專(zhuān)利名稱(chēng)：1－甲基吲唑－3－甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1-甲基吲唑甲酸氮代雙環(huán)酯或酰胺類(lèi)化合物2[EP-A-200444，Beecham Group p.l.c.]是一類(lèi)非常有用的藥物。其中尤為重要的是N-(endo-9-甲基-9-氮雙環(huán)[3，3，1]壬基-3-)1-甲基吲唑-3-甲酰胺(Granisetron，格拉司瓊，BRL 43694A)是癌癥病人放療化療的一線輔助用藥，主要用于放療化療引起嘔吐的止吐劑。1-甲基吲唑-3-甲酸(1)是合成這類(lèi)藥物的重要中間體之一。
有關(guān)化合物1的合成方法有不少報(bào)道。K.V.Auwers等人(K.V.Auwers and R.Deresser；Chem.Ber.1919，52，1340)是通過(guò)化合物3的甲基化得到化合物1，但他們?cè)诩谆瘯r(shí)得到的產(chǎn)物是大致等量的N-1和N-2甲基化產(chǎn)物的混合物，需要經(jīng)過(guò)色譜分離再酸性水解才能得到化合物1，很明顯，由于它的低產(chǎn)率和昂貴而耗時(shí)的分離步驟，這不是我們所希望的合成路線。而通過(guò)另一個(gè)中間產(chǎn)物4的甲基化再水解方法(V.Rousseau，H.G.Lindwall JACS 1950，72，3047)同樣是生成N-1和N-2甲基化產(chǎn)物的混合物，存在著混合物譜分離的問(wèn)題，因此，這也不是一條可取的合成路線。
當(dāng)King，F(xiàn)rancis David使用中間化合物5進(jìn)行甲基化時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)只生成化合物1[King，F(xiàn)rancis David；Ramsay，Thomas Weir，EP-A1-0323105]，一舉實(shí)現(xiàn)了選擇性的N-1甲基化，從而使得這個(gè)藥物中間體的合成方法取得了突破性的進(jìn)展。由于這個(gè)合成路線具有原料易得，工藝路線短等優(yōu)點(diǎn)，使之成為目前工業(yè)上生產(chǎn)這一藥用中間體的主要工藝路線。實(shí)際上，這一合成路線盡管解決了甲基化過(guò)程中存在的位置選擇性問(wèn)題，但這一步驟需要在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行，所有反應(yīng)裝置、反應(yīng)試劑和溶劑需經(jīng)過(guò)無(wú)水處理，條件苛刻，操作危險(xiǎn)，不易控制，產(chǎn)率也不穩(wěn)定等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，該方法工藝路線簡(jiǎn)單，條件溫和且容易操作和控制。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，按鄰甲氨基苯乙腈∶鹽酸∶亞硝酸鈉＝1∶1.1-2.0∶0.7-1.5的摩爾比例，將鄰甲氨基苯乙腈溶于50-80％的乙醇或甲醇水溶液中，在-5～5℃將濃度為1～10wt％的亞硝酸鈉水溶液加到上述的乙醇或甲醇水溶液中，攪拌下反應(yīng)約1.5-4小時(shí)，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH到2-3，制得N-亞硝基-N-甲基氨基苯乙腈；N-亞硝基-N-甲基氨基苯乙腈在弱堿性物質(zhì)存在下，在甲醇或乙醇中回流2-6小時(shí)制得1-甲基-3-氰基吲唑；1-甲基-3-氰基吲唑在惰性氣體保護(hù)條件下，在濃鹽酸中回流反應(yīng)3-8小時(shí)，制得1-甲基吲唑-3-甲酸；反應(yīng)物投料比為1-甲基-3-氰基吲唑∶濃鹽酸＝1g∶8～15ml。
上述弱堿性物質(zhì)為六氫吡啶、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉或無(wú)水碳酸鉀等。
上述鄰甲氨基苯乙腈和鹽酸與亞硝酸的反應(yīng)投料比為鄰甲氨基苯乙腈∶鹽酸∶亞硝酸鈉(摩爾比)＝1∶1.5∶0.95。
上述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?br> 上述N-亞硝基-N-甲基氨基苯乙腈的關(guān)環(huán)反應(yīng)的最佳條件為以無(wú)水碳酸鉀為催化劑，在乙醇中回流反應(yīng)4-8小時(shí)制得1-甲基-3-氰基吲唑。
