物2.5h。冷卻反應(yīng)物至室溫，傾入冰-水(200ml)中，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集析出的固體，得到淺橙色固體(3-{[7-(芐基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.92g，60％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.70(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.70(d，1H)，7.57(m，2H)，7.35-7.50(m，4H)，7.30(s，1H)，6.70(s，1H)，5.35(s，2H)，3.70(s，2H)MS(+ve ESI)376(M+H)+，MS(-ve ESI)374(M-H)-。
b)在0℃將磷酰氯(1.00ml，11.6mmol)加入攪拌下的2，3-二氟苯胺(1.44g，11.6mmol)、(3-{[7-(芐基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.82g，9.30mmol)和吡啶(40ml)的懸浮液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物1h，然后冷卻至0℃，加入另外的磷酰氯(0.5ml)，然后在1h內(nèi)讓其升至室溫。將反應(yīng)物傾入20％鹽酸水溶液，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集所得固體。長(zhǎng)時(shí)間真空干燥，獲得橙色固體2-(3-{[7-(芐基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(4.90g，100％收率)，它含有部分水1H-NMR(DMSO d6)11.30(s，1H)，10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.70(d，1H)，7.80-7.80(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.35-7.45(m，5H)，7.30(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，3.90(s，2H)MS(+ve ESI)487(M+H)+，MS(-ve ESI)485(M-H)-。
c)將2-(3-{[7-(芐基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(4.90g，9.30mmol)加入三氟乙酸(75ml)，在90℃加熱反應(yīng)物4h。冷卻反應(yīng)物，真空除去過(guò)量三氟乙酸，將殘余物溶于甲醇(30ml)。將以上甲醇溶液滴加到碳酸氫鈉水溶液(100ml)，使得產(chǎn)生橙色固體沉淀。收集固體，然后用水洗滌，在真空干燥后獲得淡褐色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-羥基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(3.60g，97％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.50(br s，1H)，10.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.60(d，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，6.80(br s，1H)，3.80(s，2H)MS(+ve ESI)397(M+H)+，MS(-ve ESI)395(M-H)-。
d)在0℃將甲烷磺酰氯(864mg，7.58mmol)滴加到N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲醇(1.63g，7.58mmol)和三乙胺(1.40ml，10.0mmol)的無(wú)水四氫呋喃(15ml)溶液，在此溫度攪拌反應(yīng)物1h。過(guò)濾反應(yīng)物，殘余物用乙醚洗滌，真空蒸發(fā)合并的有機(jī)相獲得無(wú)色油狀物。將油狀物溶于二甲基乙酰胺(10ml)，加入N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-羥基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(2.00g，5.07mmol)和碳酸鉀(1.39g，10.0mmol)，將反應(yīng)物在70℃加熱16h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用快速硅膠色譜法提純，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得黃色固體4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基甲酸叔丁酯(1.11g，38％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.50(s，1H)，10.30(d，2H)，8.60-8.70(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.90(s，1H)，4.00-4.10(m，4H)，3.90(s，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，1.50(s，9H)，1.30-1.40(m，2H)MS(+ve ESI)594(M+H)+，MS(-ve ESI)592(M-H)-。
e)將三氟乙酸(5ml)加入4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基甲酸叔丁酯(1.11g，1.897mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30min。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，產(chǎn)物用反相HPLC提純。將hplc得到部分真空濃縮至原體積的20％，用碳酸鈉堿化，產(chǎn)生橙色固體沉淀。抽吸過(guò)濾收集固體，溶于二氯甲烷∶甲醇(1∶9)，用水洗滌。真空蒸發(fā)溶劑獲得橙色粉末狀固體N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(612mg，66％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.40(s，1H)，10.20(br s，2H)，8.50-8.60(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.00-7.20(m，4H)，6.70(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.00(d，2H)，3.90(s，2H)，3.10-3.20(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)MS(+ve ESI)494(M+H)+，MS(-ve ESI)492(M-H)-。
f)將乙酰氧基硼氫化鈉(392mg，1.86mmol)加入叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛(324mg，1.86mmol)、N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(612mg，1.24mmol)、乙酸(0.42ml，7.4mmol)的甲醇(10ml)和四氫呋喃(30ml)溶液，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18h。加入另外的乙酰氧基硼氫化鈉(392mg，1.86mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛(324mg，1.86mmol)，攪拌反應(yīng)物10min，然后真空濃縮。殘余物通過(guò)Biotage 40M柱快速色譜法提純(依次用甲醇∶二氯甲烷(7∶93)、7.0N氨水∶甲醇(1∶99)洗脫)，在蒸發(fā)溶劑并真空干燥后，得到淺橙色固體2-{3-[(7-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(410mg，51％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.40(s，1H)，10.15(s，1H)，10.10(s，1H)，8.50(s，1H)，8.45(d，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.00-7.20(m，4H)，6.70(s，1H)，3.90(d，2H)，3.70(s，2H)，3.60(t，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.40(t，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.70-1.80(m，3H)，1.20-1.30(m，2H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H)MS(+ve ESI)652(M+H)+，MS(-ve ESI)650(M-H)-。
g)將四正丁基氟化銨(0.69ml 1.0N四氫呋喃溶液，0.69mmol)加入2-{3-[(7-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(410mg，0.63mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18h，在此期間另外加入2份四正丁基氟化銨(0.69mmol)。將反應(yīng)物真空濃縮，殘余物通過(guò)Biotage 40S柱快速色譜法提純(依次用甲醇∶二氯甲烷(25∶75)、7.0N氨水∶甲醇(1∶99)洗脫)，得到淺橙色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(258mg，76％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(s，1H)，10.30(br s，1H)，8.50(br s，2H)，7.76(m，1H)，7.10-7.40(m，4H)，6.90(br s，1H)，4.40(br s，1H)，4.10(d，2H)，3.80(br s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.50(t，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.70-1.80(m，3H)，1.30-1.40(m，2H)MS(+ve ESI)538(M+H)+，MS(-ve ESI)536(M-H)-。
h)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(235mg，0.44mmol)，獲得白色固體二-叔丁基2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸酯(232mg，73％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(s，1H)，10.20(d，2H)，8.40(br s，2H)，7.60-7.70(m，1H)，730-7.40(m，4H)，6.80(br s，1H)，4.05(d，2H)，3.92(m，2H)，3.80(br s，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.50(t，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.60-1.70(m，3H)，1.40(s，18H)，1.20-1.30(m，2H)MS(+ve ESI)730(M+H)+，MS(-ve ESI)728(M-H)-。
實(shí)施例28-制備表3的化合物28-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(302mg，0.422mmol)，獲得為白色固體的表3的化合物28(300mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.30(s，1H)，8.90(d，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.10-7.25(m，2H)，6.70(s，1H)，4.35(t，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.90(s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，2.20-2.40(M，2H)，1.30(t，3H)MS(+ve ESI)606(M+H)+，MS(-ve ESI)604(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯a)將2-氨基-4-氟苯甲酸(15g，96mmol)溶于2-甲氧基乙醇(97ml)。加入乙酸甲脒(20.13g，193.4mmol)，將混合物加熱至回流18h。冷卻反應(yīng)物，濃縮，將殘余物在氫氧化銨水溶液(0.01N，250ml)中攪拌1h。過(guò)濾懸浮液，用水洗滌，用五氧化二磷干燥得到乳白色固體7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10.35g，65％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.32(br s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(m，1H)MS(-ve ESI)163(M-H)-，MS(+ve ESI)165(M+H)+。
b)在0℃將氫化鈉(14.6g，365mmol)加入1，3-丙二醇(27.8g，365mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液。逐量加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10g，60.9mmol)，在60℃加熱反應(yīng)混合物，然后在110℃加熱3h。冷卻反應(yīng)物至0℃，用水(280ml)猝滅，調(diào)節(jié)至pH 5.9。過(guò)濾所得懸浮液，依次用水、乙醚洗滌，用五氧化二磷干燥獲得白色粉末狀7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(12.41g，92％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)MS(+ve ESI)221(M+H)+。
