專(zhuān)利名稱(chēng)：氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽及其制備方法，以及含有藥物有效劑量的該化合物的藥物組合物，及其用于制備祛痰藥物制劑方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氨溴索(Ambroxol)是溴己新的活性代謝產(chǎn)物，化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇，是目前常用的祛痰藥物，其毒性低，療效確切，祛痰作用比溴己新強(qiáng)，其制備方法和藥理作用已在美國(guó)專(zhuān)利US 3536713上發(fā)表，該藥在1984年以鹽酸鹽的形式用于臨床。其臨床應(yīng)用已在Respiration 51 Suppl.1，37(1987)上發(fā)表。目前鹽酸氨溴索已在許多國(guó)家如美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、日本等國(guó)廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，臨床效果優(yōu)良，幾乎無(wú)毒副作用。臨床試驗(yàn)證明該品可調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌，促進(jìn)肺部表面活物質(zhì)的合成，加強(qiáng)纖毛擺動(dòng)(增加粘液纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)的清除能力)，使咯痰變得容易。該品也可增加呼吸道液量，減少粘液分泌，可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌及支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰易于咳出。鹽酸氨溴索可提高肺部功能指標(biāo)，預(yù)防呼吸道感染。鹽酸氨溴索臨床上廣泛用于伴有痰液分泌異常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如急慢性支氣管炎、哮喘型支氣管炎、支氣管擴(kuò)張及氣管哮喘、肺部手術(shù)病人的術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防治療和輔助治療，肺結(jié)核等引起的痰液粘稠，咳痰困難，以及早產(chǎn)兒及新生兒嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。
鹽酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2～3hr，其制劑形式主要有片劑，緩釋微丸膠囊，溶液劑，糖漿，水針劑及其它復(fù)方制劑，但由于鹽酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制劑應(yīng)用和臨床應(yīng)用都受到一定限制。
該藥的首篇專(zhuān)利是由德國(guó)Boehring Ingelhelm公司申請(qǐng)的，有關(guān)內(nèi)容參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3,536,713(1970年)。到目前為止，還未見(jiàn)氨溴索的其它鹽類(lèi)用于臨床。中國(guó)專(zhuān)利CN1454888A公開(kāi)了快速溶解型氨溴索酒石酸鹽及制備方法，以解決鹽酸氨溴索的水溶性問(wèn)題。
本發(fā)明通過(guò)研究驚奇地發(fā)現(xiàn)，氨溴索與乙酰半胱氨酸或厄多司坦成鹽后的新化合物，具有很強(qiáng)的祛痰作用，其祛痰作用明顯強(qiáng)于單一化合物祛痰作用，因此構(gòu)成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于制備療效更好的氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽，克服現(xiàn)有制劑臨床療效及治療范圍的不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物，具有下述結(jié)構(gòu) 其中，n＝1，2，A為半胱氨酸類(lèi)似物。所述的半胱氨酸類(lèi)似物包括N-乙酰-L-半胱氨酸、厄多司坦。
A＝乙酰半胱氨酸A＝厄多司坦 N-乙酰-L-半胱氨酸(Acetylcysteine，化學(xué)名為N-乙?；?L-半胱氨酸)和厄多司坦(Erdosteine，化學(xué)名為N-[2-(羧甲基疏基)乙?；鵠高半胱氨酸硫內(nèi)酯)為二個(gè)目前已上市的用于祛痰的半胱氨酸類(lèi)似物，其制備方法和藥理作用已分別在美國(guó)專(zhuān)利US 3184505和US4411909上發(fā)表，其臨床應(yīng)用已分別在文獻(xiàn)N.Engl.J.Med.319，1557(1988)和Thorax 43，585(1988)上發(fā)表。
N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種已知很久的化合物，在醫(yī)療中主要用作粘液溶解和祛痰劑，本品具有較強(qiáng)的粘液溶解作用，其分子中所含巰基能使痰液中糖蛋白多肽鏈中的雙硫鏈斷裂，降低粘痰的粘滯性并使之液化，使痰易于咳出。本品起效快，臨床上適用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困難及咳痰困難者，例如手術(shù)后咳痰困難及氣管切開(kāi)患者，痰粘稠而不易咳出者，急性和慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液粘稠而難咳出者，痰液阻塞氣管者。一般化痰藥無(wú)效者均可有效。通常NAC通過(guò)局部途徑給藥或者以顆?；蚱瑒┑男问娇诜o藥。