本發(fā)明選擇已甲基化的鄰甲氨基苯乙腈為原料，在相對(duì)溫和的條件下經(jīng)N-亞硝基化、堿催化關(guān)環(huán)、酸水解合成1-甲基吲唑-3-甲酸。具體路線如下 本發(fā)明一改以前的合成路線中的關(guān)環(huán)方法，即經(jīng)過(guò)芳香重氮鹽的關(guān)環(huán)來(lái)得到吲唑類(lèi)化合物，而使用仲胺的亞硝基化產(chǎn)物中的亞硝基與鄰位的活潑亞甲基發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)得到吲唑類(lèi)化合物。這是本合成路線在原理上的創(chuàng)新。本合成路線實(shí)施過(guò)程的優(yōu)點(diǎn)是工藝路線簡(jiǎn)單，條件溫和，容易操作和控制。同時(shí)，由于選擇氨基甲基化的原料，避免了先環(huán)化后甲基化的位置選擇性和反應(yīng)條件苛刻不易操作控制等問(wèn)題。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將1.46g(10mmol)鄰甲氨基苯乙腈加入到15ml50％乙醇中，并加入5ml 4NHCl(20mmol)，攪拌使其溶解，在冰鹽浴(-5℃)、劇烈攪拌下緩慢加入7.5ml(15mmol)10％亞硝酸水溶液，并保持此溫度下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液用5wt％碳酸氫鈉調(diào)節(jié)其pH為2-3，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)層，得一黃色粘稠物1.09g，為N-亞硝基-N-甲基氨苯乙腈，產(chǎn)率為66％。IR(cm-1)2235(CN)，3246(N-H)。
實(shí)施例2將1.46g(10mmol)鄰甲氨基苯乙腈加入到15ml80％乙醇中，并加入2.75ml 4NHCl(11mmol)，攪拌使其溶解，在冰水浴(5℃)、劇烈攪拌下緩慢加入48.3ml(7mmol)1wt％亞硝酸水溶液，并保持此溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液用5wt％碳酸氫鈉調(diào)節(jié)其pH為2-3，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)層，得一黃色粘稠物0.88g，為N-亞硝基-N-甲基氨苯乙腈，產(chǎn)率為53％。IR(cm-1)2235(CN)，3246(N-H)。
實(shí)施例3將1.46g(10mmol)鄰甲氨基苯乙腈加入到15ml65％甲醇中，并加入3.75ml 4NHCl(15mmol)，攪拌使其溶解，在冰鹽浴(0℃)、劇烈攪拌下緩慢加入6.55ml(9.5mmol)10wt％亞硝酸水溶液，并保持此溫度下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)液用5wt％碳酸氫鈉調(diào)節(jié)其pH為2-3，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)層，得一黃色粘稠物1.47g，為N-亞硝基-N-甲基氨苯乙腈，產(chǎn)率為89％。IR(cm-1)2235(CN)，3246(N-H)。
實(shí)施例4將上述N-亞硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入1.38g(10mmol)無(wú)水碳酸鉀，在磁力攪拌下加熱回流，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，4小時(shí)后，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，并用少量乙醇洗滌之。合并乙醇溶液，濃縮，得1-甲基-3-氰基吲唑1.06g，產(chǎn)率為83％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。
實(shí)施例5將上述N-亞硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入0.84g(10mmol)六氫吡啶，在磁力攪拌下加熱回流，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，4小時(shí)后，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，并用少量乙醇洗滌之。合并乙醇溶液，濃縮，得1-甲基-3-氰基吲唑1.01g，產(chǎn)率為79％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。
實(shí)施例6將上述N-亞硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入1.01g(10mmol)三乙胺，在磁力攪拌下加熱回流，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，4小時(shí)后，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，并用少量乙醇洗滌之。合并乙醇溶液，濃縮，得1-甲基3-氰基吲唑0.91g，產(chǎn)率為71％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。
實(shí)施例7將上述N-亞硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入0.84g(10mmol)碳酸氫鈉，在磁力攪拌下加熱回流，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，3小時(shí)后，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，并用少量乙醇洗滌之。合并乙醇溶液，濃縮，得1-甲基-3-氰基吲唑0.55g，產(chǎn)率為43％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。