c)將7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(10.5g，47.7mmol)和亞硫酰氯(100ml，137mmol)混合。加入二甲基甲酰胺(1ml)，將反應(yīng)混合物加熱至85℃1h。冷卻混合物至室溫，用甲苯稀釋，蒸發(fā)至干。重復(fù)此操作直至除去所有亞硫酰氯。將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)物合并，干燥(硫酸鎂)，濃縮至剩下黃色固體。與乙醚研磨除去少量可溶雜質(zhì)，濃縮乙醚濾液至剩下乳白色固體4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(8.5g，70％收率)1H-NMR(DMSO d6)13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H)MS(+ve ESI)257，259(M+H)+。
d)將4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(2.5g，9.72mmol)和(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.37g，9.72mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中混合。加入4M HCl的二噁烷溶液(1.25ml，4.8mmol)，將反應(yīng)物加熱至90℃40min。冷卻溶液至室溫，用水(250ml)稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將酸性溶液堿化至pH 4.9，濾出黃色粉末。(在pH 3，將析出的紅色固體分離，懸浮于水中，堿化至pH 12。小心調(diào)節(jié)回pH 4.8，導(dǎo)致析出黃色粉末，將其與第一批產(chǎn)物合并)。固體用乙醚洗滌，用五氧化二磷干燥得到淺橙色固體(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.88g，82％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.60(br s，2H)，10.78(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.60(d，1H)，7.26(d，1H)，7.22(s，1H)，6.67(s，1H)，4.28(t，2H)，3.83(t，2H)，3.67(s，2H)，2.24(m，2H)MS(-ve ESI)360，362(M-H)-，MS(+ve ESI)362，364(M+H)+。
e)將2，3-二氟苯胺(1.15g，8.95mmol)加入(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.70g，7.46mmol)的吡啶(30ml)懸浮液，冷卻反應(yīng)物至0℃。滴加磷酰氯(1.14g，7.46mmol)，在0℃攪拌反應(yīng)物1h。將反應(yīng)物加熱至室溫，再次加入磷酰氯(0.5ml)。攪拌反應(yīng)物4.5h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯∶乙醚(100ml∶37ml)稀釋，攪拌18h。濾出沉淀，懸浮于水中，用氫氧化銨(7％，15ml)中和。濾出所得黃色懸浮液，用水洗滌，干燥(五氧化二磷)得到橙色粉末狀2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3.15g，89％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.64(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，6H)，6.68(s，1H)，4.27(t，2H)，3.83(m，4H)，2.25(m，2H)MS(-ve ESI)471，473(M-H)-，MS(+ve ESI)473，475(M+H)+。
f)將2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(300mg，0.634mmol)、碘化鉀(210mg，1.27mmol)、二甲基胺(2ml)和2-(乙基氨基)乙醇(226mg，2.54mmol)混合，加熱至50℃72h。反應(yīng)物用二氯甲烷(20ml)稀釋，填裝到40S二氧化硅biotage柱。先用二氯甲烷洗脫，然后增強(qiáng)極性至二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，再用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.8)洗脫，獲得淺粉紅色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(181mg，54％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.25(s，2H)，8.52(s，2H)，7.71(m，1H)，7.16(m，4H)，6.78(s，1H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.84(s，2H)，3.43(m，2H)，2.60(t，2H)，2.49(m，4H)，1.88(m，2H)，0.96(t，3H)MS(-ve ESI)524(M-H)-，MS(+ve ESI)526(M+H)+。
g)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(372mg，0.71mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(304mg，60％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(s，1H)，10.20(d，2H)，8.60-8.70(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.05-7.25(m，4H)，6.80(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.80-3.90(m，4H)，2.60-2.70(m，4H)，2.40-2.50(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.40(s，18H)，0.95(t，3H)MS(+ve ESI)718(M+H)+，MS(-ve ESI)716(M-H)-。
實(shí)施例29-制備表3的化合物29-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸酯(372mg，0.51mmol)，獲得為淺黃色固體的表3的化合物29(342mg，92％收率)
1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.30(s，1H)，8.90(s，1H)，8.80(d，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，6.70(s，1H)，4.40(t，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.90(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，1.35(d，6H)MS(+ve ESI)620(M+H)+，MS(-ve ESI)618(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(異丙基氨基)乙醇(262mg，2.54mmol)，獲得乳白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[異丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(182mg，53％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.20(s，1H)，8.50(s，2H)，7.71(m，1H)，7.20(m，4H)，6.78(s，1H)，4.29(br s，1H)，4.19(t，2H)，3.85(s，2H)，3.38(dt，2H)，2.88(m，1H)，2.55(t，2H)，2.45(t，2H)，1.82(m，2H)，0.93(d，6H)MS(-ve ESI)538(M-H)-，MS(+ve ESI)540(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[異丙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(414mg，0.77mmol)，獲得白色固體二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸酯(374mg，67％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.40(s，1H)，10.20(d，2H)，8.50-8.60(m，2H)，7.60-7.80(m，1H)，7.10-7.30(m，4H)，6.80(br s，1H)，4.15-4.25(m，2H)，3.80-3.90(m，4H)，2.85-3.00(m，1H)，2.50-2.65(m，4H)，1.80-1.90(m，2H)，1.40(s，18H)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H)MS(+ve ESI)732(M+H)+，MS(-ve ESI)730(M-H)-。
實(shí)施例30-制備表3的化合物30-3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸酯(490mg，0.67mmol)，獲得表3的化合物30的淺黃色二鹽酸鹽(480mg，99％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.35(s，1H)，9.20(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.80(d，1H)，7.72(m，1H)，7.50(d，2H)，7.40(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.70(s，1H)，4.30(t，2H)，3.90-4.00(m，2H)，3.85(s，2H)，3.10-3.20(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.40(d，6H)MS(+ve ESI)620(M+H)+。
MS(-ve ESI)618(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用3-氨基-3-甲基丁-1-醇(655mg，6.36mmol)，獲得乳白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(450mg，39％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.40(s，1H)，10.20(br s，2H)，8.60-8.70(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.25-7.35(m，4H)，6.80(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，2H)，3.60(t，2H)，2.70(t，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.50(t，2H)，1.00(s，6H)MS(+ve ESI)540(M+H)+，MS(-ve ESI)538(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(212mg，0.38mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸酯(204mg，72％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.40(s，1H)，10.20(d，2H)，8.50-8.60(m，2H)，7.65-7.75(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，6.80(s，1H)，4.30(t，2H)，3.90-4.00(m，2H)，3.85(s，2H)，2.70-2.80(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.40(s，18H)，1.10(s，6H)MS(+ve ESI)732(M+H)+，MS(-ve ESI)730(M-H)-。
