專利名稱：7－(4，4－二甲基－3－氨甲基吡咯烷－1－基)取代的新喹啉羧酸衍生物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗菌活性的新氟喹諾酮和萘啶酮甲酸衍生物及其制備方法；涉及含有它們的抗菌劑和飼料添加劑。
背景技術(shù)：
喹諾酮類藥物從1962年的萘啶酸(nalidixic acid，J.Med.Chem.1962，5，1063)發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)成為一類廣譜、高效、低毒的合成藥物。早期的喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，但對(duì)革蘭氏陽性菌活性較低，雖然新近上市的喹諾酮類藥物如加替沙星(Drug，1999，58(4)683)等的抗菌活性有所改善，但總體而言，抗革蘭氏陽性菌的活性有待進(jìn)一步增強(qiáng)，同時(shí)需要增強(qiáng)對(duì)某些特定細(xì)菌如肺炎鏈球菌、腸球菌等的抗菌活性。
有報(bào)道(JP05,345,777；Chem.Pharm.Bull.44(7)1376-1386(1996))，7位有(4，4-二甲基-3-氨基-吡咯基)取代的喹喏酮類化合物一定的抗菌活性。
在喹喏酮母環(huán)的7-位引入7-氨甲基-5-氮雜螺[2，4]庚烷取代基(CN.1400209，2003-03-05)，具有廣譜抗菌活性?？垢锾m氏陽性菌的活性明顯增強(qiáng)。
我們?cè)谶量┩榈?-位引入氨甲基，4-位引入二甲基，得到了新的喹啉羧酸類化合物，這些化合物不同于以往文獻(xiàn)已知的化合物。經(jīng)過測(cè)定這些化合物的藥理活性，發(fā)現(xiàn)具有意想不到的效果，它們對(duì)革蘭氏陽性菌，特別是對(duì)耐藥菌(兩株MRSA-耐甲氧西林金葡菌，兩株MRSE-耐甲氧西林表皮葡萄球菌)顯示強(qiáng)抗菌活性，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、水合物、光學(xué)異構(gòu)體、結(jié)晶體。
本發(fā)明的化合物，是一種在喹諾酮核7-位上有(4，4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷)取代基的喹諾酮化合物。本發(fā)明的化合物與已知對(duì)革蘭氏陽性菌的活性較弱的喹諾酮抗菌藥物相比，具有優(yōu)越的抗革蘭氏陽性菌特別是抗MRSA和MRSE菌活性。本發(fā)明的式(I)化合物結(jié)構(gòu)如下
其中A代表CH、CF、CCl、COCH3、CCH3或NZ代表H、鹵素、NH2、CH3；R1代表C1-C3-烷基、FCH2CH2-、環(huán)丙基、氟環(huán)丙基或可被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；Y代表H，有或無羥基、鹵素或氨基取代的C1-C6-烷基，或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-烯基甲基、或烷基酰氧甲基；R2、R3可以是相同的，也可以是不同的，各自代表H，C1-C6-烷基，氨基保護(hù)基等，這些氨基保護(hù)基有甲?；?、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲?；?、對(duì)甲苯磺?；?、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基、取代或未取代芐氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代芐基、三苯甲基、四氫呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧雜環(huán)戊-4-烯甲基、α-氨基烷基?；?。
本發(fā)明還涉及如上定義的式(I)化合物的制備方法，和含有式(I)化合物作為活性成分的抗菌藥物組合物。
本發(fā)明涉及的式(I)化合物，在式(I)化合物的吡咯烷部分中，其中取代氨甲基的碳原子是不對(duì)稱碳原子，因此可以R或S或R和S混合的形式存在，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體和混合物。
本發(fā)明的式(I)化合物可形成藥學(xué)上可接受的非毒性鹽。這些鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等的鹽，與有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋果酸鹽，以及象丙氨酸、天冬氨酸、賴氨酸等氨基酸鹽或與磺酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。也可按常規(guī)轉(zhuǎn)化方法制備它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽、鋇鹽等。
本發(fā)明的式(I)化合物的酯類不僅包括取代或未取代的脂肪酯，尤其1-6個(gè)碳原子，如甲酯等低烷基酯，而且也包括通過體內(nèi)的化學(xué)水解或酶水解，至少能部分轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的酯類，如乙酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯、乙氧甲酰氧乙酯、膽堿酯、氨基乙酯(如二甲氨乙酯或1-哌嗪基乙酯)、5-2，3-二氫化茚基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯和羥烷基酯(如2-羥乙酯或2，3-二羥丙酯)、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-烯甲基酯。
本發(fā)明的式(I)化合物也可以溶劑化物(如水合物)的形式存在，因此，這些溶劑化物也包括在本發(fā)明的化合物之內(nèi)。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，本發(fā)明的化合物可以采用如下的反應(yīng)路線1所示的方法制備。
反應(yīng)路線1 在以上路線中，Y、R1、R2、R3、Z和A如前述的定義；及X代表鹵原子，優(yōu)選為氟和氯。
根據(jù)反應(yīng)路線，可通過在溶劑存在下并加入適當(dāng)?shù)膲A，或不用溶劑，用過量的式(III)化合物來滿足需要，在室溫到200℃有或無壓力條件下攪拌反應(yīng)式(II)化合物和式(III)化合物0.5-10小時(shí)，來制備式(I)化合物。在此反應(yīng)中可用游離混合物形式的式(III)化合物或其與如鹽酸、氫溴酸或三氟乙酸所形成的鹽。
作為上述反應(yīng)的溶劑，可使用對(duì)反應(yīng)無不良影響的任何溶劑。優(yōu)選使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺。
該反應(yīng)一般在酸接受體存在下進(jìn)行。在此情形下，為了提高較貴的起始物式(II)化合物的反應(yīng)效率，使用過量的反應(yīng)物式(III)化合物，例如對(duì)相對(duì)起始物為等摩爾到10倍摩爾量，優(yōu)越等摩爾量到5倍摩爾量。當(dāng)使用過量反應(yīng)物式(III)化合物時(shí)，反應(yīng)后留下的未反應(yīng)的混合物可回收并重新用于反應(yīng)。優(yōu)越用于該反應(yīng)的酸接受體包括無機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氟化鉀等，有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)等。
