專利名稱：具抗真菌活性的三唑醇類新衍生物及制備方法和醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗真菌作用的新衍生物，特別是涉及三唑醇類新衍生物及制備方法和醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
真菌病是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，致病性真菌對(duì)人的感染分為淺表性感染和深部感染兩種。在正常情況下，深部真菌感染發(fā)生較少，但當(dāng)人體自身免疫力下降時(shí)，真菌就有機(jī)會(huì)侵害人體。對(duì)一些免疫缺陷患者，深部真菌感染的發(fā)病率通常較高。近20年來(lái)，隨著免疫缺陷患者的不斷增加，深部真菌感染的發(fā)病率明顯增加，使真菌感染特別是深部真菌感染日益引起人們的廣泛關(guān)注。
目前世界上約有80余種抗真菌藥物用于臨床，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可分為多烯類抗真菌抗生素、嘧啶類、丙烯苯胺類、嗎啉類、硫代氨基甲酸酯類和氮唑類。其中氮唑類抗真菌藥物是一類發(fā)展較快的全合成抗真菌化合物，成為目前臨床上治療深部和淺表真菌感染的主要用藥。
氮唑類抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)大致可分為兩大類，即咪唑類和三唑類。
咪唑類抗真菌藥物會(huì)產(chǎn)生肝毒性等不良反應(yīng)，其中僅有咪康唑和酮康唑適用于深部真菌感染。
氟康唑及伊曲康唑?yàn)榫叽硇缘娜蝾惪拐婢幬?，在臨床上治療曲霉菌、全身性念珠菌以及腦膜炎隱球菌感染取得了較好的療效。隨之研究開(kāi)發(fā)的大量的三唑類抗真菌化合物如Genaconazole(Sch-39304)、Voriconazole(UK-109496)、Dup-860、D0870等的藥理和臨床研究結(jié)果也十分引人注目。由于三唑類抗真菌藥物對(duì)真菌的選擇性較咪唑類高，代謝穩(wěn)定，體內(nèi)動(dòng)態(tài)、安全性都較好，成為目前抗真菌藥物研究開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。
但是，已有的和正在研究的三唑類抗真菌藥物在藥效、安全性、體內(nèi)動(dòng)態(tài)、毒性等方面都存在著一定的局限性，另外，對(duì)三唑類抗真菌藥物耐藥的菌株也在不斷出現(xiàn)，影響了藥物的作用。因此，抗真菌藥物的研究開(kāi)發(fā)目前仍然是國(guó)外各大制藥公司和科研機(jī)構(gòu)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新結(jié)構(gòu)的高效、低毒、廣譜抗真菌并具有較好的安全性的三唑類化合物。
本發(fā)明目的是通過(guò)下述方法實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的具有抗真菌活性的三唑類衍生物，化學(xué)名稱為2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(取代肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇，結(jié)構(gòu)如下式 式中的R1可以是氫原子、4-烷基、2，4-二烷基、2，4-二烷氧基、4-鹵原子、2，4-二鹵原子、4-氨基、4-羥基、3，4-二氧亞甲基，最佳可以為H、4-CH3、2，4-2Cl、3，4-OCH2O-、4-Cl；R2可以是氫原子、低級(jí)脂肪烷基、鹵原子、烷氧基，最佳可以為H、CH3。
根據(jù)上述化合物中取代基結(jié)構(gòu)的不同，其合成路線和方法可以相應(yīng)有多種選擇。例如，以下推薦但并非僅限于此的就是可供選擇的合成路線之一。
發(fā)明人采用以相應(yīng)的取代肉桂酸、哌嗪及1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙烷]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸鹽(環(huán)氧物)為原料，采用下列路線合成目標(biāo)化合物。
環(huán)氧物
