專利名稱：抗病毒劑及其制備方法
本申請系2000年2月10日提交的、申請?zhí)枮?0806002.9的、發(fā)明名稱與本申請相同的專利申請的分案申請。
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的某些類似物以及它們在醫(yī)學治療中的應用。
本發(fā)明背景反轉(zhuǎn)錄病毒形成RNA病毒的亞群，它為了復制，必須首先將它們的基因組的RNA“反轉(zhuǎn)錄”成DNA(“轉(zhuǎn)錄”傳統(tǒng)地用于描述從DNA合成RNA)。一旦處于DNA的形態(tài)，則病毒的基因組可被結合進宿主細胞的基因組，使其可以乘機利用宿主細胞的轉(zhuǎn)錄/翻譯機以實現(xiàn)復制。一旦被結合，則病毒DNA與宿主的DNA事實上無法區(qū)別，在此狀態(tài)下，病毒可以在細胞壽命期間內(nèi)持續(xù)存在。
已經(jīng)可再生地從艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)患者或具有艾滋病之前常見癥狀的患者體內(nèi)分離出了反轉(zhuǎn)錄病毒的一種，人類免疫缺陷性病毒(HIV)。艾滋病是使被試者易患上具備致死機會的感染的免疫抑制或免疫破壞疾病。其特征在于艾滋病與T細胞的漸進缺失相關，特別與產(chǎn)生CD4表面標志的輔助-誘導性亞型相關。HIV是細胞病變的，并且看起來優(yōu)先感染和破壞產(chǎn)生CD4標志的T細胞，現(xiàn)在普遍認為HIV是艾滋病的病原。臨床疾病如艾滋病相關綜合征(ARC)、漸進全身性淋巴結病(PGL)、卡波西肉瘤、血小板減少性紫癜，艾滋病相關神經(jīng)病學上的疾病如艾滋病癡呆綜合征、多發(fā)性硬化或熱帶下肢輕癱，還有抗-HIV抗體-陽性和HIV-陽性疾病，包括無癥狀患者身上的這樣的疾病，都是可以通過適當?shù)目共《警煼ㄟM行治療的疾病。
另一種被認為是一種逐漸嚴重的國際健康問題的病原體的RNA病毒是非甲非乙型肝炎病毒。至少80％的慢性輸血后非甲非乙型肝炎病例顯示病因是現(xiàn)在被定義為丙型肝炎的病毒，該病毒事實上可能導致在臨床處置中的所有輸血后肝炎的病例，在臨床處置中血液產(chǎn)品被篩查以避免乙型肝炎。然而大約半數(shù)的急性丙型肝炎傳染的病例會在數(shù)月期間內(nèi)自然消除，余下部分成為慢性，并且即使不是全部也是很多這種病例的慢性活動性肝炎接著有轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝細胞癌的可能。丙型肝炎病毒基因組的結構已被闡明，該病毒的特征在于與黃病毒相似的單鏈RNA病毒。
乙型肝炎病毒(HBV)是包含感染人類的病毒的小DNA。它是與已知為嗜肝DNA病毒的病毒緊密相關的種類的一個成員，各成員選擇性地感染哺乳動物或禽類宿主，如土撥鼠和鴨子。新近對于嗜肝DNA病毒基因組復制機理的了解指出了RNA中間體的反轉(zhuǎn)錄的重要性，這意味著反轉(zhuǎn)錄酶是合理的化學治療目標。HBV是具有全世界重要性的主要的病毒病原體。該病毒在病原學上與主要的肝細胞癌相關，并被認為導致了全世界80％的肝癌。HBV感染的臨床效應包括頭痛、發(fā)熱、不適、惡心、嘔吐、厭食和腹痛。病毒的復制通常受免疫反應控制，在人身上具有持續(xù)數(shù)周或數(shù)月的康復過程，但是感染可能會更加嚴重，會導致持久性的上述慢性肝病。
美國專利第4,916,224號公開了2’，3’-雙脫氧-2’，3’-雙脫氫-碳環(huán)核苷及其在HIV治療中的應用。WO 96/29336公開了用于HIV治療的隱蔽的一磷酸酯核苷類似物。Wang等(Bioorganic εt MedicinalChemistry Letters 8，1585-1588頁，1998年)公開了的L-碳環(huán)2’，3’-雙脫氫-2’，3’-雙脫氧腺苷的合成及其在HIV感染中的應用。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的某些氨基磷酸酯對于治療病毒感染有效，特別是對于乙型肝炎和反轉(zhuǎn)錄病毒感染，尤其是HIV有效。本發(fā)明的化合物具有藥物動力學特性，這使得它們利于作為治療劑。
本發(fā)明簡述本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物，以及它們在病毒感染治療中的應用。
其中R1為氫，C6-14芳基，或任選被一個或多個選自C1-6烷氧基、硝基、鹵素、氨基、羥基、羧化物(carboxylate)及其酯、羧基烷基、-CONHR6、和-CONR6R7的取代基取代的雜芳基，其中R6和R7可以相同或不同，它們獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷基芳基或C6-14芳基；R2和R3獨立地選自氫或C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、C6-14芳基或芳烷基，其中各C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、C6-14芳基或芳烷基可任選被一個或多個選自C1-8烷基、鹵、羥基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、雜環(huán)、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR6和-CONR6R7的取代基取代，其中R6和R7可以相同或不同，它們獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷基芳基或C6-14芳基；或者R2和R3可以一起形成3-8元環(huán)；R4為-OR8、-NR8R9或-SR8，其中R8和R9可以相同或不同，它們獨立地選自氫或C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、芳烷基、雜芳基、或C6-14芳基，其中各C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、芳烷基、雜芳基、或C6-14芳基可任選被一個或多個選自鹵、羥基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR6和-CONR6R7的取代基取代，其中R6和R7可以相同或不同，它們獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷基芳基或C6-14芳基；R5為氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或者R2和R5可以一起形成5或6元環(huán)或者R3和R5可以一起形成5或6元環(huán)。
本發(fā)明詳述本發(fā)明的特征在于式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物，以及它們在病毒感染治療中的應用。
其中R1為氫，C6-14芳基，或任選被一個或多個選自C1-6烷氧基、硝基、鹵素、氨基、羥基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR6、和-CONR6R7的取代基取代的雜芳基，其中R6和R7可以相同或不同，它們獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷基芳基或C6-14芳基；R2和R3獨立地選自氫或C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、C6-14芳基或芳烷基，其中各C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、C6-14芳基或芳烷基可任選被一個或多個選自C1-8烷基、鹵、羥基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、雜環(huán)、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR6和-CONR6R7的取代基取代，其中R6和R7可以相同或不同，它們獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷基芳基或C6-14芳基；或者R2和R3可以一起形成3-8元環(huán)；R4為-OR8、-NR8R9或-SR8，其中R8和R9可以相同或不同，它們獨立地選自氫或C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、芳烷基、雜芳基、或C6-14芳基，其中各C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、芳烷基、雜芳基、或C6-14芳基可任選被一個或多個選自鹵、羥基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、-SH、硫代烷基、羧化物及其酯、羧基烷基、-CONHR6和-CONR6R7的取代基取代，其中R6和R7可以相同或不同，它們獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷基芳基或C6-14芳基；R5為氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或R2和R5可以一起形成5或6元環(huán)或者R3和R5可以一起形成5或6元環(huán)。
本發(fā)明的實施方案特征在于式(II)的化合物或其藥學上可接受的衍生物，以及它們在病毒感染治療中的應用。
其中R1為氫、C6-14芳基或任選被一個或多個選自C1-6烷氧基、硝基、鹵素、氨基、羧化物和羥基的取代基取代的雜芳基；R2和R3獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-14芳基或芳烷基；R4為OR10、NHR10或SR10，其中R10為氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或芳烷基，或者NHR11，其中R11為C1-6烷基、芳烷基或C6-14芳基。
本發(fā)明進一步的特征在于式(III)的化合物 其中R12為 其中n為0、1或2，且其中R12任選被C6-14芳基取代。
本發(fā)明的化合物包括在磷的絕對構型方面不同的非對映異構體。非對映異構體可以作為單一異構體或非對映異構體的混合物存在。
術語“烷基”指的是直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團，它包含特定數(shù)目的碳原子，或其中沒有特別指定數(shù)目，優(yōu)選為1-約10，更優(yōu)選為1-約8個碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等。
單獨或與任何其它術語相結合的術語“鏈烯基”指的是直鏈或支鏈一元或多元不飽和脂肪烴基團，它包含特定數(shù)目的碳原子，或其中沒有特別指定數(shù)目，優(yōu)選為2-10個碳原子，更優(yōu)選為2-6個碳原子。鏈烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
術語“烷氧基”指的是烷基醚基團，其中術語“烷基”如上定義。合適的烷基醚基團的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，優(yōu)選甲氧基。
術語“鹵”或“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘基團。
術語“芳基”指的是碳環(huán)芳族基團(如苯基或萘基)，它包含特定數(shù)目的碳原子，優(yōu)選為6-14個碳原子，更優(yōu)選為6-10個碳原子，可任選被一個或多個選自C1-6烷氧基(如甲氧基)、硝基、鹵素(如氯)、氨基、羧化物和羥基的取代基取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、茚基、2，3-二氫化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
