專利名稱：一種制備4－[3－三氟甲基－5－(對(duì)甲苯基)－1h－吡唑基]苯磺酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種簡(jiǎn)易高效制備選擇性II型環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔，Celecoxib，1))的方法。
背景技術(shù)：
選擇性II型環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑臨床上對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸息肉及老年癡呆的有較好療效。4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔(Celecoxib，1))是臨床上應(yīng)用的第一個(gè)選擇性II型環(huán)氧酶(COX-2)的抑制劑。
4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔，Celecoxib，1)的文獻(xiàn)制法是由1-(對(duì)甲苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(2)和對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽(3)環(huán)合而成。根據(jù)環(huán)合反應(yīng)條件的不同，特別是反應(yīng)溶劑的差別，有以下幾種1、1-(對(duì)甲苯基)-4，4，4-三氟--1，3-丁二酮(2)和對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽(3)在氬氣流保護(hù)下，于乙醇中回流24小時(shí)得4-[3-(三氟甲基)-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺，收率只有46％-48.3％。(J Med Chem，1997，40(9)1347-1365；中國(guó)新藥雜志，2002，11(11)859～861；中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2003，13(1)44-45；中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32(3)97-98。)。該法因在較高溫度下反應(yīng)，反應(yīng)選擇性降低，生成較多的環(huán)合異構(gòu)體副產(chǎn)物，而導(dǎo)致產(chǎn)品收率和質(zhì)量下降。
2、(2)與(3)在乙醇、甲醇和甲基叔丁基醚組成的混合溶劑中，4mol/L鹽酸催化下回流3小時(shí)，得4-[3-(三氟甲基)-5-對(duì)甲苯基-1H-吡唑基]苯磺酰胺(1)，收率為76％，含量不低于為99.0％(HPLC)，異構(gòu)體含量小于1.0％(WO 2000；042021)。該方法得產(chǎn)品(1)質(zhì)量和收率俱佳。但采用了易燃易爆的有機(jī)混和溶劑，給工業(yè)化帶來(lái)危險(xiǎn)和不便。
3、(2)與(3)在酰胺類極性非質(zhì)子溶劑N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、或1-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，在6～12mol/L鹽酸催化下，環(huán)合生成4-[3-(三氟甲基)-5-對(duì)甲苯基-1H-吡唑基]苯磺酰胺(1)與酰胺類溶劑的1∶1共結(jié)晶物，然后在異丙醇及水中除去結(jié)晶溶劑得(1)(WO2000；42021)。該法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度及收率較高，但得到的是含一分子結(jié)晶溶劑的共結(jié)晶物，后處理較為繁瑣。
此外，4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔(Celecoxib，1))還可由4-對(duì)甲苯基-1，1，1-三氟-4-氧代-2-丁烯醇鈉和對(duì)氨基磺酰基苯肼鹽酸鹽在50％乙醇中回流反應(yīng)過(guò)夜而得(合成化學(xué)；2002；10；260-262)。該法所用4-對(duì)甲苯基-1，1，1-三氟-4-氧代-2-丁烯醇鈉較難得到，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率為69％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高效實(shí)用的制備4-[3-三氟甲基-5-對(duì)甲苯基-1H-吡唑基]苯磺酰胺類選擇性II型環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑的方法。反應(yīng)條件溫和、收率高、所用試劑價(jià)廉且對(duì)環(huán)境友好。
技術(shù)方案本發(fā)明所涉及的4-[3-三氟甲基-5-對(duì)甲苯基-1H-吡唑基]苯磺酰胺化合物(1)的制備方法是以1-對(duì)甲苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(2)和對(duì)氨基磺酰基苯肼鹽酸鹽(3)為原料，在溫和的反應(yīng)條件下，于水與有機(jī)溶劑組成的均相體系中反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。
其中所說(shuō)的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、二氧六環(huán)，優(yōu)選為甲醇、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺；1-對(duì)甲苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(2)與對(duì)氨基磺酰基苯肼鹽酸鹽(3)的摩爾比為1∶(0.5～2.0)，優(yōu)選1∶(1.15～1.35)；反應(yīng)溫度為0～50℃，優(yōu)選15～30℃；
反應(yīng)時(shí)間為0.5～24小時(shí)。
其反應(yīng)方程式如下 由于增加了反應(yīng)體系的硬度，降低了反應(yīng)溫度，而使環(huán)合選擇性大大提高，環(huán)合異構(gòu)體副產(chǎn)物大大減少。
