專利名稱：洛伐他汀衍生物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種洛伐他汀衍生物及它的制備方法。
洛伐他汀(US4231938)是公知的降血脂藥物，在其六氫萘環(huán)系統(tǒng)的8-位的2-甲基丁酸酯側鏈上進行甲基化改造，可得到2，2-二甲基衍生物即辛伐他汀，具有更強的降血脂效果。在現(xiàn)有技術中，2-甲基丁酸酯側鏈上甲基化有洛伐他汀直接甲基化，和經(jīng)開環(huán)、3，5-二羥基保護后再甲基化二種途徑。對于后者有中國專利88104227用3-5碳原子的烷基胺開環(huán)，再用叔丁基二甲基氯硅烷對二羥基保護；中國專利99803692用1-8碳原子的烷基胺(包括直鏈和支鏈)或者用3-7原子的環(huán)烷基胺開環(huán)，再用烷基、硫醚基、芳基、芳烷基、鏈烯基、環(huán)醚基、環(huán)硫醚基對二羥基保護；中國專利99103408用1-8碳原子的烷基胺(包括直鏈和支鏈)或者用3-7原子的環(huán)烷基胺開環(huán)，用末端保護基對二羥基進行保護，末端保護基包括甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、芐氧基甲基、叔-丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔-丁基、烯丙基、芐基、四氧吡喃-2-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-2-基、1，4-二噁烷-2-基或四氫呋喃-2-基；US5393893用3-7碳原子烷基或環(huán)烷基、2-4碳原子芳香烷基開環(huán)，用硼酸酯保護。本發(fā)明目的在于制備一種新的洛伐他汀衍生物，作為合成辛伐他汀的一種中間體。
本發(fā)明詳細說明本發(fā)明提供一種新的洛伐他汀衍生物，其結構如式A 式A化合物的制備方法是以洛伐他汀為原料，首先與環(huán)己胺反應，打開內酯環(huán)，生成洛伐他汀環(huán)己酰胺，再與叔丁基二甲基氯硅烷反應，生成本發(fā)明化合物。其化學反應結構式如下
本發(fā)明得到的產(chǎn)物是一種生產(chǎn)辛伐他汀的中間體，其制備辛伐他汀的方法可參考中國專利88104227，經(jīng)甲基化、脫保護基、脫胺、成銨鹽、環(huán)合得到。
本發(fā)明可用以下方法具體化，但并不意味對權利的限制。
實施例a)化合物C的制備-即洛伐他汀環(huán)己酰胺制備取洛伐他汀5g和環(huán)己胺11.5mL，加熱，85℃反應3小時，冷卻至25℃，加乙酸乙酯100mL，依次用2N鹽酸溶液30mL三次，水30mL二次洗滌，有機層常壓蒸餾至約20mL，冷卻至25℃，加己烷20mL，冷卻至0℃，結晶，過濾收集固體，得6g目的產(chǎn)物，HPLC純度為96.13％。
b)化合物A的制備-即3，5-二叔丁基二甲基硅氧基洛伐他汀環(huán)己酰胺的制備取上步洛伐環(huán)己胺開環(huán)物即化合物C6g，加入20mL經(jīng)分子篩干燥的DMF，加熱溶解，冷卻至25℃，加入4g咪唑，加5.5g叔丁基二甲基氯硅烷，混合物60-65℃加熱3小時，取樣HPLC檢測，冷卻12℃，加入無水甲醇1mL，于10-15℃陳化半小時，加環(huán)己烷150mL和水75mL，激烈攪拌，分層，取有機相，再用飽和碳酸氫鈉水溶液75mL洗，分層，分離，取有機相，常壓蒸出環(huán)己烷得透明的油狀物12g，即為目的產(chǎn)物，經(jīng)HPLC純度為97.00％。本發(fā)明化合物具有以下的核磁碳譜(見附

圖1)、紅外圖譜(見附圖2)。
權利要求
1.一種洛伐他汀衍生物(結構式A化合物)。
2.一種式A化合物的制備方法，包括把洛伐他汀與環(huán)己胺反應，生成洛伐他汀環(huán)己酰胺，再與叔丁基二甲基氯硅烷反應，生成式A化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種洛伐他汀的中間體，它是以洛伐他汀為原料，用環(huán)己胺開環(huán)，再經(jīng)叔丁基二甲基氯硅烷對羥基保護得到的產(chǎn)物(化合物A)。它可以用來制備辛伐他汀。
文檔編號C07F7/00GK1640880SQ20041000213
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月9日 優(yōu)先權日2004年1月9日
發(fā)明者皇甫永令, 陳星 , 呂偉映 申請人:臺州市江北化工廠, 皇甫永令