單獨或與另一個術語相結合的術語“雜環(huán)”指的是穩(wěn)定的3-7元單環(huán)雜環(huán)或8-11元雙環(huán)雜環(huán)，它是飽和或不飽和的，并且如果是單環(huán)則可任選被苯并稠合(benzofuse)。各雜環(huán)由一個或多個碳原子和1到4個選自氮、氧和硫的雜原子組成。本文所用術語“氮和硫雜原子”包括氮和硫的任何氧化形態(tài)和任何堿性氮的季堿化形態(tài)。雜環(huán)基團可連接在任何橋環(huán)碳原子或雜原子上，這導致穩(wěn)定結構的產(chǎn)生。優(yōu)選雜環(huán)包括5-7元單環(huán)雜環(huán)和8-10元雙環(huán)雜環(huán)。這樣的基團的例子包括咪唑基、咪唑啉氧基(imidazolinoyl)、咪唑烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉醇基(indazolinolyl)、全氫化pyridazyl、pyridazyl、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、quinoxolyl、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃氧基(benzofuranoyl)、硫嗎啉砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜基、氮雜基、isoxozolyl、異噻唑基、呋咱基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻二唑基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二噁英基、oxathiolyl、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二硫雜環(huán)戊二烯基、苯硫基、四氫苯硫基、四氫噻吩砜基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫吡喃二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃并呋喃基和四氫吡喃并呋喃基。
本文中所用術語“藥學上可接受的衍生物”是指任何藥學上可接受的本發(fā)明化合物的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，當它被投藥給受者時，能夠(直接或間接地)提供本發(fā)明的化合物或抑制性的活性代謝產(chǎn)物或其殘基。特別優(yōu)選的衍生物和前體藥物是那些當被投藥給哺乳動物時，可增加本發(fā)明化合物的生物可利用率的物質(zhì)(例如使口服給藥的化合物更迅速地被吸收進血液中)，或者那些相對于母體種類可提高母體化合物向生物區(qū)室(如腦或淋巴系統(tǒng))的傳遞的物質(zhì)。
式(I)、(II)和(III)的化合物以及它們的藥學上可接受的衍生物在下文中可被稱為本發(fā)明的化合物。
式(I)和(II)的優(yōu)選化合物包括表1中所列的化合物。
表1
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-丙氨?；?氨基磷酸酯；
(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基芐氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯二鈉鹽；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-α，α-二甲基甘氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-叔丁基酪氨?；?]氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基異丙氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基環(huán)丙基甲氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-亮氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-甲基酪氨?；?]氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-亮氨?；?氨基磷酸酯；
(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-纈氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-D-天冬氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-脯氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-異亮氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-正纈氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基異丙氧基-L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基芐氧基-L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[(2-甲氧甲酰)苯基甲氧基-L-丙氨?；鵠氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[4-(3-氧代-3-苯基丙烯基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基甘氨?；?氨基磷酸酯；
(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-纈氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-蛋氨?；鵠氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基異丙氧基-α，α-二甲基甘氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-α，α-二甲基甘氨?；鵠氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-環(huán)戊烷甘氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-環(huán)己烷甘氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-L-天冬氨酰)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[(4-氯)苯基甲氧基-L-丙氨?；鵠氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[L-(N-甲基)氨基)丙氨?；鵠氨基磷酸酯鈉鹽；以及它們的藥學上可接受的衍生物。
本發(fā)明進一步的特征在于式(II)的化合物，其中R1為H或C6-14芳基，R2為C1-6烷基或芳烷基，R3為氫、C1-6烷基或芳烷基，R4為OR10，其中R10為C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選方面的特征在于式(II)的化合物，其中R1為C6-14芳基，R2為甲基，R3為氫，R4為OR10，其中R10為甲基或乙基。更優(yōu)選R1為苯基。
本發(fā)明的另一個方面在于提供了式(II)的化合物，其中R1為H。
本發(fā)明的另一個方面在于提供了式(I)和式(II)的化合物，其中R2和R3不都為H。
當R2和R3不同時，優(yōu)選天然氨基酸的L-構型。
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物包括(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基芐氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯二鈉鹽；(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯；以及它們的藥學上可接受的衍生物。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽包括所述分子的堿性或酸性部分的鹽。堿性部分的鹽可由下列酸形成有機羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；和無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸以及氨基磺酸。酸性部分的鹽可由適當?shù)膲A如堿金屬(如鈉)、堿土(如鎂、鈣)、銨和銨鹽形成。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選酯可獨立地選自下列物質(zhì)(1)由羥基酯化獲得的羧酸酯，其中酯類的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(如乙?；⒄?、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苯甲基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(例如，任選被如鹵素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰(如甲磺酰)；(3)氨基酸酯(如L-纈氨酰或L-異亮氨酰)；(4)膦酸酯以及(5)一、二或三磷酸酯。磷酸酯可進一步被如C1-20醇或其活性衍生物或者被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
在這些酯中，除非特別規(guī)定，否則存在的任何烷基部分有利地包含1-18個碳原子，優(yōu)選包含1-6個碳原子，更優(yōu)選包含1-4個碳原子。在這些酯中存在的任何環(huán)烷基部分有利地包含3-6個碳原子。在這些酯中存在的任何芳基部分有利地包含苯基。
羧化物的酯可包括烷基、環(huán)烷基、芳烷基、和芳基酯。
式(I)和(II)的化合物可通過對1997年的Biochem.Biophys.Res.Commun.225363-369中所述的程序進行修改來制備。
本發(fā)明還包括制備式(I)的化合物的方法，它包括式(IV)的化合物與式(VI)的化合物的反應， 其中R1-R5如在上文中對式(I)的定義。
該反應可在氯化叔丁基鎂存在下，在吡啶、吡啶-四氫呋喃或乙腈中進行(Balzarini等，Biochem.Biophys.Res.Comm.225363-369(1996))。式(VI)的化合物，即磷酸氯化物(phosphochloridate)中間體可以按照被結合到本文中以作參考的WO 96/29336(McGuigan等，J.Med.Chem.，1996，39，1748-1753；和McGuigan等，Antiviral Res.，1997，35，195-204)進行制備。
式(IV)的化合物可以按照實例1或通過任何本技術領域內(nèi)已知的方法進行制備。
本發(fā)明還包括式(II)的化合物的制備方法，它包括式(IV)的化合物與式(V)的化合物的反應， 其中R1-R4如在上文中對式(II)的定義。
該反應可在氯化叔丁基鎂存在下，在吡啶、吡啶-四氫呋喃或乙腈中進行(Balzarini等，Biochem.Biophys.Res.Comm.225363-369(1996))。式(V)的化合物，即磷酸氯化物中間體可以按照被結合到本文中以作參考的WO 96/29336(McGuigan等，J.Med.Che m.，1996，39，1748-1753；和McGuigan等，Antiviral Res.，1997，35，195-204)進行制備。
式(III)的O-一磷酸鹽化合物可以通過用適當?shù)牧柞；瘎┤缌柞Ｂ忍幚硎?IV)的化合物得到，如M.Yoshikawa，T.Kato和T.Takenishi，Bulletin Chem.Soc.Japan，1969，42，3505中所述。相應的O-二和O-三磷酸鹽可以通過N.C.Mishra和A.D.Broom，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，1276的方法或“Nucleotide Analogs”(K.H.Sheit，JohnWiley和Sons，New York 1980，211-215頁以及D.E.Hoard和D.G.Ott，J.Amer，Chem.Soc.1965，87，1785)中所述的方法進行制備。
式(III)的化合物也可以通過任何本技術領域已知的方法進行制備。