I R1＝H，R2＝H (1)R1＝H，R2＝HII R1＝4-CH3，R2＝H (2)R1＝4-CH3，R2＝HIII R1＝2，4-dichloro，R2＝CH3(3)R1＝2，4-dichloro，R2＝CH3IV R1＝3，4-methylendioxy，R2＝H (4)R1＝3，4-methylendioxy，R2＝HV R1＝4-Cl，R2＝H (5)R1＝4-Cl，R2＝H本發(fā)明采用上述合成路線和方法，得到本發(fā)明的目標(biāo)化合物的合成方法較為簡(jiǎn)便，原料易得，成本較低。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)對(duì)若干具體化合物合成實(shí)例的實(shí)施方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例12-(2，4-二氟苯基)-1-(4-肉桂酰哌嗪-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(1)的制備環(huán)氧物167mg(0.5mmol)、1-肉桂酰哌嗪(I)130mg(0.6mmol)溶于10ml無(wú)水乙醇，加入104mg(0.75mmol)碳酸鉀，回流攪拌，反應(yīng)完畢，抽濾，乙醇洗滌沉淀，濾液濃縮至干，殘留油狀物加入20ml二氯甲烷，濾除少量不溶物，二氯甲烷液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸盡溶劑，所得油狀物經(jīng)柱層析(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)分離得淡黃色固體(1)123mg，mp.59-61℃，收率54.3％。IR(νmaxcm-1，KBr)3395，2923，1644，1613，1497，1433，1274，966；MS(m/z)455(M+)，288，242；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.17(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.62(d，J＝15.3Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.55-7.32(m，5H，)， 6.93-6.78(m，2H)，6.80-6.72(d，J＝15.4Hz，1H)，4.70-4.51(m，2H)，3.75(br，4H)，3.37-3.30(d，1H)，3.10-3.05(d，1H)，2.67(br，4H)。
所得產(chǎn)品化合物(1)的結(jié)構(gòu)為 實(shí)施例22-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(4-甲基肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(2)的制備以1-(4-甲基肉桂酰)哌嗪(II)及環(huán)氧物為原料，按化合物(1)的合成方法得淡黃色粉末(2)，mp.59-61℃，收率61.8％。IR(νmaxcm-1，KBr)3368，2921，1643，1606，1498，1429，1273，966；MS(m/z)468(M+)，360，243；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.40-7.38(d，2H)，7.18-7.16(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，6.74-6.71(d，J＝15.2Hz，1H)，4.64-4.45(m，2H)，3.64(br，4H)，3.23(s，1H)，2.85(s，1H)，2.52(br，4H)，2.36(s，1H)。
所得產(chǎn)品化合物(2)的結(jié)構(gòu)為 實(shí)施例32-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(α-甲基-2，4-二氯肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(3)的制備以1-(α-甲基-2，4-二氯肉桂酰)哌嗪(III)及環(huán)氧物為原料，按化合物(1)的合成方法得淡黃色粉末(3)，mp.56-58℃，收率57.8％。IR(νmaxcm-1，KBr)3391，2923，1614，1497，1428，1273，966；MS(m/z)536(M+)，311，213；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.13(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.41(s，1H)，7.27-7.20(m，3H)，6.87-6.79(m，2H)，6.44(s，1H)，4.63-4.52(m，2H)，3.59(br，4H)，3.14(s，1H)，2.77(s，1H)，2.39(br，4H)，1.90(s，3H)。
所得產(chǎn)品化合物(3)的結(jié)構(gòu)為 實(shí)施例42-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(3，4-亞甲基二氧肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(4)的制備。