實(shí)施例31-制備表3的化合物31-2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸酯(204mg，0.27mmol)，獲得表3的化合物31的淺黃色二鹽酸鹽(198mg，97％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.80(s，1H)，10.50(s，1H)，8.95(s，1H)，8.80(d，1H)，7.60-7.80(m，1H)，7.50(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.70(s，1H)，4.35(t，2H)，3.90-4.00(m，1H)，3.85(s，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.30-3.50(m，2H)，3.00-3.25(m，2H)，2.20-2.40(m，4H)，1.90-2.10(m，3H)，1.70-1.80(m，1H)MS(+ve ESI)632(M+H)+，MS(-ve ESI)630(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯烷(731mg，6.36mmol)，獲得白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(260mg，22％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(s，1H)，10.20(s，2H)，8.40-8.70(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.10-7.30(m，4H)，6.80(br s，1H)，4.30-4.50(m，1H)，4.20(t，2H)，3.80-3.90(m，2H)，3.30-3.50(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，2.90-3.00(m。1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.75-1.85(m，3H)，1.68(m，1H)，1.50-1.60(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)MS(+ve ESI)520(M+H)+，MS(-ve ESI)550(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(212mg，0.38mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸酯(204mg，72％收率)1H-NMR(DMSO d6，373K)12.00(s，1H)，9.90(s，2H)，9.80(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(d，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，6.70(br s，1H)，4.30(t，2H)，3.90-4.00(m，2H)，3.80(s，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，1.70-1.80(m，2H)，1.62(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.40(s，18H)，0.90-1.00(m，1H)MS(+ve ESI)742(M+H)+，MS(-ve ESI)740(M-H)-。
實(shí)施例32-制備表3的化合物32-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(355mg，0.49mmol)，獲得表3的化合物32(355mg，100％收率)的淺黃色二鹽酸鹽(為二水合物)1H-NMR(DMSO d6)12.00(br s，1H)，10.40(s，1H)，8.93(s，1H)，8.82(d，1H)，7.68(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，6.75(s，1H)，4.35(t，2H)，4.10-4.30(m，1H)，3.92(s，2H)，3.81(m，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.27(m，1H)，3.18(m，1H)，2.10-2.35(m，4H)，1.85-2.10(m，3H)，1.75-1.85(m，1H)MS(+ve ESI)618(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用D-脯氨醇(257mg，2.54mmol)，獲得粉紅色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(206mg，60％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.60(br s，7H)，10.25(s，1H)，8.52(m，2H)，7.75(m，1H)，7.16(m，4H)，6.67(s，1H)，4.22(t，2H)，3.84(s，2H)，3.50(d，2H)，3.35(m，1H)，3.28(m，1H)，3.07(m，1H)，2.86(m，1H)，2.72(m，1H)，2.05(m，2H)，1.95(m，1H)，1.60-1.90(m，4H)MS(-ve ESI)536(M-H)-，MS(+ve ESI)538(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(437mg，0.81mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(355mg，60％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(br s，1H)，10.20(s，2H)，8.50(s，2H)，7.68(m，1H)，7.10-7.20(m，4H)，6.78(br s，1H)，4.15(t，2H)，3.80(m，3H)，3.65(m，1H)，3.10(m，1H)，2.93(m，1H)，2.64(m，1H)，2.19(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，1.68(m，2H)，1.60(m，1H)，1.33(s，18H)MS(-ve ESI)728(M-H)-，MS(+ve ESI)730(M+H)+。
實(shí)施例33-制備表3的化合物33-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(271mg，0.37mmol)，獲得表3的化合物33的二鹽酸鹽(266mg，98％收率)1H-NMR(DMSO d6，)12.02(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.95(s，1H)，9.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.47(m，2H)，7.20(m，2H)，6.73(s，1H)，4.23-4.37(m，4H)，3.92(s，2H)，3.43(m，2H)，3.32(m，2H)，3.13(m，2H)，2.28(m，2H)，1.76(m，2H)，0.95(t，3H)MS(+ve ESI)618.4(M+H)+，MS(-ve ESI)620.4(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(丙基氨基)乙醇(262mg，2.54mmol)，獲得粉紅色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(168mg，49％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.22(s，2H)，8.51(s，2H)，7.71(m，1H)，7.20(m，4H)，6.78(s，1H)，4.30(t，1H)，4.17(t，2H)，3.85(s，2H)，3.43(m，2H)，2.59(t，2H)，2.49(m，2H)，2.39(t，2H)，1.87(m，2H)，1.39(m，2H)，0.82(t，3H)MS(-ve ESI)538(M-H)-，MS(+ve ESI)540(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(690mg，1.28mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(271mg，29％收率)MS(-ve ESI)730(M-H)-，MS(+ve ESI)732(M+H)+。
實(shí)施例34-制備表3的化合物34-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸酯(400mg，0.54mmol)，獲得表3的化合物34的淺黃色二鹽酸鹽(360mg，95％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.34(s，1H)，8.93(s，1H)，8.85(d，1H)，7.68(m，1H)，7.47(d，1H)，7.44(s，1H)，7.20(m，2H)，6.74(s，1H)，4.33(t，2H)，4.28(m，2H)，3.93(s，2H)，3.44(m，2H)，3.36(m，2H)，3.16(m，2H)，2.30(m，2H)，1.71(m，2H)，1.34(m，2H)，0.93(t，3H)MS(+ve ESI)634(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(丁基氨基)乙醇(891mg，7.61mmol)，獲得淺黃色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(625mg，45％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.65(s，1H)，12.32(s，1H)，10.17(m，2H)，8.52(m，2H)，7.72(m，1H)，7.05-7.30(m，4H)，6.78(br s，1H)，4.30(m，1H)，4.20(t，2H)，3.85(br s，2H)，3.44(m，2H)，2.63(m，2H)，2.54(m，2H)，2.45(m，2H)，1.90(m，2H)，1.38(m，2H)，1.26(m，2H)，0.84(t，3H)MS(+ve ESI)554(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(605mg，1.09mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸酯(400mg，50％收率)1H-NMR(CDCl3)12.80(br s，1H)，9.47(br s，1H)，9.40(br s，1H)，8.72(s，1H)，8.13(d，1H)，8.05(m，1H)，7.22(s，1H)，7.18(d，1H)，7.03(m，1H)，6.86(m，1H)，6.15(br s，1H)，4.15(t，2H)，4.00(q，2H)，3.83(s，2H)，2.73(t，2H)，2.64(t，2H)，2.47(t，2H)，1.93(m，2H)，1.48(s，18H)，1.44(m，2H)，1.29(m，2H)，0.89(t，3H)MS(+ve ESI)746(M+H)+。
實(shí)施例35-制備表3的化合物35-2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(405mg，0.53mmol)，獲得表3的化合物35的淺黃色二鹽酸鹽(388mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.33(s，1H)，8.93(s，1H)，8.83(d，1H)，7.69(m，1H)，7.49(d，1H)，7.41(s，1H)，7.20(m，2H)，6.74(s，1H)，4.32(t，2H)，4.29(m，2H)，3.93(s，2H)，3.77(m，1H)，3.46(m，2H)，3.35(m，2H)，2.31(m，2H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，2H)，1.57(m，2H)MS(+ve ESI)646(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(環(huán)戊基氨基)乙醇(1.00g，7.75mmol)，獲得淺黃色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(533mg，37％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.66(s，1H)，12.30(s，1H)，10.16(m，2H)，8.52(m，2H)，7.72(m，1H)，7.06-7.40(m，4H)，6.80(s，1H)，4.32(m，1H)，4.19(t，2H)，3.85(br s，2H)，3.43(m，2H)，3.06(m，1H)，2.66(m，2H)，2.56(m，2H)，1.90(m，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，2H)，1.48(m，2H)，1.32(m，2H)MS(+ve ESI)566(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(482mg，0.85mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(411mg，64％收率)1H-NMR(CDCl3)12.70(br s)，1H)，9.35(m，2H)，8.71(s，1H)，8.05(m，2H)，7.20(s，1H)，7.12(d，1H)，7.01(m，1H)，6.86(m，1H)，6.17(br s)，1H)，4.11(t，2H)，3.98(q，2H)，3.83(s，2H)，3.08(m，1H)，2.80(t，2H)，2.72(t，2H)，1.95(m，2H)，1.78(m，2H)，1.69(m，2H)，1.62(m，2H)，1.50(s，18H)，1.35(m，2H)MS(+ve ESI)758(M+H)+。
實(shí)施例36-制備表3的化合物36-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(425mg，0.58mmol)，獲得為乳白色固體的表3的化合物36(400mg，99％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.00(s，1H)，10.35(s，1H)，8.94(s，1H)，8.85(d，1H)，7.67(m，1H)，7.47(d，1H)，7.43(s，1H)，7.20(m，2H)，6.74(s，1H)，4.34(t，2H)，4.15-4.32(m，2H)，3.92(s，2H)，3.78(m，1H)，3.52-3.72(m，2H)，3.30(m，1H)，3.19(m，1H)，2.24-2.42(m，2H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)，1.96(m，1H)，1.82(m，1H)MS(+Ve ESI)618(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用L-脯氨醇(770mg，7.62mmol)，獲得淺黃色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(547mg，40％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.66(s，1H)，12.35(s，1H)，10.20(m，2H)，8.51(m，2H)，7.72(m，1H)，7.20(m，4H)，6.77(br s，1H)，4.21(t，2H)，3.81(br s，2H)，3.47(m，1H)，2.90-3.42(m，6H)，2.05(m，2H)，1.90(m，1H)，1.72(m，2H)，1.62(m，1H)MS(+ve ESI)538(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(485mg，0.90mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(430mg，65％收率)1H-NMR(CDCl3)12.70(br s，1H)，9.52(br s，1H)，9.37(br s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(m，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，1H)，7.02(m，1H)，6.85(m，1H)，6.22(br s，1H)，4.12(m，2H)，3.92(m，1H)，3.84(s，2H)，3.68(m，1H)，3.12(m，1H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.48(m，1H)，2.25(q，1H)，1.85-2.05(m，3H)，1.55-1.85(m，3H)，1.45(s，18H)MS(+ve ESI)730(M+H)+。