異構體的分離可以通過本技術領域已知的方法來完成，例如，通過具有手性柱的高壓液相色譜法，特別是采用液態(tài)二氧化碳作為流動相，或者通過具有手性的酸或堿的鹽的結晶。
磷酸鹽異構體可以通過超臨界流體色譜法進行分離，采用Chiralpak AS柱，二氧化碳中的25％甲醇作為洗脫劑，流速為2mL/min，溫度為40℃，壓力為3000psi。
本發(fā)明的一個特征在于本發(fā)明的化合物在醫(yī)學治療中的應用，尤其是用于反轉(zhuǎn)錄病毒感染和乙型肝炎病毒感染的治療或預防。
本發(fā)明的進一步的特征在于本發(fā)明的化合物在用于治療或預防病毒感染，尤其是用于治療反轉(zhuǎn)錄病毒感染如HIV感染和乙型肝炎病毒感染的藥物生產(chǎn)中的應用。
本發(fā)明進一步提供了一種方法，該方法用于治療宿主體內(nèi)的病毒感染如反轉(zhuǎn)錄病毒感染，特別是HIV感染和乙型肝炎病毒感染，它包括將治療上有效量的本發(fā)明的化合物投藥給所述宿主。
依照本發(fā)明可被治療或預防的反轉(zhuǎn)錄病毒感染的例子包括人類反轉(zhuǎn)錄病毒感染，如人類免疫缺陷性病毒(HIV)、HIV-1、HIV-2和人類T細胞嗜淋巴細胞病毒(HTLV)，如HTLV-I或HTLV-II感染。本發(fā)明的化合物對于治療下述疾病特別有用艾滋病和相關臨床疾病如艾滋病相關綜合征(ARC)、漸進全身性淋巴結病(PGL)、卡波西肉瘤，艾滋病相關神經(jīng)病學上的疾病如多發(fā)性硬化、熱帶下肢輕癱、和艾滋病癡呆，以及抗-HIV抗體-陽性和HIV-陽性疾病和血小板減少性紫癜。
本發(fā)明的化合物特別適用于治療由人類反轉(zhuǎn)錄病毒引起的或與之相關的人類無癥狀感染或疾病。
本發(fā)明的化合物可與其它治療劑結合用于上述感染或疾病的治療。其它治療劑可包括那些對于治療病毒感染或相關疾病有效的試劑，例如反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如齊多夫定或abacavir；(1α、2β、3α)-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514]；氧環(huán)烷菌素-G[3，4-雙(羥甲基)-2-氧雜環(huán)丁酰(oxetanosyl)]鳥嘌呤)；無環(huán)核苷(如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋)；無環(huán)核苷膦酸酯(如(S)-1-(3-羥基-2-膦酰基-甲氧丙基)胞嘧啶(HPMPC)或PMEA或PMPA；核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲、2-乙酰吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基]硫代羰基腙(thiocarbonohydrazone)；其它2′，3′-雙脫氧核苷如2′，3′-雙脫氧胞苷、2′，3′-雙脫氧腺苷、2′，3′-雙脫氧肌苷、3′-脫氧-2′，3′-雙脫氫胸苷(d4T)；蛋白酶抑制劑如沙奎那韋、indinavir、ritonavir、nelfinavir、amprenavir；氧硫雜戊環(huán)(oxathiolane)核苷類似物如拉夫米定、順-1-(2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-雙脫氧-3′-氟尿苷、利巴韋林、9-[4-羥基-2-(羥甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、tat抑制劑如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氫-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-胺(Ro24-7429)；干擾素如α-干擾素；腎分泌抑制劑如丙磺舒、核苷轉(zhuǎn)移抑制劑如雙嘧達莫；己酮可可堿、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、Procysteine、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫調(diào)節(jié)劑如白細胞介素II或胸腺素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、可溶的CD4和它們的基因工程衍生物；或非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)如奈韋拉平(BI-RG-587)、洛韋胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)、和乙膦甲酸以及1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-2-酮(L-743，726或DMP-266)，和喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氫-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉羧酸異丙酯(HBY1293)。這樣的結合療法的成分化合物可以以單獨的或結合的配方同時或在不同時間，比如循序地進行投藥，從而達到結合的效果。
本發(fā)明的另一特征在于通過用如上定義的式(I)或式(II)的化合物處理細胞，從而將式(III)的化合物遞送進所述細胞的方法，其中R12和n如上定義。被處理的細胞可以在人體內(nèi)或離體，如在培養(yǎng)物內(nèi)。
本發(fā)明的化合物，在本文中也稱為有效成分，在治療中可以通過任何合適的途徑進行投藥，包括口服、直腸投藥、鼻內(nèi)投藥、局部投藥(包括頰和舌下)、陰道投藥和胃腸外投藥(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))。將會理解優(yōu)選途徑隨接受者的狀態(tài)和年齡、感染的性質(zhì)和所選擇的有效成分而變化。
有效成分的所需量將取決于很多因素，包括將要治療的疾病的嚴重程度和接受者的身份，最終將取決于臨床主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷。但是，通常對于每一種這些應用和適應征來說，式(I)的化合物的適當?shù)挠行┝糠秶鸀?.01-200mg/千克接受者的體重/天，優(yōu)選范圍為1-100mg/千克接受者的體重/天。
優(yōu)選將所需的劑量在一天中以適當?shù)臅r間間隔通過一、二、三或四或更多亞劑量給藥。這些亞劑量能以單位劑型給藥，例如，每單位劑型含約0.5-2000mg，優(yōu)選約5、25、50、150、200或250mg的有效成分。
本發(fā)明的進一步的特征在于患者用包裝品(patient pack)，它包括至少一種選自式(I)、(II)和(III)的化合物的有效成分，以及包含有該化合物的使用指導的內(nèi)裝說明書。
盡管有效成分可以單獨給藥，但優(yōu)選其以藥物組合物的形式存在。本發(fā)明的還一個特征是包含式(I)、(II)、或(III)的化合物或其藥學上可接受的衍生物及用于它們的藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物含至少一種如上定義的有效成分、一種或多種該有效成分的藥學上可接受的載體以及任選的其他治療劑。從與所述組合物的其他成分相容以及不傷害該組合物的受者的意義上說，每種載體必須是“可接受的”。組合物包括那些適用于口腔、直腸、鼻子、局部(包括頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥的組合物。
本組合物可以方便地以由任何藥學領域已知的方法制備的單位劑型存在。這些方法包括將有效成分與由一種或多種輔助成分組成的載體聯(lián)合的步驟。通常，所述組合物是通過下述步驟制備的將有效成分和液體載體或精細分別的固體載體或兩者均勻地和緊密地聯(lián)合，然后如果需要，對產(chǎn)品進行成形。
適用于口服給藥的本發(fā)明的組合物能以各自含預定量有效成分的分離單元如膠囊、扁囊劑、袋裝顆?；蚱瑒?如可吞咽的、可分散的或可咀嚼的片劑)；粉末或顆粒；在含水液體或非含水液體中的溶液或懸浮液；或者水包油的液體乳劑或油包水的液體乳劑的形式存在。有效成分也可以以大丸劑、藥糖劑(electuary)或糊劑存在。
片劑可以通過任選與一種或多種輔助成分壓縮或模塑來制成。壓縮的片劑可以通過將自由流動形態(tài)(如粉末或顆粒)的有效成分壓入一個適當?shù)臋C器來制備，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模塑的片劑可以通過將被惰性液體稀釋劑弄濕的粉末狀化合物的混合物放入一個適當?shù)臋C器中進行模塑來制備。任何可以配制的片劑可以任選被包衣或劃痕，以使其中的有效成分緩慢或受控釋放。片劑可以是腸溶包衣的。
適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的矯味基質(zhì)中，含有效成分的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中含有效成分的軟錠劑；以及在適當?shù)囊后w載體中含有效成分的漱口劑。
用于直腸給藥的組合物可以以栓劑存在，這種栓劑具有包括例如椰子油或水楊酸酯的適當?shù)幕|(zhì)。
適用于陰道給藥的組合物可以以陰道栓、陰道塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑存在，這些制劑中除有效成分外還含有本領域中已知的適當載體。
適合于非腸道給藥的組合物包括含水和不含水的等滲無菌注射溶液，這些注射溶液可以含抗氧化劑、緩中劑、制菌劑和溶質(zhì)，所述注射液也包括含水和不含水無菌懸浮液制劑，其中可以包含懸浮劑和增稠劑。所述組合物可以以單劑量或多劑量的密封容器(例如安瓿和管形瓶)提供，并且可以在冷凍干燥(凍干)狀態(tài)下貯藏，僅要求在使用之前即時加入無菌液體載體例如注射用水?？梢杂缮鲜鑫镔|(zhì)的無菌粉末、顆粒和片劑制備臨時的注射溶液和懸浮液。
有效成分也可以以含微米或納米大小有效成分顆粒的組合物的形式提供。
優(yōu)選的單位劑量組合物為那些含有效成分的日劑量或單位日亞劑量(如上文所述)或其適當比例的組合物。
應當理解除上面特別提到的成分之外，本發(fā)明的組合物也可以包括其它與所討論制劑類型有關的領域常規(guī)的試劑，例如那些適用于口服給藥的組合物可以含調(diào)味劑或掩蔽劑。
本發(fā)明的另一方面涉及在治療病毒感染患者時使用的試劑盒。這些試劑盒包括式(I)、(II)或(III)的化合物的一個或多個口服劑量，也可以包括一種或多種附加的治療劑。作為例子，本發(fā)明的用具可以包括一種或多種含式(I)的化合物的片劑、膠囊、caplets、gelcaps或液體制劑，和一種或多種含上述范圍內(nèi)劑量的式(I)的化合物的片劑、膠囊、caplets、gelcaps或液體制劑。所述試劑盒也包括提供同時給藥的劑量信息的印刷插頁。
以下的實施例僅為了說明，而并非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(a)(1S，4R)-叔丁基3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯將(+)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(Chiroscience，英國劍橋；54.565g，0.500摩爾)溶解在無水四氫呋喃(350mL)中。向攪拌過的混合物中加入碳酸二叔丁酯(Aldrich，114.87g，0.510摩爾，97％)和4-二甲基氨基吡啶(Aldrich，600mg)。將得到的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。在減壓條件下蒸發(fā)出溶劑，將殘余的橙色固體從甲苯-己烷中結晶，以得到白色晶體形式的標題化合物(95.72g，91％)，熔點為85-86℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.24(表觀AB q，J＝8.4Hz，2H)，3.39(br s，1H)，4.96(m，1H)，6.66(m，1H)，6.89(m，1H)。
分析對于C11H15NO3的計算值C，63.14；H，7.21；N，6.69。實測值C，63.20；H，7.26；N，6.65。
