專利名稱：一種鑭的氨基酸配合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的技術方案涉及含鑭的化合物，具體地說是一種鑭的氨基酸配合物及其制備方法和應用。
背景技術：
癌癥是危害人類健康的主要疾病之一。為了治愈癌癥，近百年來科學家們進行了大量的研究工作。1969年，Rosenberg發(fā)現(xiàn)順鉑化合物具有抗腫瘤活性，這一領域引起了各國科學家的極大興趣，相繼合成出許多具有抗腫瘤活性的順鉑配合物，例如，CN 92102045.7、CN 97120205.2、CN 01127213.9、CN 03131925.4均是這一類化合物。經(jīng)過較長時間的臨床應用發(fā)現(xiàn)，順鉑化合物的抗癌活性還有待提高，并且它們對人體具有腎毒、腸胃毒性和催吐性類毒副作用，長期使用還會產(chǎn)生耐藥性?，F(xiàn)在順鉑類藥物已發(fā)展到比較成熟的地步，要想設計出更好的抗腫瘤藥物，就得突破順鉑類藥物的限制，尋找新一類的抗腫瘤藥物。CN 01110359.0披露了一種手性八面體鉬鎢配合物，CN 03113973.6公開了一種姜黃色素鋰、銅、鈣及鋅金屬離子配合物，這些金屬離子配合物的抗癌活性仍不理想，也不具備廣譜性。目前，稀土金屬配合物在用于癌癥治療方面逐步受到重視。已經(jīng)有人研究Yb3+的不同配合物對癌細胞的不同分裂期的抑制作用，并發(fā)現(xiàn)低劑量的氯化稀土對癌細胞有抑制作用，但對人正常細胞不損傷，但是這方面的工作做得還不多，文獻報道也很少。CN 200410018701.4介紹了二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物的合成及抗癌活性，這種鑭配合物具有較好的抗癌活性和廣譜性，但還有進一步提高的空間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種鑭的氨基酸配合物，它是將1，10-菲羅啉-2-甲醛與α苯丙氨酸反應后用NaBH4還原，再與鑭(III)配位，得到1∶1型單核N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物和1∶2型單核N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物，然后，將1∶1型單核配合物與對苯二甲酸反應得到對二苯甲酸橋聯(lián)雙核的N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物，將這種化合物應用于抗癌，有更好的抗癌活性及廣譜性。
本發(fā)明解決該技術問題所采用的技術方案是一種鑭的氨基酸配合物，其化學名稱為N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物，是具有以下化學結(jié)構式(6)、(7)或(8)所示的化合物。
上述鑭的氨基酸配合物的制備方法，其合成路線如下 操作步驟是以鄰硝基苯胺、五氧化二砷及甘油為原料，其摩爾比為1∶0.6～0.9∶3～5，在130-135℃與濃H2SO4反應7～8小時，得到8-硝基喹啉(1)，(1)在醋酸溶液中與還原鐵粉反應，(1)與還原鐵粉的摩爾比為1∶3～5，在70℃反應2～3小時，得到8-氨基喹啉(2)，(2)在30％鹽酸溶液中，與無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛反應，(2)、無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛的摩爾比為1∶0.5～1.5∶1～1.5∶1～1.5，在90℃下反應1～2小時，得到2-甲基-1，10-菲羅啉(3)，(3)在含水4％的二氧六環(huán)中與二氧化硒反應，(3)與二氧化硒摩爾比為1∶1.5～2.5，回流30分鐘，得到1，10-菲羅啉-2-甲醛(4)，(4)與α-苯丙氨酸在水溶液中反應，再用硼氫化鈉還原，(4)、α-苯丙氨酸及硼氫化鈉摩爾比為1∶1∶5～7，得到N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸(5)，(5)在甲醇中與高氯酸鑭反應，(5)與高氯酸鑭的摩爾比分別取1∶8～12和2∶1，通過用甲醇/乙醚混合溶劑重結(jié)晶分別得到產(chǎn)品1∶1型單核N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物(6)和1∶2型單核N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物(7)，再將配合物(6)與對苯二甲酸反應，(6)與對苯二甲酸的摩爾比為1∶0.5～1，得到產(chǎn)品對苯二甲酸橋聯(lián)雙核的N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物(8)。
上述鑭的氨基酸配合物的應用用作對人前列腺癌、人肝癌、人宮頸癌、人胃癌、人白血病及人乳腺癌的廣譜性抗癌藥物。采用SRB法進行測試，測試了其對人前列腺癌PC-3MIE8細胞、人肝癌Bel-7402細胞、人宮頸癌Hela細胞、人胃癌GC-823細胞、人白血病HL-60細胞及人乳腺癌MDA-MB-435細胞的體外抗腫瘤活性。SRB法操作流程如下預培養(yǎng)1天，藥物處理2天，三氯乙酸固定1小時，洗滌，干燥，加SRB 30分鐘，洗滌，干燥，溶解，540nm檢讀。