以1-(3，4-亞甲基二氧肉桂酰)哌嗪(IV)及環(huán)氧物為原料，按化合物(1)的合成方法得淡黃色粉末(4)，mp.67-69℃，收率56.3％。IR(νmaxcm-1，KBr)3377，2901，1642，1606，1493，1446，1245，966；MS(m/z)498(M+)，409，273，242，175；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.15(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.59-7.52(d，J＝15.1Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.86-6.76(m，3H)，6.61-6.53(d，J＝15.4Hz，1H)，5.98(s，2H)，4.87-4.49(dd，2H)，3.70(br，4H)，3.32-3.26(d，1H)，3.01(s，1H)，2.60(br，4H)。
所得產(chǎn)品化合物(4)的結(jié)構(gòu)為
實(shí)施例52-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(4-氯肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(5)的制備以1-(4-氯肉桂酰)哌嗪(V)及環(huán)氧物為原料，按化合物(1)的合成方法得淡黃色粉末(5)，mp.46-48℃，收率60.5％。IR(νmaxcm-1，KBr)3377，2923，1644，1613，1494，1272，966；MS(m/z)488(M+)，263，237；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.15(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.63-7.55(d，J＝15.2Hz，1H)，7.43-7.30(dd，4H)，6.91-6.78(m，2H)，6.75-6.68(d，J＝15.4Hz，1H)，4.68-4.49(dd，2H)，3.73(br，4H)，3.34-3.28(d，1H，)，3.06(s，1H)，2.66(br，4H)。
所得產(chǎn)品化合物(5)的結(jié)構(gòu)為 實(shí)施例6體外抗真菌活性實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法首先采用紙片瓊脂擴(kuò)散法測(cè)出目標(biāo)化合物的抑菌圈，再測(cè)試其最低抑菌濃度(MIC)值。
紙片瓊脂擴(kuò)散法測(cè)試待測(cè)物用二甲亞砜(DMSO)溶解至相應(yīng)濃度；各菌懸用生理鹽水調(diào)至3.0McFariand，白色念珠菌、黑曲霉菌、新型隱球菌、酵母菌分別以2.5％、0.15％、1.5％、0.4％制含菌瓊脂平板，陰性對(duì)照用二甲亞砜。
最低抑菌濃度的測(cè)試采用符合1993年美國(guó)國(guó)家委員會(huì)制定的臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)(National Committee for Clinical Laboratory Standa rds，NCCLS)的96孔微量稀釋法，用二甲亞砜(DMSO)溶解樣品，水稀釋(DMSO/H2O 60％)配制濃度為1mg/ml，再用RPMI 1640-Mops稀釋至256μl/ml。以RPMI 1640-Mops作培養(yǎng)液，于35℃培養(yǎng)24-72小時(shí)，將培養(yǎng)板于振蕩器上充分振蕩后，根據(jù)藥劑組的混濁度于分光光度計(jì)490nm處測(cè)定MIC90。
試驗(yàn)結(jié)果化合物(1)-(5)的初步抗真菌活性的結(jié)果及MIC90值見(jiàn)表1及表2。
表1化合物(1)-(5)的體外抗真菌活性

表2化合物(1)-(5)的體外抗真菌活性MIC90(μl/ml)

初步藥理試驗(yàn)結(jié)果顯示，化合物(1)-(5)抗真菌譜較氟康唑廣，特別是對(duì)氟康唑抑制作用較弱的黑曲霉菌的抑制作用較強(qiáng)。由于目前臨床上使用的抗真菌藥物結(jié)黑曲霉菌的療效不理想，故該類型的化合物有望成為一類新的具廣譜抗真菌活性的特別是對(duì)黑曲霉菌有較好抑制作用的三唑類抗真菌藥物。
制劑實(shí)施例1發(fā)明化合物29.00份結(jié)晶纖維素47.00份乳糖 20.00份羥丙基纖維素 3.00份硬酯酸鎂 1.00份將這些組份用常規(guī)方法配制成片劑，該片劑可以視需要制成糖衣片劑或薄膜包裹片劑。
制劑實(shí)施例2發(fā)明化合物20.00份輕質(zhì)硅酸酐0.40份乳糖 60.00份淀粉 18.20份滑石 0.40份將這些組份分裝入1號(hào)膠囊，即得膠囊劑。