常規(guī)用于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的并在反應(yīng)后易于除去的而不分解目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)的任何保護(hù)基，可用作式(III)化合物中適宜的氨基保護(hù)基?？捎糜诖四康奈锉Ｗo(hù)基的具體例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、取代或未取代苯甲?；?、對(duì)甲苯磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、取代或未取代芐氧羰基、取代或未取代芐基、三苯甲基、四氫吡喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧雜環(huán)戊-4-烯甲基、烷酰氧甲基、α-氨基烷基?；?。
反應(yīng)完成后，形成的式(I)化合物中存在的氨基保護(hù)基，可根據(jù)保護(hù)基的相關(guān)性質(zhì)，通過水解、溶劑解或還原除去。例如，式(I)化合物在溶劑中在有或無機(jī)酸或堿存在下在0-150℃溫度下處理脫去保護(hù)基?？捎糜诖四康牡乃峥缮婕盁o機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸等，有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等?；騦ewis酸如三溴化硼、氧化鋁等。用于該目的的堿，可使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鋇等、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鈣等，堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等，或乙酸鈉等。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，例如水或有機(jī)溶劑如乙醇、四氫呋喃、二惡烷、乙二醇、乙酸等，或這種有機(jī)溶劑與水的混合物、如需要，該反應(yīng)還可在無任何溶劑中進(jìn)行。
另外，當(dāng)保護(hù)基為對(duì)甲苯磺酰基、芐基、三苯甲基、對(duì)甲氧基芐基、芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、三氯乙氧羰基、β-碘代乙氧羰基等時(shí)，這些基團(tuán)可通過還原有效地除去。雖然除去保護(hù)基的還原反應(yīng)條件隨著相關(guān)保護(hù)基的性質(zhì)而變化，但此還原一般用氫氣流，在惰性溶劑中，在催化劑如鉑、鈀、Raney鎳等存在下于10-150℃溫度下進(jìn)行，或用金屬鈉或金屬鋰在氨水中于-50℃至-10℃溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的式(I)化合物還可通過如下的反應(yīng)路線2所示的方法制備。
反應(yīng)路線2
上述化合物中R代表有或無雜原子取代的2-6個(gè)碳原子的脂肪族羧基，或?yàn)?-11個(gè)碳原子的芳香族羧基，Y、R1、R2、R3、Z和A如前述的定義；及X代表鹵原子，優(yōu)越的為氟和氯。
本發(fā)明中式(II)化合物先轉(zhuǎn)化為式(IV)化合物為已知方法，并按現(xiàn)有公開的方法可容易地實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化(見CN 1059527A)。
通式(V)的化合物可這樣制備使通式(IV)所表示的化合物與通式(III)表示的化合物進(jìn)行縮合。
根據(jù)反應(yīng)路線，可通過在溶劑存在下并加入適當(dāng)?shù)膲A，或不用溶劑，用過量的式(III)化合物來滿足需要，在室溫到200℃有或無壓力條件下攪拌反應(yīng)式(IV)化合物和式(III)化合物0.5-10小時(shí)，來制備式(V)化合物。
作為上述反應(yīng)的溶劑，可使用對(duì)反應(yīng)無不良影響的任何溶劑。優(yōu)選使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺。
該反應(yīng)一般在酸接受體存在下進(jìn)行。在此情形下，為了提高較貴的起始物式(IV)化合物的反應(yīng)效率，使用過量的反應(yīng)物式(III)化合物，例如對(duì)相對(duì)起始物為等摩爾到10倍摩爾量，優(yōu)越等摩爾量到5倍摩爾量。當(dāng)使用過量反應(yīng)物式(III)化合物時(shí)，反應(yīng)后留下的未反應(yīng)的混合物可回收并重新用于反應(yīng)。優(yōu)越用于該反應(yīng)的酸接受體包括無機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氟化鉀等，有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)等。
通式(V)化合物的水解在堿性溶劑中(例如三乙胺、氨水、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等在甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)或水中的溶液，或在酸性溶液中(例如三氟乙酸、鹽酸、硫酸、醋酸、氫溴酸等在水、醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷中的溶液)于0-150℃下反應(yīng)0.5-10個(gè)小時(shí)。
常規(guī)用于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的并在反應(yīng)后易于除去的而不分解目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)的任何保護(hù)基，可用作式(III)化合物中適宜的氨基保護(hù)基。可用于此目的物保護(hù)基的具體例子包括甲?；?、乙?；⑷阴；⑷〈蛭慈〈郊柞；?duì)甲苯磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、取代或未取代芐氧羰基、取代或未取代芐基、三苯甲基、四氫吡喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧雜環(huán)戊-4-烯甲基、烷酰氧甲基、α-氨基烷基?；?。
反應(yīng)完成后，形成的式(I)化合物中若存在有氨基保護(hù)基，可根據(jù)保護(hù)基的相關(guān)性質(zhì)，通過水解、溶劑解或還原除去。例如，式(V)化合物在溶劑中在有機(jī)酸或無機(jī)酸或堿存在下在0-150℃溫度下處理脫去保護(hù)基?？捎糜诖四康牡乃峥缮婕盁o機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸等，有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等?；騦ewis酸如三溴化硼、氧化鋁等。用于該目的的堿，可使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鋇等、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鈣等，堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等，或乙酸鈉等。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，例如水或有機(jī)溶劑如乙醇、四氫呋喃、二惡烷、乙二醇、乙酸等，或這種有機(jī)溶劑與水的混合物、如需要，該反應(yīng)還可在無任何溶劑中進(jìn)行。