測試結(jié)果是，配合物(6)對人白血病HL60細胞抗癌活性為IC50＝4.47μmol·dm-3，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性為IC50＝8.54μmol·dm-3，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性為IC50＝7.66μmol·dm-3，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性對IC50＝20.02μmol·dm-3，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性為IC50＝9.26μmol·dm-3，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性為IC50＝24.57μmol·dm-3；配合物(7)對人白血病HL60細胞抗癌活性為IC50＝3.13μmol·dm-3，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性為IC50＝5.81μmol·dm-3，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性為IC50＝3.15μmol·dm-3，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性為IC50＝4.57μmol·dm-3，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性為IC50＝4.53μmol·dm-3，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性為IC50＝13.78μmol·dm-3；配合物(8)對人白血病HL60細胞抗癌活性為IC50＝4.67μmol·dm-3，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性為IC50＝12.36μmol·dm-3，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性為IC50＝5.85μmol·dm-3，對人宮頸癌Hale細胞的抗癌活性為IC50＝6.86μmol·dm-3，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性為IC50＝16.13μmol·dm-3，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性為IC50＝21.05μmol·dm-3。
本發(fā)明的有益效果是氨基酸是構成蛋白質(zhì)的基本結(jié)構單元，對氨基酸及其衍生物的抗癌藥物研究是一個重要的發(fā)展方向，這是考慮到氨基酸類的抗癌藥物具有較低的毒性和耐藥性。據(jù)報道一些氨基酸的Schiff堿及其配合物均表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤和抗菌活性。鄰菲羅啉具有較大的剛性芳香環(huán)，其衍生物的配合物因其獨特的穩(wěn)定性、氧化還原性、熒光激發(fā)的壽命長及與DNA極好的作用等，成為研究核酸二級結(jié)構和設計以核酸為靶的抗癌藥物的一類重要的化合物。要將氨基酸與鄰菲羅啉結(jié)合在一起的難度非常之大，本發(fā)明的N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物結(jié)構設計新穎、合成路線合理可行，步驟簡單，條件溫和，收率較高。
本發(fā)明的N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物有更好的抗癌活性及廣譜性，詳細比較數(shù)據(jù)見實施例4和5，然而這些數(shù)據(jù)并不作為本發(fā)明權利要求的限制。
La和Yb都是稀土金屬，本發(fā)明的鑭配合物應該同樣對人的正常細胞不損傷，但是La比Yb更便宜一些。
具體實施例方式
實施例1第一步，8-硝基喹啉(1)的合成(Vogel Arthur.Textbook of practical organicchemistry，4th ed.LondonLongman Group Limited，1978，91.)69g(0.5mol)鄰硝基苯胺、68.8g(0.3mol)As2O5和138g(1.5mol)甘油混合均勻，加熱至100℃，慢慢滴加120ml濃H2SO4，加入速度使反應溫度不高于120℃，加完后升溫至130～135℃，繼續(xù)攪拌反應7～8小時。冷卻后，倒入1500ml水中，加入15g活性炭，在90℃保溫攪拌1小時，過濾，濾液冷卻后，用1∶1稀氨水中和，濾出粗品，水洗，熱水重結(jié)晶，得產(chǎn)品8-硝基喹啉45g，產(chǎn)率52％，m.p.89-91℃。
第二步，8-氨基喹啉(2)的合成50ml冰醋酸與53ml水混合均勻，攪拌下加入8.35g(0.048mol)8-硝基喹啉，控制水浴溫度60℃，加入6.83g(0.144mol)還原鐵粉，加完后水浴溫度升至70℃，恒溫攪拌2～3小時，反應物冷卻后，加入濃NaOH，使溶液調(diào)至強堿性進行水蒸氣蒸餾，餾出物冷卻后凝結(jié)為白色固體，抽濾，真空干燥，得到產(chǎn)品4.0g，產(chǎn)率56.9％，m.p.62～63℃。
第三步，2-甲基-1，10-菲羅啉(3)的合成(Made ja K.，J.Prackt.Chem.，1962，17，97.)在冰水浴冷卻下，將1.5L 30％的鹽酸逐滴加入67g(0.5mol)無水AlCl3中，然后加入144g(1mol)8-氨基喹啉和70g(1mol)鄰硝基苯酚，控制水浴溫度90℃，攪拌下慢慢滴加70g(1mol)巴豆醛，恒溫繼續(xù)攪拌1小時，冷卻，倒入1L水中，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值4～5，加入硅藻土，過濾，濾液繼續(xù)加NaOH溶液至強堿性，用氯仿萃取，蒸去溶劑，再用稀醋酸溶解，加活性炭、硅藻土處理，過濾，濾液用氨水堿化，氯仿萃取，蒸去溶劑，用石油醚重結(jié)晶，得黃色產(chǎn)品124g，產(chǎn)率64％，m.p.88℃。