厄多司坦是一種新的支氣管炎祛痰藥，1995年在法國(guó)首次上市，以后相繼在瑞士、意大利、英國(guó)等歐洲國(guó)家上市，用于治療慢性阻塞性支氣管炎、包括慢性支氣管炎的急性感染性加重。本品具有很好的去痰作用和清除自由基的活性，對(duì)吸煙者產(chǎn)生的自由基具有抑制作用。厄多司坦對(duì)慢性阻塞性肺部疾病患者的臨床研究顯示本品具有良好和療效和耐受性。特別有利的是，厄多司坦能提高抗生素(如氨芐青霉素)對(duì)支氣管炎急性感染治療療效、大大減少了抗生素用量、縮短治療時(shí)間。厄多司坦較少發(fā)生不良反應(yīng)，由于其分子中化學(xué)保護(hù)的巰基，經(jīng)肝代謝后成為游離基，發(fā)揮去痰止咳及清除自由基活性，減少了對(duì)胃腸道副作用。
氨溴索與乙酰半胱氨酸或厄多司坦成鹽后的新化合物，具有很強(qiáng)的祛痰作用，其祛痰作用明顯強(qiáng)于單一化合物祛痰作用；由于上述化合物的低毒副作用，本發(fā)明不僅涉及到氨溴索堿與單分子半胱氨酸酸類(lèi)似物所成的鹽，而且也包括氨溴索堿與雙分子半胱氨酸酸類(lèi)似物所成的鹽。這里所說(shuō)的鹽，包括具有特定結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)的結(jié)晶，也包括無(wú)定型固體粉末或凍干粉；它們可用于常用各種劑型的制備。
本發(fā)明的另一目的在于提供氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽制備方法。該制備方法是將氨溴索和半胱氨酸類(lèi)似物在溶劑中發(fā)生成鹽反應(yīng)，然后使用濃縮、混合溶劑析晶、晶型轉(zhuǎn)化、過(guò)濾或冷凍干燥等處理方法，以得到氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽的白色結(jié)晶或凍干粉末。所述的混合溶劑是指水溶性有機(jī)溶劑。水溶性有機(jī)溶劑指的是低級(jí)醇類(lèi)，丙酮等；更優(yōu)選低級(jí)醇類(lèi)。低級(jí)醇類(lèi)指的是甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇。
上述的水溶性溶劑包括低級(jí)醇類(lèi)，丙酮等，優(yōu)選低級(jí)醇類(lèi)。低級(jí)醇類(lèi)包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇?；旌先軇┦侵杆苄匀軇┖头撬苄匀軇┑幕旌衔铮撬苄匀軇┌u烴類(lèi)溶劑和醚類(lèi)溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、乙醚、異丙醚等。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有作為活性成分的治療有效劑量的上述結(jié)構(gòu)氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑等藥物輔助劑。
所述的藥物組合物是通過(guò)將上述方法制備得到的氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽與藥學(xué)上可接受的藥物輔助劑混合后，按照制劑的常規(guī)制備方法以制備得到所需的制劑形式。該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、栓劑，或口服液或無(wú)菌胃腸外溶液等液體制劑形式口服或非腸胃給藥，其給藥途徑、劑量、和給藥次數(shù)可根據(jù)患者年齡、體重和疾病適當(dāng)調(diào)整。
該組合物也可以是大或小容量注射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝等制劑形式。
用于口服給藥的單劑表示形式可以是片劑和膠囊，并可含有常規(guī)賦形劑諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以用常規(guī)的混合、填充或壓片法制備。重復(fù)混合操作可以用于將活性劑充分分布到使用大量填充劑量的組合物中。這樣的操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常規(guī)的。片劑可以按照常規(guī)制備方法制得包衣片或素片。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其他合適的載體重新構(gòu)成。這種液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯、或阿拉伯膠；無(wú)水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、餾化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，還可加入常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于胃腸外給藥，特別是注射劑，可將活性組分溶于無(wú)菌載體制備單位液體劑型。在制備溶液時(shí)，可以將活性成分溶解于注射用水并過(guò)濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以將輔助劑諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于該載體中。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，可以將該組合物冷凍后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。或在該組合物中包含表面活性劑或濕潤(rùn)劑，以利于該化合物的均勻分布。