另外，當(dāng)保護(hù)基為對(duì)甲苯磺?；⑵S基、三苯甲基、對(duì)甲氧基芐基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、三氯乙氧基羰基、β-碘代乙氧基羰基等時(shí)，這些基團(tuán)可通過還原有效地除去。雖然除去保護(hù)基的還原反應(yīng)條件隨著相關(guān)保護(hù)基的性質(zhì)而變化，但此還原一般用氫氣流，在惰性溶劑中，在催化劑如鉑鈀Raney鎳等存在下于10-150℃溫度下進(jìn)行，或用金屬鈉或金屬鋰在氨水中于-50℃至-10℃溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明中用作起始物的式(II)化合物為已知化合物，并按現(xiàn)有出版物中已知的方法可容易地制得(例如L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.30，2283(1987)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.31，503(1988)；D.T.W.Chu等，J.Med.Chem.29，2633(1986)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.34，1142(1991)；D.Bouzard等，J.Med.Chem.35，518(1992)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.31，991(1988))。
按照下述反應(yīng)路線3所示的方法，可制備本發(fā)明的另一起始物的式(III)化合物。
反應(yīng)路線3
P代表氨基保護(hù)基。其保護(hù)基的定義如上所述。
本發(fā)明還提供含有式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、水合物、光學(xué)異構(gòu)體、結(jié)晶體作為活性成分的抗菌組合物。當(dāng)這種抗菌組合物用于臨床目的時(shí)，可通過其與藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合將其配制成口服、非胃腸使用或局部使用的固體、半固體或液體藥物制劑?？捎糜谠撃康牡乃帉W(xué)上可接受的惰性載體可為固態(tài)或液態(tài)?？芍苽浞蹌?、片劑、可分散粉劑、膠囊劑、栓劑、和膠膏形式的固體或半固體藥物制劑，在此情況下通常使用固態(tài)載體。可使用的固體載體優(yōu)選為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、膨脹劑等中的一種或多種物質(zhì)，或可為包封物質(zhì)。在粉狀制劑中，在載體中含有5％-70％的微?；钚猿煞?。適宜的固體載體的具體實(shí)例包括碳酸鎂、硬脂酸鎂，滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃嗜膠，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低沸點(diǎn)蠟、可可脂等、由于它們易于給藥、片劑、粉劑、膠囊劑代表最有利吸收的口服固體制劑。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳液。例如非腸胃道給藥的可注射制劑可為水或水與丙二醇溶液形式，調(diào)節(jié)其等滲度，pH等適于活體的生理?xiàng)l件。液體制劑還可制成聚乙二醇水溶液中形式?？赏ㄟ^將活性成分溶溶解在水中，再加入適當(dāng)?shù)闹珓⒄{(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，來制備口服水溶液?？蓪⑽⒘；幕钚猿煞址稚⒃谡承晕镔|(zhì)如天然或合成膠、甲基纖維素、酸甲基纖維素鈉和其它已知懸浮劑中制備使用于口服的水懸浮液。
為了易于給藥及劑量均一，將上述藥物制劑配制成劑量單位形式是特別有利的。制劑的劑量單位形式指適于作為單一劑量的物理分離單位，每個(gè)單位含有產(chǎn)生所期望的治療效果的計(jì)算好的預(yù)定量的活性成分。這種劑量單位形式可為包裝形式，如片劑、膠囊或裝在小管或小瓶中的粉劑，或裝在管或瓶中的軟膏、凝膠或霜?jiǎng)?br> 雖然劑量單位形式中所含活性成分的量可以變化，但一般根據(jù)所選擇活性成分的效力，調(diào)節(jié)在1-500mg范圍內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明的式(I)活性化合物用作治療細(xì)菌感染的藥物時(shí)，優(yōu)選在第一階段給以的6-14mg/kg體重的量。但給藥劑量可隨著病人的需要、欲治療的感染的嚴(yán)重性、所選化合物等而變化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可按常規(guī)方法確定適于某種情況的優(yōu)選劑量。一般，開始治療的量低于活性成分的最佳劑量，然后逐漸增加給藥劑量，直到達(dá)到最佳治療效果。為方便起見，總的日劑量可分為幾部分，分?jǐn)?shù)次給藥。
如上所述，本發(fā)明化合物對(duì)革蘭氏陽性菌株特別是耐藥菌的抗菌活性遠(yuǎn)高于已知抗菌劑的活性。
為了突出本專利化合物的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值與意義，將其中的實(shí)施例十八、二十與同類化合物中最新上市的加替沙星(由浙江新昌京新制藥廠提供，批號(hào)020716)，以及一直以來廣泛使用并占有很大市場(chǎng)份額的環(huán)丙沙星(由天津中央制藥廠提供，批號(hào)020307)。最低抑菌濃度如下法測(cè)定按兩倍稀釋法稀釋試驗(yàn)的化合物，然后將其分散在pH調(diào)至8.0，并經(jīng)高壓滅菌的DIFCO培養(yǎng)基中，接種菌液后，于37℃培養(yǎng)18小時(shí)，觀察記錄抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度(MIC)。測(cè)定結(jié)果列入表1中。
表1

活性測(cè)定使用平皿二倍稀釋法，培養(yǎng)基為MH(DIFCO)培養(yǎng)基，實(shí)驗(yàn)所用菌株均為2002-2003年從四川、北京地區(qū)收集的臨床分離致病菌，所用菌種在收集分離的單位(華西醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)科、重慶醫(yī)科大學(xué)傳染科及北京醫(yī)院細(xì)菌室)均經(jīng)自動(dòng)細(xì)菌檢測(cè)儀鑒定后，再經(jīng)四川抗菌素工業(yè)研究所用API系統(tǒng)重新鑒定后使用。
藥代動(dòng)力學(xué)性能方面，與已知的喹諾酮化合物相比，本發(fā)明化合物具有適宜的水溶性，因此在體內(nèi)能夠被良好地吸收，表現(xiàn)非常高的生物利用度，適宜用作抗菌劑。
另外，因?yàn)楸景l(fā)明化合物的毒性低療效高，它可有效地用于預(yù)防和治療恒溫動(dòng)物包括人類中由細(xì)菌感染所引起的疾病。