制劑實(shí)施例3發(fā)明化合物5.00份乳糖 60.00份玉米淀粉 27.00份羧甲基纖維素鈉5.00份羧丙基纖維素 3.00份將這些組份組成的粒劑采用常規(guī)方法配制。
制劑實(shí)施例4發(fā)明化合物12.50份輕質(zhì)硅酸酐1.25份乳糖 62.50份淀粉 23.75份將這些組份組成的粉劑按常規(guī)方法制備。
制劑實(shí)施例5發(fā)明化合物5mg氫化蓖麻油85mg
丙二醇 10mg葡萄糖 25mg注射用蒸餾水適量將這些組份組成的注射劑(1ml)采用常規(guī)方法制備。
制劑實(shí)施例6發(fā)明化合物 50mg葡萄糖 5000mg無(wú)水磷酸氫二鈉 10mg檸檬酸 14.5mg注射用蒸餾水適量將這些組份組成的靜脈內(nèi)滴注劑(100ml)采用常規(guī)方法配制。
制劑實(shí)施例7發(fā)明化合物 0.01份0.5％羧甲基纖維素 99.99份將這些組份混懸得到懸浮液。
制劑實(shí)施例8發(fā)明化合物 1.00份聚乙二醇400 99.00份將這些組份均勻溶解得到外用的液體制劑。
制劑實(shí)施例9發(fā)明化合物 2.00份聚乙二醇400 49.00份聚乙二醇400049.00份將這些組份加熱熔化，混合在一起，接著冷卻得到軟膏。
制劑實(shí)施例10發(fā)明化合物 3.00份1，2-丙二醇 5.00份硬酯酸甘油酯 5.00份鯨蠟 5.00份肉豆蔻酸異丙酯10.00份多乙氧基醚4.00份將這些組份加熱再冷卻，接著在攪拌下加入68.00份水得到乳膏。
制劑實(shí)施例11發(fā)明化合物0.10份十八烷醇 5.00份鯨蠟醇5.00份中鏈脂肪酸三甘油酯10.00份肉豆蔻酸異丙酯5.00份多乙氧基醚60 4.00份脫水三梨醇-硬酯酸酯 1.00份對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.14份對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.06份二丁基羥基甲苯0.02份純化水余量將這些組份的混合物用慣用方法處理得到乳膏。
權(quán)利要求
1.一種如下式(I)所示的三唑醇類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 式中的R1可以是氫原子、4-烷基、2，4-二烷基、2，4-二烷氧基、4-鹵原子、2，4-二鹵原子、4-氨基、4-羥基、3，4-二氧亞甲基；R2可以是氫原子、低級(jí)脂肪烷基、鹵原子、烷氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的三唑醇類衍生物，其特征在于式中的R1最佳可以為H、4-CH3、2，4-2Cl、3，4-OCH2O-、4-Cl；R2最佳可以為H、CH3。
3.如權(quán)利要求1和2所示的式(I)三唑醇類衍生物的制備方法 式中的R1可以是氫原子、4-烷基、2，4-二烷基、2，4-二烷氧基、4-鹵原子、2，4-二鹵原子、4-氨基、4-羥基、3，4-二氧亞甲基，最佳可以為H、4-CH3、2，4-2Cl、3，4-OCH2O-、4-Cl；R2可以是氫原子、低級(jí)脂肪烷基、鹵原子、烷氧基，最佳可以為是H、CH3。
4.一種藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的藥學(xué)有效量的由下式(I)表示的三唑醇類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。 式中的R1可以是氫原子、4-烷基、2，4-二烷基、2，4-二烷氧基、4-鹵原子、2，4-二鹵原子、4-氨基、4-羥基、3，4-二氧亞甲基，最佳可以為H、4-CH3、2，4-2Cl、3，4-OCH2O-、4-Cl；R2可以是氫原子、低級(jí)脂肪烷基、鹵原子、烷氧基，最佳可以為H、CH3。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有抗真菌作用化學(xué)名稱為2－(2，4－二氟苯基)－1－[4－(取代肉桂酰)哌嗪－1－基]－3－(1，2，4－三唑－1－基)－2－丙醇的三唑醇類新衍生物；本發(fā)明還公開(kāi)了采用相應(yīng)的取代肉桂酸、哌嗪及1－[2－(2，4－二氟苯基)－2，3－環(huán)氧丙烷]－1H－1，2，4－三氮唑甲磺酸鹽(環(huán)氧物)為原料合成新衍生物的制備方法和醫(yī)藥用途。
文檔編號(hào)C07D249/00GK1706834SQ200410022770
公開(kāi)日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2004年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月11日
發(fā)明者周國(guó)川, 呂丁, 徐鳴夏 申請(qǐng)人:橫店集團(tuán)成都分子實(shí)驗(yàn)室有限公司