專利名稱：一種鉑(Ⅱ)類(lèi)金屬配合物依鉑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑的制備方法。
背景技術(shù)：
自1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來(lái)，鉑(II)類(lèi)金屬配合物抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。在過(guò)去的近40年里，各國(guó)學(xué)者已合成出幾千個(gè)新的鉑系列化合物并進(jìn)入篩選，其中有30多個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，已有6個(gè)化合物獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，還有多個(gè)化合物將獲得生產(chǎn)批文。目前，鉑(II)類(lèi)金屬配合物是當(dāng)今世界應(yīng)用最為廣泛的抗腫瘤藥物，在已獲準(zhǔn)臨床使用的鉑(II)類(lèi)金屬配合物中，順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)和奈達(dá)鉑(Nedaplatin)等已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。
依鉑(Eptaplatin)為第三代鉑(II)類(lèi)抗腫瘤藥，其化學(xué)名為順-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)](丙二酸)合鉑(II)。依鉑是一種治療指數(shù)較高的鉑類(lèi)抗腫瘤藥，尤其是對(duì)目前國(guó)內(nèi)癌死亡率為第1位的胃癌和第3位的肺癌療效較好，臨床靜注用于治療小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、宮頸癌和結(jié)腸直腸癌，療效與順鉑相似，而副作用較卡鉑小。依鉑由韓國(guó)SunKyong Industries公司于1992年開(kāi)始研制，1999年在韓國(guó)首次上市。
式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑已有幾種不同的制備方法 式(1)方法1(WO 92/16539，CN1063753C)采用銀離子除去式(2)代表的起始物中的鹵素離子，獲得式(4)代表的中間體；再由式(4)代表的中間體與單價(jià)金屬離子如鈉，鉀或銀離子的丙二酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑。
式(2)
式(4)方法2(CN1339439A)采用亞汞離子除去式(2)代表的起始物中的鹵素離子，獲得式(4)代表的中間體；再由式(4)代表的中間體與丙二酸二價(jià)金屬離子鹽或丙二酸銨反應(yīng)得到式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑。
方法3(CN1204650A、CN1038590C)直接采用丙二酸二銀鹽與包括式(2)代表的起始物反應(yīng)，得到式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑。
上述鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑的制備方法，后處理較為繁瑣方法1需要采用制備高效液相色譜法或陰離子交換樹(shù)脂柱法等方法來(lái)處理反應(yīng)混合物，以分離產(chǎn)品；方法2需要采用輔以硅藻土過(guò)濾來(lái)處理反應(yīng)混合物；方法3也需采用制備高效液相色譜法、或陰離子交換樹(shù)脂柱法、或輔以硅藻土過(guò)濾等方法來(lái)處理反應(yīng)混合物。因此，難以規(guī)模化生產(chǎn)；此外，銀鹽的價(jià)格較貴，約為汞鹽價(jià)格的十倍，產(chǎn)品的成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種新的式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑(Eptaplatin)的制備方法。本發(fā)明采用的制備方法類(lèi)似于方法3，所不同的是，在合成鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑時(shí)，采用價(jià)廉的汞離子代替銀離子除去鹵素離子，合成依鉑。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所闡述的制備鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑的方法是將式(2)代表的起始物二鹵二胺合鉑(II)配合物與式(3)代表的丙二酸汞反應(yīng)，得到式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑。
式(3)
式(2)式(1)其中式(2)中Hal為鹵素原子。
優(yōu)選的反應(yīng)條件是將式(2)與式(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，進(jìn)行避光反應(yīng)。
式(2)與式(3)的摩爾比優(yōu)選1∶0.5～5；進(jìn)一步優(yōu)選1∶1；反應(yīng)優(yōu)選在水性介質(zhì)或含水溶性有機(jī)物的水性介質(zhì)中進(jìn)行，所述介質(zhì)為水或水和甲醇、水和乙醇、水和丙酮、水和乙腈的混合溶劑。更優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)為水。
式(2)與式(3)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選50～70℃；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)至3天。
在具體制備時(shí)，采用汞離子先與丙二酸的單價(jià)金屬離子如鈉、鉀鹽反應(yīng)制得式(3)代表的丙二酸汞，并進(jìn)一步與式(2)代表的起始物二鹵二胺合鉑(II)配合物反應(yīng)，得到式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑。制備方法如下 式(3)第一步 式(3)第二步
式(2)式(1)第一步是將丙二酸先與氫氧化鉀(或氫氧化鈉)反應(yīng)得到丙二酸鉀(或丙二酸鈉)，進(jìn)一步在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與汞離子避光反應(yīng)，得到式(3)代表的丙二酸汞。該反應(yīng)在介質(zhì)水中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘～4小時(shí)。
