專利名稱：肽類hiv蛋白酶抑制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種肽類HIV蛋白酶抑制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
下列結(jié)構(gòu)的化合物I是一種有效的人體免疫缺乏病毒(HIV)的抑制劑之一，并在1996年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床中。
目前，中國(guó)專利ZL 901099317公開(kāi)了該化合物的三種合成方法(1)由2-[3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺和N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺(或其衍生物)反應(yīng)制備 (2)由2-[4-苯基-3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基]-2-丁酮基]-(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺還原，并從所得的混合物中分離出所需的化合物I
(3)由2-[3(S)-[(L-天冬酰胺?；?氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺和喹啉-2-甲酸(或其衍生物)反應(yīng)制備上述專利提供的制備方法，由于原料來(lái)源困難、得率低和步驟多等原因，不適于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種新的肽類HIV蛋白酶抑制劑的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
本發(fā)明的方法，包括下列步驟(1)將式II化合物或其衍生物與式III化合物在惰性有機(jī)溶劑中、縮合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～0℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)，獲得式IV化合物；所述及的惰性有機(jī)溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲酰胺，惰性有機(jī)溶劑的用量并非十分關(guān)鍵，通常只要能夠溶解反應(yīng)原料即可；所述及的縮合劑包括羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳化二亞胺，縮合劑的用量與式II化合物的重量比為縮合劑∶式II化合物＝1～2∶1；式II化合物的衍生物包括相對(duì)應(yīng)的酰基鹵、酸酐、混合酸酐、活化酯等，此時(shí)，反應(yīng)時(shí)需加入有機(jī)堿，如三乙胺，N-乙基嗎啉等；式II化合物一般可采用市售產(chǎn)品，活按照如下的制備進(jìn)行制備將喹啉-2-甲酸和L-天冬酰胺按形成肽鍵的已知方法進(jìn)行反應(yīng)獲得，反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑(如羥基苯并唑或二環(huán)乙基碳化二亞胺)存在下進(jìn)行，該反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑中如四氫呋喃、二甲基甲酰胺，且在低溫下，通常-10～0℃間進(jìn)行；該反應(yīng)中喹啉-2-甲酸也可用它的衍生物代替，如相對(duì)應(yīng)的?；u、酸酐、混合酸酐、活化酯等，此時(shí)，反應(yīng)時(shí)需加入有機(jī)堿，如三乙胺，N-乙基嗎啉等；式III化合物可采用市售產(chǎn)品，其反應(yīng)通式如下 式中X為氯或溴；(2)將式IV化合物與堿金屬的硼氫化物在有機(jī)溶劑中(如甲醇、乙醇、異丙醇等)進(jìn)行還原，適宜的溫度為-10～0℃，然后按常規(guī)的方法，從所得的反應(yīng)產(chǎn)物中分離出式V化合物2(R)-羥基異構(gòu)體；所述及的堿金屬的硼氫化物選自KBH4或NaBH4，優(yōu)選KBH4，式IV化合物與堿金屬的硼氫化物的重量比為式IV化合物∶堿金屬的硼氫化物＝2～5∶1，反應(yīng)通式如下 (3)將式V化合物在溶劑中與堿性物質(zhì)進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，然后再加入(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集所需的產(chǎn)物—化合物I；反應(yīng)溫度為-10～0℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)所說(shuō)的溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或其混合物；
所說(shuō)的堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉或/和氫氧化鉀，最好為堿性物質(zhì)的乙醇溶液，其濃度為10～20mg/ml；溶劑的用量并非關(guān)鍵，只要能夠溶解式V化合物即可；其他原料的重量比為式V化合物∶堿性物質(zhì)＝8～12∶1；式V化合物∶(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺＝1∶0.8～2；反應(yīng)通式如下 采用本發(fā)明的方法制備化合物I，工藝條件溫和，原料易得，得率高，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1步驟(1)將199mg 3-氨基-4苯基-4苯基-1-氯-2-丁酮和287mg N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺溶于15ml四氫呋喃溶液中，冷至-10℃，再加入225mg二環(huán)己基碳化二亞胺和164mg 3-羥基苯并三唑和126mg N-乙基嗎啉，溫度為-10℃條件下攪拌反應(yīng)2hr，室溫?cái)嚢?0hr，隨后用乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾脫溶劑，殘余物經(jīng)層析分離(流動(dòng)相為甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)得到261mg3(S)-[[N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺?；鵠氨基]-4-苯基-1-氯-2-丁酮。
用于起始物的N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺如下述方法制備