另外，還可按照常規(guī)方法將藥物組合物制成緩控釋制劑，如緩釋微丸或控釋微丸。
本發(fā)明的另一目的在于提供氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽或者其組合物在制備祛痰的藥物中的應(yīng)用，以及用于制備藥物制劑的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1氨溴索N-乙酰半胱氨酸鹽的制備在2000ml反應(yīng)瓶中，投入氨溴索37.8g(0.1mol)，N-乙酰半胱氨酸28.2g(0.1mol)，加入乙醇200ml，攪拌溶解，減壓濃縮至干得油狀物，加二氯甲烷1000ml，水浴加熱溶解，減壓濃縮至渾濁析出油狀沉淀，加入乙醚400ml，攪拌至析出物轉(zhuǎn)化為白色結(jié)晶，然后濃縮蒸出大部分溶劑，再滴加乙醚200ml，然后在40℃攪拌2小時(shí)，室溫放置2小時(shí)，過(guò)濾，乙醚洗，50℃真空干燥，得白色結(jié)晶46.3g，收率85.6％。熔點(diǎn)75～78℃。(1HNMR(D2O)δ1.18(m，4H)，1.95(m，4H)，2.08(s，3H)，2.72(m，1H)，2.95(d，2H)，3.35(m，1H)，3.95(s，2H)，4.60(m，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H))實(shí)施例2氨溴索厄多司坦鹽在500ml反應(yīng)瓶中，將氨溴索(37.8g，0.1mol)和厄多司坦(24.9g，0.1mol)分別溶于150ml無(wú)水乙醇中，過(guò)濾，將二者濾液合并，加熱至回流，放冷，過(guò)濾，乙醇洗，烘干，得白色固體58g，收率92.5％，熔點(diǎn)170～172℃。(1HNMR(D2O)，1.20(m，4H)，δ1.20(m，4H)，1.90(m，4H)，2.13(m，1H)，2.40(m，1H)，2.70(m，1H)，3.20(s，2H)，3.25(s，2H)，3.30(m，1H)，3.40(m，2H)，3.90(s，2H)，4.50(m，1H)，7.31(d，1H)，7.54(d，1H))實(shí)施例3氨溴索雙N-乙酰半胱氨酸鹽凍干粉的制備在250ml反應(yīng)瓶中，投入氨溴索4.00g(10.6mmol)，N-乙酰半胱氨酸3.454g(21.2mmol)，加入去離子水60ml，攪拌溶解，用微孔濾膜過(guò)濾，冷凍干燥，得凍干粉7.34g，收率98.5％。
實(shí)施例4氨溴索雙厄多司坦鹽凍干粉的制備在2000ml反應(yīng)瓶中，投入氨溴索4.00g(10.6mmol)，厄多司坦5.28g(21.2mmol)，加入去離子水1200ml，攪拌溶解，用微孔濾膜過(guò)濾，冷凍干燥，得凍干粉9.29g，收率100.1％。
實(shí)施例5氨溴索乙酰半胱氨酸粉針劑的制備氨溴索乙酰半胱氨酸 50g甘露醇 70g氨溴索半胱氨酸鹽30g加適量注射用水溶解，甘露醇70g加適量注射用水溶解，將兩溶液混合均勻，加注射用水稀釋至2000ml，用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，無(wú)菌條件下，分別裝于西林瓶中，裝盤(pán)，送入凍干箱中，冷凍干燥后，出箱，軋蓋，即可。
實(shí)施例6氨溴索乙酰半胱氨酸粉針劑的制備氨溴索乙酰半胱氨酸50g氯化鈉9g注射用水 2000ml稱(chēng)取處方量的氯化鈉，加入總體積量約85％的注射用水，攪拌溶解，加入氨溴索半胱氨酸鹽，攪拌使之溶解，測(cè)pH(必要時(shí)用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié))4.5～5.5，加注射用水至總量，攪勻后，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，充氮?dú)?，灌封?00℃流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢，包裝。
實(shí)施例7氨溴索厄多司坦片劑的制備氨溴索厄多司坦52.4g淀粉 50g微晶纖維素30g磷酸氫鈣 20g8％聚乙烯吡咯烷酮 適量硬脂酸鎂 0.9g將氨溴索厄多司坦、淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣混合均勻，加8％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用20目尼龍篩制粒，55-60℃干燥，加硬脂酸鎂，經(jīng)20目篩網(wǎng)整粒，混勻，用壓片機(jī)壓片。
實(shí)施例8氨溴索乙酰半胱氨酸顆粒劑的制備氨溴索乙酰半胱氨酸50g甘露醇80g糖粉 20g香精 適量將氨溴索半胱氨酸鹽溶于水，加入可溶淀粉80g、糖粉20g，再加香精適量，混勻，用30目篩制粒，60℃以下干燥，包裝。
實(shí)施例9氨溴索厄多司坦膠囊劑的制備氨溴索厄多司坦 52.4g
微晶纖維素 40g乳糖60g水 適量硬脂酸鎂1g微粉硅膠1g氨溴索厄多司坦，微晶纖維素，乳糖分別過(guò)篩，并混合均勻，加水適量制成軟材，過(guò)20目篩制粒，濕顆粒于55-60℃下干燥，干顆粒過(guò)20目篩整粒，與硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，灌裝膠囊。
實(shí)施例10氨溴索乙酰半胱氨酸口服液的制備氨溴索乙酰半胱氨酸50g丙二醇5g甘油 1g海藻酸鈉 2g蔗糖 10g苯甲酸鈉 0.1檸檬酸1.5g香精 適量純水 100g將氨溴索乙酰半胱氨酸鹽及輔料加入純水后，攪拌溶解，分裝，即得。
