專利名稱：萬拉法新及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物萬拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇)及其鹽的制備方法，屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
萬拉法新(又稱文拉法新，Venlafaxine，1)是1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的通用名稱，其結(jié)構(gòu)式為 萬拉法新是一種不同于其它抗抑郁藥的具有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理學(xué)作用的新型抗抑郁藥。它通過顯著抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的回收而發(fā)揮抗抑郁作用，而對單胺氧化酶無抑制作用。本品和膽堿能、組胺能和腎上腺素能等受體無親和力，因而也沒有這些受體中介的相關(guān)副作用，如鎮(zhèn)靜、口干、便秘、尿潴留以及視力模糊等。經(jīng)過大量的藥理實驗和臨床應(yīng)用，萬拉法新顯示了與傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥相似的藥理治療作用，又具有起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，是一種有發(fā)展前途的抗抑郁藥。其制備方法主要以對甲氧基苯乙腈為起始原料與正丁基鋰在-70℃下反應(yīng)后再與環(huán)己酮縮合，然后用四氫鋁鋰或銠/氧化鋁(Rh/Al2O3)還原等，由于在極低的溫度下操作，且需要絕對無水無氧四氫呋喃(THF)為溶劑，上述條件使得萬拉法新難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；又由于所用正丁基鋰難以工業(yè)制備、銠/氧化鋁價格昂貴，使得萬拉法新合成成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于目前萬拉法新合成方法存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種操作簡便、成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實現(xiàn)且適于工業(yè)化生產(chǎn)萬拉法新的制備方法。本發(fā)明還提供了具有上述優(yōu)點的萬拉法新的鹽的制備方法。
本發(fā)明的萬拉法新制備方法包括如下步驟a.對甲氧基苯乙腈2與環(huán)己酮3的縮合反應(yīng)；該反應(yīng)采用氫化物或醇化鈉或鉀為堿，以烷烴類、芳香類或醚類為溶劑，得到縮合物4粗品，將粗品純化得到純品4；b.縮合物4經(jīng)Raney Ni催化還原或Red-Al(Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2])還原，得到中間體胺5；c.將中間體胺5的氨基進行甲基化反應(yīng)，得到萬拉法新1。
如果要制備萬拉法新的鹽6，則需要將萬拉法新與酸進行反應(yīng)而制得該鹽。
上述反應(yīng)路線如下 本發(fā)明的步驟a在堿的作用下，于溶劑中使對甲氧基苯乙腈2與環(huán)己酮3發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度可控制為-10℃～25℃，反應(yīng)時間一般為6～26小時，反應(yīng)完全后，酸化反應(yīng)混合物，過濾得到粗縮合物，重結(jié)晶得到純縮合物4，重結(jié)晶溶劑為甲苯、苯、二甲苯中的一種或多種。本反應(yīng)采用的堿是氫化物或醇化鈉/鉀，其包括氫化鉀、氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉等。本反應(yīng)采用的溶劑是烷烴類、芳香類或醚類，如正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氫呋喃或乙醚中的一種或多種。
步驟b是在溶劑中，經(jīng)Raney Ni催化還原，將縮合物4還原為胺5。反應(yīng)溫度可控制為10℃～45℃，反應(yīng)時間一般為4～24小時。該反應(yīng)采用的溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸中的一種或多種。該步驟也可以是采用Red-Al進行還原，得到胺5。反應(yīng)溫度可控制為10℃～45℃，反應(yīng)時間一般為1～15小時。該反應(yīng)采用的溶劑是乙醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種。
步驟c為胺5的甲基化反應(yīng)，產(chǎn)物為萬拉法新1。該步驟的甲基化反應(yīng)可以是胺5與甲醛和甲酸混合物進行的甲基化反應(yīng)以及胺5與鹵代甲烷如碘甲烷或溴甲烷進行的甲基化反應(yīng)。
制備萬拉法新的鹽的反應(yīng)是將步驟c所得的萬拉法新與酸反應(yīng)而制得。該反應(yīng)的酸根據(jù)需要可以是氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸或硝酸、硫酸、枸櫞酸、馬來酸、酒石酸等。采用重結(jié)晶的方法純化所得的鹽粗品，重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或多種。
本發(fā)明革除了價格昂貴的正丁基鋰、銠/氧化鋁等試劑，免除了絕對無水無氧四氫呋喃為溶劑的苛刻反應(yīng)條件，革除了超低溫條件，使反應(yīng)操作簡便，工藝簡化、成本降低，同時反應(yīng)總收率也大大提高，收率為60％-70％，高于已有技術(shù)25％的收率，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
通過以下實驗例進一步詳細闡述本發(fā)明的制備方法。