具體實(shí)施例方式在下列實(shí)施例中，將更具體地解釋本發(fā)明。但應(yīng)理解，下列實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例一 1-芐基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷在配有干燥管和機(jī)械攪拌的1000ml三口瓶中，加入干燥的DMF(300ml)，乙酰乙酸乙酯(130g，1mol)，攪拌下加入無水碳酸鉀(286g，2.2mol)，冰浴下滴加碘甲烷(390g，2.8mol)。完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)7天。濾去固體，并用二氯甲烷(約100ml)洗滌固體，濾液加水(500ml)，用二氯甲烷(約100ml×3)萃取，合并有機(jī)層，水洗三次，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑至干，得淺黃色油狀物(125g，收率79.0％)。
在500ml三口瓶中，加入化合物上述油狀物(77g，0.487mol)，無水乙醇(180ml)，冰浴下滴加溴素(77g，0.481mol)，完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2hr，減壓蒸除約一半的溶劑，加水(200ml)，用二氯甲烷(約100ml×3)萃取，合并有機(jī)層，水洗三次，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑至干。
在上述殘留物中加無水乙醇(160ml)，于冰浴下滴加芐胺(98g，0.92mol)。完畢，于室溫反應(yīng)20hr，薄層跟蹤反應(yīng)。減壓蒸除溶劑，殘留物溶于二氯甲烷(300ml)中，用1N鹽酸洗滌兩次，水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得粗品(90g)。
將此粗品溶于二氯甲烷(200ml)中，加粗硅膠(90g)，減壓蒸干，以乙酸乙酯和石油醚為梯度洗脫溶劑，用VLC柱層析分離，得產(chǎn)物，淡黃色固體(50.0g，47.6％)。
1HNMR(CDCl3)δppm1.257(6H，s，3-2×CH3)，3.694(2H，s，5-CH2)，4.626(2H，s，芐基-CH2)，7.225～7.348(5H，m，ArH)13CNMR(CDCl3)及DEPTδppm20.523(伯C，2×CH3)，45.805(仲C，5-CH2)，47.124(季C，3-C)，53.588(仲C，芐-CH2)，128.019～128.947(叔C，芳環(huán)CH)，135.213(季C，芳環(huán)C)，175.550(季C，4-C＝O)，210.399(季C，2-C＝O)EIMS217(M+)實(shí)施例二 1-芐基-3，3-二甲基-2-氧代-4-乙氧羰基亞甲基吡咯烷在干燥的四氫呋喃(150ml)中加入60％的氫化鈉(6.5g)，攪拌降溫至0℃～-5℃，滴加膦酸三乙酯，完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5hr，反應(yīng)液呈果凍狀，室溫滴加化合物實(shí)施例一化合物(28.0g，0.129mol)，完畢，室溫反應(yīng)2hr，用乙酸乙酯(300ml)稀釋，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑至干得油狀產(chǎn)物C-7，(30.95g，83.6％)。
1HNMR(CDCl3)δppm1.163～1.276(3H，t，乙酯CH3)，1.316(6H，s，3-2×CH3)，4.066～4.135(2H，q，乙酯CH2)，4.342，4.351(2H，d，芐基-CH2)，4.524(2H，s，5-CH2)，5.813～5.829(1H，t，烯＝CH)，7.219～7.346(5H，m，ArH)EIMS287(M+)，258(M+-CO-H)，91(C6H5CH2+)實(shí)施例三 1-芐基-3，3-二甲基-2-氧代-4-乙氧羰基甲基吡咯烷加無水乙醇(700ml)，活性鎳及化合物實(shí)施例二化合物(30.95g，0.108mol)，于室溫，40～50psi氫壓下反應(yīng)12hr，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，濾去鎳粉，蒸除溶劑至干，得淺黃色油狀物(29.3g，94.0％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.970(3H，s，3-CH3)，1.187(3H，s，3-CH3)，1.187～1.244(3H，t，乙酯CH3，J＝7.8Hz)，2.197～2.253(1H，m，4-CH)，2.403～2.478(2H，m，側(cè)鏈CH2)，2.789～2.850，3.330～3.387(2H，tt，5-CH2，同碳?xì)渑己?，J＝9Hz)，4.060～4.131(2H，q，乙酯CH2，J＝7.2Hz)，4.297～4.575(2H，dd，芐基-CH2)，7.180～7.314(5H，m，ArH)EIMS289(M+)，244(M+-OEt)，114(C6H5N＝CH2)，91(C6H5CH2+)實(shí)施例四 1-芐基-3，3-二甲基-2-氧代-4-羧基甲基吡咯烷在500ml單口燒瓶中，加化合物施例三化合物(29.3g，0.101mol)，95％乙醇(150ml)，5％氫氧化鈉水溶液(150ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3hr，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除部分乙醇，加活性碳脫色，過濾，濾液用10％鹽酸調(diào)pH小于2，冷卻，濾出固體，水層用二氯甲烷萃取，有機(jī)層水洗，干燥，蒸除溶劑，共得淡黃色固體(21.6g，81.6％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.853(3H，s，3-CH3)，1.055(3H，s，3-CH3)，2.150～2.434(2H，m，側(cè)鏈-CH2)，2.795～2.856(1H，m，5-CH)，3.255～3.337(2H，m，5-CH2及4-CH)，4.282～4.419(2H，dd，芐基-CH2，J＝14.7Hz)，7.161～7.366(5H，m，ArH)EIMS261(M+)，91(C6H5CH2+)實(shí)施例五 1-芐基-3，3-二甲基-2-氧代-4-氨甲基吡咯烷取化合物施例四化合物(8.0g，31mmol)，加丙酮(40ml)和三乙胺(3.9ml)，于0℃～-5℃之間滴加氯甲酸異丁酯(5.2ml)，完畢，反應(yīng)40min，在此溫度下滴加疊氮化鈉(4.2g，0.7mol)溶于水(15ml)的溶液，再攪拌30min，加冰水(100ml)，用二甲苯(50ml×4)萃取，合并，水洗三次，無水硫酸鎂干燥，過濾。