反應(yīng)條件溫和，所得目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度高。適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明內(nèi)容通過(guò)以下的實(shí)施例和附圖
作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例11-(對(duì)甲苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(2)0.5g(21.7mmol)溶于20mL甲醇和2mL水的混合液中，加入對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽0.6g(26.8mmol)和4mol/L的鹽酸0.5mL。在30℃下攪拌5小時(shí)得到淡黃色液體，減壓蒸干得到白色粗品。乙醇-水重結(jié)晶，冷卻，過(guò)濾得4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔，1)白色固體0.69g，收率83.3％。mp157-159℃。IR(KBr壓片，cm-1)3350(s)，3250(s)，3100(s)，1600(s)，1500～1405(d)，1350(s)。
1H-NMR2.35(3H，s，CH3)，4.90(2H，s，NH2)，6.74(1H，s，＝CH)，7.12(2H，d，C6H4)，7.47(2H，d，C6H4)，7.91(2H，d，C6H4)。
實(shí)施例2除將有機(jī)溶劑改為N，N-二甲基甲酰胺，溫度為15℃外，其它條件同實(shí)施例1。收率91％，熔點(diǎn)157～159℃(乙醇-水)。紅外光譜同實(shí)施例1。
實(shí)施例3除將有機(jī)溶劑改為乙醇外，其它條件同實(shí)施例1。收率92％，熔點(diǎn)157～159℃(乙醇-水)。紅外光譜同實(shí)施例1。
實(shí)施例41-對(duì)甲苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(2)0.5g(21.7mmol)、乙醇10mL，加入對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽0.6g(26.8mmol)和水1mL，4mol/L的鹽酸0.5mL，室溫下攪拌24h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，減壓濃縮得4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔，1)0.77g，收率93.0％，熔點(diǎn)157～159℃(乙醇-水)。紅外光譜同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種制備4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔，Celecoxib)的方法，其特征在于，1-(對(duì)甲苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽在水與有機(jī)溶劑組成的均相體系中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)0.5～24小時(shí)，即得4-[3-三氟甲基-5-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺；其中1-(對(duì)甲苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮與對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽的摩爾比為1∶(0.9～1.5)；水與有機(jī)溶劑的比為1∶(1～20)；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、二氧六環(huán)中的一種。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，1-(對(duì)甲苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮與對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽的摩爾比為1∶(1.15～1.35)。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為15～30℃。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，水與有機(jī)溶劑的比例為1∶5-10。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開一種高效實(shí)用的制備選擇性II型環(huán)氧化酶(COX－2)抑制劑4－[3－三氟甲基－5－(對(duì)甲苯基)－1H－吡唑基]苯磺酰胺(塞來(lái)考昔，Celecoxib)的方法。以1－(對(duì)甲苯基)－4，4，4－三氟－1，3－丁二酮(2)和對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽(3)為原料，在由水與甲醇或乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1－甲基－2－吡咯烷酮、1，3－二甲基－3，4，5，6－四氫－2(1H)－嘧啶酮、1，3－二甲基－2－咪唑啉酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑組成的均相體系中室溫下反應(yīng)制得塞來(lái)考昔。反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率和純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D231/12GK1594296SQ20041002541
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者虞心紅, 陳振杰, 孫樂盈, 溫新民, 湯建, 毛慶華 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)