實(shí)施例37-制備表3的化合物37-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(654mg，0.92mmol)，獲得為乳白色二鹽酸鹽的表3的化合物37(596mg，97％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.95(s，1H)，10.73(s，1H)，8.94(s，1H)，8.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.46(d，1H)，7.38(m，3H)，6.90(m，1H)，6.74(s，1H)，4.32(t，2H)，4.21(m，2H)，3.85(s，2H)，3.78(m，1H)，3.64(m，2H)，3.29(m，1H)，3.19(q，1H)，2.31(m，3H)，2.20(m，1H)，2.00(m，3H)，1.81(m，1H)MS(+ve ESI)599.8(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用L-脯氨醇(0.89ml，8.80mmol)和2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.00g，2.20mmol)，獲得膏狀固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(795mg，70％收率)1H-MR(DMSO d6)12.35(m，1H)，10.42(s，1H)，10.19(m，1H)，8.50(s，2H)，7.63(d，1H)，7.35(m，2H)，7.16(m，2H)，6.90(t，1H)，6.73(m，1H)，4.28(t，1H)，4.18(t，2H)，3.73(s，2H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.97(m，1H)，2.43(m，2H)，2.15(q，1H)，1.94(m，2H)，1.81(m，1H)，1.64(m，2H)，1.55(m，1H)MS(+ve ESI)520.1(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(730mg，1.41mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(654mg，65％收率)，將其直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步表征。
如下獲得用作初始原料的2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺c)將三氟乙酸五氟苯基酯(23.25g，83mmol)滴加到(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(15.0g，41mmol)和吡啶(6.7ml，83mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液，同時(shí)冷卻使溶液溫度維持在小于23℃。在室溫?cái)嚢枞芤?0min，然后加入3-氟苯胺(9.22g，83mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2.5h，然后再次加入3-氟苯胺(2ml)，將混合物在90℃加熱3h。將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸(0.1M)和冰(約500ml)中，濾出所得固體，依次用水、乙醚洗滌，然后干燥得到褐色固體2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(17.7g，94％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.50(br s，1H)，10.42(s，1H)，8.59(s，1H)，8.54(d，1H)，7.62(m，1H)，7.35(m，2H)，7.24(m，1H)，7.19(m，1H)，6.90(m，1H)，6.67(br s，1H)，4.28(t，2H)，3.84(t，2H)，3.76(s，2H)，2.27(五重峰，2H)。
MS(+ve ESI)455(M+H)+。
實(shí)施例38-制備表3的化合物38-2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(572mg，0.77mmol)，獲得表3的化合物38(568mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.95(s，1H)，10.73(s，1H)，8.94(s，1H)，8.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.38(m，3H)，6.89(m，1H)，6.75(s，1H)，4.30(m，4H)，3.85(s，2H)，3.78(t，1H)，3.47(m，2H)，3.37(m，2H)，2.60(m，2H)，2.08(m，2H)，1.78(m，4H)，1.56(m，2H)MS(+ve ESI)628.4(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)與實(shí)施例37a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(環(huán)戊基氨基)乙醇(1.13ml，8.80mmol)，獲得膏狀固體2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(620mg，51％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.31(m，1H)，10.39(s，1H)，10.16(m，1H)，8.50(s，2H)，7.62(d，1H)，7.35(m，2H)，7.16(m，2H)，6.90(t，1H)，6.78(m，1H)，4.29(m，1H)，4.16(t，2H)，3.74(s，2H)，3.40(m，2H)，3.05(t，1H)，2.66(t，2H)，2.54(obs m，2H)，1.86(t，2H)，1.72(m，2H)，1.54(m，2H)，1.45(m，2H)，1.31(m，2H)MS(+ve ESI)548.1(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(580mg，1.06mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(572mg，72％收率)，將其直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步表征。
實(shí)施例39-制備表3的化合物39-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(539mg，0.77mmol)，獲得為淺黃色二鹽酸鹽的表3的化合物39(504mg，99％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.98(s，1H)，10.79(s，1H)，8.93(s，1H)，8.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.47(d，1H)，7.38(m，3H)，6.89(t，1H)，6.74(s，1H)，4.32(t，2H)，4.28(m，2H)，3.85(s，2H)，3.42(m，2H)，3.34(m，2H)，3.27(q，2H)，2.29(m，2H)，1.28(t，3H)MS(+ve ESI)587.8(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例37a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(乙基氨基)乙醇(1.07ml，11.0mmol)，獲得黃色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(660mg，59％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.31(m，1H)，10.39(s，1H)，10.15(m，1H)，8.51(s，2H)，7.62(d，1H)，7.35(m，2H)，7.16(m，2H)，6.90(t，1H)，6.78(m，1H)，4.29(m，1H)，4.20(t，2H)，3.76(s，2H)，3.45(m，2H)，3.30(m，4H)，2.61(t，2H)，1.89(t，2H)，0.95(t，3H)
MS(+ve ESI)508.4(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(620mg，1.22mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(539mg，63％收率)，將其直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步表征。
化合物39(以上合成的是其二鹽酸鹽)也可按照以下方法制備為它的游離堿c)與實(shí)施例6d介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用化合物39獲得為淺黃色固體的化合物39的游離堿1H-NMR(DMSO d6)10.53(s，1H)，8.57(s，1H)，8.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.37(m，2H)，7.27(s，1H)，7.21(d，1H)，6.88(m，1H)，6.65(s，1H)，4.27(t，2H)，4.05(m，2H)，3.75(s，2H)，3.24(m，2H)，3.21(t，2H)，3.13(q，2H)，2.18(m，2H)，1.24(t，3H)MS(+ve ESI)588(M+H)+。
C26H31FN7O6P+3.0H2O理論值C，48.7％；H，5.8％；N，15.3％；實(shí)測(cè)值C，48.8％；H，5.35％；N，15.15％。
實(shí)施例40-制備表3的化合物40-3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸酯(247mg，0.35mmol)，獲得為淺黃色二鹽酸鹽的表3的化合物40(235mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.98(s，1H)，10.76(s，1H)，8.94(s，1H)，8.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.37(m，3H)，6.89(t，1H)，6.75(s，1H)，4.35(t，2H)，4.00(q，2H)，3.85(s，2H)，3.11(m，2H)，2.26(m，2H)，2.05(t，2H)，1.35(s，6H)MS(+ve ESI)601.8(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸酯a)與實(shí)施例37a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用3-氨基-3-甲基丁-1-醇(1.15ml，11.0mmol)，獲得淺黃色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(310mg，27％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.31(m，1H)，10.40(m，1H)，8.50(m，2H)，7.62(d，1H)，7.35(m，2H)，7.11(m，2H)，6.89(t，1H)，6.56(m，1H)，4.18(t，2H)，3.71(s，2H)，3.52(t，2H)，2.65(t，2H)，1.86(m，2H)，1.52(t，2H)，1.04(s，6H)MS(+ve ESI)522.5(M+H)+。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(310mg，0.59mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸酯(247mg，58％收率)，將其直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步表征。
實(shí)施例41-制備表3的化合物41-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(270mg，0.38mmol)，獲得表3的化合物41的二鹽酸鹽(248mg，96％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.98(s，1H)，10.77(s，1H)，8.96(s，1H)，8.84(d，1H)，7.65(d，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.41(m，3H)，6.88(m，1H)，6.73(s，1H)，6.73(s，1H)，4.32(t，2H)，4.27(t，2H)，3.87(s，2H)，3.43(t，2H)，3.14(m，2H)，2.28(m，2H)，1.75(m，2H)，0.94(t，3H)MS(+ve ESI)602(M+H)+，MS(-ve ESI)600(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例37a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(丙基氨基)乙醇(0.89g，8.6mmol)，獲得淺黃色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(480mg，32％收率)1H-NMR(DMSO-d6)12.30(br s，1H)，10.38(s，1H)，10.15(brs，1H)，8.50(s，2H)，7.60(d，1H)，7.34(m，2H)，7.15(br s，2H)，6.90(dd，1H)，6.78(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.18(t，2H)，3.75(s，2H)，3.45(s，2H)，2.33-2.75(m，6H)，1.90(t，2H)，1.40(m，2H)，0.80(m，3H)MS(+ve ESI)522(M+H)+，MS(-ve ESI)520(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(470mg，0.90mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(271mg，42％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.08(br s，1H)，10.00(s，1H)，9.89(br s，1H)，8.53(s，1H)，8.42(d，1H)，7.59(d，1H)，7.34(m，2H)，7.17(m，2H)，6.84(m，1H)，6.56(br s，1H)，4.25(t，2H)，3.94(m，2H)，3.76(s，2H)，2.79(t，2H)，2.71(t，2H)，2.50(t，2H)，1.93(m，2H)，1.48(m，20H)，0.89(t，3H)MS(+ve ESI)714(M+H)+，MS(-ve ESI)712(M-H)-。
