專利名稱：一種4－哌啶基哌啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤藥物的新的制備方法，尤其涉及一種4-哌啶基哌啶的制備方法。
背景技術(shù)：
癌癥是人類健康的大敵，目前的抗癌藥物大都存在著較大的副作用，限制了用藥量，從而降低了療效。另外，如果患者長(zhǎng)期服用某一抗腫瘤藥物，腫瘤細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生抗藥性，抑制了療效的發(fā)揮。4-哌啶基哌啶能夠抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖，溶解其他抗腫瘤藥物的抗體，當(dāng)它與其他抗腫瘤藥物配合使用時(shí)，能夠大大提高它們的抗腫瘤效果。因而能夠解決癌癥治療中存在的藥量受限、副作用大、抗藥性等問(wèn)題。同時(shí)，4-哌啶基哌啶也是合成其他抗腫瘤藥物的一個(gè)非常重要的中間體。因此，4-哌啶基哌啶的制備對(duì)于癌癥的治療具有重要的意義。
目前鮮見(jiàn)關(guān)于4-哌啶基哌啶全合成的報(bào)道，公開(kāi)號(hào)為63-1419發(fā)明名稱為“4-哌啶基哌啶類化合物的制備方法”的日本專利披露了一種以N-芐基-4-哌啶基哌啶為原料經(jīng)過(guò)催化氫解脫芐基制備4-哌啶基哌啶的方法。該方法所用到的原料N-芐基-4-哌啶基哌啶商業(yè)上供應(yīng)較少，且價(jià)格昂貴，不利于實(shí)際應(yīng)用。且在反應(yīng)過(guò)程中，對(duì)于1-芐基-4-哌啶基-1，2，3，6-四氫吡啶這類烯胺的還原反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道是通過(guò)催化氫化進(jìn)行的，由于氣相反應(yīng)對(duì)設(shè)備的要求較高，且需要用到昂貴的金屬催化劑，因此該方法不利于實(shí)際生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)已有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種腫瘤治療藥物4-哌啶基哌啶的全合成制備方法。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法依次包括如下步驟A、N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺的制備向反應(yīng)器中加入芐胺和甲醇，攪拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液進(jìn)行1，4-加成反應(yīng)，得到N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺。
B、1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制備向反應(yīng)器中加入甲苯，甲醇和鈉，加熱后滴加A步驟生成的N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺進(jìn)行迪克曼(Dieckmann)縮合反應(yīng)，得到1-芐基-4-酮-3-哌酸甲酯。迪克曼反應(yīng)的催化劑為鈉與甲醇生成的甲醇鈉，惰性溶劑甲苯有利于分子間縮合反應(yīng)的發(fā)生。
C、1-芐基-4-哌啶酮的制備B步驟生成的1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯進(jìn)行水解脫羧反應(yīng)得到1-芐基-4-哌啶酮。
D、1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶的制備將C步驟得到的1-芐基-4-哌啶酮和哌啶、溶劑和催化劑加入反應(yīng)器中進(jìn)行加成反應(yīng)，得1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶。此反應(yīng)為一可逆反應(yīng)，溶劑可以和反應(yīng)生成的水形成共沸物將水帶出，從而使反應(yīng)向生成烯胺的方向進(jìn)行。
E、1-芐基-4-哌啶基哌啶的制備向D步驟得到的1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶中分批加入還原劑，進(jìn)行還原反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物用有機(jī)溶劑提取并蒸發(fā)，得到1-芐基-4-哌啶基哌啶。
F、4-哌啶基哌啶的制備在反應(yīng)裝置中加入E步驟制得的1-芐基-4-哌啶基哌啶、溶劑及催化劑，加溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾催化劑、將溶劑蒸去，剩余物溶解在有機(jī)溶劑中，并向其中通入氯化氫氣體，將生成的沉淀過(guò)濾后重結(jié)晶，得到4-哌啶基哌啶二鹽酸鹽。
其中所述A步驟中芐胺與丙烯酸甲酯的摩爾配比可以為2.5-3.0之間的值，以配比為2.8最優(yōu)。
其中所述D步驟的反應(yīng)所用的溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，催化劑為對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或其他無(wú)機(jī)酸。
其中所述E步驟中的還原劑為氫化鋁鋰，反應(yīng)溫度為15-20℃。
其中所述F步驟中的催化劑為10％的鈀碳或5％的鈀碳中的一種，溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，反應(yīng)溫度為110-120℃，反應(yīng)壓力為20kg/cm2，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。
