專利名稱：(z)－3－[4－(1，1－二甲辛基)－2－苯酚基]環(huán)己醇及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇及其合成方法。它屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，也屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鎮(zhèn)痛類藥物一直是國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，過去很多國家使用大麻作為鎮(zhèn)痛藥物，其活性成份用于治療癌癥化療引起的惡心、嘔吐，做AIDS病人食欲刺激。也用于治療青光眼、癲癇、多種硬化、難產(chǎn)等的疼痛，但其具有很強(qiáng)的毒副作用和藥物依賴性，故1973年被聯(lián)合國禁毒署列為管制麻醉品之一。從天然到合成，尋找高效而無成癮性的替代藥物一直受到重視。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種新化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇及其合成方法，該化合物可作為鎮(zhèn)痛藥物的原料。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇，其分子結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明還提供了上述化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇的制備方法在-30～-50℃下以NaBH4還原3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮制得3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己醇；3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己醇在35～55℃以Pd/C為催化劑用H2還原脫芐基，即得到(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇。
上述3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮與NaBH4的投料摩爾比優(yōu)選為1∶2～4。
上述3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮與NaBH4的反應(yīng)在甲醇與四氫呋喃(THF)混合溶劑中進(jìn)行；甲醇與THF的體積比為3～10∶1。
其化學(xué)反應(yīng)式為 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明通過對大麻主要成分之一四氫大麻酚進(jìn)行化學(xué)修飾和結(jié)構(gòu)改造，消除了原化合物中的吡喃環(huán)，而且對苯環(huán)支鏈1位進(jìn)行雙取代，形成具有生理活性的基團(tuán)，使其保留了特有的鎮(zhèn)痛作用而消除了依賴性，可用于制備高效而無成癮性的替代大麻等麻醉性藥劑的鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明合成方法簡單，產(chǎn)率高，產(chǎn)物收率可達(dá)54％以上；且操作方便，對環(huán)境無污染；反應(yīng)流程合理，產(chǎn)品質(zhì)量好，含量≥98％，符合藥劑標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)成本低，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的制備依次加入95％的無水乙醇100ml、無水碳酸鉀32g、碘化鈉1.2g、2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈32.2g、芐氯32g，攪拌。水浴加熱至75～90℃，并在此溫度下攪拌2h；溶液顏色由黃色逐漸變淺，最后變成無色，并有少量白色固體析出。趁熱將混合物倒入100ml水中，析出大量固體；傾出上層液體，分出有機(jī)相，水相用200ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，蒸出溶劑、過量的芐氯，得到黃色粘狀物；將之與原來析出的固體一起用1mol.L-1NaOH水溶液洗滌一次，再用甲醇重結(jié)晶，晾干。得到淺色固體2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈，稱重40.2g，產(chǎn)率為80％。
在15℃、干燥氬氣保護(hù)下，25.1g化合物2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈/140mlTHF溶液中，滴加20％二異丁基氫化鋁/己烷溶液115ml，控制滴加速度，使反應(yīng)溫度不高于20℃，并在此溫度下攪拌3h.將反應(yīng)混合物緩慢倒入80ml冷硫酸(濃硫酸/冰水＝1∶4，體積比)溶液中水解，控制倒入速度，使化合物溫度不高于20℃，并在此溫度下攪拌3h.分離有機(jī)相，水相用100ml乙醚萃取2次，合并有機(jī)相，分別用80ml水和80ml NaCl飽和溶液洗滌一次；用MgSO4干燥過夜后，蒸出溶劑乙醚，得到黃色油狀液體2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛24.4g，產(chǎn)率96％。
15℃下，在55ml Me2SO溶劑中，加入60％ NaH 2.0g，攪拌20min后，加入20g[C6H13PAr3]Br，并在10-25℃攪拌20min；緩慢加入7.9g 2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛，控制滴加速度，使溶液溫度不高于25℃，并在此溫度下攪拌4h。將反應(yīng)混合物倒入200ml冰水中終止反應(yīng)，用300ml混合溶劑(乙醚/己烷＝1∶1，體積比)萃取三次，合并有機(jī)相，再用400ml水洗滌二次，用MgSO4干燥過夜后，蒸出溶劑，以環(huán)己烷/二氯甲烷＝1∶4為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到黃色油狀液體1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯7.5g；產(chǎn)率75％。