將172mg L-天冬酰胺和200mg三乙胺溶于15mL乙醇中冷至-5℃，滴加250mg溶在5ml四氫呋喃中的喹啉-2-甲酰氯，攪拌至反應(yīng)結(jié)束，加乙酸乙酯稀釋后，再用飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮脫溶劑，殘余物用柱層析分離(流動(dòng)相為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到317mg N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺。
步驟(2)234mg 3-(S)-[[N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺酰基]氨基]-4-苯基-1-氯-2-丁酮，溶于20ml乙醇中，冷至-10℃，攪拌下加入KBH450mg，反應(yīng)結(jié)束后，加飽和鹽水稀釋，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH到3，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮脫溶劑，殘余物用柱層析分離(流動(dòng)相為二氯甲烷∶甲醇＝8∶2)，得到3(S)-[[N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺酰基]氨基]-4-苯基-1-氯-2(R)-丁醇135mg和3(S)-[[N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺?；鵠氨基]-4-苯基-1-氯-2(S)-丁醇52mg。
步驟(3)280mg 3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基]-4-苯基-1-氯-2(R)-丁醇，10ml乙醇，加熱攪拌溶解后，慢慢加入24mg氫氧化鈉(溶于2ml乙醇中)攪拌0.5hr，待環(huán)氧化反應(yīng)結(jié)束后加入143mg，(4as，8as)十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基-甲酰胺(溶在2ml乙醇中)攪拌并加熱至60℃，10hr左右反應(yīng)結(jié)束。加入10ml水?dāng)嚢璩蓾{狀，然后過(guò)濾、洗滌、干燥。所得白色粉狀物，經(jīng)硅膠層析(用二氯甲烷/甲醇為9/1的混合溶劑做流動(dòng)相)得到308mg 2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(喹啉-2-甲?；?-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺。
實(shí)施例2
采用與實(shí)施例1相同的方法，其中，步驟(1)的溶劑以二甲基甲酰胺代替四氫呋喃，得到目標(biāo)產(chǎn)物310mg。
實(shí)施例3采用與實(shí)施例1相同的方法，其中步驟(2)的堿金屬的硼氫化物為NaBH4得到目標(biāo)產(chǎn)物308mg。。
實(shí)施例4采用與實(shí)施例3相同的方法，其中步驟(1)的縮合劑為二環(huán)己基碳化二亞胺，步驟(3)的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉，得到目標(biāo)產(chǎn)物311mg。
實(shí)施例5采用與實(shí)施例1相同的方法，其中，以3-氨基-4苯基-4苯基-1-溴-2-丁酮代替199mg 3-氨基-4苯基-4苯基-1-氯-2-丁酮。得到目標(biāo)產(chǎn)物309mg。
權(quán)利要求
1.一種肽類HIV蛋白酶抑制劑的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(1)將式II化合物或其衍生物與式III化合物在惰性有機(jī)溶劑中、縮合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，獲得式IV化合物；所述及的縮合劑包括羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳化二亞胺；其反應(yīng)通式如下 式中X為氯或溴；(2)將式IV化合物與堿金屬的硼氫化物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行還原，然后從所得的反應(yīng)產(chǎn)物中分離出式V化合物；所述及的堿金屬的硼氫化物選自KBH4或NaBH4，反應(yīng)通式如下 (3)將式V化合物在溶劑中與堿性物質(zhì)進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，然后再加入(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集所需的產(chǎn)物-化合物I；反應(yīng)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)溫度為-10～0℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的惰性有機(jī)溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，縮合劑的用量與式II化合物的重量比為縮合劑∶式II化合物＝1～2∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物的衍生物包括相對(duì)應(yīng)的?；u、酸酐、混合酸酐或活化酯，反應(yīng)時(shí)需有機(jī)堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式IV化合物與堿金屬的硼氫化物還原溫度為-10～0℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式IV化合物與堿金屬的硼氫化物的重量比為式IV化合物∶堿金屬的硼氫化物＝2～5∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)的反應(yīng)溫度為-10～0℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉或/和氫氧化鉀，重量比為式V化合物∶堿性物質(zhì)＝8～12∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，重量比為式V化合物∶(4as，8as)-十氫異喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺＝1∶0.8～2。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I肽類HIV蛋白酶抑制劑的制備方法。肽類化合物及其藥用酸加成鹽，可用作HIV蛋白酶抑制劑。采用本發(fā)明的方法制備化合物I，工藝條件溫和，原料易得，得率高，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/00GK1740170SQ20041005397
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月24日
發(fā)明者張關(guān)永, 鄭戈 申請(qǐng)人:上海安基生物科技股份有限公司