實(shí)施例8將上述N-亞硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入1.06g(10mmol)碳酸鈉，在磁力攪拌下加熱回流，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，6小時(shí)后，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，并用少量乙醇洗滌之。合并乙醇溶液，濃縮，得1-甲基-3-氰基吲唑0.70g，產(chǎn)率為53％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。
實(shí)施例9將上述1-甲基-3-氰基吲唑0.8g(4.27mmol)加入到6.4ml濃鹽酸中，在氮?dú)饬鳁l件下加熱回流4小時(shí)，靜置冷卻，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)其pH＝3-4，過(guò)濾并用少量水洗沉淀。將所得固體沉淀物用乙醇-水重結(jié)晶，得到白色固體0.37g，mp212-214℃，為1-甲基吲唑-3-甲酸，產(chǎn)率為42％。IR(cm-1)3236(COOH)，1621(C＝N)。
實(shí)施例10將上述1-甲基-3-氰基吲唑0.8g(4.27mmol)加入到12ml濃鹽酸中，在氬氣流條件下加熱回流8小時(shí)，靜置冷卻，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)其pH＝3-4，過(guò)濾并用少量水洗沉淀。將所得固體沉淀物用乙醇-水重結(jié)晶，得到白色固體0.21g，mp212-214℃，為1-甲基吲唑-3-甲酸，產(chǎn)率為27％。IR(cm-1)3236(COOH)，1621(C＝N)。
權(quán)利要求
1. 1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，按鄰甲氨基苯乙腈∶鹽酸∶亞硝酸鈉＝1∶1.1-2.0∶0.7-1.5的摩爾比例，將鄰甲氨基苯乙腈溶于50-80％的乙醇或甲醇水溶液中，在-5～5℃將濃度為1～10wt％的亞硝酸鈉水溶液加到上述的乙醇或甲醇水溶液中，攪拌下反應(yīng)約1.5-4小時(shí)，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH到2-3，制得N-亞硝基-N-甲基氨基苯乙腈；N-亞硝基-N-甲基氨基苯乙腈在弱堿性物質(zhì)存在下，在甲醇或乙醇中回流2-6小時(shí)制得1-甲基-3-氰基吲唑；1-甲基-3-氰基吲唑在惰性氣體保護(hù)條件下，在濃鹽酸中回流反應(yīng)3-8小時(shí)，制得1-甲基吲唑-3-甲酸；反應(yīng)物投料比為1-甲基-3-氰基吲唑∶濃鹽酸＝1g∶8～15ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是上述弱堿性物質(zhì)為六氫吡啶、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉或無(wú)水碳酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征是上述鄰甲氨基苯乙腈和鹽酸與亞硝酸的投料摩爾比為1∶1.5∶0.95。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征是上述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征是N-亞硝基-N-甲基氨基苯乙腈以無(wú)水碳酸鉀為催化劑，在乙醇中回流反應(yīng)4-8小時(shí)制得1-甲基-3-氰基吲唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及1－甲基吲唑－3－甲酸的合成方法，將鄰甲氨基苯乙腈溶于50－80％的乙醇或甲醇水溶液中，在－5℃～5℃將濃度為1～10wt％的亞硝酸鈉水溶液加到上述的乙醇或甲醇水溶液中，攪拌下反應(yīng)約1.5－4小時(shí)，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH到2－3，制得N－亞硝基－N－甲基氨基苯乙腈；N－亞硝基－N－甲基氨基苯乙腈在弱堿性物質(zhì)存在下，在甲醇或乙醇中回流2－6小時(shí)制得1－甲基－3－氰基吲唑；1－甲基－3－氰基吲唑在惰性氣體保護(hù)條件下，在濃鹽酸中回流反應(yīng)3－8小時(shí)，制得1－甲基吲唑－3－甲酸。本發(fā)明工藝路線簡(jiǎn)單，條件溫和，容易操作和控制。同時(shí)，由于選擇氨基甲基化的原料，避免了先環(huán)化后甲基化的位置選擇性和反應(yīng)條件苛刻不易操作控制等問(wèn)題。
文檔編號(hào)C07D231/00GK1562976SQ20041001287
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月22日
發(fā)明者邱國(guó)福, 胡先明, 梁淑彩, 楊鴻波, 蘇江濤, 豐惜春, 滕漢兵, 劉一品 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)