實(shí)施例42-制備表3的化合物42-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(280mg，0.39mmol)，獲得表3的化合物42的淺黃色二鹽酸鹽(268mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.96(s，1H)，10.75(s，1H)，8.94(s，1H)，8.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.43(d，1H)，7.28-7.41(m，3H)，6.91(m，1H)，6.71(s，1H)，4.31(t，2H)，4.20(m，2H)，3.86(s，2H)，3.77(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，3.29(m，1H)，3.17(m，1H)，2.22-2.37(m，2H)，2.17(m，1H)，2.04(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)MS(+ve ESI)600(M+H)+，MS(-ve ESI)598(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例37a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用D-脯氨醇(0.87g，8.6mmol)，獲得淺黃色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)-吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(530mg，35％收率)
1H-NMR(DMSO-d6)12.33(br s，1H)，10.38(s，1H)，10.20(brs，1H)，8.50(s，2H)，7.60(d，1H)，7.35(m，2H)，7.15(s，2H)，6.89(dd，1H)，6.75(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.16(t，2H)，3.73(s，2H)，3.39(m，1H)，3.19(m，1H)，3.08(m，1H)，2.98(m，1H)，2.17(m，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.49-1.73(m，4H)MS(+ve ESI)520(M+H)+，MS(-ve ESI)518(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(530mg，1.02mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(280mg，39％收率)MS(+ve ESI)712(M+H)+，MS(-ve ESI)710(M-H)-。
實(shí)施例43-制備表3的化合物43-3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸酯(45mg，0.06mmol)，獲得表3的化合物43的淺黃色二鹽酸鹽(36mg，95％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.35(br s，1H)，8.78-9.10(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.28-7.40(m，2H)，6.80-6.87(m，1H)，6.65-6.79(br m，1H)，4.35(t，2H)，3.95-4.02(m，2H)，3.85(s，2H)，3.28(t，2H)，3.15-3.25(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.31(t，3H)
MS(+ve ESI)602(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸酯a)與實(shí)施例37a介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用3-氨基丙-1-醇(247mg，3.3mmol)，獲得淺黃色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(295mg，54％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.42(br s，1H)，8.43-8.54(m，2H)，7.58-7.63(m，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，6.84-6.91(m，1H)，6.56-6.78(br m，1H)，4.18(t，2H)，3.72(s，2H)，3.45(t，2H)，2.67(t，2H)，2.58(t，2H)，1.84-1.95(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)MS(+ve ESI)494(M+H)+。
b)將三(乙酰氧基)硼氫化物(750mg，1.48mmol)在室溫加入N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(290mg，0.59mmol)和乙醛(39mg，0.88mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，攪拌反應(yīng)物2h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用快速硅膠色譜法提純，用3-12％甲醇∶二氯甲烷洗脫。真空蒸發(fā)所需部分獲得白色固體2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(105mg，34％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.41(br s，1H)，10.13-10.30(br s，1H)，8.43-8.55(m，2H)，7.57-7.65(m，1H)，7.28-7.39(m，2H)，7.09-7.21(m，2H)，6.83-6.92(m，1H)，6.65-6.81(m，1H)，4.15(t，2H)，3.73(s，2H)，3.41(t，2H)，2.41-2.58(m，6H under DMSO)，1.82-1.93(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)，0.94(t，3H)MS(+ve ESI)522(M+H)+。
c)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(90mg，0.17mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸酯(45mg，37％收率)MS(+ve ESI)714(M+H)+，MS(-ve ESI)712(M-H)-。
實(shí)施例44-制備表3的化合物44-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯將二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸酯(200mg，0.3mmol)溶于二噁烷(7ml)，用二噁烷/鹽酸的混合物(4.0N，0.5ml)在20℃處理過(guò)夜。過(guò)濾回收淺黃色固體，真空干燥(55℃，12h)得到淺黃色固體2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯(200mg，85％收率)1H-NMR(DMSO d6，CH3COOD)8.95(s，1H)，8.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.46(d，1H)，7.37(m，3H)，6.88(m，1H)，6.78(s，1H)，4.33(m，2H)，4.28(m，2H)，3.86(s，2H)，3.76(m，2H)，3.53(m，2H)，3.45(m，4H)，3.34(s，3H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)618(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸酯a)將2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(750mg，6.29mmol)加入2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(960mg，2.11mmol)和碘化鉀(700mg，4.22mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(8ml)溶液。在80℃攪拌混合物1.5h，冷卻，加載到硅膠柱，通過(guò)色譜法提純(依次用二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇96∶4至92∶8洗脫)，得到乳白色固體N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(600mg，53％收率)。
1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.0(s，1H)，8.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，6.88(m，1H)，6.80(s，1H)，4.32(m，2H)，3.86(s，2H)，3.80(m，2H)，3.73(m，2H)，3.48(m，4H)，3.37(m，2H)，3.34(s，3H)，2.28(m，2H)MS(+ve ESI)538(M+H)+。
b)在20℃，將二乙基氨基亞磷酸二叔丁酯(0.56ml，2mmol)緩慢加入N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(540mg，1mmol)、四唑(200mg，3mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合物2h。冷卻混合物至0℃，緩慢加入過(guò)氧化氫(9.0N，0.33ml，2.93mmol)，在室溫連續(xù)攪拌12h。然后在0℃將焦亞硫酸鈉(1.14g，6mmol)的水(12ml)溶液加入反應(yīng)混合物，讓其緩慢升至室溫。然后蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)硅膠色譜法提純，用二氯甲烷∶氨的甲醇溶液(3.0N)96∶4至94∶6洗脫，得到二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸酯(220mg，30％收率)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.98(s，1H)，8.81(d，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(m，2H)，7.27(s，1H)，6.90(t，1H)，6.77(s，1H)，4.30(m，2H)，4.26(m，2H)，3.84(s，2H)，3.72(m，2H)，3.55(m，2H)，3.48(m，2H)，3.42(m，2H)，3.34(s，3H)，2.26(m，2H)，1.44(s，18H)MS(+ve ESI)730(M+H)+。
實(shí)施例45-制備表4的化合物45-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(550mg，0.74mmol)，獲得表4的化合物45的二鹽酸鹽(504mg，96％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.95(s，1H)，10.34(s，1H)，8.90(s，1H)，8.83(d，1H)，7.68(m，1H)，7.45(m，2H)，7.22(m，2H)，6.72(s，1H)，4.23(m，4H)，3.91(s，2H)，3.40(m，2H)，3.20(m，2H)，3.08(m，2H)，1.88(m，4H)，1.71(m，2H)，0.90(t，3H)MS(+ve ESI)634(M+H)+，MS(-ve ESI)632(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸酯a)在0℃將1，4-二羥基丁烷(33.0ml，366mmol)在10min內(nèi)加入攪拌下的氫化鈉(14.6g 60％分散于油中，366mmol)的二甲基乙酰胺(200ml)懸浮液，攪拌反應(yīng)物15min，然后加熱至60℃。在5min內(nèi)加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10.0g，61.0mmol)的二甲基乙酰胺(60ml)溶液，將反應(yīng)物在110℃再攪拌5h。冷卻反應(yīng)物，傾在冰(500g)上，用鹽水(500ml)和5.0N鹽酸處理(直到pH＜6)。通過(guò)抽吸過(guò)濾收集所得固體，用水和乙醚洗滌，然后溶于二甲基乙酰胺(100ml)。過(guò)濾反應(yīng)物，真空蒸發(fā)濾液，在真空干燥后得到白色固體7-(4-羥基-丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.88g，41％收率)1H-NMR(DMSO d6)8.15(s，1H)，8.10(m，1H)，7.18(m，2H)，4.22(m，2H)，3.58(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)MS(+ve ESI)235(M+H)+，
MS(-ve ESI)233(M-H)-。