本發(fā)明采用價(jià)廉、易得的芐胺和丙烯酸甲酯為起始原料，依次經(jīng)過(guò)1，4-加成反應(yīng)，迪克曼(Dieckmann)縮合反應(yīng)，水解脫羧反應(yīng)，1，2-加成反應(yīng)，還原反應(yīng)和氫解反應(yīng)最終制得本發(fā)明的最終產(chǎn)物4-哌啶基哌啶。發(fā)明所用的原料來(lái)源廣，供應(yīng)充足，價(jià)格便宜且反應(yīng)條件溫和易于控制，無(wú)需復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，易于實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明的反應(yīng)路線圖。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的實(shí)施例1A、N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺的制備向反應(yīng)器中加入100ml(0.917mol)芐胺和80ml甲醇，攪拌下向其中慢慢滴加入238ml(2.56mol)丙烯酸甲酯和120ml甲醇的混合液。滴加完畢，室溫靜止12小時(shí)，然后加熱回流5小時(shí)。冷卻，減壓回收甲醇和丙烯酸甲酯，收集173-4℃/3-4mmHg餾分，得到N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺243g。
B、1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制備無(wú)水處理甲醇和甲苯。向反應(yīng)器中加入300ml甲苯，12ml甲醇(0.3mol)和7g(0.3mol)鈉，加熱回流。鈉?；鞠r(shí)滴加入56g(0.2mol)N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺，混合物逐漸變得粘稠，再繼續(xù)回流5小時(shí)。冷卻，向反應(yīng)物中加入200ml冰水，然后用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至弱堿性，用乙酸乙酯萃取直至乙酸乙酯層無(wú)N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺(TLC檢測(cè))。蒸去乙酸乙酯，得到1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯60.1g。
C、1-芐基-4-哌啶酮的制備向58.5g 1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯中加入150ml 20％的鹽酸溶液，回流5小時(shí)。冷卻，加入35％氫氧化鈉溶液中和至pH值為8-9，然后用100ml乙酸乙酯萃取幾次，直至乙酸乙酯層無(wú)1-芐基-4-哌啶酮。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌3次，加入無(wú)水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，蒸去乙酸乙酯，減壓蒸餾，收集130℃/3-4mmHg餾份，得到1-芐基-4-哌啶酮37.6g。
D、1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶的制備反應(yīng)器中加入10g1-芐基-4-哌啶酮，6.3g哌啶及55ml苯和催化量的苯磺酸，搭分水裝置，回流12小時(shí)，分出理論量的水時(shí)停止反應(yīng)。蒸除溶劑后，減壓蒸餾，收集153-158℃/0.1mmHg鎦分，得到1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶11.6g。
E、1-芐基-4-哌啶基哌啶的制備將2g1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶溶于30ml四氫呋喃中，分批加入0.6gLiAlH4，溫度控制在15-20℃，隨后反應(yīng)4小時(shí)。結(jié)束反應(yīng)，用35％氫氧化鈉溶液中和至pH＝8-9，用乙酸乙酯提取幾次。合并乙酸乙酯提取液，蒸去乙酸乙酯，得到1-芐基-4-哌啶基哌啶1.7g。
F、4-哌啶基哌啶的制備向容積為2L且?guī)щ姶艛嚢杵鞯姆磻?yīng)裝置中加入1-芐基-4-哌啶基哌啶200g，甲苯600g及10％的鈀碳10g，通氫將反應(yīng)裝置中的空氣驅(qū)趕后，再升溫至110-120℃。保持恒溫110-120℃，恒壓(20kg/cm2)反應(yīng)約3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，將催化劑過(guò)濾除去。常壓將甲苯蒸去，剩余物溶解在500ml無(wú)水乙醚中，向其中通入氯化氫氣體，將生成的沉淀過(guò)濾后用乙醇-乙醚重結(jié)晶，得到4-哌啶基哌啶二鹽酸鹽159g。
實(shí)施例2其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的1-芐基-4-哌啶酮的制備方法如下無(wú)水處理甲苯和甲醇。向300ml甲苯和7g(0.3mol)鈉粒中加入12ml甲醇，產(chǎn)生氣體，升溫至甲苯回流。至鈉?；鞠r(shí)向反應(yīng)器中滴加56g(0.2mol)N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺，反應(yīng)物逐漸變得粘稠，再繼續(xù)回流5小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻后用150ml 20％鹽酸溶液萃取，上層再用鹽酸溶液洗幾次，直至對(duì)三氯化鐵無(wú)顏色變化。合并鹽酸層，轉(zhuǎn)入燒杯中，加熱回流6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用30％氫氧化鈉溶液中和至Ph＝8.5。然后用100ml乙酸乙酯萃取，下層再用乙酸乙酯萃取幾次。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水(20*3)洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，蒸去乙酸乙酯，減壓蒸餾，收集130℃/3-4mmHg餾份，即得1-芐基-4-哌啶酮44.5g。