實施例11-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4的制備-10--5℃下，于5升三口圓底燒瓶中投入氫化鈉(44.0克，60％分散于礦物油中)、甲苯1000毫升，攪拌下滴加對甲氧基苯乙腈2(147克)，加畢繼續(xù)攪拌2.0小時，后滴加環(huán)己酮3(160克)，攪拌2.0小時后緩慢升溫至室溫，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，冰水浴冷卻，用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0，得到大量白色固體，過濾干燥后，用甲苯重結(jié)晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(210.7克，86％)。
實施例21-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4的制備0℃下，于5升三口圓底燒瓶中投入叔丁醇鉀(136克)、四氫呋喃1000毫升，攪拌下滴加對甲氧基苯乙腈2(147克)，加畢繼續(xù)攪拌2.0小時，后滴加環(huán)己酮3(160克)，攪拌2.0小時后緩慢升溫至室溫，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，冰水浴冷卻，用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0，得到大量白色固體，過濾干燥后，用苯重結(jié)晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(200克，82％)。
實施例31-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4的制備0℃下，于5升三口圓底燒瓶中投入叔丁醇鉀(136克)、正己烷1000毫升，攪拌下滴加對甲氧基苯乙腈2(147克)，加畢繼續(xù)攪拌2.0小時，后滴加環(huán)己酮3(160克)，攪拌2.0小時后緩慢升溫至室溫，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，冰水浴冷卻，用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0，得到大量白色固體，過濾干燥后，用甲苯重結(jié)晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(186.2克，76％)。
實施例41-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4的制備0℃下，于5升三口圓底燒瓶中投入甲醇鈉(99克)、四氫呋喃1000毫升，正己烷200毫升，攪拌下滴加對甲氧基苯乙腈2(147克)，加畢繼續(xù)攪拌2.0小時，后滴加環(huán)己酮3(160克)，攪拌2.0小時后緩慢升溫至室溫，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，冰水浴冷卻，用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0，得到大量白色固體，過濾干燥后，用苯重結(jié)晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(178克，73％)。
實施例51-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4的制備-10--5℃下，于5升三口圓底燒瓶中投入氫化鈉(44.0克，60％分散于礦物油中)、甲苯1000毫升、石油醚400毫升，攪拌下滴加對甲氧基苯乙腈2(147克)，加畢繼續(xù)攪拌2.0小時，后滴加環(huán)己酮3(160克)，攪拌2.0小時后緩慢升溫至室溫，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，冰水浴冷卻，用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0，得到大量白色固體，過濾干燥后，用甲苯重結(jié)晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(176.4克，72％)。
實施例61-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇5的制備將1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(210.7克)溶于1升甲醇中，加入Raney Ni(100克)，劇烈攪拌，于室溫下連續(xù)反應(yīng)15小時，過濾，濾液減壓濃縮后，得油狀物5(184.2克，86％)。
實施例71-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇5的制備將1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(210.7克)溶于1升乙酸乙酯中，加入Raney Ni(100克)，劇烈攪拌，于45℃下連續(xù)反應(yīng)8小時，過濾，濾液減壓濃縮后，得油狀物5(192.8克，90％)。
實施例81-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇5的制備將1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(210.7克)溶于1升四氫呋喃中，冰水冷卻，攪拌下滴加入Red-Al(Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2])(1000克)，劇烈攪拌，于室溫下連續(xù)反應(yīng)6小時，冰水冷卻下滴加飽和氯化銨水溶液(500毫升)，乙醚萃取，減壓濃縮后，得油狀物5(197.1克，92％)。
實施例91-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇5的制備將1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇4(210.7克)溶于1升乙醚中，冰水冷卻，攪拌下滴加入Red-Al(1000克)，劇烈攪拌，加熱回流，連續(xù)反應(yīng)5小時，冰水冷卻下滴加飽和氯化銨水溶液(500毫升)，乙醚萃取，減壓濃縮后，得油狀物5(192.8克，90％)。