第四步，1，10-菲羅啉-2-甲醛(4)的合成[MI ochowski，Jacek； liwa，Wanda；Skrowaczewska，Zofia(Politechnika Wrocl awska；Wrocl awska)Pol.76345(Cl C07D)，30 Jun 1975，Appl.146219，13 Feb 1971，2pp.]將3.3g(0.03mol)SeO2溶于30ml二氧六環(huán)與1.5ml水的溶液中，攪拌下慢慢加入3.9g(0.02mol)2-甲基-1，10-菲羅啉的10ml二氧六環(huán)與0.5m1水的混合溶液，回流30分鐘，過濾除硒，濾液蒸除二氧六環(huán)與水，殘余物溶于熱水，加適量活性炭，煮沸，過濾，濾液用NaHCO3溶液中和，得到產(chǎn)品2.2g，產(chǎn)率52％，m.p.154℃。
第五步，N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸(5)的合成將0.825g(0.005mol)苯丙氨酸和0.2g(0.005mol)氫氧化鈉溶解在20ml水中，再將1，10-菲羅啉-2-甲醛固體1.04g(0.005mol)在電磁攪拌下慢慢加入到該溶液中，然后在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。過濾，除去未反應的固體，濾液在冰水浴下逐漸加入0.945g(0.025mol)NaBH4，然后體系慢慢升至室溫，繼續(xù)攪拌12小時。停止反應后向體系中慢慢加入濃鹽酸使其pH值到7左右，抽濾，乙醇/水混合溶劑重結(jié)晶，真空干燥，得到淡黃色固體，產(chǎn)率78％。1H NMR(CDCl3)8.85(H，s，phen)，8.21(H，d，phen)，8.12(H，d，phen)，7.63(2H，m，phen)，7.58(H，s，phen)，7.49(H，d，phen)，7.21(4H，s，ArH)，7.14(H，s，ArH)，4.81(2H，s，CH2-phen)，3.50(H，t，CH)，2.99(2H，d，CH2Ar)；C22H19N3O2·2HCl·H2O元素分析(％)計算值C，59.05；H，5.18；N，9.40；實驗值C，59.04；H，5.12；N，9.45；IR3440，1630，1590，1556，1510，1382，1330，858。
第六步，1∶1型單核La(III)配合物(6)的合成將(5)的鹽酸鹽0.89g(2mmol)溶解在20ml水中，用NaOH調(diào)節(jié)pH值到7左右，過濾，得到游離配體(5)。稱取2.176g(4mmol)La(ClO4)3·6H2O，溶解在20ml無水甲醇中，電磁攪拌下向其中慢慢滴入含0.187g(0.5mmol)游離配體(5)的50ml無水甲醇溶液，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾液減壓濃縮至約5ml，攪拌下向濃縮液中滴入無水乙醚，有大量淡黃色固體析出。過濾，該固體先后用無水甲醇、無水乙醚洗滌幾次，然后用甲醇/乙醚混合溶劑重結(jié)晶，真空干燥，得配合物(6)，產(chǎn)率74％。[La(C22H18N3O2)(H2O)4](ClO4)2·2H2O元素分析(％)計算值C，32.96；H，3.77；N，5.24；La，17.34；實驗值C，32.85；H，3.74；N，5.20；La，17.21；IR(KBr)3420，1620，1597，1400，1359，1091，860，625，489，220cm-1；FABMS，m/z 567([139La(C22H18N3O2)(H2O)4]2+)；Λm(CH3OH)169.3S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)203(6.35)，226(6.81)，270(6.68)。
第七步，1∶2型單核La(III)配合物(7)的合成稱取0.374g(1.0mmol)游離配體(5)，溶解在50ml無水甲醇中，攪拌下向其中加入20ml含0.272g(0.5mmol)La(ClO4)3·6H2O無水甲醇溶液，繼續(xù)攪拌2小時。過濾，將濾液減壓濃縮至約5ml，攪拌下向其中加入無水乙醚40ml，這時有大量淡黃色絮狀沉淀產(chǎn)生，抽濾，用無水甲醇、無水乙醚洗滌幾次后，再于甲醇/乙醚混合溶劑中重結(jié)晶，真空干燥，得配合物(7)，產(chǎn)率77％。[La(C22H18N3O2)2](ClO4)·4H2O元素分析(％)計算值C，51.65；H，4.34；N，8.22；La，13.59；實驗值C，51.78；H，4.38；N，8.28；La，13.65；IR(KBr)3440，1620，1590，1400，1378，1090，856，636，475，210cm-1；FABMS，m/z851([139La(C22H18N3O2)2]+)；Λm(CH3OH)89.1S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)202(6.35)，227(6.88)，272(6.70)。
第八步，雙核La(III)配合物(8)的合成稱取0.4g(0.5mmol)配合物(6)溶解于10ml無水甲醇中，向其中慢慢加入53mg(0.25mmol)對苯二甲酸鈉的甲醇懸濁液，攪拌2小時，過濾，濾液減壓濃縮至5ml，在攪拌下向其中滴入無水乙醚，有淡黃色固體析出，過濾，先后用甲醇、乙醚洗滌，然后用甲醇/乙醚混合溶劑重結(jié)晶，真空干燥，得雙核配合物(8)，產(chǎn)率84％。[(LaC22H18N3O2)2C8H4O4](ClO4)2·H2O元素分析(％)計算值C，45.55；H，3.09；N，6.13；La，20.28；實驗值C，45.68；H，3.06；N，6.18；La，20.39；IR(KBr)3420，1623，1590，1390，1357，1092，854，625，480，219cm-1；FABMS，m/z 1154([139(LaC22H18N3O2)2C8H4O4]2+)；Λm(CH3OH)198.4S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)201(6.53)，226(6.85)，276(6.72)。
實施例2第一步，8-硝基喹啉(1)的合成除所用原料為69g(0.5mol)鄰硝基苯胺、86g(0.375mol)As2O5和184g(2mol)甘油外，其它同實施例1。