將此二甲苯溶液常壓蒸餾，至內(nèi)溫升至140℃左右，改為回流裝置，回流3hr，減壓蒸除溶劑，加8N鹽酸(60ml)，回流0.5hr，冷卻，用苯(20ml×2)萃取棄之，水層用30％氫氧化鈉溶液調(diào)pH大于10，用二氯甲烷(30ml×4)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑，得淡黃色油狀物(3.59g，49.9％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.990(3H，s，3-CH3)，1.227(3H，s，3-CH3)，1.740(bro，NH2加D2O交換消失)，1.986～2.061(1H，m，4-CH)，2.538～2.613(1H，m，5-CH)，2.841～2.925(2H，m，5-CH及側(cè)鏈-CH)，3.276～3.333(1H，m，側(cè)鏈-CH)，4.356～4.605(2H，dd，芐基-CH2)，7.192～7.342(5H，m，ArH)FABMS233(M++1)，91(C6H5CH2+)實(shí)施例六 1-芐基-4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷在干燥的四氫呋喃(25ml)中，加LiAlH4(2.54g，54mmol)，冰浴下滴加化合物施例五化合物(2.59g，11.6mmol)溶于四氫呋喃(10ml)的溶液，完畢加熱回流5hr。冷卻，依次滴加水(2ml)，15％氫氧化鈉水溶液(2ml)，水(6ml)，室溫?cái)嚢?0min，過濾，蒸除溶劑至干，得淡黃色油狀物(2.22g，87.7％)。取少量板層分離分析。
1HNMR(CDCl3)δppm0.975(3H，s，3-CH3)，0.998(3H，s，3-CH3)，0.852～2.082(5H，m)，3.059～3.107(2H，m，側(cè)鏈-CH2)，4.075，4.097(2H，d，芐基-CH2)，7.355～7.723(5H，m，ArH)ESIMS219(M++1)實(shí)施例七 1-芐基-4，4-二甲基-3-N-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷取化合物施例六化合物(3.0g，13.7mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入叔丁氧羰基二碳酸酯(5.56g，32mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2hr，然后用水(50ml×3)洗。無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑至干。VLC柱層析分離(石油醚、乙酸乙酯為洗脫劑)。得淡黃色油狀物(3.9g，89.0％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.993(3H，s，3-CH3)，1.089(3H，s，3-CH3)，1.433(9H，s，-COC(CH3)3)，1.896～1.940，2.370～3.226(7H，m，3×CH2及4-CH)，3.598(2H，s，芐基-CH2)，7.222～7.331(5H，m，ArH)ESIMS319(M++1)實(shí)施例八 4，4-二甲基-3-N-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷取化合物施例七化合物(6.0g，18.6mmol)，溶于無水乙醇(約100ml)中，加新制備的10％的Pd/C(8.0g)，室溫40～50Psi氫壓下反應(yīng)24hr，TLC顯示原料消失，濾去Pd/C，濃縮至干，得淡黃色油狀物(3.4g，79.8％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.991(3H，s，3-CH3)，1.086(3H，s，3-CH3)，1.431(9H，s，-COC(CH3)3)，1.890～1.941，2.36δ～3.220(7H，m，3×CH2及4-CH)ESIMS229(M++1)實(shí)施例九 4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷鹽酸鹽將實(shí)施例八的化合物(2.28g，10mmol)，加入無水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液(10ml)，攪拌0.5hr脫BOC，蒸除溶劑得油狀物(1.09g，85.3％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.995(3H，s，3-CH3)，1.080(3H，s，3-CH3)，1.890～1.941，2.366～3.220(7H，m，3×CH2及4-CH)ESIMS129(M++1)實(shí)施例十 1-芐基-3，3-二甲基-4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨甲基吡咯烷在干燥的四氫呋喃(40ml)中，加實(shí)施例八化合物(4.0g，12.5mmol)，冰浴滴加碘甲烷(3.55g，25mmol)，室溫反應(yīng)2hr，慢慢加水，二氯甲烷萃取(100ml×3)，水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑至干，得淡黃色油狀物(3.42g，82.3％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.976(3H，s，3-CH3)，0.980(3H，s，3-CH3)，0.840～2.009(5H，m)，1.430(9H，s，-COC(CH3)3，2.130(3H，s，-N(CH3)，3.048～3.100(2H，m，側(cè)鏈-CH2)，4.080，4.077(2H，d，芐基-CH2)，7.345～7.633(5H，m，ArH)ESIMS333(M++1)
實(shí)施例十一 3，3-二甲基-4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨甲基吡咯烷取實(shí)施例十化合物(3.4g，10.2mmol)，溶于無水乙醇(80ml)中，加新制備的10％的Pd/C(4.0g)，室溫40～50Psi氫壓下反應(yīng)24hr，TLC顯示原料消失，濾去Pd/C，濃縮至干，得淡黃色油狀物(0.87g，90.1％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.980(3H，s，3-CH3)，0.996(3H，s，3-CH3)，0.839～2.105(5H，m)，1.430(9H，s，-COC(CH3)3，2.134(3H，s，-N(CH3)，3.048～3.003(2H，m，側(cè)鏈-CH2)ESIMS243(M++1)實(shí)施例十二 3，3-二甲基-4-甲基氨甲基吡咯烷鹽酸鹽將實(shí)施例十一的化合物(2.43g，10mmol)，加入無水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液(10ml)，攪拌0.5hr脫BOC，蒸除溶劑得油狀物(1.31g，92％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.990(3H，s，3-CH3)，1.000(3H，s，3-CH3)，0.839～2.105(5H，m)，2.160(3H，s，-N(CH3)，3.048～3.003(2H，m，側(cè)鏈-CH2)ESIMS143(M++1)實(shí)施例十三 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽方法一化合物7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.5g，1.40mmol)、DBU(0.43ml，5mmol)與實(shí)施例十一的化合物(0.47g，2.1mmol)溶于乙腈(10ml)中，室溫反應(yīng)8h，濾出固體。
將甲醇(10ml)冰浴冷卻，往其中緩慢加入乙酰氯(5ml)。該混合物室溫?cái)嚢?0分鐘以制備無水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液，往其中加入上述固體(0.30g，0.56mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后減壓濃縮至剩余少量溶劑，降溫后加入乙醚(50ml)并快速攪拌使產(chǎn)物固化，充分沉降后過濾，濾餅以乙醇重結(jié)晶得類白色固體(0.58g，90.1％)。