實施例10萬拉法新1的制備1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇5(130克)、碘甲烷(160克)、四氫呋喃(1000毫升)一起攪拌過夜。減壓下將反應(yīng)體系濃縮至450毫升，然后加入2000毫升水，調(diào)節(jié)pH值至2.0，用乙酸乙酯提取除去紅色雜質(zhì)。水層用50％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至12.0，然后用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮后得到111克萬拉法新1。Mp＝102-104℃。
實施例11萬拉法新1的制備1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇5(120克)、33％甲醛水溶液(125毫升)、88％甲酸(165毫升)和水(1200毫升)一起攪拌過夜。減壓下將反應(yīng)體系濃縮至450毫升，然后加入2000毫升水，調(diào)節(jié)pH值至2.0，用乙酸乙酯提取除去紅色雜質(zhì)。水層用50％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至12.0，然后用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮后得到116克萬拉法新1。
實施例12萬拉法新鹽酸鹽6的制備將實施例8制得的116克萬拉法新溶于500毫升乙酸乙酯中，通入氯化氫氣體，得到126克萬拉法新鹽酸鹽，用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得108克純?nèi)f拉法新鹽酸鹽。Mp＝215-217℃。元素分析C17H28NO2Cl，實測值(％)C65.09，H 9.31，N 4.25；計算值(％)C 65.05，H 8.99，N 4.46。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.41(4 H，q，苯環(huán))；3.86(3 H，s，OCH3)；3.56(2 H，d，CH2N)；3.05(1 H，m，CH-C-N)；2.62(6 H，d，N-(CH3)2)；1.36(10 H，m，5×CH2)。
IR(KBr，cm-1)3350，2950，2910。MS(m/z)58(100％)，134(18％)，91(5％)，119(4％)，179(3％)。FAB-MS(m/z)278(M++1，100％)。
實施例13萬拉法新氫溴酸鹽6的制備將實施例8制得的145克萬拉法新溶于500毫升甲醇中，滴加氫溴酸130克，冰水冷卻，向體系中加入乙酸乙酯500毫升，靜置，得到126克萬拉法新鹽酸鹽，用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得112克純?nèi)f拉法新氫溴酸鹽。
實施例14萬拉法新酒石酸鹽6的制備將實施例8制得的145克萬拉法新溶于500毫升乙酸乙酯中，加入酒石酸80克，室溫反應(yīng)16小時，過濾得200克萬拉法新酒石酸，用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得168克純?nèi)f拉法新酒石酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種萬拉法新的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟a.對甲氧基苯乙腈與環(huán)己酮的縮合反應(yīng)；該反應(yīng)采用氫化物或醇化鈉/鉀為堿，以烷烴類、芳香類或醚類為溶劑，得到縮合物；步驟b.縮合物經(jīng)Raney Ni或Red-Al還原，得到中間體胺；步驟c.將中間體胺的氨基甲基化，得到萬拉法新。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中的堿是氫化鉀、氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中的溶劑為正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氫呋喃或乙醚中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a的反應(yīng)溫度為-10℃-25℃，反應(yīng)時間為6-26個小時。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中縮合物的純化采用重結(jié)晶的方法，重結(jié)晶溶劑為甲苯、苯、二甲苯。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟b的Raney Ni催化還原中，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為10℃-45℃，反應(yīng)時間為4-24小時。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟b的Red-Al還原中，溶劑為乙醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為10℃-45℃，反應(yīng)時間為1-15小時。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c的甲基化反應(yīng)包括用甲醛和甲酸混合物進行甲基化或用鹵代烷如碘甲烷、溴甲烷進行的甲基化反應(yīng)。
9.一種萬拉法新的鹽的制備方法，其特征在于，該方法為將由權(quán)利要求1-8中任一方法制得的萬拉法新與酸反應(yīng)，而制得萬拉法新的鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、枸櫞酸、馬來酸或酒石酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及萬法拉新及其鹽的制備方法，其包括步驟首先采用對甲氧基苯乙腈2為原料，與環(huán)已酮3發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)混合物直接酸化，過濾得到粗縮合物，純化為純品4，然后，經(jīng)Raney Ni催化還原，使中間體4被還原為胺5，或者采用Red－Al還原，得到胺5，再將胺5進行甲基化反應(yīng)，得到萬拉法新1，將萬拉法新1與酸反應(yīng)得到萬法拉新的鹽6。
文檔編號C07C217/00GK1640867SQ20041000272
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥股份有限公司