第二步，8-氨基喹啉(2)的合成除加入9.68g(0.204mol)還原鐵粉外，其它同實施例1。
第三步，2-甲基-1，10-菲羅啉(3)的合成除加入134g(1mol)無水AlCl3中和滴加84g(1.2mol)巴豆醛外，其它同實施例1。
第四步，1，10-菲羅啉-2-甲醛(4)的合成除用4.4g(0.04mol)SeO2外，其它同實施例1。
第五步，N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸(5)的合成除用1.134g(0.03mol)NaBH4外，其它同實施例1。
第六步，1∶1型單核La(III)配合物(6)的合成除稱取2.72g(5mmol)La(ClO4)3·6H2O外，其它同實施例1。
第七步，1∶2型單核La(III)配合物(7)的合成同實施例1。
第八步，雙核La(III)配合物(8)的合成同實施例1。
實施例3第一步，8-硝基喹啉(1)的合成除所用原料為69g(0.5mol)鄰硝基苯胺、103.2g(0.45mol)As2O5和230g(2.5mol)甘油外，其它同實施例1。
第二步，8-氨基喹啉(2)的合成除加入11.4g(0.24mol)還原鐵粉外，其它同實施例1。
第三步，2-甲基-1，10-菲羅啉(3)的合成除加入201g(1.5mol)無水AlCl3中和滴加126g(1.5mol)巴豆醛外，其它同實施例1。
第四步，1，10-菲羅啉-2-甲醛(4)的合成除用5.5g(0.05mol)SeO2外，其它同實施例1。
第五步，N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸(5)的合成除用1.32g(0.035mol)NaBH4外，其它同實施例1。
第六步，1∶1型單核La(III)配合物(6)的合成除稱取3.264g(6mmol)La(ClO4)3·6H2O外，其它同實施例1。
第七步，1∶2型單核La(III)配合物(7)的合成同實施例1。
第八步，雙核La(III)配合物(8)的合成除加入106mg(0.5mmol)對苯二甲酸鈉外，其它同實施例1。
實施例4將本發(fā)明N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物用作抗癌藥物，對1∶1單核配合物(6)、1∶2型單核配合物(7)和橋聯(lián)雙核配合物(8)的體外抗癌活性采用SRB法進行測試，測試了其對人前列腺癌PC-3MIE8細胞、人肝癌Bel-7402細胞、人宮頸癌Hela細胞、人胃癌GC-823細胞、人白血病HL-60細胞及人乳腺癌MDA-MB-435細胞的體外抗腫瘤活性。SRB法操作流程如下預培養(yǎng)1天，藥物處理2天，三氯乙酸固定1小時，洗滌，干燥，加SRB 30分鐘，洗滌，干燥，溶解，540nm檢讀。測試結(jié)果是，配合物(6)對人白血病HL60細胞抗癌活性為IC50＝4.47μmol·dm-3，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性為IC50＝8.54μmol·dm-3，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性為IC50＝7.66μmol·dm-3，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性對IC50＝20.02μmol·dm-3，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性為IC50＝9.26μmol·dm-3，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性為IC50＝24.57μmol·dm-3；配合物(7)對人白血病HL60細胞抗癌活性為IC50＝3.13μmol·dm-3，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性為IC50＝5.81μmol·dm-3，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性為IC50＝3.15μmol·dm-3，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性為IC50＝4.57μmol·dm-3，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性為IC50＝4.53μmol·dm-3，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性為IC50＝13.78μmol·dm-3；配合物(8)對人白血病HL60細胞抗癌活性為IC50＝4.67μmol·dm-3，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性為IC50＝12.36μmol·dm-3，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性為IC50＝5.85μmol·dm-3，對人宮頸癌Hale細胞的抗癌活性為IC50＝6.86μmol·dm-3，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性為IC50＝16.13μmol·dm-3，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性為IC50＝21.05μmol·dm-3。
實施例5對比實驗。