b)將二甲基甲酰胺(0.5ml)加入攪拌下的7-(4-羥基-丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.86g，20.0mmol)的亞硫酰氯(50ml)懸浮液，將反應(yīng)物回流加熱1h。冷卻反應(yīng)物，真空蒸發(fā)過(guò)量亞硫酰氯，將殘余物與甲苯(2×50ml)共沸，然后溶于二甲基乙酰胺(50ml)。加入5-氨基-1H-吡唑-3-乙酸(2.82g，20mmol)和4.0N鹽酸的二噁烷溶液(5.0ml，20mmol)，在90℃攪拌反應(yīng)物40min。冷卻反應(yīng)物至室溫，傾入冰-水(500ml)中，用40％氫氧化鈉水溶液酸化至pH＞12。過(guò)濾反應(yīng)物，酸化濾液至pH＜4.8，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集析出的固體，得到淺橙色固體(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(7.07g，91％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.45(br s，2H)，8.57(s，1H)，8.50(d，1H)，7.17(m，2H)，6.60(s，1H)，4.18(m，2H)，3.75(m，2H)，3.65(s，2H)，1.90(m，4H)MS(+ve ESI)376(M+H)+，MS(-ve ESI)374(M-H)-。
c)在0℃將磷酰氯(1.8ml，19.5mmol)加入攪拌下的2，3-二氟苯胺(2.88g，22.3mmol)、(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(6.97g，18.6mmol)和吡啶(100ml)懸浮液。在0℃攪拌反應(yīng)物2.5h，再次加入磷酰氯(0.3ml)，讓反應(yīng)物在18h內(nèi)升至室溫。加入乙酸乙酯(200ml)和乙醚(100ml)，攪拌反應(yīng)物，過(guò)濾收集粘性固體，然后將其懸浮于水(300ml)。加入稀氨水溶液直到pH＞7，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集所得固體。將所得固體依次用水、乙腈洗滌，接著長(zhǎng)時(shí)間真空干燥，獲得淡褐色固體2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(7.6g，84％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.20(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58(d，1H)，7.69(m，1H)，7.23(m，1H)，7.15(m，3H)，6.68(s，1H)，4.14(m，2H)，3.81(s，2H)，3.70(m，2H)，1.88(m，4H)
MS(+ve ESI)487(M+H)+MS(-ve ESI)485(M-H)-。
d)與實(shí)施例28f介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(丙基氨基)乙醇(765mg，7.40mmol)和2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.20g，2.47mmol)，獲得褐色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[丙基(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(625mg，46％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.3(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.45(m，1H)，7.70(m，1H)，7.15(m，3H)，7.1(s，1H)，6.58(br，s，1H)，4.1(m，2H)，3.80(s，2H)，3.42(m，2H)，2.45(m，4H)，2.33(m，2H)，1.77(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，0.81(t，3H)MS(+ve ESI)554(M+H)+MS(-ve ESI)552(M-H)-。
e)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(丙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(540mg，0.98mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸酯(566mg，78％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.3(s，1H)，10.18(m，2H)，8.51(m，2H)，7.72(m，1H)，7.15(m，4H)，6.77(s，1H)，4.15(m，2H)，3.85(m，4H)，2.65(m，2H)，2.40(m，2H)，1.78(m，2H)，1.56(m，2H)，1.4(m，2H)，1.39(s，18H)，0.85(t，3H)MS(+ve ESI)746(M+H)+MS(-ve ESI)744(M-H)-。
實(shí)施例46-制備表4的化合物46-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(386mg，0.53mmol)，獲得表4的化合物46的白色二鹽酸鹽(340mg，93％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.97(s，1H)，10.35(s，1H)，8.92(s，1H)，8.85(d，1H)，7.67(m，1H)，7.45(m，2H)，7.18(m，2H)，6.75(s，1H)，4.23(m，4H)，3.90(s，2H)，3.39(m，2H)，3.20(m，4H)，1.87(m，4H)，1.25(t，3H)MS(+ve ESI)619(M+H)+MS(-ve ESI)617(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例45d介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(乙基氨基)乙醇(468mg，5.25mmol)，獲得乳白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(443mg，47％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.25(br s，1H)，8.45(m，2H)，7.70(m，1H)，7.12(m，4H)，6.58(br s，1H)，4.25(br s，1H)，4.13(m，2H)，3.80(s，2H)，3.42(m，2H)，1.76(m，2H)，1.55(m，2H)，0.95(t，3H)MS(+ve ESI)540(M+H)+MS(-ve ESI)538(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(385mg，0.71mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸酯(393mg，75％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(s，1H)，10.18(br s，1H)，8.50(m，2H)，7.71(m，1H)，7.15(m，4H)，6.78(s，1H)，4.3(m，2H)，3.85(m，4H)，2.68(m，2H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(s，18H)，0.97(t，3H)MS(+ve ESI)732(M+H)+MS(-ve ESI)730(M-H)-。
實(shí)施例47-制備表4的化合物47-{(2R)-1-[4-({{4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(464mg，0.62mmol)，獲得表4的化合物47的乳白色二鹽酸鹽(400mg，91％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.95(s，1H)，10.35(s，1H)，8.92(s，1H)，8.83(d，1H)，7.68(m，1H)，7.45(m，2H)，7.18(m，2H)，6.71(s，1H)，4.2(m，4H)，3.92(s，2H)，3.72(m，1H)，3.60(m，1H)，3.45(m，1H)，3.15(m，2H)，2.15(m，1H)，1.7-2.1(m，7H)MS(+ve ESI)631(M+H)+MS(-ve ESI)630(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例45d介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用D-脯氨醇(530mg，5.25mmol)，獲得乳白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(516mg，54％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.25(br s，1H)，8.45(m，2H)，7.7(m，1H)，7.15(m，4H)，6.6(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.80(s，2H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(m，1H)，2.30(m，1H)，2.10(m，1H)，1.77(m，3H)，1.6(m，5H)MS(+ve ESI)552(M+H)+MS(-ve ESI)550(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(450mg，0.82mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(470mg，77％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.3(s，1H)，10.18(s，1H)，8.50(m，2H)，7.71(m，1H)，7.18(m，4H)，6.77(s，1H)，4.15(m，2H)，3.80(m，3H)，3.62(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.80(m，3H)，1.62(m，5H)，1.38(s，18H)MS(+ve ESI)744(M+H)+MS(-ve ESI)742(M-H)-。
實(shí)施例48-制備表4的化合物48-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸酯(250mg，0.35mmol)，獲得表4的化合物48的乳白色二鹽酸鹽(263mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.95(s，1H)，10.35(s，1H)，8.92(s，1H)，8.83(d，1H)，7.69(m，1H)，7.45(m，2H)，7.29(m，2H)，6.75(s，1H)，4.22(m，4H)，3.81(s，2H)，3.39(m，2H)，3.20(m，2H)，2.80(s，3H)，1.85(m，4H)MS(+ve ESI)605(M+H)+MS(-ve ESI)603(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸酯a)與實(shí)施例45d介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(甲基氨基)乙醇(394mg，5.25mmol)，獲得乳白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]丁氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(536mg，58％收率)1H-NMR(DMSO d6)10.25(brs，1H)，8.45(m，2H)，7.71(m，1H)，7.15(m，4H)，6.58(br s，1H)，4.3(br s，1H)，4.12(m，2H)，3.80(s，2H)，3.45(m，2H)，2.39(m，4H)，2.15(s，3H)，1.79(m，2H)，1.58(m，2H)MS(+ve ESI)526(M+H)+MS(-ve ESI)524(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]丁氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(460mg，0.88mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸酯(368mg，59％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(s，1H)，10.17(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(m，1H)，7.18(m，4H)，6.77(s，1H)，4.15(m，2H)，3.9(m，2H)，3.85(s，2H)，2.60(m，2H)，2.43(m，2H)，2.20(s，3H)，1.8(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(s，18H)MS(+ve ESI)718(M+H)+MS(-ve ESI)716(M-H)-。
實(shí)施例49-制備表4的化合物49-{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二(叔丁基){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(386mg，0.53mmol)，獲得表4的化合物49的乳白色二鹽酸鹽(340mg，93％收率)1H-NMR(DMSO d6)11.7(br s，1H)，10.30(s，1H)，8.87(s，1H)，8.75(d，1H)，7.68(m，1H)，7.40(m，2H)，7.19(m，2H)，6.71(s，1H)，4.20(m，2H)，4.18(m，2H)，3.90(s，2H)，3.7(m，1H)，3.58(m，1H)，3.42(m，1H)，3.1(m，2H)，2.15(m，1H)，1.75-2.1(m，7H)MS(+ve ESI)630(M+H)+MS(-ve ESI)632(M-H)-。
