專利名稱：一種文朵靈和長春質(zhì)堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種文朵靈和長春質(zhì)堿的制備方法，屬天然藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及從長春花中提取長春質(zhì)堿和文多靈的新工藝，長春質(zhì)堿和文多靈是合成抗腫瘤藥物長春瑞賓、長春堿和長春新堿的重要原料。
背景技術(shù)：
長春堿類抗腫瘤藥系由夾竹桃科植物長春花(Catharanthus roseus或Vinca rosea L.)分離得到的具有抗癌活性的雙吲哚生物堿及其結(jié)構(gòu)修飾的衍生物。天然的為長春堿(Vinblastine，VLB)和長春新堿(Vincristine，VCR)。長春堿用于治療各種實體瘤，長春新堿主要用于治療兒童急性白血病。長春堿是由文朵靈(Vindoline)和維爾朋胺(velbenamine)組成的雙分子吲哚生物堿。上世紀(jì)70年代Eli Lilly公司通過修飾長春堿的文朵靈部分，研究開發(fā)了用于治療黑色素瘤、原淋巴細胞白血病和晚期的非小細胞肺癌的長春地辛藥物(長春酰胺，Vindestine，VDS)。1989年法國皮爾法伯制藥公司通過改造長春堿的維爾朋胺部分，在法國上市了用于治療非小細胞肺癌和晚期乳腺癌的長春瑞濱(Vinrelbine，VNB)。長春瑞濱與長春堿和長春新堿相比，在臨床上表現(xiàn)為較低的神經(jīng)毒性。現(xiàn)還有兩個長春堿類似物(脫水長春堿anhydrovinblastine和20，20’-二氟長春瑞賓，vinflunine)正在進行臨床研究[Duflos，A.et al.Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents，2，55]。
雙吲哚生物堿長春堿在長春花中的含量大約為十萬分子一，長春新堿大約為百萬分子一，而植物體內(nèi)合成長春堿、長春新堿的前體單吲哚生物堿文朵靈和長春質(zhì)堿的含量是它們的數(shù)倍之多，大約在萬分子一[Uniyal，G.C.et al.Phytochemical Analysis，12，206]。雙吲哚生物堿長春堿、長春新堿、脫水長春堿、長春瑞賓可由單吲哚生物堿文朵靈和長春質(zhì)堿通過偶合制備[Langlois，N.et al.J.Am.Chem.Soc.，98，7017；Tan，H.et al.EP0,569,043A1；John，V.et al.US4,778,885.]，但國內(nèi)臨床使用的長春新堿、長春瑞賓主要是從長春堿半合成過來[陳永江等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，30，6]。國內(nèi)的長春花總堿生產(chǎn)從長春花植物中僅提取含量較低的長春堿，而把大量的單吲哚生物堿文朵靈和長春質(zhì)堿作為廢料遺棄，造成資源沒有得到很好的綜合利用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于綜合利用長春花的植物資源，從生產(chǎn)長春堿的總堿母液中分離合成長春堿類抗腫瘤藥的重要前體原料——文朵靈和長春質(zhì)堿。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，一種文朵靈和長春質(zhì)堿的制備方法，其特征在于包括以下步驟
1、春花地上部分用0.7％的硫酸浸泡，浸泡液用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用氯仿萃取，氯仿層減壓下濃縮，得總?cè)跎飰A，將總?cè)跎飰A加無水乙醇0.5倍溶成濃液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置過夜，析出結(jié)晶，過濾得混合長春堿硫酸鹽；2、濾液用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用氯仿萃取，減壓濃縮得游離生物堿，干法拌樣于大孔吸附樹脂，以極性溶劑——水不同比例洗脫，按一定的體積收集、減壓濃縮，分別得到長春質(zhì)堿和文朵靈。
本發(fā)明的優(yōu)點在于首次開發(fā)利用長春花中分離得到長春堿后的總堿母液，經(jīng)大孔樹脂層析分離，合成長春堿類抗腫瘤藥的重要合成前體原料——文朵靈和長春質(zhì)堿。本發(fā)明工藝成本低，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步闡述。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型儀測定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型儀測定，除注明外均為EI源(70ev)，所有溶劑在使用前均經(jīng)過重新蒸餾，所使用的大孔吸附樹脂(DA201，1300，HZ-802和HZ-841)為上海亞東核極樹脂廠生產(chǎn)。