I.與其它各種抗癌藥物的對比實驗測試結(jié)果見表1，可見配合物(6)對人白血病HL60細胞抗癌活性(IC50＝4.47μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝6.0μmol·dm-3)，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性(IC50＝8.54μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1.2mmol·dm-3)，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC53＝7.66μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝7.7μmol·dm-3)，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝20.02μmol·dm-3)高于平陽霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)、阿霉素(IC50＝0.56mmol·dm-3)、阿糖孢苷(IC50＝89mmol·dm-3)及博來霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性(IC50＝24.57μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝30μmol·dm3)；配合物(7)對人白血病HL60細胞抗癌活性(IC50＝3.13μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝6.0μmol·dm-3)，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性(IC50＝5.81μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1.2mmol·dm3)，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝3.15μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝7.7μmol·dm-3)，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性(IC50＝4.57μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝4.63μmol·dm-3)和阿克拉霉素(IC50＝8.41μmol·dm-3)，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝4.53μmol·dm-3)高于平陽霉素、阿霉素、阿糖孢苷、博來霉素及順鉑(IC50＝6.8μmol·dm-3)，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性(IC50＝13.78μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝30μmol·dm3)；配合物(8)對人白血病HL60細胞抗癌活性(IC50＝4.67μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝6.0μmol·dm3)，對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性(IC50＝12.36μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1,200mmol·dm3)，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝5.85μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝7.7μmol·dm3)，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性為IC50＝6.86μmol·dm-3高于阿克拉霉素(8.41μmol·dm-3)，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝16.13μmol·dm-3)高于平陽霉素、阿霉素、阿糖孢苷、博來霉素，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性(IC50＝21.05μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝30μmol·dm3)。
上述三個配合物對人白血病HL60細胞的抗癌活性、對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性和對人乳腺癌MAD-MB-435細胞的抗癌活性活性均高于順鉑，特別是配合物(7)，它對各種癌細胞的抗癌活性(除PC-3MIE8外)均高于順鉑。
表1配合物(6)、(7)和(8)及幾種對照物對不同瘤株的IC50值(μM)配合物 CelllineHL60PC-3MIE8Bel-7402 HelaBGC-823MDA-MB-435配合物(6)4.478.547.66 9.2620.02 24.57配合物(7)3.135.813.15 4.574.53 13.78配合物(8)4.6712.36 5.85 6.8616.13 21.05順鉑 6.0 4.667.74.636.830褪黑素 1200阿克拉霉素 8.41平陽霉素771阿霉素 560阿糖孢苷89000博來霉素771
II.與CN 200410018701.4介紹的二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物的對比表2列出了在先申請專利二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物與其它各種抗癌藥物的對比實驗的測試結(jié)果。