(b)(1S，順式)-叔丁基N-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基甲酸酯在10分鐘內(nèi)將在四氫呋喃(500mL)-水(50mL)中的(1S，4R)-叔丁基3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(本實施例的a部分，95.50g，0.456摩爾)的溶液加入到劇烈攪拌過的硼氫化鈉(Aldrich，21.96g，0.580摩爾，99％)在水(100mL)中的溶液中。將溫度保持在低于35℃。2小時之后，將溶液冷卻至保持在低于25℃的溫度，同時在10分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(50mL)。另外加入水(100mL)以溶解固體，將溶液用甲苯(4x300mL)萃取。將合并的有機層用9∶1的飽和硫酸鈉/飽和碳酸鈉(200mL)洗滌并干燥(硫酸鈉)。在減壓條件下蒸發(fā)出溶劑，剩下無色糖漿，將其在攪拌條件下用己烷(200mL)結晶，以得到白色細粉形式的標題化合物(87.16g，90％)，熔點為72-73℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80和5.60(兩個m，2H)，4.58(t，J＝5.25Hz，2H)，4.45(m，1H)，3.35(m與水的信號重疊(overlapping water))，2.60(m，1H)，2.30(m，1H)，1.38(s，9H)，1.20(m，1H)；[α]58920+2.80°(c 5.0，甲醇)。
分析對于C11H19NO3的計算值C，61.95；H，8.98；N，6.57。實測值C，61.87；H，8.97；N，6.55。
(c)(1R，順式)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽將(1S，順式)-叔丁基N-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基甲酸酯(本實施例的b部分，10.66g，50.0毫摩爾)在無水乙醇(25mL)中與濃鹽酸(5.0mL，60毫克當量)一起回流2.5小時。蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，剩下呈白色固體的標題化合物；質(zhì)譜(ES)114(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.9(m，3H)，6.03和5.75(兩個m，2H)，4.11(m，1H)，3.41(d，J＝5.4Hz，2H)，2.8(m，1H)，2.36(m，1H)，1.4(m，1H)。該固體立即用于下述實施例。
(d)(1R，順式)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇將(+)-(1R，順式)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽(來自10.66g，50.0毫摩爾本實施例的c部分所述的(+)-(1S，順式)-叔丁基N-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基甲酸酯的脫保護)、5-氨基-4，6-二氯嘧啶(Aldrich，16.40g，0.100摩爾)和三乙胺(15.2g，0.150摩爾)在1-丁醇(25ml)中的溶液在氮氣下回流18小時。將溶液冷卻并加入1N的氫氧化鈉(100ml)。在減壓下蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余的固體在硅膠上層析。用5％甲醇-三氯甲烷洗脫的標題化合物為淡黃色玻璃狀(10.8g)。將該試樣從乙酸乙酯中結晶，以得到白色針狀物形式的標題化合物，熔點為144-146℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，6.76(d，J＝6.8Hz，1H)，5.93和5.82(兩個m，2H)，5.11(m，3H)，4.66(t，J＝5.3Hz，1H)，3.40(br t，J＝6.1Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.20(m，1H)，1.38(m，1H)。
分析對于C10H13N4ClO的計算值C，49.90；H，5.44；N，23.28。
實測值C，49.92；H，5.57；N，23.10。
(e)(1R，順式)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇將(1R，順式)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(來自本實施例的d部分，9.63g，40.0毫摩爾)、原甲酸三乙酯(150ml)和濃鹽酸(14ml)攪拌3小時。蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，使殘余固體分配在三氯甲烷(300ml)和飽和碳酸鈉水溶液(100ml)之間。用三氯甲烷(2x100ml)萃取含水層。將合并的三氯甲烷層干燥(硫酸鈉)。在減壓下蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余的黃色玻璃狀物質(zhì)在硅膠上層析。用乙酸乙酯進行洗脫，以從乙酸乙酯中得到白色針狀物形式的標題化合物(7.45g，74％)，熔點為121-124℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.64(s，1H)，6.24和6.21(兩個m，2H)，5.75(m，1H)，4.75(t，J＝5.4Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，1.75(m，1H)。
分析對于C11H11N4ClO的計算值C，52.70；H，4.42；N，22.35；Cl，14.14。實測值C，52.81；H，4.46；N，22.31；Cl，14.22。
(f)(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇將(1R，順式)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(來自本實施例的e部分，2.00g，7.98毫摩爾)在25℃下在Parr氏釜中液態(tài)氨(50ml)中的攪拌18小時。蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余固體從甲醇-乙腈中結晶出來，以得到白色棱晶形式的標題化合物(1.61g，87％)，熔點為195-200℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.21(brs，2H)，6.15和5.95(兩個m，2H)，5.61(m，1H)，4.76(t，J＝5.4Hz，1H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92(m，1H)，2.71(m，1H)，1.67(m，1H)；[α]58920+4.5°(c0.5，甲醇)。
分析對于C11H13N5O的計算值C，57.13；H，5.67；N，30.28。實測值C，57.25；H，5.67；N，30.33。
實施例2(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯將(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1的f部分，925mg，4.00毫摩爾)在無水吡啶(100ml)中攪拌，并加入氯化叔丁基鎂(Aldrich，在四氫呋喃中的濃度為1M，4.3ml)。15分鐘之后，加入在四氫呋喃(10ml)中的苯基(甲氧基-L-丙氨?；?氯磷酸酯的溶液(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，361048-1052中所述方法制備得到)(2.22g，8.00毫摩爾)。24小時以后，再另外加入氯化叔丁基鎂(4.4ml)和苯基(甲氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸酯(2.22g)，并再持續(xù)攪拌24小時。除去揮發(fā)組分，剩余的樹膠狀固體被分配在三氯甲烷(200ml)和水(50ml)之間。將三氯甲烷層干燥(硫酸鈉)并濃縮成無色玻璃狀。將該玻璃狀物質(zhì)在硅膠上層析。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脫標題化合物。甲醇溶液蒸發(fā)留下以白色固形泡沫存在的標題化合物(1.02g，54％)；對于C21H26N6O5P的高分辨質(zhì)譜(M+H)+m/z的計算值為473.1702，實測值為473.1707；1H-NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.04和7.99(兩者都是s，1H)，7.2(m，5H)，6.50(m，1H)，6.2(m，1H)，6.0(m，1H)，5.79(m，1H)，4.3-3.95(m，3H)，3.74和3.71(兩個s，3H)，3.25(m，1H)，2.95(m，1H)，1.80(m，1H)，1.38和1.37(兩個d，各J＝7.0Hz，3H)，31P-NMR(CDCl3)3.12，2.80。
分析對于C21H25N6O5P·0.19CH3OH·0.35H2O的計算值C，52.49；H，5.50；N，17.73。實測值C，52.51；H，5.49；N，17.35。
實施例3(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨?；?磷酸酯按照與實施例2相同的方法，使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1的f部分)與苯基(乙氧基-L-丙氨?；?氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，361048-1052中所述方法制備得到)反應。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脫標題化合物。甲醇溶液蒸發(fā)留下以白色固形泡沫存在的標題化合物；對于C22H28N6O5P的高分辨質(zhì)譜(M+H)+m/z的計算值為487.1859，實測值為187.1841；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.05和8.01(都是s，總的為1H)，7.36(m，2H)，7.24(br s，2H)，7.19(m，3H)，6.13(m，1H)，6.02(m，2H)，5.63(m，1H)，4.03(m重迭q，J＝7.0Hz，4H)，3.77(m，1H)，3.15(m，1H)，2.75(m，1H)，1.70(m，1H)，1.21(d，J＝7.1Hz，3H)，1.14和1.12(兩個t，J＝7.0，7.0Hz，總的為3H)；31P-NMR(DMSO-d6)4.23，3.88。
實施例4(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-D-丙氨?；鵠氨基磷酸酯按照與實施例2相同的方法，使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1的f部分，200mg，0.860毫摩爾)與苯基(甲氧基-D-丙氨?；?氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，361048-1052中所述方法制備得到)反應。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脫標題化合物。甲醇溶液蒸發(fā)留下以白色固形泡沫存在的標題化合物(290mg，71％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，8.02和8.01(都是s，總的為1H)，7，36(m，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，5H)，6.13(m，1H)，6.02(m，2H)，5.63(m，1H)，4.1(m，2H)，3.8(m，1H)，3.57(s，3H)，3.12(m，1H)，2.72(m，1H)，1.68(m，1H)，1.20(m，3H)；31P-NMR(DMSO-d6)3.96，3.625。
分析對于C21H25N6O5P·0.48H2O的計算值C，52.43；H，5.44；N，17.47。實測值C，52.43；H，5.43；N，17.43。