實施例1取長春花全草10kg，粉碎后用20l 0.7％硫酸冷浸提取3次，提取液合并，用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用10l氯仿逆流連續(xù)萃取，減壓濃縮，然后用少量丙酮抽松，得總?cè)跎飰A20.5g。將總?cè)跎飰A加10ml無水乙醇溶成濃液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置過夜，析出結(jié)晶，過濾得1.5g混合長春堿硫酸鹽。
濾液用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用氯仿萃取，減壓濃縮得15g游離生物堿。干法拌樣于50g大孔吸附樹脂(DA201)，以乙醇∶水(15∶85，30∶70，50∶50，70∶30，95∶5)洗脫，360ml體積收集、減壓濃縮。40％乙醇洗脫餾分析出長春質(zhì)堿，60％乙醇洗脫餾分析出文朵靈。
實施例2取長春花全草10kg，粉碎后用20l 0.7％硫酸冷浸提取3次，提取液合并，用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用10l氯仿逆流連續(xù)萃取，減壓濃縮，然后用少量丙酮抽松，得總?cè)跎飰A20.5g。將總?cè)跎飰A加10ml無水乙醇溶成濃液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置過夜，析出結(jié)晶，過濾得1.5g混合長春堿硫酸鹽。
濾液用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用氯仿萃取，減壓濃縮得15g游離生物堿。干法拌樣于50g大孔吸附樹脂(HZ-841)，以乙醇∶水(15∶85，30∶70，50∶50，70∶30，95∶5)洗脫，50ml體積收集、減壓濃縮。25％乙醇洗脫餾分析出長春質(zhì)堿，40％乙醇洗脫餾分析出文朵靈。
權(quán)利要求
1.一種文朵靈和長春質(zhì)堿的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)長春花地上部分用0.7％的硫酸浸泡，浸泡液用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用氯仿萃取，氯仿層減壓下濃縮，得總?cè)跎飰A，將總?cè)跎飰A加無水乙醇0.5倍溶成濃液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置過夜，析出結(jié)晶，過濾得混合長春堿硫酸鹽；(2)濾液用氨水調(diào)節(jié)PH至7～8，然后用氯仿萃取，減壓濃縮得游離生物堿，干法拌樣于大孔吸附樹脂，以極性溶劑——水不同比例洗脫，按一定的體積收集、減壓濃縮，分別得到長春質(zhì)堿和文朵靈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的文朵靈和長春質(zhì)堿的制備方法，其特征在于所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丙酮中選取一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的文朵靈和長春質(zhì)堿的制備方法，其特征在于所述的大孔吸附樹脂為DA201、1300、HZ-802或HZ-841中選取一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種文朵靈和長春質(zhì)堿的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)長春花地上部分用0.7％的硫酸浸泡，浸泡液用氨水調(diào)節(jié)pH至7～8，然后用氯仿萃取，氯仿層減壓下濃縮，得總?cè)跎飰A，將總?cè)跎飰A加無水乙醇0.5倍溶成濃液，然后加5％硫酸乙醇液至pH 3.8～4.1放置過夜，析出結(jié)晶，過濾得混合長春堿硫酸鹽；(2)濾液用氨水調(diào)節(jié)pH至7～8，然后用氯仿萃取，減壓濃縮得游離生物堿，干法拌樣于大孔吸附樹脂，以極性溶劑——水不同比例洗脫，按一定的體積收集、減壓濃縮，分別得到長春質(zhì)堿和文朵靈。長春堿和文多靈是合成抗腫瘤藥物長春瑞賓、長春堿、長春新堿的重要原料。本發(fā)明工藝成本低，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D471/20GK1660845SQ200410016509
公開日2005年8月31日 申請日期2004年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月24日
發(fā)明者倪新忠, 胡立宏 申請人:上海安體康生植物化學(xué)有限公司