以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍，凡依本發(fā)明所做的均等變化與修飾，皆為本發(fā)明專利范圍所涵蓋。
權(quán)利要求
1.一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，該方法依次包括如下步驟A、N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺的制備向反應(yīng)器中加入芐胺和甲醇，攪拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液進(jìn)行1，4-加成反應(yīng)，得到N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺。B、1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制備向反應(yīng)器中加入甲苯，甲醇和鈉，加熱后滴加A步驟生成的N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺進(jìn)行迪克曼(Dieckmann)縮合反應(yīng)，得到1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯。C、1-芐基-4-哌啶酮的制備B步驟生成的1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯進(jìn)行水解脫羧反應(yīng)得到1-芐基-4-哌啶酮。D、1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶的制備將C步驟得到的1-芐基-4-哌啶酮和哌啶、溶劑和催化劑加入反應(yīng)器中進(jìn)行加成反應(yīng)，得1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶。E、1-芐基-4-哌啶基哌啶的制備在D步驟得到的1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶中分批加入還原劑，進(jìn)行還原反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物用有機(jī)溶劑提取并蒸發(fā)，得到1-芐基-4-哌啶基哌啶。F、4-哌啶基哌啶的制備在反應(yīng)裝置中加入E步驟制得的1-芐基-4-哌啶基哌啶、溶劑、及催化劑，加溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾催化劑、將溶劑蒸去，剩余物溶解在有機(jī)溶劑中，并向其中通入氯化氫氣體，將生成的沉淀過(guò)濾后重結(jié)晶，得到4-哌啶基哌啶二鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述A步驟中芐胺與丙烯酸甲酯的摩爾配比為2.5-3.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述A步驟中芐胺與丙烯酸甲酯的摩爾配比為2.8。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述D步驟的反應(yīng)所用的溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，催化劑為對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或鹽酸中的任意一種。
5.如權(quán)利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述E步驟中的還原劑為氫化鋁鋰，反應(yīng)溫度為15-20℃。
6.如權(quán)利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述F步驟中的催化劑為10％的鈀碳或5％的鈀碳中的一種，溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，反應(yīng)溫度為110-120℃，反應(yīng)壓力為20kg/cm2，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種4－哌啶基哌啶的制備方法，該方法包括以芐胺和丙烯酸甲酯為起始原料，依次經(jīng)過(guò)1，4－加成反應(yīng)，迪克曼(Dieckmann)縮合反應(yīng)，水解脫羧反應(yīng)，1，2－加成反應(yīng)，還原反應(yīng)和氫解反應(yīng)最終制得4－哌啶基哌啶產(chǎn)物。發(fā)明所用的原料來(lái)源廣，供應(yīng)充足，價(jià)格便宜且反應(yīng)條件溫和易于控制，無(wú)需復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，易于實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/04GK1583742SQ20041002491
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月3日
發(fā)明者蔣忠良, 王書(shū)玉, 許凌月, 段輝 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)