實施例5(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(芐氧基)-L-丙氨?；鵠氨基磷酸酯按照與實施例2相同的方法，使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1的f部分，200mg，0.860毫摩爾)與苯基(芐氧基-L-丙氨?；?氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，361048-1052中所述方法制備得到)反應。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脫標題化合物。甲醇溶液蒸發(fā)留下以白色固形泡沫存在的標題化合物(270mg，57％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，8.01和7.985(都是s，總的為1H)，7.2-7.4(m，12H)，6.02(m，3H)，5.59(m，1H)，5.06(m，2H)，4.03(m，2H)，3.05(m，1H)，2.65(m，1H)，1.62(m，1H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)；31P-NMR(DMSO-d6)4.00，3.55。
分析對于C27H29N6O5P·0.47H2O的計算值C，58.22；H，5.42；N，15.09。實測值C，58.22；H，5.44；N，14.84。
實施例6(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-苯基丙氨酰基]氨基磷酸酯按照與實施例2相同的方法，使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1的f部分，500mg，2.16毫摩爾)與苯基(甲氧基-L-苯基丙氨?；?氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，361048-1052中所述方法制備得到)反應。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脫標題化合物。甲醇溶液蒸發(fā)留下以白色固形泡沫存在的標題化合物(500mg，42％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14和8.13(都為s，總的為1H)，8.01和7.985(都是s，總的為1H)，7.2-7.4(m，5H)，6.95-7.05(m，5H)，7.00和6.98(都為br s，總的為2H)，6.1(m，1H)，5.975(m，2H)，5.58(m，1H)，3.55-4.0(m，3H)，3.57(s，3H)，2.95(m，2H)，2.7(m，2H)，1.55(m，1H)；31P-NMR(DMSO-d6)3.605，3.25。
分析對于C27H29N6O5P·0.38H2O·0.16CH3CN的計算值C，58.39；H，5.42；N，15.35。實測值C，58.39；H，5.41；N，15.36。
實施例7(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(乙氧基)-L-苯基丙氨?；鵠氨基磷酸酯按照與實施例2相同的方法，使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1的f部分，150mg，0.27毫摩爾)與苯基(甲氧基-L-苯基丙氨?；?氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，361048-1052中所述方法制備得到)反應。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脫標題化合物。甲醇溶液蒸發(fā)留下以白色固形泡沫存在的標題化合物(120mg，80％)；1H-NMR(CDCl3)δ8.38(兩個s，1H)，7.83(兩個s，1H)，7.0-7.3(m，10H)，6.25(寬s，2H)，6.10(m，1H)，5.92(m，1H)，5.70(m，1H)，3.7-4.3(m，5H)，2.6-3.2(m，5H)，1.60(m，1H)，1.17(兩個t，3H)；31P-NMR(CDCl3)δ3.86。對于C28H31N6O5P的質(zhì)譜(M+H)+m/z的計算值為563，實測值為563。
分析對于C28H31N6O5P·2/3H2O的計算值C，58.53；H，5.67；N，14.63。實測值C，58.77；H，5.51；N，14.65。
實施例8(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯二鈉鹽使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-苯基丙氨?；鵠氨基磷酸酯(0.060g，0.11毫摩爾)懸浮在三乙胺(2mL)和去離子水(2mL)的溶液中，在室溫下攪拌18小時。通過在真空中自旋蒸發(fā)將揮發(fā)組分除去，并將殘余物溶解在水(20mL)中，用二氯甲烷(2×20mL)進行萃取，并通過陰離子交換色譜法進行提純，采用的是具有含水碳酸氫銨緩沖劑(0-0.5M梯度，1L)的Sep-PakVac 35cc AccellTMPlus QMA萃取柱柱體(Waters Corp.，P/NWAT054725)(HCO3-形式)。將適當?shù)牟糠趾喜ⅲ⑼ㄟ^在真空中自旋蒸發(fā)將揮發(fā)組分除去。將殘余物兩次溶解在去離子水中，并在真空中進行自旋蒸發(fā)，以銨鹽的形式獲得標題化合物。將該鹽溶解在去離子水中，并用去離子水使其流經(jīng)Sep-PakVac 20cc AccellTMPlus CM萃取柱柱體(Waters Corp.，P/N WAT054675)(Na+形式)。適當部分的冷凍干燥留下白色固體形式的標題化合物二鈉鹽3.2水合物(35mg，51％)；1H-NMR(D2O)δ8.02(s，1H)，7.96(s，1H)，6.98-7.10(m，3H)，6.84-6.92(m，2H)，6.14-6.20(m，1H)，5.88-5.90(m，1H)，5.42-5.50(m，1H)，4.4-5.0(br m，3H+HOD)，3.58-3.66(m，1H)，3.36-3.48(m，2H)，2.94-3.06(bm，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.40(d，J＝6.6Hz，2H)，1.54-1.64(m，1H)；31P-NMR(D2O)7.8。MS(ES-)m/e 457(MH-)。
分析對于C20H21N6Na2O5P3.2H2O的計算值C，42.89；H，4.93；N，15.01。實測值C，42.92；H，4.58；N，14.70。
實施例9(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-α，α-二甲基甘氨?；鵠氨基磷酸酯按照與實施例2相同的方法，使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1的f部分，200mg，0.86毫摩爾)與苯基(甲氧基-α，α-丙氨酰基)氯磷酸酯(如McGuigan，C.等在J.Med.Chem.1993，361048-1052中所述方法制備得到)反應。用5％的甲醇-三氯甲烷洗脫標題化合物。甲醇溶液蒸發(fā)留下以白色固形泡沫存在的標題化合物(200mg，48％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.03和8.01(兩個s，總的為1H)，7.1-7.4(m，7H)，6.10(m，1H)，6.00(m，1H)，5.89(m，1H)，5.625(m，1H)，4.08(m，2H)，3.55(s，3H)，3.12(m，1H)，2.74(m，1H)，1.70(m，1H)，1.35(m，6H)；31P-NMR(DMSO-d6)2.43，2.39。
分析對于C22H27N6O5P·0.53H2O·0.03CH3CN的計算值C，53.29；H，5.71；N，16.99。實測值C，53.29；H，5.67；N，16.99。
下面的通用程序用于實施例10-41的化合物的制備。
用于制備氯磷酸酯的標準程序在-78℃、氮氣條件下，將無水二氯甲烷(40ml)中的無水三乙胺(2.0摩爾當量)滴加到攪拌過的二氯磷酸苯酯(1.0摩爾當量)和適當?shù)陌被狨}(1.0摩爾當量)在無水二氯甲烷(40ml)中的溶液中。添加之后，將反應混合物緩慢加熱至室溫，并整夜攪拌。在減壓下將溶劑除去，粗制殘余物被再次懸浮在無水二乙醚或THF中，并在氮氣條件下過濾。在減壓下將溶劑除去以留下油狀粗制產(chǎn)物。
在后來的偶聯(lián)反應所有的粗制氯磷酸酯都以在無水THF或無水乙腈中的溶液的形式使用。
用于制備氨基磷酸酯的標準程序1在氮氣氣氛下，向懸浮在無水乙腈(15mL)中的(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(200mg，0.87毫摩爾)中加入溶解在四氫呋喃(1.73ml，1.74毫摩爾)中的1M氯化叔丁基鎂溶液。15分鐘之后，在1分鐘內(nèi)將溶解在乙腈(15mL)中的氯磷酸酯(2.61毫摩爾)滴加到其中，將反應混合物再攪拌4小時。在真空下除去揮發(fā)組分之后，通過用三氯甲烷或二氯甲烷中的4-5％MeOH進行洗脫的柱色譜法(二氧化硅)將產(chǎn)物提純。
用于制備氨基磷酸酯的標準程序2在氮氣氣氛下，向懸浮在無水四氫呋喃(15mL)中的(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(200mg，0.87毫摩爾)中加入溶解在四氫呋喃(1.73ml，1.74毫摩爾)中的1M氯化叔丁基鎂溶液。15分鐘之后，在1分鐘內(nèi)將溶解在乙腈(15mL)中的氯磷酸酯(2.61毫摩爾)滴加到其中，將反應混合物再攪拌4小時。在真空下除去揮發(fā)組分之后，通過用三氯甲烷或二氯甲烷中的4-5％MeOH進行洗脫的柱色譜法(二氧化硅)將產(chǎn)物提純。
用于制備氨基磷酸酯的標準程序3在氮氣氣氛下，向懸浮在無水吡啶(15mL)中的(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(200mg，0.87毫摩爾)中加入溶解在四氫呋喃(1.73ml，1.74毫摩爾)中的1M氯化叔丁基鎂溶液。15分鐘之后，在1分鐘內(nèi)將溶解在乙腈(15mL)中的氯磷酸酯(2.61毫摩爾)滴加到其中，將反應混合物再攪拌4小時。在真空下去除揮發(fā)組分之后，通過用三氯甲烷或二氯甲烷中的4-5％MeOH進行洗脫的柱色譜法(二氧化硅)將產(chǎn)物提純。
實施例10(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-叔丁基酪氨?；?]氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(60％)；δp3.98，4.04；δH1.32(9H，s)，1.64(1H，m)，2.83(1H，m)，2.95(2H，m)，3.08(1H，m)，3.61，3.66(3H，s)，4.07(4H，m)，5.73(1H，m)，5.94(1H，m)，6.11(1H，m)，6.39(2H，br s)，6.88(2H，d)，6.98(2H，d)，7.16(2H，m)，7.29(3H，m)，7.84，7.88(1H，s)，8.37，8.38(1H，s)；m/z(ES+)643.2405(MH+，C31H37N6O6NaP要求643.2410)。
實施例11(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基異丙氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(89％)；δp3.97，4.20；δH1.14(6H，m)，1.31(3H，m)，1.63(1H，m)，2.79(1H，m)，3.12(1H，m)，4.05(3H，m)，4.92(1H，m)，5.66(1H，m)，5.87(1H，m)，6.08(1H，m)，6.22(2H，br s)，7.06(2H，m)，7.19(3H，m)，7.78，7.82(1H，s)，8.29(1H，s)；m/z(ES+)523.1832(MH+，C23H29N6O5NaP要求523.1835)。