如下獲得用作初始原料的二(叔丁基){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯a)與實(shí)施例45d介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用L-脯氨醇(530mg，5.25mmol)，獲得乳白色固體N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(550mg，57％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.38(br s，1H)，10.20(br s，1H)，8.47(m，2H)，7.70(m，1H)，7.15(m，4H)，6.62(br s，1H)，4.28(br s，1H)，4.15(m，2H)，3.81(s，2H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.02(m，1H)，2.81(m，1H)，2.38(m，1H)，2.30(m，1H)，2.10(m，1H)，1.78(m，3H)，1.58(m，5H)MS(+ve ESI)552(M+H)+MS(-ve ESI)550(M-H)-。
b)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(340mg，0.62mmol)，獲得淺黃色固體二(叔丁基){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸酯(328mg，71％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.30(br s，1H)，10.15(s，2H)，8.48(m，2H)，7.68(m，1H)，7.15(m，4H)，6.75(br s，1H)，4.12(m，2H)，3.80(m，2H)，3.61(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，1H)，2.62(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，1.81(m，3H)，1.60(m，5H)，1.38(s，18H)MS(+ve ESI)744(M+H)+MS(-ve ESI)742(M-H)-。
實(shí)施例50-制備表5的化合物50-2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯與實(shí)施例1介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用二-叔丁基2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(275mg，0.38mmol)，獲得表5的化合物50的乳白色二鹽酸鹽(260mg，100％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.0(br s，1H)，10.87(s，1H)，8.96(s，1H)，8.87(d，1H)，7.65(m，2H)，7.38(m，2H)，6.89(m，2H)，6.77(s，1H)，4.42(t，2H)，4.26(m，2H)，3.86(s，2H)，3.44(t，2H)，3.35(m，2H)，3.28(m，2H)，2.33(m，2H)，1.31(t，3H)MS(+ve ESI)606(M+H)+。
如下獲得用作初始原料的二-叔丁基2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯a)在0℃將芐基醇(4.27g，39.5mmol)滴加到攪拌下的氫化鈉(1.6g 60％分散于礦物油中，40.0mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)懸浮液。在0℃攪拌反應(yīng)物1h，加入6，7-二氟喹唑啉-4(1H)-酮(3.60g，19.8mmol)，然后將反應(yīng)物加熱至60℃2h。冷卻反應(yīng)物至室溫，傾入水(200ml)中，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集所得固體。真空干燥固體獲得淡褐色固體7-(芐基氧基)-6-氟喹唑啉-4(1H)-酮(4.45g，83％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.24(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(d，1H)，7.52(m，2H)，7.44(m，3H)，7.38(t，1H)，5.35(s，2H)。
b)將7-(芐基氧基)-6-氟喹唑啉-4(1H)-酮(2.00g，7.41mmol)溶于磷酰氯(20ml)，回流加熱反應(yīng)物90min。冷卻反應(yīng)物，與甲苯(2×50ml)共沸，然后溶于二氯甲烷(5ml)。有機(jī)相用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑后真空干燥固體，獲得淺黃色固體7-(芐基氧基)-4-氯-6-氟喹唑啉(1.50g，71％收率)1H-NMR(CDCl3)8.93(s，1H)，7.89(d，1H)，7.51(m，3H)，7.35-7.46(m，3H)，5.32(s，2H)。
c)將7-(芐基氧基)-4-氯-6-氟喹唑啉(1.20g，4.16mmol)和2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.97g，4.15mmol)的混合物在2-丙醇(20ml)中回流加熱2h。冷卻反應(yīng)物至室溫，用乙醚稀釋后通過(guò)抽吸過(guò)濾收集所得固體。長(zhǎng)時(shí)間真空干燥獲得淺黃色固體2-(3-{[7-(芐基氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(2/.00g，92％收率)
1H-NMR(DMSO d6)11.72(br s，1H)，10.71(s，1H)，8.90(s，1H)，8.82(d，1H)，7.65(m，2H)，7.55(m，2H)，7.32-7.50(m，5H)，6.89(m，1H)，6.76(s，1H)，5.42(s，2H)，3.84(s，2H)MS(+ve ESI)487(M+H)+。
d)將2-(3-{[7-(芐基氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(鹽酸鹽)(1.95g，3.74mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液回流加熱7h。冷卻反應(yīng)物至室溫，真空除去三氟乙酸。將殘余物與乙醚(2×25ml)研磨，獲得淺黃色固體2-{3-[(6-氟-7-羥基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(2.00g，100％收率)MS(+ve ESI)397(M+H)+。
e)將碳酸銫(2.67g，8.2mmol)加入2-{3-[(6-氟-7-羥基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(2.09g，4.10mmol)和3-溴-1-氯丙烷(0.44ml，4.5mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)攪拌溶液，將反應(yīng)物在70℃加熱1h。冷卻反應(yīng)物至室溫，傾入水(150ml)中，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集所得固體。用硅膠快速色譜法提純(用3-8％甲醇∶二氯甲烷洗脫)，在真空蒸發(fā)溶劑后獲得淺黃色固體2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.10g，57％收率)MS(+ve ESI)473(M+H)+。
f)與實(shí)施例45d介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-(乙基氨基)乙醇(282mg，3.17mmol)和2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(500mg，1.06mmol)，獲得乳白色固體2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(408mg，73％收率)1H-NMR(DMSO d6)12.40(s，1H)，10.40(s，1H)，10.15(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(br s，1H)，7.62(d，1H)，7.35(m，3H)，6.89(m，1H)，6.78(br s，1H)，4.28(m，3H)，3.75(br s，2H)，3.45(m，2H)，2.62(t，2H)，2.50(m，4H under DMSO)，1.91(m，2H)，0.98(t，3H)
MS(+ve ESI)526(M+H)+。
g)與實(shí)施例6c介紹的反應(yīng)類似，但是開(kāi)始用2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(266mg，0.51mmol)，獲得淺黃色固體二-叔丁基2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(288mg，79％收率)1H-NMR(CDCl3)12.70(br s，1H)，9.90(br s，1H)，9.40(s，1H)，8.60(s，1H)，7.98(d，1H)，7.56(d，1H)，7.15-7.30(m，3H)，6.76(m，1H)，6.24(br s，1H)，4.14(t，2H)，4.03(q，2H)，3.83(s，2H)，2.79(t，2H)，2.70(t，2H)，2.61(m，2H)，1.95(m，2H)，1.48(s，18H)，1.05(t，3H)MS(+ve ESI)718(M+H)+。
步驟50c使用的2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺按照以下方法制備h)在0℃將三氟乙酸五氟苯基酯(11.9g，42.5mmol)滴加到(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.00g，21.3mmol)和吡啶(3.80ml，46.7mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液。讓反應(yīng)物在90min內(nèi)升至室溫，然后加入3-氟苯胺(4.10ml，42.5mml)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物2.5h，然后傾入0.2N鹽酸中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。加入過(guò)量乙醚導(dǎo)致沉淀出2，2，2-三氟-N-(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(2.08g，30％收率)，分離出淺橙色固體MS(+ve ESI)331(M+H)+。
i)將2，2，2-三氟-N-(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(3.10g，9.4mmol)在甲醇(25ml)和2.0N鹽酸水溶液(20ml，40mml)中于50℃加熱2.5h。冷卻反應(yīng)物至室溫，用固體碳酸氫鈉堿化，然后真空濃縮直到開(kāi)始析出固體。通過(guò)抽吸過(guò)濾收集所得固體，然后長(zhǎng)時(shí)間真空干燥獲得淡褐色固體2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.05g，48％收率)
1H-NMR(DMSO d6)11.25(br s，1H)，10.30(br s 1H)，7.60(d，1H)，7.32(m，2H)，6.86(m，1H)，5.31(s，1H)，4.62(br s，2H)，3.48(s，2H)。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式(I)其中A為含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5元雜芳基；X為O、S、S(O)、S(O)2或NR14；m為0、1、2或3；Z選自-NR1R2、膦酰氧基、被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代的C3-6環(huán)烷基、以及通過(guò)碳原子連接的含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)氮原子的4-7元環(huán)，所述環(huán)可以為飽和、部分飽和或不飽和的，其中所述環(huán)在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代，并且任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R1選自-COR8、-CONR8R9和C1-6烷基，其中C1-6烷基被膦酰氧基取代并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代；R2選自氫、-COR10、-CONR10R11和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1-3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p為0、1或2)或膦酰氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；或者R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元環(huán)，它還任選含一個(gè)氮原子，所述環(huán)可以是飽和、不飽和或部分飽和的，并且在碳或氮上被選自膦酰氧基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，其中C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R3選自氫、鹵基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-OR12、-CHR12R13、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12C(O)R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13和-NR12R13；R4為氫或選自C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、芳基和芳基C1-4烷基，它們?nèi)芜x被1、2或3個(gè)以下取代基取代鹵基、甲基、乙基、環(huán)丙基和乙炔基；R5選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基和C1-4烷氧基；R8為被膦酰氧基取代并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代的C1-4烷基；R9選自氫或C1-4烷基；R10選自氫和C1-4烷基，其中C1-4烷基任選被鹵基、C1-4烷氧基、S(O)q(q為0、1或2)或膦酰氧基取代；R11、R12、R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團(tuán) 其中*是與式(I)中X基團(tuán)的連接點(diǎn)，**是與式(I)中(CR6R7)基團(tuán)的連接點(diǎn)。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為權(quán)利要求2中定義的式(a)基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為NH。