第二步是將式(2)代表的起始物與式(3)所代表的丙二酸汞反應(yīng)。為保證反應(yīng)混合物中汞離子沉淀完全，可在濾液中加入適量的稀KI溶液以除去剩余的汞離子。
基于同樣的方法和步驟，式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑還可采用式(3a)代表的丙二酸二亞汞與式(2)代表的起始物二鹵二胺合鉑(II)配合物反應(yīng)而制得；式(3a)結(jié)構(gòu)式如下 式(3a)本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)比，其優(yōu)點(diǎn)為(1)提供了一種新的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑的制備方法；在水性溶劑中鹵化汞的溶度積(HgI2∶Ksp＝2.82×10-29)遠(yuǎn)較鹵化銀的溶度積(AgI∶Ksp＝8.51×10-17)小，采用汞離子能更容易除去式(2)代表的起始物中的鹵素原子，反應(yīng)更加完全，使收率得以提高，且產(chǎn)品中幾乎不含重金屬汞，不用擔(dān)心重金屬超標(biāo)；所使用的汞離子遠(yuǎn)較銀離子價(jià)廉。
(2)本發(fā)明的制備方法產(chǎn)品分離操作簡(jiǎn)便，無(wú)需復(fù)雜的高效液相色譜法或陰離子交換樹(shù)脂柱法等方法分離得到。本方法制備的反應(yīng)液直接過(guò)濾后，濾液減壓濃縮即有大量的結(jié)晶析出，并且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、收率較高，更適合于工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明所采用工藝制備的式(1)所代表的化合物依鉑，已經(jīng)元素分析、紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和質(zhì)譜證實(shí)，其結(jié)構(gòu)是正確的。
本發(fā)明可由下述實(shí)例得到進(jìn)一步的闡述，但并不是限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1丙二酸(5.2克，0.05摩爾)溶于水100毫升中，加入氫氧化鉀(5.6克，0.1摩爾)的水溶液30毫升，調(diào)節(jié)溶液pH約為8，室溫?cái)嚢?小時(shí)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入Hg(NO3)2·1/2H2O(16.68克，0.05摩爾)的水溶液100毫升，混合物避光氮?dú)獗Ｗo(hù)室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾，減壓干燥得白色粉末狀丙二酸汞鹽13.6克，收率89.9％，密封避光保存?zhèn)溆谩?br> 順-二碘-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]合鉑(II)(6.23克，10毫摩爾)與丙二酸汞鹽(3.03克，10毫摩爾)在水溶液750毫升中，于暗室內(nèi)55℃懸浮攪拌反應(yīng)20小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化汞沉淀。濾液加入稀的KI溶液10毫升[由4.15克(25毫摩爾)KI溶于75毫升水配成的溶液]，除去剩余的汞離子，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化汞沉淀，濾液再用微孔濾膜(0.22μm)過(guò)濾。濾液減壓濃縮至有大量白色結(jié)晶析出，過(guò)濾，干燥即得產(chǎn)物依鉑4.20克，收率89.1％；粗產(chǎn)品HPLC含量測(cè)定98.7％。
粗產(chǎn)品HPLC含量測(cè)定98.7％[色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相甲醇-水(40∶60)；柱溫25℃；檢測(cè)波長(zhǎng)210nm]。
元素分析C11H20N2O6Pt計(jì)算值(％)C28.03，H4.28，N5.94，Pt41.39；測(cè)定值(％)C27.79，H4.39，N6.10，Pt41.22。
IR(KBr)3440、3204、3060(NH)，2969，2878，1615(C＝O)，1459，1406，1258，1163，1095cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6/TMS)δ0.87(6H，d，J＝6.84Hz，CH(CH3)2)，1.75(1H，m，CH(CH3)2)，3.26(2H，dd，J＝13.8Hz，-OOC-CH2-COO-)，2.58(2H，m，2CHNH2)，2.97(1H，m，CHNH2)，3.07(1H，m，CHNH2)，4.30(1H，m，-OCH-CH2-)，4.56(1H，m，-OCH-CH2-)，5.32(1H，s，NH)，5.52(3H，s，3NH)。
13C-NMR(DMSO-d6/TMS)δ16.68(CH3)，16.73(CH3)，31.53(CH(CH3)2)，47.90(CHNH2)，48.11(CHNH2)，50.50(OCCH2CO)，78.11(OCHCH2)，79.67(OCHCH2)，107.09(OCHO)，174.29(COO)。
ESI-MSm/z 493[(C11H20N2O6194Pt+Na)+，79.6％]；m/z 494[(C11H20N2O6195Pt+Na)+，100％]；m/z 495[(C11H20N2O6196Pt+Na)+，59.5％]；m/z 497[(C11H20N2O6198Pt+Na)+，25.4％]。
實(shí)施例2
順-二碘-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]合鉑(II)(6.23克，10毫摩爾)與實(shí)施例1中制得的丙二酸汞鹽(3.03克，10毫摩爾)在水溶液750毫升中，于暗室內(nèi)室溫25℃懸浮攪拌反應(yīng)32小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化亞汞沉淀，濾液再用微孔濾膜(0.22μm)過(guò)濾。濾液減壓濃縮至有大量白色結(jié)晶析出，過(guò)濾，干燥即得產(chǎn)物依鉑3.56克，收率75.5％；粗產(chǎn)品HPLC含量測(cè)定93.8％。