1HNMR(CF3COOD)δppm0.938-1.304(6H，m，4’位2個(gè)CH3)，2.517(1H，m，3’-H)，2.940(3H，s，NCH3)，2.700-4.547(6H，m，2’，5’-H and5’-CH2N)，7.122-7.147(2H，m，Ar-H)，7.354-7.501(3H，m，bro，Ar-H，NH2)，8.050，8.082(1H，d，5-H)，9.034(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)461(M++1)。
類似地，也可制備下述的鹽，例如1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸氫溴酸鹽；1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸硫酸鹽。
方法二化合物7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.5g，1.40mmol)、DBU(0.43ml，5mmol)與實(shí)施例十二的化合物(0.30g，2.1mmol)溶于乙腈(10ml)中，室溫反應(yīng)8h，濾出固體，然后以80％乙醇重結(jié)晶得類白色固體(0.54g，80.3％)，C23H23F3N4O3.H2O

實(shí)施例十四 1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽方法一硼酸(1.50g，24.2mmol)，乙酸酐(8ml，80mmol)，于110°反應(yīng)1.5hr，稍冷，加入1-環(huán)丙基-6-氟7-氯-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(5.0g，15mmol)，同溫反應(yīng)6hr，降至室溫，傾入冰水中，過濾，乙醇洗，真空干燥，得1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代-3-羧硼二乙酯。由此化合物和實(shí)施例十一的化合物在乙腈/DBU中縮合后，直接用5％NaOH水解，用HCl調(diào)pH至中性，濾出固體，真空干燥。用三氟乙酸脫BOC，得淡黃色固體，產(chǎn)率76.3％。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm1.064-1.573(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.553(1H，m，吡咯烷基3’-H)，2.948(3H，s，-NCH3)，3.298-4.270(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.216(1H，8-H)，7.969，8.013(1H，d，5-H)，9.368(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)388.7(M++2)。
類似地，也可制備下述的鹽，例如1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酸鹽；1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乳酸鹽；1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸馬來酸鹽；1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸草酸鹽。
方法二按方法一的方法制備1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧硼二乙酯后，由此化合物和實(shí)施例十二的化合物在乙腈/DBU中縮合后，直接用5％NaOH水解，用HCl調(diào)pH至中性，濾出固體，真空干燥得固體，用三氟乙酸成鹽，得標(biāo)題化合物。化合物的特征數(shù)據(jù)同方法一的產(chǎn)物。
實(shí)施例十五 5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.50g，1.6mmol)以及實(shí)施例十一的化合物(0.72g，3.2mmol)溶于吡啶(10.0ml)中，于100℃下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，蒸除溶劑，殘余物用無水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液脫BOC，再以乙醇重結(jié)晶后得黃色固體產(chǎn)物(45.6％)。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm0.828-1.414(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.407(1H，m，吡咯烷基3’-H)，2.907(3H，s，-NCH3)，3.562(3H，s，-OCH3)，3.005-4.535(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.069，7.452(bro，-NH)，8.908，9.071(1H，d，2-H)。
MS(ESI m/z)433.5(M++1)。
實(shí)施例十六 1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽用1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二萘啶-3-羧酸和實(shí)施例十一的化合物在吡啶中縮合后，濃縮至干，直接用無水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液脫BOC，得類白色固體，產(chǎn)率80.3％。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm1.056-1.467(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.505-2.663(1H，m，吡咯烷基3’-H)，2.932(3H，s，-NCH3)，2.663-4.575(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.362-7.879(bro，-NH3+)，7.956，7.993(1H，d，5-H)，9.026(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)389.5(M++1)。