5.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為-NR1R2或通過(guò)碳原子連接的含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)氮原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代。
6.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為被膦酰氧基取代的C1-5烷基，R2選自氫和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基取代，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基。
7.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為2-膦酰氧基乙基。
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為-NR1R2，并且R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)，所述環(huán)被選自以下的基團(tuán)取代膦酰氧基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基乙基、N-乙基-N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基和N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基，所述環(huán)任選被1-2個(gè)甲基進(jìn)一步取代。
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2與它們連接的氮一起構(gòu)成2-(膦酰氧基甲基)吡咯烷基。
10.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為3-氟苯基、3，5-二氟苯基或2，3-二氟苯基。
11.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為C1-4烷氧基、鹵基或氫。
12.一種選自以下的化合物(1){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二氫酯；(2)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(3){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(4){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(5){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(6)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(7)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(8)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(9)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(10)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(11)2-{(2，2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(12)1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二氫酯；(13){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(14)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(15)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(16)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(17)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(18)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(19)2-{(環(huán)丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(20)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(21)2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(22)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(23)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(24)2-{環(huán)丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(25)2-{(環(huán)丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(26)2-{環(huán)丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(27)2-{4-[({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氫酯；(28)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(29)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(30)3-{[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氫酯；(31)2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}乙基磷酸二氫酯；(32){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(33)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(34)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(35)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(36){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(37){(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(38)2-{環(huán)戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；(39)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(40)2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-2-甲基丙基磷酸二氫酯；(41)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(42){(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(43)3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氫酯(44)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯(45)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(46)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(47){(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(48)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯；(49){(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；(50)2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氫酯；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種藥用組合物，該組合物包含任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
14.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物在治療中的用途。
15.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療可受益于抑制一種或多種Aurora激酶的疾病。
16.權(quán)利要求15的用途，其中Aurora激酶是Aurora-A激酶或Aurora-B激酶。
17.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、白血病或淋巴瘤。
18.一種治療患有疾病的病人的方法，其中所述患者的疾病可受益于抑制一種或多種Aurora激酶，該方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的權(quán)利要求1定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
19.一種治療患有結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、白血病或淋巴瘤的病人的方法，該方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的權(quán)利要求1定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
20.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括通過(guò)磷酸化適當(dāng)?shù)牧u基將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物 式(II)其中A、X、m、R3、R4、R5、R6、R7和R9為式(I)中的定義；Z’選自-NR1’R2’、羥基、被羥基或羥基取代的C1-4烷基取代的C3-6環(huán)烷基、以及通過(guò)碳原子連接的含一個(gè)氮原子以及還任選含一個(gè)氮原子的4-7元環(huán)，所述環(huán)可以為飽和、不飽和或部分飽和的，其中所述環(huán)在碳或氮上被羥基或羥基取代的C1-4烷基取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R1’選自-COR8’、-CONR8’R9和C1-6烷基，其中C1-6烷基被羥基取代并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代；R2’選自氫、-COR10、-CONR10R11和任選被1-3個(gè)鹵基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p為0、1或2)或羥基取代的C1-6烷基，或者R2選自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；或者R1’和R2’與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元環(huán)，它還任選含一個(gè)氮原子，所述環(huán)可以是飽和、不飽和或部分飽和的，并且在碳或氮上被選自羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代，其中C1-4烷基被羥基或-NR8’R9取代，并且所述環(huán)任選在碳或氮上被1、2或3個(gè)鹵基或C1-4烷基進(jìn)一步取代；R8’為羥基取代的C1-4烷基，并且任選被1-2個(gè)鹵基或甲氧基進(jìn)一步取代然后，如果需要可進(jìn)行以下步驟i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)脫去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或iii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)喹唑啉衍生物，其中A為含一個(gè)氮原子以及額外一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5元雜芳基；還涉及包含它們的組合物、它們的制備方法以及治療用途。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1764668SQ200380109902
公開(kāi)日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2003年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者N·M·赫倫, F·H·榮格, G·R·帕斯凱特, A·A·莫爾特洛克 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司