實(shí)施例3順-二碘-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]合鉑(II)(6.23克，10毫摩爾)與實(shí)施例1中制得的丙二酸汞鹽(3.03克，10毫摩爾)在水溶液750毫升中，于暗室內(nèi)80℃懸浮攪拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化亞汞沉淀，濾液再用微孔濾膜(0.22μm)過(guò)濾。濾液減壓濃縮至有大量白色結(jié)晶析出，過(guò)濾，干燥即得產(chǎn)物依鉑3.92克，收率83.2％；粗產(chǎn)品HPLC含量測(cè)定96.7％。
實(shí)施例4丙二酸(5.2克，0.05摩爾)溶于水100毫升中，加入氫氧化鉀(5.6克，0.1摩爾)的水溶液30毫升，控制反應(yīng)溶液的pH值約為8，室溫?cái)嚢?小時(shí)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入Hg2(NO3)2·2H2O(28.1克，0.05摩爾)的水溶液300毫升，混合物避光、氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾，濾餅水洗，乙醇洗滌，減壓干燥，得灰白色粉末狀丙二酸二亞汞鹽21.5克，收率85.5％，密封避光保存?zhèn)溆谩?br> 順-二碘-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]合鉑(II)(6.23克，10毫摩爾)與丙二酸二亞汞鹽(5.03克，10毫摩爾)在水溶液750毫升中，于暗室內(nèi)60℃懸浮攪拌反應(yīng)20小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化亞汞沉淀。濾液加入稀的碘化鉀溶液10毫升[由碘化鉀(4.15克，25毫摩爾)溶于75毫升水配成的溶液]，除去剩余的亞汞離子，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化亞汞沉淀，濾液再用微孔濾膜(0.22μm)過(guò)濾。濾液減壓濃縮至有大量白色結(jié)晶析出，過(guò)濾，干燥即得產(chǎn)物依鉑3.68克，收率78.1％。
實(shí)施例5順-二碘-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]合鉑(II)(6.23克，10毫摩爾)與實(shí)施例4中制得的丙二酸二亞汞鹽(5.03克，10毫摩爾)在水溶液750毫升中，于暗室內(nèi)室溫20℃懸浮攪拌反應(yīng)32小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化亞汞沉淀，濾液再用微孔濾膜(0.22μm)過(guò)濾。濾液減壓濃縮至有大量白色結(jié)晶析出，過(guò)濾，干燥即得產(chǎn)物依鉑3.35克，收率71.1％；粗產(chǎn)品HPLC含量測(cè)定90.4％。
實(shí)施例6順-二碘-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]合鉑(II)(6.23克，10毫摩爾)與實(shí)施例4中制得的丙二酸二亞汞鹽(5.03克，10毫摩爾)在水溶液750毫升中，于暗室內(nèi)80℃懸浮攪拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾出生成的碘化亞汞沉淀，濾液再用微孔濾膜(0.22μm)過(guò)濾。濾液減壓濃縮至有大量白色結(jié)晶析出，過(guò)濾，干燥即得產(chǎn)物依鉑3.62克，收率76.8％；粗產(chǎn)品HPLC含量測(cè)定95.9％。
粗品精制取本實(shí)施例中的粗品依鉑，按每克粗品加入100ml的蒸餾水，加熱至微沸，使固體溶解。稍冷，加入活性炭適量攪拌脫色20分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液減壓濃縮至有大量白色固體析出，冷卻析晶。過(guò)濾，減壓干燥得精品依鉑，為白色結(jié)晶性粉末。重結(jié)晶收率約80％，精品HPLC含量測(cè)定＞99.0％。
權(quán)利要求
1.制備式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑的方法， 式(1)其特征是將式(2)代表的起始物二鹵二胺合鉑(II)配合物與式(3)代表的丙二酸汞反應(yīng)，得到式(1)代表的鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑， 式(3) 式(2) 式(1)其中式(2)中Hal為鹵素原子。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征是將式(2)與式(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，進(jìn)行避光反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征是式(2)與式(3)的摩爾比為1∶0.5～5；反應(yīng)在水性介質(zhì)或含水溶性有機(jī)物的水性介質(zhì)中進(jìn)行，所述介質(zhì)為水或水和甲醇、水和乙醇、水和丙酮、水和乙腈的混合溶劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征是式(2)與式(3)的摩爾比為1∶1，反應(yīng)介質(zhì)為水。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征是式(2)與式(3)的反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至3天。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征是式(2)與式(3)的反應(yīng)溫度為50～70℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗癌藥鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑的制備方法。本發(fā)明的特征是采用二鹵二胺合鉑配合物與丙二酸汞反應(yīng)，得到鉑(II)類(lèi)金屬配合物依鉑。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有成本低，產(chǎn)品分離簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07F15/00GK1569863SQ20041001477
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者陳慶宏, 施欣忠 申請(qǐng)人:南京科源醫(yī)藥技術(shù)有限公司