實(shí)施例十七 1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽硼酸，乙酸酐，于110°反應(yīng)1.5hr，稍冷，待溫度降至80℃，加入1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，80-100℃攪拌5h。降至室溫，將上述反應(yīng)液緩慢傾入冰-水中，繼續(xù)攪拌0.5h。過濾，依次用大量水、少量乙醇洗，濾餅于室溫真空干燥過夜，得白色固體的1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯。此化合物與實(shí)施例十一溶于吡啶中，于100℃下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，蒸除溶劑，殘余物用無水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液脫BOC，濃縮至干，以乙醇重結(jié)晶后得土黃色固體產(chǎn)物，53.3％。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm1.093-1.508(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.480(1H，m，吡咯烷基3’-H)，2.940(3H，s，-NCH3)，3.648(3H，s，-OCH3)，3.432-4.409(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.143-7.358(bro，-NH)，7.920(1H，s，5-H)，9.189(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)418.7(M++1)。
實(shí)施例十八 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽方法一制備方法同實(shí)施例十三，7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸與實(shí)施例八化合物反應(yīng)，得類白色固體，收率84.3％。
1HNMR(CF3COOD)δppm0.975-1.340(6H，m，4’位2×CH3)，2.540(1H，m，3’-H)，3.164-4.606(6H，m，2’，5’-H and 5’-CH2N)，7.354-7.501(3H，m，bro，Ar-H，NH2)，7.539-7.554(1H，m，Ar-H)，8.080，8.117(1H，d，5-H)，9.071(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)447.6(M++1)。
方法二制備方法同實(shí)施例十三方法二，7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸與實(shí)施例九反應(yīng)，所得的產(chǎn)物以80％的乙醇處理得類白色固體，收率86.3％。C22H21F3N4O3.H2O

實(shí)施例十九 1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法同實(shí)施例十四，1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代-3-羧硼二乙酯與實(shí)施例八化合物反應(yīng)，處理得類白色固體，收率84.3％。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm1.015-1.504(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.484(1H，m，吡咯烷基3’-H)，3.245-4.291(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.216-7.716(4H，m，bro，8-Ar-H，NH3+)，7.956，7.997(1H，d，5-H)，9.022(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)374(M+)。
實(shí)施例二十 5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法同實(shí)施例十五，5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與實(shí)施例八化合物反應(yīng)，得綠色固體，收率34.3％。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm0.849-1.443(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.394-431(1H，m，吡咯烷基3’-H)，3.591(3H，s，-OCH3)，3.135-4.441(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.269-7.387(bro，-NH)，8.993，9.091(1H，d，2-H)。
MS(ESI m/z)419.5(M++1)。
實(shí)施例二十一 1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備方法同實(shí)施例十六，1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二萘啶-3-羧酸與實(shí)施例八化合物反應(yīng)，得類白色固體，收率67.3％。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm0.954-1.455(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.606(1H，m，吡咯烷基3’-H)，3.334-4.584(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.102-7.757(bro，-NH3+)，7.985，8.021(1H，d，5-H)，9.047(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)375(M++1)實(shí)施例二十二 1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法同實(shí)施例十七，11-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯與實(shí)施例八化合物反應(yīng)，得土黃色固體，收率72.5％。
1HNMR(300MHz，CF3COOD)δppm0.958-1.528(10H，m，螺環(huán)環(huán)丙基兩個(gè)-CH2，吡咯烷基4’位兩個(gè)-CH3)，2.382-2.582(1H，m，吡咯烷基3’-H)，3.591(3H，s，-OCH3)，3.261-4.356(7H，m，吡咯烷基2’，5’，4’-CH2-，1位環(huán)丙基1H)，7.000-7.728(bro，-NH3+)，7.867，7.912(1H，s，5-H)，9.140(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)404(M++1)。
實(shí)施例二十三 1-芐基-4，4-二甲基-3-N-乙?；奔谆量┩槿』衔锸├衔?3.0g，13.7mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，滴加乙酰氯(2.51g，32mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2hr，然后用水(50ml×3)洗。無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑至干。VLC柱層析分離(石油醚、乙酸乙酯為洗脫劑)。得淡黃色油狀物(2.96g，83.1％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.991(3H，s，3-CH3)，1.092(3H，s，3-CH3)，2.425(3H，s，-COCH3)，1.906～1.957，2.400～3.226(7H，m，3×CH2及4-CH)，3.600(2H，s，芐基-CH2)，7.219～7.321(5H，m，ArH)ESIMS261(M++1)實(shí)施例二十四 4，4-二甲基-3-N-乙?；奔谆量┩槿∈├衔?2.5g，9.6mmol)，溶于無水乙醇(約50ml)中，加新制備的10％的Pd/C(4.0g)，室溫40～50Psi氫壓下反應(yīng)24hr，TLC顯示原料消失，濾去Pd/C，濃縮至干，得淡黃色油狀物(1.32g，80.0％)。