實(shí)施例23-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮的制備在高壓釜反應(yīng)器中依次加入250ml無水乙醇、13克1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯、5g 10％ Pd/C，10g NaHCO3，攪拌，3.0Mpa H2壓力下反應(yīng)3h后，補(bǔ)加2g 10％ Pd/C，繼續(xù)反應(yīng)24h。過濾除去Pd/C，蒸出溶劑，以環(huán)己烷/二氯甲烷＝1∶1(體積比)為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到淺黃色油狀液體3-(1，1-二甲辛基)苯酚7.1g，產(chǎn)率75％。
冰浴下，在11.7克3-(1，1-二甲辛基)苯酚/20ml CH2Cl2溶液中滴加8g Br2/8mlCH2Cl2溶液，控制滴加速度，確保溫度低于10℃，并攪拌10min。蒸出溶劑，得到淺黃色油狀液體2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚15.6g，產(chǎn)率100％。
室溫下，在15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1g 60％ NaH，攪拌均勻后，加入5.1g 2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚/15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入2.5g芐氯/8ml N，N-二甲基甲酰胺溶液；然后加熱至45～65℃，反應(yīng)45min。加入200ml冰水中止反應(yīng)，用100ml乙醚萃取5次，合并有機(jī)相并用50ml水洗滌二次，用50ml飽和NaCl溶液洗滌一次。MgSO4干燥后，蒸出溶劑，得到一淺黃綠色油狀液體2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯，稱重6.5g，產(chǎn)率100％。
實(shí)施例32-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制備氬氣保護(hù)下，在燒瓶中加入3g鎂屑和0.1g碘，先將15克2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯/40ml THF溶液的四分之一加入，待碘的顏色褪去后，再滴加余下部分，并在55～75℃下反應(yīng)20min。將溶液冷卻至-20～-30℃，加入2.5g無水CuI和1g無水LiCl，攪拌20min。緩慢加入4g 2-環(huán)己烯-1-酮/10ml THF溶液，控制滴加速度，使溶液溫度不超過-20℃，并在此溫度下攪拌下30min。加入600ml冷的稀HCl溶液終止反應(yīng)，并迅速除去過量的鎂屑，母液用300ml乙醚萃取3次，合并有機(jī)相并用200ml水洗滌二次，用100ml飽和NaCl溶液洗滌一次。MgSO4干燥后，蒸出溶劑，以二氯甲烷為淋洗劑進(jìn)行柱分離得到淺黃綠色油狀液體3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮13.3g，收率85％。
實(shí)施例4(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇的制備氬氣保護(hù)下，在150ml甲醇溶劑中加入1g NaBH4，冷卻至-30～-50℃；將5克3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮I溶于40ml四氫呋喃，并加入到NaBH4的甲醇溶液中，攪拌1小時(shí)；加入13ml飽和NaCl水溶液終止反應(yīng)，控制NaCl水溶液的加入速度，使溶液溫度不高于-30℃，再加入250ml H2O稀釋；用450ml乙醚萃取三次，合并有機(jī)相并用200ml水洗滌二次，用100ml飽和NaCl溶液洗滌一次。MgSO4干燥后，蒸出溶劑，以乙醚∶環(huán)己烷＝1∶4(體積比)的混合溶劑為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到白色固體3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己醇II，稱重3.0g，產(chǎn)率60％。產(chǎn)物熔點(diǎn)75-77℃。
在高壓釜反應(yīng)器中依次加入250ml無水乙醇、2g中間產(chǎn)物II、5g 10％ Pd/C，攪拌，3.0Mpa H2壓力下反應(yīng)1h。過濾除去Pd/C，蒸出溶劑，以乙醇為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到白色固體(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇1.42g，產(chǎn)率90％。產(chǎn)物熔點(diǎn)125-127℃。
本發(fā)明還可以按上述方法，將原料I與NaBH4的用料摩爾比控制在1∶2～4范圍內(nèi)，產(chǎn)物總收率高達(dá)54％以上，含量符合藥劑標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇，其分子結(jié)構(gòu)式為
2.權(quán)利要求1所述(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇的合成方法，其特征是在-30～-50℃下以NaBH4還原3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮制得3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己醇；3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己醇在35～55℃以Pd/C為催化劑用H2還原脫芐基，即得到(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮與NaBH4的投料摩爾比為1∶2～4。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征是3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮與NaBH4的反應(yīng)在甲醇與四氫呋喃混合溶劑中進(jìn)行；甲醇與四氫呋喃的體積比為3～10∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及(Z)－3－[4－(1，1－二甲辛基)－2－苯酚基]環(huán)己醇的合成方法。以3－[2－芐氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]環(huán)己酮為原料，用NaBH
文檔編號C07C29/00GK1562925SQ20041001285
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月17日
發(fā)明者張治民, 朱文喜, 張淑嫻, 杜小蘭 申請人:武漢大學(xué)