實施例12(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-丙氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(59％)；δp4.10，4.27；δH1.24(3H，m)，1.35(9H，s)，1.54(1H，m)，2.79(1H，m)，3.13(1H，m)，3.80(1H，m)，4.09(3H，m)，5.66(1H，m)，5.87(1H，m)，6.08(1H，m)，6.22(2H，br s)，7.15(5H，m)，7.78，7.82(1H，s)，8.29(1H，s)；m/z(ES+)537.2001(MH+，C24H31N6O5NaP要求537.1991)。
實施例13(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-丙氨?；鵠氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(66％)；δp3.89，4.18；δH0.94(9H，d)，1.41(3H，m)，1.73(1H，m)，2.89(1H，m)，3.23(1H，m)，3.83(2H，m)，4.14(4H，m)，5.77(1H，m)，5.98(1H，m)，6.20(3H，m)，7.18(2H，m)，7.32(3H，m)，7.88，7.94(1H，s)，8.38(1H，s)；m/z(ES+)551.2145(MH+，C25H33N6O5NaP要求551.2148)。
實施例14(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基環(huán)丙基甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(59％)；δp3.99，4.21；δH0.14(2H，m)，0.45(2H，m)，0.99(1H，m)，1.28(3H，m)，1.61(1H，m)，2.76(1H，m)，3.10(1H，m)，3.84(2H，m)，4.06(2H，m)，4.50(1H，m)，5.64(1H，m)，5.85(1H，m)，6.06(1H，m)，6.42(2H，br s)，7.13(5H，m)，7.77，7.80(1H，s)，8.27(1H，s)；m/z(ES+)535.1834(MH+，C24H29N6O5NaP要求535.1835)。
實施例15(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-亮氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(79％)；δp4.14，4.37；δH0.78(6H，m)，1.39(2H，m)，1.58(2H，m)，2.77(1H，m)，3.10(1H，m)，3.56，3.59(3H，s)，4.02(4H，m)，5.65(1H，m)，5.86(1H，m)，6.00(1H，m)，6.26(2H，br s)，7.06(2H，m)，7.21(3H，m)，7.77，7.84(1H，s)，8.28(1H，s)；m/z(ES+)537.2000(MH+，C24H31N6O5NaP要求537.1991)。
實施例16(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-(O-甲基酪氨?；?]氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(89％)；δp4.07；δH1.62(1H，m)，2.81(1H，m)，2.93(2H，m)，3.12(1H，m)，3.64，3.68(3H，s)，3.74(3H，m)，4.09(3H，m)，4.47(1H，m)，5.73(1H，m)，5.94(1H，m)，6.11(1H，m)，6.43(2H，br s)，6.75(2H，d)，6.98(2H，d)，7.16(3H，m)，7.27(2H，m)，7.83，7.85(1H，s)，8.36，8.37(1H，s)。
實施例17(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(24％)，δp3.92，4.04；δH1.7(1H，m)，2.8(1H，m)，3.1(1H，m)，3.2(1H，m)，3.7(3H，d)，4.1(2H，m)，4.6(1H，q)，5.7(1H，m)，5.9(1H，m)，6.1(1H，m)，6.5(2H，d)，7.2(10H，m)，7.85(1H，d)，8.4(1H，d)。
實施例18(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-亮氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(28％)，δp4.27，4.36；δH0.8(6H，m)，1.5(2H，m)，5.9(1H，m)，6.05(1H，m)，6.55(2H，s)，7.2(5H，m)，7.8(1H，d)，8.23(1H，d)。
實施例19(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨?；?氨基磷酸酯(非對映體混合物)按照標準程序1的合成。用二氯甲烷中的5％甲醇從硅膠柱中洗脫，從而獲得1.15∶1混合的高低Rf異構體(由31P-NMR)，被分離為易碎的白色泡沫(23％)；δp4.13，4.23；δH1.5(1H，m)，2.65(1H，m)，3.2(2H，m)，3.62(3H，d)，3.95(2H，m)，4.35(1H，m)，5.67(1H，m)，5.9(1H，m)，6.0(1H，m)，6.4(2H，s)，7.2(9H，m)，7.5(1H，d)，7.73(1H，s)，8.35(1H，s)，9.05(1H，s)。
實施例20(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-色氨?；?氨基磷酸酯(單一非對映體)按照標準程序1的合成。用二氯甲烷中的5％甲醇從硅膠柱中洗脫，從而獲得包含純的高級Rf異構體的實施例19中所述混合物的初始部分(由31P-NMR)，被分離為易碎的白色泡沫(34％)；δp4.02；δH1.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.2(2H，m)，3.6(3H，d)，4(2H，m)，4.3(1H，m)，5.7(1H，m)，5.85(1H，m)，6(1H，m)，6.5(2H，s)，7.3(9H，m)，7.5(1H，d)，7.8(1H，s)，8.4(1H，s)，9.2(1H，s)。
實施例21(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-D-纈氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(26％)，δp4.76，4.85；δH0.9(6H，m)，1.8(1H，m)，2.1(1H，m)，3.25(1H，m)，3.7(3H，d)，3.9(1H，m)，4.2(2H，m)，5.8(1H，m)，6(1H，m)，6.2(1H，m)，6.3(2H，s)，7.25(5H，m)，7.9(1H，d)，8.4(1H，s)。
實施例22(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-D-天冬氨酰)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(28％)，δp3.79，4.24；δH1.7(1H，m)，2.8(3H，m)，3.1(1H，m)，3.6(3H，d)，3.7(3H，d)，4.1(2H，m)，4.4(1H，m)，5.5(1H，m)，5.9(1H，m)，6.1(1H，m)，6.3(2H，s)，7.15(5H，m)，7.8(1H，d)，8.3(1H，d)。
實施例23(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-脯氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(19％)；δp2.89，3.04；δH1.68-2.19(5H，br m)，2.94(1H，m)，3.32(2H，m)，3.42(1H，m)，3.61，3.74(3H，s)，4.12，4.30(m，5’-H)，5.70(2H，br s)，5.81(1H，m)，5.98(1H，m)，6.19，6.25(1H，m)，7.21(2H，m)，7.35(3H，m)，7.88，8.02(1H，s)，8.43(1H，s)。
實施例24(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-異亮氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(45％)；δp4.55，4.72；δH0.92(6H，m)，1.16(1H，m)，1.42(1H，m)，1.77(2H，m)，2.99(1H，m)，3.22(1H，m)，3.62，3.66(3H，s)，3.84(2H，m)，4.22(2H，m)，5.74(1H，m)，5.99(3H，m)，6.17(1H，m)，7.11(2H)，7.29(3H，m)，7.86，7.92(1H，s)，8.36(1H，s)。
實施例25(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-正纈氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(73％)；δp4.10，4.35；δH0.88(3H，t，J 8.4)，1.32(2H，m)，1.71(3H，m)，2.91(1H，m)，3.20(1H，m)，3.65，3.68(3H，s)，3.87(1H，m)，4.03(2H，m)，4.19(1H，m)，5.74(1H，m)，5.93(1H，m)，6.05(2H，br s)，6.13(1H，m)，7.14(2H，m)，7.28(3H，m)，7.83，7.90(1H，s)，8.34(1H，s)。
實施例26(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基異丙氧基-L-苯基丙氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(76％)；δp3.97；δH1.20(6H，m)，1.66(1H，m)，2.82(1H，m)，2.98(2H，m)，3.11(1H，m)，3.79-4.06(4H，br m)，4.99(1H，m)，5.72(1H，m)，5.96(1H，m)，6.08(3H，m)，7.23(10H，m)，7.87(1H，s)，8.34(1H，s)。
實施例27(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基叔丁氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(51％)；δp4.14，4.09；δH1.31，1.34(9H，s)，1.56(1H，m)，2.75(1H，m)，2.90(2H，m)，3.20(1H，m)，3.94(4H，m)，5.63(1H，m)，5.86(1H，m)，6.02(3H，m)，7.13(10H，m)，7.73(1H，s)，8.29(1H，s)。
實施例28(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基)-L-苯基丙氨?；鵠氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(23％)；δp3.94，3.99；δH0.85，0.92(9H，s)，1.62(1H，m)，2.80(1H，m)，3.03(2H，m)，3.20(1H，m)，3.79(3H，m)，4.02(2H，m)，4.29(1H，m)，5.73(1H，m)，5.92(1H，m)，6.02(2H，br s)，6.09(1H，m)，7.18(10H，m)，7.81，7.83(1H，s)，8.36，8.37(1H，s)。
實施例29(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基芐氧基-L-苯基丙氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(53％)；δp3.84，3.90；δH1.56(1H，m)，2.81(1H，m)，3.02(3H，m)，3.92(3H，m)，4.27(1H，m)，5.11(2H，m)，5.69(1H，m)，5.85(1H，m)，6.03(3H，br s)，6.94(2H，m)，7.13(13H，m)，7.77，7.78，7.80(1H，s)，8.34(1H，s)。