1HNMR(CDCl3)δppm0.989(3H，s，3-CH3)，1.100(3H，s，3-CH3)，2.359(H，s，-COCH3)，1.900～1.941，2.370～3.230(7H，m，3×CH2及4-CH)ESIMS173(M++1)實(shí)施例二十五 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸化合物7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.5g，1.40mmol)、DBU(0.43ml，5mmol)與實(shí)施例二十四的化合物(0.36g，2.1mmol)溶于乙腈(10ml)中，室溫反應(yīng)8h，濾出固體，然后用30％氫氧化鈉水解4h，稀鹽酸調(diào)pH至7，濾出固體，80％，乙醇重結(jié)晶得類白色固體。
所得產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例十八方法二化合物。
實(shí)施例二十六包衣片片芯處方實(shí)施例化合物十八 10.0g乳糖 50.0g淀粉 40.0g羥丙纖維素 4.0g10％孕維酮 適量硬脂酸鎂 0.5g取上述成分混合均勻，制粒后過篩整粒，干燥、壓片制成100片片芯。
包衣液處方歐巴代(Opadry)5g，80％乙醇適量包衣。
實(shí)施例二十七膠囊處方實(shí)施例化合物二十100g淀粉10g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 10g吐溫80 適量聚乙烯吡咯烷酮5％乙醇液 適量十二烷基硫酸鈉 8g0號(hào)胃溶膠囊 1000粒制成1000粒膠囊制備方法取處方量原輔料，分別過篩，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐溫80制軟材，用20目篩制粒，在室溫15℃下晾干，加入十二烷基硫酸鈉，混合均勻，按0.27g/S裝入0號(hào)胃溶膠囊，取樣化驗(yàn)，溶出限度為Q＝80％，含量應(yīng)為標(biāo)示量的90-110％。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如下的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、水合物、光學(xué)異構(gòu)體， 式中Y代表H、有或無羥基、鹵素或氨基取代的C1-C6烷基，或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-烯甲基，或烷基酰氧甲基；A代表C-H、C-F、C-Cl、C-OCH3、C-CH3或N；R1代表C1-C3-烷基、F-CH2CH2-、環(huán)丙基、氟環(huán)丙基或可被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；Z代表H、鹵素、NH2、CH3；R2、R3可以是相同的，也可以是不同的，各自代表H、C1-C6-烷基、氨基保護(hù)基。
2.按權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、水合物、光學(xué)異構(gòu)體，其中R2、R3代表的氨基保護(hù)基是甲酰基、乙?；⑷阴；?、取代或未取代苯甲?；?、對(duì)甲苯磺?；?、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基、取代或未取代芐氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代芐基、三苯甲基、四氫呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧雜環(huán)戊-4-烯甲基、α-氨基烷基?；?br> 3.按權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、水合物、光學(xué)異構(gòu)體，是以下化合物1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸、5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-甲基氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸、5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4，4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，包括方法A將式(II)化合物與式(III)化合物或其衍生物反應(yīng)， 式中X是鹵原子，A、R1、Z、Y定義同權(quán)利要求1； 式中R2、R3定義同權(quán)利要求1；其特征在于在溶劑中有酸接受體存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)；如需要，可以除去式(I)化合物的保護(hù)基團(tuán)；方法B將式(IV)化合物與式(III)化合物或其衍生物反應(yīng)， 式中X是鹵原子，R表示有或無雜原子取代的2～6個(gè)碳原子的脂肪族羧基，或7～11個(gè)碳原子的芳香族羧基，A、R1、Z、Y定義同權(quán)利要求1；其特征在于在溶劑中有酸接受體存在下反應(yīng)，得到(V)化合物；除去式(V)化合物的中的含硼的基團(tuán)得式(I)化合物，如需要，可以除去式(I)化合物的保護(hù)基團(tuán) 式中R1、R2、R3、Y、A、Z同權(quán)利要求1；如需要，將上述方法制備的化合物(I)轉(zhuǎn)化為在藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、水合物、光學(xué)異構(gòu)體。
5.以權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、水合物或光學(xué)異構(gòu)體為活性成分的抗菌藥物組合物。
6.權(quán)利要求5的抗菌藥物組合物，可用于胃腸道或非胃腸道給藥。
7.權(quán)利要求6的抗菌藥物組合物，這些組合物是片劑、膠囊、干混懸劑、膏劑、栓劑、注射劑。
8.作為制備式(I)化合物中間體應(yīng)用的下式(III)化合物 其中R2、R3定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如式(I)的7－(4，4－二甲基－3－氨甲基吡咯烷－1－基)取代的新喹啉羧酸衍生物及其制備方法，這些化合物可以作為抗菌劑和飼料添加劑應(yīng)用，其中A代表CH、CF、CCl、COCH
文檔編號(hào)C07D471/00GK1583724SQ200410046130
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月1日
發(fā)明者郭慧元, 王玉成, 劉九雨, 王秀云 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所, 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