實(shí)施例11氨溴索乙酰半胱氨酸緩釋微丸的制備氨溴索乙酰半胱氨酸 50g微晶纖維素 15g乳糖15g羥丙甲纖維素5g乙基纖維素水分散液 184g純水200g分別將微晶纖維素、乳糖、氨溴索乙酰半胱氨酸預(yù)先粉碎過(guò)80目篩，混合均勻，羥丙甲基纖維素水溶液做粘合劑，制微丸，將其于50～60℃干燥，選20～30目的小丸，備用。將制備且選好的微丸，置流化床中，采用噴包方式，通過(guò)熱空氣懸浮流化，進(jìn)風(fēng)溫度為55℃，料床溫度控制在30℃時(shí)，調(diào)節(jié)蠕動(dòng)泵的速度供液，霧化壓力2bar，開(kāi)始對(duì)流化的小丸連續(xù)噴漿，噴漿結(jié)束后，降低風(fēng)量，使微丸于微沸狀態(tài)下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小時(shí)，即得包衣緩釋小丸。
實(shí)驗(yàn)例1氨溴索乙酰半胱氨酸鹽和氨溴索厄多司坦鹽的藥理研究結(jié)果。
1)、試驗(yàn)方法將160只雄性小鼠隨機(jī)分成15組，分別為陰性對(duì)照組，鹽酸氨溴索低、中、高劑量組，乙酰半胱氨酸低、中、高劑量組，厄多司坦低、中、高劑量組，氨溴索乙酰半胱氨酸鹽低、中、高劑量組，氨溴索厄多司坦鹽低、中、高劑量組，每日口服試驗(yàn)樣品1次，連續(xù)口服3天，給藥體積為0.4ml，陰性對(duì)照組口服同體積生理鹽水。末次給藥前1天禁食，于末次給藥后0.5小時(shí)腹腔注射5％酚紅溶液500mg/kg，0.2ml/只。再0.5小時(shí)后給予過(guò)量麻醉藥處死動(dòng)物，分離氣管，插入注射針，用2ml生理鹽水沖洗，沖洗液加1M NaOH 0.1ml顯色，用722型分光光度計(jì)于546nm波長(zhǎng)比色，計(jì)算出酚紅含量。
2)、試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。


試驗(yàn)結(jié)果顯示，與陰性對(duì)照組相比，鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸和厄多司坦口服給藥三天，均能增加小鼠呼吸道酚紅分泌量，而氨溴索乙酰半胱氨酸鹽和氨溴索厄多司坦鹽皆能非常明顯地增加小鼠呼吸道酚紅分泌量，與單一藥物相比具有顯著性差異。
權(quán)利要求
1.一種氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽，其特征在于具有下列結(jié)構(gòu)式 其中，n＝1，2；A為半胱氨酸類(lèi)似物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于A(yíng)為乙酰半胱氨酸或者為厄多司坦。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，該方法包括的步驟為氨溴索和半胱氨酸類(lèi)似物在水或水溶性溶劑或混合溶劑中的成鹽反應(yīng)；使用濃縮、混合溶劑析晶、晶型轉(zhuǎn)化、過(guò)濾或冷凍干燥的處理方法，以得到氨溴索胱氨酸類(lèi)似物的白色結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的混合溶劑包括水溶性溶劑和非水溶性，所述的水溶性溶劑選自低級(jí)醇，丙酮或其混合物；所述的非水溶性溶劑選自鹵烴類(lèi)溶劑或醚類(lèi)溶劑或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中低級(jí)醇包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇；醚類(lèi)指的是乙醚，異丙醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中低級(jí)醇是乙醇，醚類(lèi)是乙醚。
7.一種用于祛痰的藥物組合物，其含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1的所示化合物作為活性成分和藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其制劑形式包括片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、栓劑、口服液、大或小容量注射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝或其緩控釋制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，所述的緩控釋制劑包括控釋微丸或緩釋微丸。
10.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物在制備祛痰藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用的氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽及其制法，以及含有該化合物的藥物組合物，和用于制備祛痰藥物的應(yīng)用。氨溴索半胱氨酸類(lèi)似物鹽的制法包括氨溴索和半胱氨酸類(lèi)似物在溶劑中的反應(yīng)、結(jié)晶；其中，n＝1，2，A為說(shuō)明書(shū)中所限定。
文檔編號(hào)C07C215/44GK1699337SQ20041004236
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2004年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月20日
發(fā)明者岑均達(dá), 鐘慧娟 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司