實施例30(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[(2-甲氧甲酰)苯基甲氧基-L-丙氨?；鵠氨基磷酸酯按照標準程序3的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(39％)；δp3.95，4.05；δH1.28(6H，m)，1.69(1H，m)，2.80(1H，m)，3.15(1H，m)，3.52，3.60(3H，s)，4.18(5H，m)，5.70(1H，m)，5.88(1H，m)，7.16(1H，m)，7.44(2H，m)，7.80(1H，m)，7.87，7.92(1H，s)，8.28(1H，s)；MS(E/I)567.1722(計算值567.1733)。
實施例31(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[4-(3-氧-3-苯基丙烯基苯基甲氧基-L-丙氨?；鵠氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(74％)；δp3.68，3.97；δH1.40(3H，m)，1.78(1H，m)，2.93(1H，m)，3.25(1H，br，s)，3.75(3H，s)，4.27(3H，m)，5.78(1H，m)，6.10(1H，m)，6.19(1H，m)，7.25(1H，m)，7.32(2H，m)，7.58(4H，m)，7.90(1H，s)，8.05(2H，s)，8.50(1H，s)；MS(E/I)625.1956(計算值625.1940)。
實施例32(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基甘氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(38％)；δp4.51；δH1.72(1H，m)，2.82(1H，m)，3.20(1H，m)，3.70(3H，s)，4.00(2H，m)，4.20(2H，m)，5.68(1H，m)，5.90(1H，m)，6.15(1H，m)，7.20(5H，m)，7.99(1H，s)，8.31(1H，s)；MS(EI)481.1373(計算值481.1365)。
實施例33(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-纈氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(86％)；δp4.64，4.84；δH0.83(6H，m)，1.65(1H，m)，1.95(1H，m)，2.82(1H，m)，3.15(1H，m)，3.60，3.65(3H，s)，3.78(1H，m)，4.11(2H，m)，5.68(1H，m)，5.89(1H，m)，6.12(1H，m)，7.10(2H，m)，7.22(3H，m)，7.84，7.92(1H，s)，8.29(1H，s)；MS(EI)523.1855(計算值523.1835)。
實施例34(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-蛋氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(96％)；δp3.79，4.19；δH1.70(1H，m)，1.85(2H，m)，1.97(3H，s)，2.39(2H，t)，2.81(1H，m)，3.15(1H，m)，3.64，3.67(3H，s)，3.91(1H，m)，4.13(2H，m)，5.68(1H，m)，5.89(1H，m)，6.12(1H，m)，7.12(2H，m)，7.28(3H，m)，7.90，8.00(1H，s)，8.29(1H，s)；MS(E/I)555.1567(計算值555.1555)。
實施例35(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-α，α-二甲基甘氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(91％)；δp2.51；δH1.30(3H，t)，1.57(6H，m)，1.73(1H，m)，2.88(1H，m)，3.22(1H，m)，4.19(4H，m)，5.74(1H，m)，5.95(1H，m)，6.19(1H，m)，7.23(5H，m)，7.92，7.96(1H，s)，8.35(1H，s)。
實施例36(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基異丙氧基-α，α-二甲基甘氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(21％)；δp2.56；δH1.30(6H，m)，1.58(6H，m)，1.78(1H，m)，2.90(1H，m)，3.24(1H，m)，4.08(1H，m)，4.20(2H，m)，5.07(1H，m)，5.65(2H，br，s)，6.00(1H，m)，6.20(1H，m)，7.26(5H，m)，7.83，7.89(1H，s)，8.43(1H，s)。
實施例37(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(2，2-二甲基丙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序2的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(38％)；δp2.42，2.44；δH0.99(9H，s)，1.61(6H，dd)，1.74(1H，m)，2.90(1H，m)，3.23(1H，m)，3.86(2H，s)，4.20(2H，m)，5.78(1H，m)，6.00(1H，m)，6.20(1H，m)，7.28(5H，m)，7.86，7.92(1H，s)，8.40(1H，s)。
實施例38(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基環(huán)戊烷甘氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(54％)；δp2.94；δH1.67(1H，m)，2.04(8H，m)，2.91(1H，m)，3.24(1H，m)，3.75(3H，s)，4.25(2H，m)，5.80(1H，m)，6.02(1H，m)，6.22(1H，m)，7.25(5H，m)，7.90，8.00(1H，s)，8.45(1H，s)；MS(EI)535.1816(計算值535.1835)。
實施例39(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基環(huán)己烷甘氨?；?氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(44％)；δp2.88；δH1.64(10H，m)，1.71(1H，m)，2.85(1H，m)，3.20(1H，m)，3.71(3H，s)，4.19(2H，m)，5.76(1H，m)，5.98(1H，m)，6.17(1H，m)，7.25(5H，m)，7.85，7.95(1H，s)，8.42(1H，s)；MS(EI)549.2008(計算值549.1991)。
實施例40(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基-L-天冬氨酰)氨基磷酸酯按照標準程序2的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(34％)；δp3.78，4.38；δH1.74(1H，m)，2.85(1H，m)，3.22(1H，m)，3.50(2H，s)，3.65(3H，s)，3.75(3H，s)，4.13(1H，m)，4.26(2H，m)，5.71(1H，m)，5.92(1H，m)，6.23(1H，m)，7.16(5H，m)，8.00(1H，m)，8.13，8.21(1H，s)。
實施例41(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[(4-氯苯基)甲氧基-L-丙氨酰基)氨基磷酸酯按照標準程序1的合成。分離出的標題化合物為易碎的白色泡沫(28％)；δp3.88，4.16；δH[CDCl3]1.3(3H，m)，1.7(1H，m)，2.9(1H，m)，3.2(1H，m)，3.7(3H，d)，4.2(2H，m)，5.7(1H，m)，6(1H，m)，6.2(1H，m)，7.3(4H，m)，7.95(1H，d)，8.4(1H，d)。
實施例42(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[L-(甲氨基)丙氨?；鵠氨基磷酸酯使(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基)-L-丙氨?；鵠氨基磷酸酯(實施例2，60mg，0.127毫摩爾)懸浮在40％甲胺溶液(2mL)中，在室溫下攪拌4小時。通過在真空中自旋蒸發(fā)將揮發(fā)物除去，并將殘余物溶解在水(20mL)中，用二氯甲烷(2×20mL)進行萃取，并通過陰離子交換色譜法進行提純，采用的是具有含水碳酸氫銨緩沖劑(0-0.5M梯度，1L)的Sep-PakVac 35cc AccellTMPlus QMA萃取柱柱體(Waters Corp.，P/N WAT054725)(HCO3-形式)。將適當?shù)牟糠趾喜?，并通過在真空中自旋蒸發(fā)將揮發(fā)物除去。將殘余物兩次溶解在去離子水中，并在真空中進行自旋蒸發(fā)，以銨鹽的形式獲得標題化合物。將該鹽溶解在去離子水中，并用去離子水使其流經(jīng)Sep-PakVac 20cc AccellTMPlus CM萃取柱柱體(Waters Corp.，P/N WAT054675)(Na+形式)。適當部分的冷凍干燥留下白色固體形式的標題化合物鈉鹽(26mg，52％)；1H-NMR(D2O)δ7.92(s，1H)，7.91(s，1H)，6.09-6.15(m，1H)，5.83-5.88(m，1H)，5.30-5.40(m，1H)，3.62(t，J＝5.3Hz，1H)，3.28-3.48(m，2H)，2.92-3.04(bm，1H)，2.58-2.71(m，1H)，2.44-2.51(m，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)；31P-NMR(D2O)6.55。質(zhì)譜(ES-)m/e394(M-H)。
實施例43(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-(苯基)磷酸酯用苯基二氯磷酸酯代替磷酰氯，采用與實施例42類似的方法制備本化合物。通過在真空中的蒸發(fā)除去揮發(fā)物以獲得作為吸濕固體的標題分子的銨鹽(99mg，57％)；1H-NMR(D2O)δ7.92(s，1H)，7.75(s，1H)，6.82-6.92(m，2H)，6.62-6.76(m，3H)，6.08-6.16(m，1H)，5.81-5.88(m，1H)，5.16-5.25(m，1H)，3.79-3.88(m，1H)，3.61-3.72(m，1H)，3.2.95-3.3.06(bm，1H)，2.42-2.58(m，1H)，1.18-1.30(m，1H)；31P-NMR(D2O)一4.56(m，1P)，質(zhì)譜(ES-)m/e 386(M-H)。
實施例44(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-一磷酸酯將(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1,200mg，0.865毫摩爾)溶解在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(2mL)中。將磷酰氯(0.24mL，0.26毫摩爾)加入到經(jīng)攪拌、冷卻(0℃)后的溶液中。1分鐘之后，加入1.0M碳酸氫鈉(3.3mL，3.3毫摩爾)并在0℃持續(xù)攪拌30分鐘，再在25℃攪拌1小時。用去離子水將該反應溶液稀釋至125mL，并將該溶液應用于1.1×7.0cm DEAESepahadex A25(Aldrich)離子交換色譜柱，該色譜柱已用1.0M碳酸氫銨緩沖劑洗滌，并用去離子水平衡。用0-0.5M梯度(2L)的碳酸氫銨洗脫標題化合物。將適當?shù)牟糠趾喜ⅲ⑼ㄟ^在真空中蒸發(fā)將揮發(fā)物除去。將殘余物再次溶解在去離子水(20mL)中，并在真空中蒸發(fā)三次。將殘余物從水中經(jīng)低壓升華干燥得到標題化合物的銨鹽(270mg，90％作為一銨鹽，一水合物)；1H-NMR(D2O)δ8.10(s，2H)，6.14-6.20(m，1H)，5.84-5.90(m，1H)，5.48-5.58(m，1H)，3.71-3.86(m，2H)，3.02-3.14(brm，1H)，2.66-2.80(m，1H)，1.56-1.66(m，1H)；31P-NMR(D2O)0.62。質(zhì)譜(ES-)m/e 310(M-H)。