表2二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物La(L1～3)及幾種對照物對不同瘤株的IC50值(μM)配合物Cell lineHL60PC-3MIE8Bel-7402HelaBGC-823MDA-MB-435La(L1)9.515.545.414.9813.52 32.56La(L2)8.635.606.266.085.85.52La(L3)45.65.596.535.855.75 5.93順鉑 6.0 4.667.7 4.636.830褪黑素1200阿克拉霉素8.41平陽霉素 771阿霉素560阿糖孢苷 89000博來霉素 771比較表1和表2中的數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明的配合物(6)、(7)和(8)對人白血病HL60細胞的抗癌活性均高于二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物La(L1～3)；本發(fā)明的配合物(7)對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性高于二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物La(L1～3)，本發(fā)明的配合物(8)對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性高于二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物La(L2～3)；本發(fā)明的配合物(7)對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性高于二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物La(L1～3)；本發(fā)明的配合物(7)對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性高于二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物La(L1～3)；本發(fā)明的配合物(6)、(7)和(8)對人乳腺癌MAD-MB-435細胞的抗癌活性活性均高于二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物La(L1)。
權利要求
1.一種鑭的氨基酸配合物，其特征在于化學名稱為N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物，是具有以下化學結(jié)構式(6)、(7)或(8)所示的化合物
2.按照權利要求1所述的一種鑭的氨基酸配合物的制備方法，其特征在于合成路線如下 操作步驟是以鄰硝基苯胺、五氧化二砷及甘油為原料，其摩爾比為1∶0.6～0.9∶3～5，在130-135℃與濃H2SO4反應7～8小時，得到8-硝基喹啉(1)，(1)在醋酸溶液中與還原鐵粉反應，(1)與還原鐵粉的摩爾比為1∶3～5，在70℃反應2～3小時，得到8-氨基喹啉(2)，(2)在30％鹽酸溶液中，與無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛反應，(2)、無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛的摩爾比為1∶0.5～1.5∶1～1.5∶1～1.5，在90℃下反應1～2小時，得到2-甲基-1，10-菲羅啉(3)，(3)在含水4％的二氧六環(huán)中與二氧化硒反應，(3)與二氧化硒摩爾比為1∶1.5～2.5，回流30分鐘，得到1，10-菲羅啉-2-甲醛(4)，(4)與α-苯丙氨酸在水溶液中反應，再用硼氫化鈉還原，(4)、α-苯丙氨酸及硼氫化鈉摩爾比為1∶1∶5～7，得到N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸(5)，(5)在甲醇中與高氯酸鑭反應，(5)與高氯酸鑭的摩爾比分別取1∶8～12和2∶1，通過用甲醇/乙醚混合溶劑重結(jié)晶分別得到產(chǎn)品1∶1型單核N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物(6)和1∶2型單核N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物(7)，再將配合物(6)與對苯二甲酸反應，(6)與對苯二甲酸的摩爾比為1∶0.5～1，得到產(chǎn)品對苯二甲酸橋聯(lián)雙核的N-(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-α-苯丙氨酸合鑭(III)配合物(8)。
3.按照權利要求2所述的一種鑭的氨基酸配合物的制備方法，其特征在于操作步驟中，鄰硝基苯胺、五氧化二砷及甘油為原料的摩爾比為1∶0.75∶4；(1)與還原鐵粉的摩爾比為1∶4.25；(2)、無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛的摩爾比為1∶1∶1∶1.2；(3)與二氧化硒摩爾比為1∶2；(4)、苯丙氨酸及硼氫化鈉摩爾比為1∶1∶6；(5)與高氯酸鑭的摩爾比分別取1∶10和2∶1。
4.按照權利要求1所述的一種氨基酸配合物的應用，其特征在于用作對人前列腺癌、人肝癌、人宮頸癌、人胃癌、人白血病及人乳腺癌的廣譜性抗癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鑭的氨基酸配合物及其制備方法和應用，其化學名稱為N－(1，10－菲羅啉－2－亞甲基)－α－苯丙氨酸合鑭(III)配合物，具有以下化學結(jié)構式(6)、(7)或(8)如右式它是將1，10－菲羅啉－2－甲醛與α－苯丙氨酸反應后用NaBH
文檔編號C07D471/04GK1629165SQ200410020380
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月27日 優(yōu)先權日2004年8月27日
發(fā)明者林華寬, 吳紅星, 李風華, 林海 申請人:南開大學