實施例45(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-二磷酸酯按照修改后的Broom方法(Mishra，N.C.和Broom，A.D.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，1276)制備標題分子。將(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實施例1，231mg，1.0毫摩爾)溶解在磷酸三甲酯(5mL)中。將磷酰氯(0.27mL，3.0毫摩爾)加入到經(jīng)攪拌、冷卻(0℃)后的溶液中。3小時之后，向冷(0℃)的正在攪拌的溶液中加入在二甲基甲酰胺(15mL)中的86％的磷酸(1.14g，10毫摩爾)和三正丁胺(2.4mL，10毫摩爾)溶液，隨后立即加入三正丁胺(3mL)。1分鐘之后，加入1M的碳酸氫三乙銨緩沖劑(100mL)，并持續(xù)攪拌30分鐘。用去離子水將該反應溶液稀釋至3L，并將該溶液應用于1.1×7.0cmDEAE Sepahadex A25(Aldrich)離子交換色譜柱，該色譜柱已用1.0M碳酸氫銨洗滌，并用去離子水預平衡。用0-0.5M梯度(4L)的碳酸氫銨洗脫標題化合物。將適當?shù)牟糠趾喜?，并通過在真空中蒸發(fā)將揮發(fā)物除去，將殘余物再溶解在水中，并再次蒸發(fā)以得到標題化合物的銨鹽(0.37毫摩爾，37％)；UV(0.1M HCl)λmax＝260nm。通過分析的強陰離子交換HPLC(Whatman Partisil 5，SAX RAC II，0.05M-0.95M梯度，以磷酸銨作為緩沖劑(pH5.5)，5％甲醇)獲得的UV純度(254nm檢測)為100％。1H-NMR(D2O)δ8.06(s，1H)，8.05(s，1H)，6.13-6.21(m，1H)，5.82-5.88(m，1H)，5.45-5.53(m，1H)，3.76-3.90(m，2H)，3.02-3.16(br m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，1.52-1.64(m，1H)；31P-NMR(D2O)-9.90(d，1P，J＝20.3Hz)，-10.84(d，1P，J＝20.3)。質(zhì)譜(ES-)m/e 390(M-H)。
實施例46(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇O-三磷酸酯對實施例45所述的色譜柱繼續(xù)進行洗脫，經(jīng)蒸發(fā)，獲得標題化合物的銨鹽(11.4毫摩爾，11.4％)。UV(0.1M HCl)λmax＝260nm。通過分析的強陰離子交換HPLC(Whatman Partisil 5，SAX RAC II，0.05M-0.95M梯度，以磷酸銨作為緩沖劑(pH5.5)，5％甲醇)獲得的UV純度(254nm檢測)為98％。1H-NMR(D2O)δ8.10(s，2H)，6.18-6.23(m，1H)，5.84-5.90(m，1H)，5.41-5.59(m，1H)，3.82-3.98(m，2H)，3.04-3.18(br m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，1.52-1.64(m，1H)；31P-NMR(D2O)-8.38(m，1P)，10.85(d，1P，J＝19.3Hz)，-22.73(m，1P)。質(zhì)譜(ES-)m/e 470(M-H)。
實施例47抗HIV活性按照Averett，D.R.，J.Virol.Methods，23，1989，263-276中所述方法測試本發(fā)明化合物在MT4細胞中的抗HIV活性?；衔锏幕钚栽贗C500.009-2.1μM范圍內(nèi)。
實施例48抗乙型肝炎病毒的活性按照Jansen，R.等在1993年的Antimicrobial Agents andChemotherapy，第37卷，第3期，441-447頁中所述方法測試化合物的抗乙型肝炎病毒的活性，結果列在下表中。本發(fā)明化合物的IC50值證明相對于相應的核苷類似物(1R，順式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，其活性提高了500倍。
實施例49片劑配方通過將下述成分與聚乙烯吡咯烷酮的溶液濕法造粒，之后加入硬脂酸鎂并壓片，制備下述配方A、B和C。
配方Amg/片有效成分 250乳糖B.P. 210聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15羥基乙酸淀粉鈉 20硬脂酸鎂 5500配方Bmg/片有效成分 250乳糖B.P. 150微晶纖維素PH 101 60聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15羥基乙酸淀粉鈉 20硬脂酸鎂 5500配方Cmg/片有效成分 250乳糖B.P. 200淀粉 50聚乙烯吡咯烷酮 5硬脂酸鎂 4359
通過將混合的成分直接壓片來制備下述配方D和E。配方E中的乳糖為直接壓制型(Dairy Crest″Zeparox″)。
配方Dmg/片有效成分 250預膠凝淀粉NF15 150400配方Emg/片有效成分 250乳糖B.P. 150微晶纖維素 100500配方F(控釋配方)通過將下述成分與聚乙烯吡咯烷酮的溶液濕法造粒，之后加入硬脂酸鎂并壓片，制備本配方。
mg/片有效成分 500羥丙基甲基纖維素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P. 53聚乙烯吡咯烷酮B.P. 28硬脂酸鎂 7700
藥物釋放發(fā)生在6-8小時期間內(nèi)，在12小時之后完成。
實施例50膠囊配方配方A將上述實施例49中配方D的成分混合，并將其裝入一個兩節(jié)的硬明膠膠囊中來制備膠囊配方。配方B(下述)以相同方式制備。
配方Bmg/膠囊有效成分 250乳糖B.P. 143羥基乙酸淀粉鈉 25硬脂酸鎂 2420配方Cmg/膠囊有效成分 250大粒凝膠4000B.P. 350600將大粒凝膠4000B.P.熔化，將有效成分分散在熔化物中，并將熔化物裝入一個兩節(jié)的硬明膠膠囊中來制備配方C的膠囊。
配方Dmg/膠囊有效成分 250卵磷脂 100花生油 100450
將有效成分分散在卵磷脂和花生油中，并將分散體裝入一個軟的彈性明膠膠囊中來制備配方D的膠囊。
配方Emg/膠囊有效成分 150.0維生素E TPGS 400.0聚乙二醇400NF200.5丙二醇USP39.5將4kg的維生素E TPGS(來自Eastman Chemical Co.)在50℃加熱直至液化。向液化的維生素E TPGS中加入加熱到50℃的2.005kg聚乙二醇400(PEG400)(低級醛，＜10ppm，得自Union Carbide或DowChemical Co.)，并攪拌直到形成均勻溶液。將產(chǎn)生的溶液加熱至65℃。將1.5kg有效成分溶解在維生素E TPGS和PEG 400的液化溶液中。加入0.395kg室溫下的丙二醇并攪拌，直到形成均勻溶液。將溶液冷卻至28-35℃。然后將溶液脫氣。優(yōu)選使用膠囊填充設備，在28-35℃將填充重量相當于不含揮發(fā)性物質(zhì)的150mg化合物的混合物裝入12號長圓形的白色不透明軟明膠膠囊。將膠囊外殼干燥至含3-6％水的恒定填充濕度、7-10牛頓的外殼硬度，并將其放置在合適的容器中。
配方F(控釋膠囊)通過用擠壓機擠壓成分a、b和c，之后將擠出物粒狀化并進行干燥來制備下述控釋膠囊配方。然后將干燥后的顆粒用控釋薄膜(d)包進行衣，并將其裝入一個兩節(jié)的硬明膠膠囊中。
mg/膠囊(a)有效成分 250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖B.P. 125(d)乙基纖維素 13513實施例51注射配方配方Amg有效成分200適量0.1M鹽酸溶液或0.1M氫氧化鈉溶液，使pH為4.0-7.0適量無菌水，使體積為10ml將有效成分溶解在大部分的水(35-40℃)中，用適量的鹽酸或氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)到4.0-7.0之間。加水使該批料達到所需體積，并通過一個無菌微孔過濾器將其過濾到一個10ml的無菌琥珀色玻璃管形瓶中(類型1)，用無菌瓶塞封口并加封。
配方B有效成分125mg適量無菌、無致熱物的pH為7的磷酸鹽緩沖液，使達到 25ml實施例52肌內(nèi)注射有效成分200mg芐醇0.10g糖糠醛(Glycofurol)751.45g適量注射用水，使達到3.00ml
將有效成分溶解在糖糠醛中。然后加入芐醇，并使其溶解，加入水使體積達到3ml。然后將混合物通過一個無菌微孔過濾器過濾，并密封在無菌的3ml琥珀色玻璃管形瓶中(類型1)。
實施例53糖漿有效成分250mg山梨糖醇溶液1.50g丙三醇 2.00苯甲酸鈉0.005調(diào)料，Peach 17.42.3169 0.0125ml適量純水以達到 5.00ml將有效成分溶解在丙三醇與大多數(shù)凈化水的混合物中。然后向該溶液中加入苯甲酸鈉的含水溶液，之后加入山梨糖醇溶液，最后加入調(diào)味香料。用純水調(diào)整體積，并將其充分混合。
實施例54栓劑mg/膠囊栓劑有效成分250硬脂，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 17702020將五分之一的Witepsol H15在最高45℃的蒸汽夾套鍋中熔化。將有效成分用一個200μm的篩子過篩，使用裝配有切割頭的Silverson將其加入到熔化的基底物質(zhì)中并混合，直到形成平滑的分散體。將混合物保持在45℃，向懸浮液中加入剩余的Witepsol H15，并進行攪拌以保證均勻混合。將整個懸浮液通過250μm的不銹鋼濾網(wǎng)，在連續(xù)攪拌條件下使其冷卻到45℃。在38℃-40℃下，將2.02g的混合物裝入適當?shù)?ml塑料模中。使栓劑冷卻到室溫。
實施例55陰道栓mg/陰道栓有效成分250脫水葡萄糖 380馬鈴薯淀粉 363硬脂酸鎂71000直接將上述成分混合。
實施例56酸穩(wěn)定性采用設計來模擬胃狀態(tài)的測試方法檢測本發(fā)明化合物對于酸性介質(zhì)水解分解的穩(wěn)定性。在37℃條件下，在pH為1的稀釋鹽酸中以0.3mg/ml的初始濃度培育各化合物。立即進行HPLC t＝0，時間間隔最高可達約24小時。在這些條件下，實施例7的標題化合物的半存留期為76小時。在pH為1時，作為對照的PCT/GB96/00580中所述2’，3’-雙脫氧-腺苷(化合物1093)和2’，3’-雙脫氫-2’，3’-雙脫氧-腺苷(化合物1001)的氨基磷酸酯明顯較不穩(wěn)定。在pH為1(25℃)條件下，在＜1分鐘內(nèi)，化合物1001被完全分解。在pH為1(25℃)條件下，13小時之后，化合物1093被完全分解。
實施例57生物學穩(wěn)定性測試實施例7的標題化合物以及PCT/GB96/00580中所述2’，3’-雙脫氧-腺苷(化合物1093)和2’，3’-雙脫氫-2’，3’-雙脫氧-腺苷(化合物1001)的氨基磷酸酯對于生物分解的穩(wěn)定性。在37℃用正常肝素化(heparized)人體血漿培育各化合物。在選定的時間點通過乙腈萃取將復制樣品除去并脫蛋白(deproteinated)。然后用標準方法通過LC/MS/MS分析測定藥物濃度。計算出半存留期，并列在下表中。
化合物 半存留期(小時)實施例7 5310014.610934.2本發(fā)明的化合物在人體血漿中的半存留期比化合物1001和1093的半存留期長10倍以上。
權利要求
1.式(III)的化合物， 其中R12為 其中n為0、1或2，且其中R12任選被C6-14芳基取代。
2.一種制備權利要求1所定義的式(III)的化合物的方法，所述方法括用適當?shù)牧柞；瘎┨幚硎?IV)的化合物，
3.權利要求2的方法，其中磷酰化劑為磷酰氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及(1R，順式)－4－(6－氨基－9H－嘌呤－9－基)－2－環(huán)戊烯－1－甲醇的類似物、它們的制備方法、以及它們在治療病毒感染中的應用。
文檔編號C07D473/00GK1803810SQ20041000160
公開日2006年7月19日 申請日期2000年2月10日 優(yōu)先權日1999年2月12日
發(fā)明者S·M·達盧格, C·麥圭甘 申請人:葛蘭素集團有限公司, 卡迪夫大學學院顧問有限公司